MED RAZGL 1997; 36: 95 101 Nevrolepti~ni maligni sindrom Neuroleptic malignant syndrome Anton [teblaj*, Rok Tav~ar**, Mojca Z. Dernov{ek*** Klju~ne besede nevrolepti~ni maligni sindrom Izvle~ek. Nevrolepti~ni maligni sindrom je redek, a `ivljenjsko nevaren zaplet zdravljenja z nevroleptiki in drugimi psihotropnimi snovmi. Na osnovi pregleda literature avtorji opisujejo pogostnost motnje in razpravljajo o mo`nih vzrokih. Ve- ~ina podatkov ka`e na vpletenost dopamina in drugih nevromediatorjev v nastanek nevrolepti~nega malignega sindroma. Dejavniki tveganja so prej{nje epizode sindroma, dehidracija, psihofizi~ni nemir, ve~ji odmerki in parenteralno dajanje nevroleptikov. Nevrolepti~ni maligni sindrom je pogostej{i tudi pri bolnikih z organsko okvaro mo`ganov ter pri tistih, ki prejemajo litij. Diagnozo nevrolepti~nega malignega sindroma dolo~ajo zvi{ana telesna temperatura, mi{i~na okorelost, motnje zavesti in motnje delovanja avtonomnega `iv~evja, ki se pojavijo ob zdravljenju s psihotropnimi zdravili. ^e ni zapletov, traja sindrom navadno 7 10 dni. Nevrolepti~ni maligni sindrom zdravimo na oddelku za intenzivno zdravljenje predvsem s splo{nimi ukrepi in pri te`jih oblikah tudi z dopaminskimi agonisti in dantrolenom. Ob ustreznem zdravljenju se je smrtnost v zadnjih letih po podatkih iz literature zmanj{ala s 25 % na 10 %. Key words neuroleptic malignant syndrome Abstract. Neuroleptic malignant syndrome is rare, but potentially fatal complication of treatment with neuroleptics and other psychotropic drugs. The authors review the relevant literature and discuss the incidence and possible etiology of this disorder. Most studies have confirmed the role of dopamine and other neuromediators in the etiology of neuroleptic malignant syndrome. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome include previous episodes of neuroleptic malignant syndrome, dehydration, agitation, high dosage and parenteral administration of neuroleptics. Neuroleptic malignant syndrome is more frequent in patients with organic brain disease, and in subjects receiving lithium. Clinical symptoms include hyperthermia, muscular rigidity, disturbances of consciousness and autonomic dysfunction. Neuroleptic malignant syndrome with an uncomplicated course lasts about 7 to 10 days. Patient with neuroleptic malignant syndrome are given non-specific supportive treatment in intensive care units. Dopamine agonists and dantrolene are useful in more severe cases. According to the literature data, appropriate therapy has decreased mortality rates associated with neuroleptic malignant syndrome from 25 % to 10 % in the recent years. Uvod Nevrolepti~ni maligni sindrom (NMS) je najhuj{i zaplet uporabe nevroleptikov oziroma antipsihotikov (1, 2). Med poskusi klini~ne uporabe haloperidola je NMS leta 1960 naklju~no odkril Delay (cit. Velamoor (3)) s sodelavci. NMS se pojavi v kratkem ~asu po uvedbi nevrolepti~nega zdravljenja. Njegova incidenca je med 0,02 % in 3,23 % (4 6). Smrtnost je bila pred letom 1984 okrog 25 % kasneje pa se giblje okrog 10 % ali celo manj (4, 5). NMS najdemo pri vseh starostnih skupinah, med spoloma ni razlik v pogostnosti (1). Lahko se pojavi pri zdravljenju vseh nevropsihiatri~nih motenj, pogostej- *Anton [teblaj, dr. med., Psihiatri~na klinika, Studenec 48, 1260 Ljubljana Polje. **As. dr. Rok Tav~ar, dr. med., Psihiatri~na klinika, Studenec 48, 1260 Ljubljana Polje. ***As. dr. Mojca Z. Dernov{ek, dr. med., Psihiatri~na klinika, Studenec 48, 1260 Ljubljana Polje. 95
MED RAZGL 1997; 36 {i pa je pri stanjih iz~rpanosti, psihomotori~nem nemiru in dehidraciji ter pri organski okvari mo`ganov (2, 4, 6, 7). V zadnjem ~asu opisujejo pogosto pojavljanje NMS pri bolnikih s HIV-encefalopatijo, zdravljenih z majhnimi odmerki nevroleptikov (8). Po dosegljivih podatkih doslej v slovenski psihiatri~ni literaturi ni bilo opisov bolnikov z NMS, ~eprav je bil sindrom pri nekaterih bolnikih zanesljivo dokazan. Natan~nih podatkov o pogostnosti sindroma v Sloveniji nimamo, vendar se samo na Psihiatri~ni kliniki v Ljubljani letno zdravi vsaj en bolnik z NMS. Simptomi in znaki ter diagnosti~ni kriteriji Zanesljivih oziroma splo{no sprejetih diagnosti~nih kriterijev za nevrolepti~ni maligni sindrom {e nimamo. Vendar ve~ina avtorjev (1) na osnovi pregleda pojavljanja simptomov pri ve~jem {tevilu bolnikov predlaga kriterije, predstavljene v tabeli 1. Tabela 1. Diagnosti~ni kriteriji za nevrolepti~ni maligni sindrom. So~asno zdravljenje z nevroleptiki (tudi do 7 dni po ukinitvi peroralnega nevroleptika oziroma 2 4 tedne po zadnji injekciji depopreparata) Zvi{ana telesna temperatura (nad 38 C) Mi{i~na okorelost Prisotnost vsaj petih od naslednjih znakov: sprememba v du{evnem stanju (motnje zavesti), hipertenzija ali hipotenzija, tahipneja ali hipopneja, znojenje ali slinjenje, motnje artikulacije ali po`iranja, tremor, inkontinenca, pove~anje aktivnosti kreatin kinaze v serumu ali mioglobinurija, levkocitoza, metabolna acidoza Odsotnost drugih vzrokov nastalega stanja (druga zdravila, sistemske ali nevrolo{ke bolezni) Poleg pove~anega mi{i~nega tonusa (v 97 %) sta pogosto prisotna {e grobonihen tremor in mioklonus (1). Ostali ekstrapiramidni in bulbarni znaki, kot so distonije, motnje po`iranja, motnje artikulacije, opistotonus, okulogirne krize in diskinezije, so prisotni redkeje (9). Spremembe du{evnega stanja so prisotne pri skoraj vseh bolnikih (1). Najdemo motnje zavesti od zmedenosti, delirija, stuporja do kome. Nestabilnost avtonomnega `iv~evja se ka`e predvsem kot tahikardija in nihanje krvnega tlaka. V preglednem ~lanku Velamoor in sodelavci (3) opisujejo najpogostej{i vrstni red pojavljanja simptomov: spremembe du{evnega stanja in mi{i~na okorelost, povi{ana temperatura in motnje v delovanju avtonomnega `iv~evja. @e pred temi glavnimi znaki pa dostikrat najdemo motnje artikulacije, motnje po`iranja in slinjenje. 96
[TEBLAJ A, TAV^AR R, DERNOV[EK M: NEVROLEPTI^NI MALIGNI SINDROM Noben laboratorijski izvid ni specifi~en za NMS. V 95 % najdemo pove~ano aktivnost mi{i~ne frakcije kreatin kinaze v serumu in nespecifi~no levkocitozo, v 75 % metabolno acidozo ter mioglobinurijo v 67 % (1). Predvsem aktivnost kreatin kinaze ka`e resnost bolezenskega stanja. Vendar so opisali tudi veliko pove~anje aktivnosti kreatin kinaze ob odsotnosti drugih znakov NMS pri bolnikih, ki so prejemali klozapin (10). Aktivnosti ostalih encimov v serumu, kot so laktat dehidrogenaza, aminotransferaze in aldolaza, so lahko zmerno pove~ane (1). Redko najdemo tudi druge nenormalne izvide biokemi~nih preiskav. Ra~unalni{ka tomografija glave in slikanje z jedrsko magnetno resonanco ne poka`eta posebnosti. Mnogi avtorji so prepri~ani, da bla`je oblike NMS dostikrat niso prepoznane (11, 12). Dejavniki tveganja, etiologija in patogeneza Po literaturi lahko naslednji dejavniki spro`ijo pojav NMS (13 15): uvedba velikih odmerkov psihotropnih snovi, zlasti nevroleptikov (odmerek, ki ustreza najmanj 500 mg klorpromazina), parenteralno zdravljenje, hitro ali veliko pove~anje odmerka nevroleptika ali drugih zdravil in so~asna uporaba ve~ih zdravil. Caroff in Mann (1) navajata vpletenost haloperidola v skoraj polovici primerov NMS. Podobno ugotavlja tudi Addonizio (16), ki je med 115 bolniki z NMS na{el uporabo haloperidola pri 61 bolnikih (57 %). NMS se pojavlja tudi pri drugih nevroleptikih, npr. cuklopentiksolu (17), in pri atipi~nih nevroleptikih klozapinu (18) in risperidonu (19). Nadaljnjo nevarnost za pojav NMS predstavlja so~asno zdravljenje z drugimi psihotropnimi snovmi (antidepresivi, anksiolitiki, antiparkinsoniki, litijem, karbamazepinom (20 23)). Mehanizem nastanka NMS ni znan. Zaradi povezanosti NMS z zdravili, ki delujejo na dopaminski sistem, je nastala teorija o vpletenosti dopamina (7). NMS naj bi spro`ila blokada dopaminskih receptorjev v bazalnih ganglijih in hipotalamusu (20, 24, 25) oziroma relativno pomanjkanje dopamina (7). Tudi uspe{nost zdravljenja NMS z bromokriptinom in levodopo ka`e na vpletenost dopamina pri tem sindromu. Prav tako lahko pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, zdravljenih z agonisti dopaminskih receptorjev, nenadna ukinitev teh zdravil spro`i nastanek NMS. Verjetno so v nastanek sindroma poleg dopamina vpleteni tudi drugi nevromediatorji (1, 23). Pri razvitem NMS so v likvorju na{li zni`ani koncentraciji gamaaminomaslene kisline in homovanilne kisline, ki je presnovek dopamina, ter zvi{ano koncentracijo presnovka noradrenalina, 3-metoksi-4-hidroksifenilglikola (26). Predpostavljajo naslednji patofiziolo{ki mehanizem nastanka NMS: centralna blokada dopaminskih receptorjev v striatumu lahko vodi v ekstrapiramidno okorelost in tremor. Okorelost povzro~a tako nastajanje toplote kot ishemi~ne okvare v mi{icah, ki se ka`ejo kot pove~anje aktivnosti kreatin kinaze in mioglobina v serumu. Blokada dopaminskih receptorjev v hipotalamusu in bazalnih ganglijih moti tudi uravnavanje telesne temperature (21, 27). Zvi{ana telesna temperatura, ishemija mi{ic, mioglobinurija, zni`anje krvnega tlaka in dehidracija lahko povzro~ijo akutno odpoved ledvic. 97
MED RAZGL 1997; 36 Diferencialna diagnoza Treba je izklju~iti katatonska stanja, vro~inski udar, tireotoksikozo, feokromocitom, presnovne motnje, oku`be, tumorje, po{kodbe glave. Unkova (28) pri diferencialni diagnozi priporo~a uporabo Kellamove razlo~evalne sheme (29) (tabela 2). Tabela 2. Diferencialna diagnoza nevrolepti~nega malignega sindroma. Diagnoza Jemanje Zmedenost Mutacizem, Mi{i~na Tresenje Zvi{ana telesna nevroleptika akinezija okorelost temperatura Letalna mo`no pogosta obvezno pogosta mo`no ne katatonija Nevrolepti~ni obvezno obi~ajna obi~ajno da obi~ajno da maligni sindrom Maligna ne ne ne pogosta obi~ajno da hipertermija Letalna katatonija je oblika shizofrenije. Katatonija je bila v~asih dokaj pogosta, danes pa je redka. Lahko se ka`e kot nenadna agitacija, mi{i~na okorelost, negibnost, umik, mutacizem, stupor, zni`anje krvnega tlaka. Navadno ni anamneze o predhodnem jemanju nevroleptikov (5, 7, 30). Zaradi precej{nje podobnosti letalne katatonije in NMS je pred leti nastala celo teorija, da je NMS le iatrogeno povzro~ena oblika letalne katatonije (31). Ta teorija danes nima veliko privr`encev. Maligna hipertermija je podobna NMS, glavna znaka sta mi{i~na okorelost s pove~ano aktivnostjo kreatin kinaze v serumu ter zvi{ana temperatura. Sindrom je iatrogeno povzro~en, navadno z anestezijo in depolarizirajo~imi mi{i~nimi relaksanti, nagnjenost k njemu pa je podedovana (7). Pri vro~inskem udaru se zelo zvi{a telesna temperatura. Ko`a je suha, krvni tlak je nizek, mi{i~ne okorelosti ni. Dostikrat so prisotne kvalitativne motnje zavesti (7). Zdravila (predvsem litij) lahko motijo uravnavanje telesne temperature. Zastrupitev z litijem povzro~i motnje zavesti, motnje koordinacije gibov, fascikulacije mi{ic, hiperrefleksijo, tresenje in zvi{ano telesno temperaturo. NMS pogosto nastane ob hkratnem zdravljenju psihoz z litijem in haloperidolom (7). ^e ni zapletov, traja NMS navadno 7 do 10 dni. Smrt pri NMS lahko nastopi zaradi nenadne odpovedi srca, infarkta ali aritmije, ledvi~ne odpovedi in diseminirane intravaskularne koagulacije. Posledice pre`ivetega NMS so redke (1, 32). Prepre~evanje in zdravljenje Vsekakor je pred za~etkom zdravljenja s psihotropnimi zdravili potreben pregled zdravljenja bolnika v preteklosti, njegovega telesnega stanja ter laboratorijske preiskave. Po- 98
[TEBLAJ A, TAV^AR R, DERNOV[EK M: NEVROLEPTI^NI MALIGNI SINDROM sebno pozornost je treba posvetiti zmanj{anju dejavnikov tveganja pri zdravljenju z nevroleptiki (postopno (po~asno) pove~evanje odmerkov, uporaba najmanj{ih {e u~inkovitih odmerkov, izogibati se je treba so~asne uporabe ve~ zdravil). Potrebna je hitra prepoznava za~etnih znakov NMS in takoj{nja ukinitev vseh psihotropnih zdravil. Bolnika z NMS zdravimo na oddelku za intenzivno zdravljenje. Osnova zdravljenja NMS so splo- {ni ukrepi (nadome{~anje teko~ine in elektrolitov, zni`anje telesne temperature, podpora delovanju srca, plju~ in ledvic) (3, 7, 14, 33). [tudije o specifi~nem zdravljenju NMS z agonisti dopamina in antagonisti kalcija so precej nasprotujo~e (2, 33). Ve~ina avtorjev priporo~a pri nezapletenih klini~nih slikah samo podporno zdravljenje, le pri huj{ih ali dolgotrajnej{ih primerih pa bromokriptin v odmerku od 2,5 do 10 mg trikrat dnevno ali amantadin v odmerku od 100 do 200 mg dvakrat dnevno (33 36). Priporo~a se tudi mi{i~ni relaksant dantrolen, ki ga (samega ali v kombinaciji z bromokriptinom) dajemo intravensko v odmerku od 1 do 3mg/kg telesne te`e v ve~ odmerkih (21, 22, 37). V diagnosti~no nejasnih primerih (letalna katatonija) ali ob neugodnem razvoju NMS priporo~ajo tudi elektrokonvulzivno zdravljenje (5, 30, 38), vendar mnenja o tem {e niso enotna. Za nadaljevanje zdravljenja du{evne motnje po prebolelem NMS avtorji priporo~ajo uporabo manj potentnih nevroleptikov (7), po mo`nosti ne iz iste kemi~ne skupine kot zdravilo, ki je povzro~ilo NMS, ali uvedbo atipi~nega nevroleptika klozapina (7, 39). Primerno je, da se nevroleptiki ne za~nejo ponovno uvajati prej kot 14 dni po prenehanju znakov NMS (1, 7). Pri bolnikih, ki so pre`iveli NMS, je v 30 % opisana ponovitev, kar opozarja na bistveno ve~jo ob~utljivost teh bolnikov, zato je potrebna previdnost pri nadaljnjem zdravljenju (5). Zaklju~ek Nevrolepti~ni maligni sindrom je eden izmed najnevarnej{ih zapletov nevrolepti~nega zdravljenja. Je redek, zato zlasti zgodnjih znakov pogosto ne spoznamo. Prav tako {e nimamo splo{no sprejetih diagnosti~nih kriterijev. Intenzivno zdravljenje je v zadnjih letih bistveno zmanj{alo smrtnost, ki pa je {e vedno visoka. Pri zdravljenju z nevroleptiki in drugimi psihotropnimi zdravili je treba upo{tevati previdnostne ukrepe (dejavnike tveganja). Literatura 1. Caroff SN, Mann SC. Neuroleptic malignant syndrome. Med Clin North Am 1993; 77: 185 202. 2. Kornhuber J, Weller M. Neuroleptic malignant syndrome. Curr Opin Neurol 1994; 7: 353 7. 3. Velamoor RV, Norman MR, Caroff SN, Mann CS, Sullivan AK, Antelo ER. Progression of symptoms in neuroleptic malignant syndrome. J Nerv Ment Dis 1994; 182: 168 73. 4. Jahan MS, Farooque AI, Wahid Z. Neuroleptic malignant syndrome. J Natl Med Assoc 1992; 84: 966 70. 5. Persing JS. Neuroleptic malignant syndrome: an overview. S D J Med 1994; 47: 51 5. 6. Naganuma H, Fujii I. Incidence and risk factors in neuroleptic malignant syndrome. Acta Psychiatr Scand 1994; 90: 424 6. 99
MED RAZGL 1997; 36 7. Heiman Patterson TD. Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia. Important issues for the medical consultant. Med Clin North Am 1993; 77: 477 92. 8. Taruschio G, Franchini L, Gabellini AS, et al. Neuroleptic malignant syndrome in AIDS disease. In: XV World congress of social psychiatry abstracts. Roma: Societa italiana di psichiatria sociale, 1995: 375. 9. Addonizio G, Susman VL, Roth SD. Symptoms of malignant neuroleptic syndrome in 82 consecutive inpatients. Am J Psychiatry 1986; 143: 1587 90. 10. Keshavan MS, Stecker J, Jambhampati RK. Creatine kinase elevations with clozapine. Br J Psychiatry 1994; 164: 118 20. 11. Lakke J. Classification of extrapyramidal disorders. J Neurol Sci 1981; 51: 311 27. 12. Zubenko G, Pope H. Management of a case of neuroleptic malignant syndrome with bromocriptine. Am J Psychiatry 1983; 140: 1619 20. 13. Spivak AC. Neuroleptic malignant syndrome during abrupt reduction of neuroleptic treatment. Acta Psychiatr Scand 1990; 81: 168 9. 14. Berardi D, Troia M, Veronesi L, Ferrari G. Neuroleptic malignant syndrome. Case reports. Minerva Psichiatr 1994; 35: 199 219. 15. Keck PE, Pope HG, Cohen BM, et al. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 914 8. 16. Addonizio G, Susman VL, Roth SD. Neuroleptic malignant syndrome: review and analysis of 115 cases. Biol Psychiatry 1987; 22: 1004 20. 17. Kemperman CJF. Zuclopenthixol-induced neuroleptic malignant syndrome at rechallenge and its extrapyramidal effects. Br J Psychiatry 1989; 154: 562 3. 18. DasGupta K, Young A. Clozapine-induced neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1991; 52: 105 7. 19. Murray S, Haller E. Risperidone and NMS? Psychiatric Services 1995; 46: 951. 20. Schwartz TJ, Brothman WA. A clinical guide to antipsychotic drugs. Drugs 1992; 44: 981 92. 21. Nimmo SM, Kennedy BW, Tullett WM, Blyth AS, Dougall JR. Drug induced hyperthermia. Anaesthesia 1993; 48: 892 5. 22. Spirt MJ, Chan W, Thieberg M, Sachar DB. Neuroleptic malignant syndrome induced by domperidone. Dig Dis Sci 1992; 37: 946 8. 23. Gratz SS, Levinson DF, Simpson GM. The treatment and management of neuroleptic malignant syndrome. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992; 16: 425 43. 24. Keck PE, Caroff SN, McElroy SL. Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia: end of a controversy? J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1995; 7: 135 44. 25. Nisijima K, Matoba M, Ishiguro T. Single photon emission computed tomography with 123I-IMP in three cases of the neuroleptic malignant syndrome. Neuroradiology 1994; 36: 281 4. 26. Nisijima K, Ishiguro T. Cerebrospinal fluid levels of monoamine metabolites and gamma-aminobutyric acid in neuroleptic malignant syndrome. J Psychiatr Res 1995; 29: 233 44. 27. Hayashi K, Chihara E, Sawa T, Tanaka Y. Clinical features of neuroleptic malignant syndrome in basal ganglia disease. Spontaneous presentation in a patient with Hallervorden-Spatz disease in the absence of neuroleptic drugs. Anaesthesia 1993; 48: 499 502. 28. Unk I. Nevrolepti~ni maligni sindrom. Seminarska naloga. Ljubljana: Univerzitetna psihiatri~na klinika, 1988. 29. Kellam AMP. The neuroleptic malignant syndrome, so-called: a survey of the world literature. Br J Psychiatry 1987; 150: 752 9. 30. Zwil AS, Pelchat RJ. ECT in the treatment of patients with neurological and somatic disease. Int J Psychiatry Med 1994; 24: 1 29. 31. Mann SC, Caroff SN, Bleier HR, Welz WK, Kling MA, Hayashida M. Lethal catatonia. Am J Psychiatry 1986; 143: 1374 81. 32. Koponen H. Long-term outcome after neuroleptic malignant syndrome. Acta Psychiatr Scand 1991; 84: 550 1. 33. Rosebuch P. The treatment of neuroleptic malignant syndrome. Are dantrolene and bromocriptine useful adjuncts to supportive care? Br J Psychiatry 1991; 159: 709 12. 100
[TEBLAJ A, TAV^AR R, DERNOV[EK M: NEVROLEPTI^NI MALIGNI SINDROM 34. Weller M, Kornhuber J. Pathophysiology and therapy of malignant neuroleptic syndrome. Nervenarzt 1992; 63: 645 55. 35. Lazarus A. The neuroleptic malignant syndrome: a review. Can J Psychiatry 1986; 31: 670 4. 36. Verhoeven WMA, Elderson A, Westenberg HGM. Neuroleptic malignant syndrome: successful treatment with bromocriptine. Biol Psychiatry 1985; 20: 680 4. 37. Becker BN, Ismail N. The neuroleptic malignant syndrome and acute renal failure. J Am Society Nephrology 1994; 4: 1406 12. 38. Davis JM, Janicak PG, Sakkas P, Gilmore C, Wang Z. Electroconvulsive therapy in the treatment of the neuroleptic malignant syndrome. Convulsive Ther 1991; 7: 111 20. 39. Weller M, Kornhuber J. Clozapine rechallenge after an episode of šneuroleptic malignant syndrome. Br J Psychiatry 1992; 161: 855 6. Prispelo 1. 7. 1996 101