UNIVERZA V LJUBLJANI FAKULTETA ZA FARMACIJO EVA VOH (OLUP) DIPLOMSKA NALOGA UNIVERZITENI ŠTUDIJ FARMACIJE Ljubljana, 2011
UNIVERZA V LJUBLJANI FAKULTETA ZA FARMACIJO EVA VOH (OLUP) PORUŠENO RAVNOVESJE LIPIDOV V SERUMU V POVEZAVI S SRČNIM INFARKTOM LIPID IMBALANCE IN RELATION TO HEART ATTACK Ljubljana, 2011
Diplomsko nalogo sem opravljala na Inštitutu za klinično kemijo in biokemijo v Kliničnem centru v Ljubljani pod mentorstvom prof. dr. Joška Osredkarja, mag. farm., spec. med. biok. Za pomoč in usmeritev pri pisanju diplomske naloge se iskreno zahvaljujem mentorju prof. dr. Jošku Osredkarju, mag. farm., spec. med. biok. Izjava Izjavljam, da sem diplomsko nalogo samostojno izdelala pod mentorstvom prof. dr. Joška Osredkarja, mag. farm., spec. med. biok.
KAZALO 1. POVZETEK 2. SEZNAM OKRAJŠAV 3. UVOD... 1 3.1 SRČNO-ŽILNE BOLEZNI... 1 3.1.1 AKUTNI SRČNOMIŠIČNI INFARKT... 2 3.2 BIOKEMIČNI OZNAČEVALCI DIAGNOZE AKUTNEGA MIOKARDNEGA INFARKTA... 4 3.2.1 SRČNI TROPONIN... 5 3.3 LIPIDI... 6 3.3.1 METABOLIZEM IN TRANSPORT LIPOPROTEINOV... 8 3.3.2 MOTNJE METABOLIZMA LIPOPROTEINOV... 11 3.3.2.1 PRIMARNE MOTNJE METABOLIZMA LIPOPROTEINOV... 12 3.3.2.2 SEKUNDARNE MOTNJE METABOLIZMA MAŠČOB... 13 3.3.3 NIVOJI KRVNIH MAŠČOB... 14 3.3.4 METABOLNI SINDROM... 16 3.3.5 ZDRAVLJENJE DISLIPIDEMIJE... 20 4. NAČRT ZA DELO... 27 5. EKSPERIMENTALNI DEL... 28 5.1 BOLNIKI... 28 5.2 UPORABLJENI ANALIZNI POSTOPKI... 28 5.2.1 DOLOČANJE KONCENTRACIJE TROPONINA V SERUMU... 28 5.2.2 DOLOČANJE KONCENTRACIJE CELOKUPNEGA HOLESTEROLA V SERUMU... 31 5.2.3 DOLOČANJE KONCENTRACIJE LDL-C V SERUMU... 34 5.2.4 DOLOČANJE KONCENTRACIJE HDL-C V SERUMU... 37 5.2.5 DOLOČANJE KONCENTRACIJE TRIGLICERIDOV V SERUMU... 40 6. REZULTATI... 43 6.1 PACIENTI... 43 6.2 STATISTIČNA OBDELAVA PODATKOV... 53 7. RAZPRAVA... 56 8. SKLEP... 60 9. LITERATURA... 61
1. POVZETEK Preučevali smo serumske koncentracije označevalca srčnomišične poškodbe (troponin I) in maščob (celokupni holesterol, holesterol nizke in visoke gostote ter trigliceride). V študijo smo zajeli serume pacientov s sumom na akutni srčnomišični infarkt. Razdelili smo jih v dve skupini; 1. skupina obsega 75 pacientov, ki so imeli serumske koncentracije troponina I nižje od 0,1 µg/l; 2. skupina obsega 139 pacientov, ki so imeli koncentracije troponina I v serumu 0,1 µg/l. Analizo troponina I smo izvajali na aparatu ADVIA Centaur in ADVIA Centaur XP, analize maščob pa na aparatu»roche/hitachi 917«. Koncentracijo troponina I smo določali z imunokemijsko metodo z uporabo direktne kemiluminiscenčne tehnologije, koncentracije maščob pa z encimsko kolorimetrično metodo. 1. skupina pacientov je imela vrednosti troponina I znotraj normalnih vrednosti, akutnega srčnomišičnega infarkta laboratorijsko nismo potrdili. 2. skupina pacientov je imela vrednosti troponina I povišane, pri njih smo potrdili prisotnost infarktnega stanja. Paciente 1. in 2. skupine smo primerjali glede na izmerjene vrednosti posameznih maščobnih parametrov in njihovih razmerij. Skupina 1 je imela v primerjavi s skupino 2 po pričakovanju višje povprečne vrednosti holesterola visoke gostote v serumu in tudi manjšo pogostost prisotnosti znižanih vrednosti holesterola visoke gostote. Kljub relativno nizkim vrednostim celokupnega holesterola smo v 2. skupini izmerili tudi povprečno nižje vrednosti razmerja celokupni holesterol/holesterol visoke gostote. Znižane vrednosti holesterola visoke gostote predstavljajo manjše vrednosti celokupnega holesterola, zato so lahko meritve celokupnega holesterola zavajajoče in ne predstavljajo realnega stanja maščob v krvi. Za pravilno interpretacijo je potrebno imeti poleg meritve celokupnega holesterola tudi vrednost holesterola visoke gostote. Po pričakovanju smo določili tudi večjo pogostost prisotnosti normalnih vrednosti vseh maščobnih frakcij v skupini 1. Ugotovili smo, da dejavnik tveganja za razvoj srčno-žilnih bolezni predstavljajo predvsem znižane vrednosti holesterola visoke gostote (ter posledično zvišano razmerje celokupni holesterol/holesterol visoke gostote in znižano razmerje holesterol visoke gostote/holesterol nizke gostote). Z ustreznim uravnavanjem nivoja holesterola visoke gostote v krvi bi lahko pripomogli k zmanjšanju obolevanja in umrljivosti zaradi srčno-žilna obolenja.
ABSTRACT We studied the concentrations of the serum marker of the heart muscle damage (ctn-i) and the concentration of lipids (HDL, LDL, TG and S-hol.). The study includes serums of patients with suspected AMI. We split them into two groups. First group consisted of 75 patients who had serum levels of ctn-i less than 0.1 mg / L; Second group consisted of 139 patients who had ctn-i concentrations in serum within 0.1 mg / L. CTn-I analysis was performed by the ADVIA Centaur apparatus and ADVIA Centaur XP. Fat analysis was performed on the "Roche / Hitachi 917" device. The CTn-I concentration was determined by immunochemical method, more precisely by using direct chemiluminescent technology. The concentrations of fat were determined by enzymatic colorimetric method. The ctn-i levels were within the normal range in the first group of patients and AMI was not laboratory confirmed. The second group of patients had the values of ctn-i increased and within this group we have confirmed the state of presence of infarction. We compared the measured values of individual fatty parameters and their relationships of the two groups. As expected, the first group had higher average levels of serum HDL than the second group and the first group also had lower frequency of the presence of reduced levels of HDL. We measured the lower values of the average ratio S-hol./HDL despite the relatively low levels of S-hol. Reduced levels of the HDL represent lower values of S-hol.. Therefore, the measurementns of the S-hol can be misleading and do not represent the realistic values of fat in the blood. In order to get correct interpretation of the data, we must always measure the value of HDL in addition to the measurement of S-hol. The relation between these two values is of great importance. We have also identified a higher frequency of normal levels of fatty fractions in the first group as expected. It has been established that the risk factor of atherosclerosis and cardiovascular disease are mainly reduced levels of HDL (and therefore increased ratio of S-hol./HDL and a reduced ratio of HDL / LDL). With the controlling of HDL levels in the blood we could help reduce the incidence and mortality caused by cardiovascular diseases.
2. SEZNAM OKRAJŠAV SŽB srčno-žilne bolezni AMI akutni miokardni infarkt TnI srčni troponin I CK kreatin-fosfokinaza CK-MB MB izoencim kreatin-fosfokinaze LDH laktat-dehidrogenaza AST aspartat-aminotransferaza LDL lipoproteini nizke gostote VLDL lipoproteini zelo nizke gostote IDL lipoproteini srednje gostote HDL lipoproteini visoke gostote MK maščobne kisline TG trigliceridi S.-hol. celokupni holesterol SOP standardni operacijski postopek EDTA etilendiamintetraocetna kislina PEG polietilen glikol WHO Svetovna zdravstvena organizacija
3. UVOD 3.1 SRČNO-ŽILNE BOLEZNI Med bolezni srca in žilja uvrščamo disfunkcije srca, arterij in ven. Srčno-žilne bolezni, od tega predvsem bolezni srca, ostajajo pri nas in v svetu vodilni vzrok obolevnosti in umrljivosti. Vsako leto umre zaradi srčno žilnih zapletov 16 milijonov prebivalcev, kar predstavlja eno tretjino smrti svetovnega prebivalstva. Zaradi staranja prebivalstva in nezdravega načina življenja v industrializirani in razvijajoči se družbi, prevalenca obolenj narašča. Leta 2020 lahko kot posledico srčno žilnih zapletov pričakujemo okoli 25 milijonov smrti letno, od tega skoraj polovico (11,1 milijona) zaradi bolezni srca. Med bolezni srca in žilja uvrščamo bolezni koronark in angino pektoris, možgansko kap, visok krvni pritisk ter ostala obolenja (aritmije, bolezni arterij, bakterijski endokarditis, kardiomiopatije, kongenitalna srčna obolenja, kongestivna srčna napaka, revmatična srčna obolenja, bolezni zaklopk, bolezni pulmonarne cirkulacije in ostale srčne bolezni). Na pojav srčno-žilnih bolezni vplivajo dejavniki na katere ne moremo vplivati in dejavniki tveganja na katere lahko vplivamo z življenjskim slogom. V prvo skupino prištevamo dedne dejavnike, starost, spol in raso. V drugo skupino dejavnikov prištevamo kajenje, visok krvni pritisk, visok holesterol, debelost, fizično neaktivnost, povišano koncentracijo glukoze, stres, pitje alkohola, jemanje oralnih kontracepcijskih tablet (1). Tabela I predstavlja oceno (Mednarodnega izobraževalnega programa na področju holesterola in Mednarodnega združenja Ateroskleroze) globalne koronarne ogroženosti glede na mejne in ciljne koncentracije LDL holesterola. Ocena predstavlja stopnjo ogroženosti posameznika za razvoj SŽB v naslednjih desetih letih. Prvi stolpec predstavlja ciljne vrednosti LDL pri ljudeh z razvito SŽB. V drugem stolpcu so navedene vrednosti LDL, pri katerih je potrebna»primarna terapija«oz. sprememba življenjskega sloga. Zadnji stolpec navaja vrednosti LDL, kjer je potrebno, poleg primarne terapije začeti z zdravljenjem z zdravili. 1
Tabela I: Ocena globalne koronarne ogroženosti. Stopnja tveganja ciljni LDL ciljni LDL ob SŽN ciljni LDL ob TZ (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) Visoko tveganje SŽB <2,6 (optimalni <1,8 ²) 2,6 <2,6 ¹ (>20 % v 10 letih) Srednje tveganje SŽB <3,4 3,4 2,6-3,3 (10-20 % v 10 letih) Nizko tveganje SŽB <4,1 4,1 4,1-4,89 (<10% v 10 letih) SŽN, sprememba življenjskih navad; TZ, terapija z zdravili. ¹ Nekateri strokovnjaki predlagajo uporabo zdravil za zniževanje LDL holesterola, če s spremembo življenjskega sloga ne moremo doseči ciljne vrednosti 100 mg/dl. Drugi dajejo prednost zdravilom za zniževanje trigliceridov in HDL holesterola, kot sta na primer nikotinska kislina in fibrati. ² Velja za bolnike z zelo visoko ogroženostjo. 3.1.1 AKUTNI SRČNOMIŠIČNI INFARKT Zapora koronarne arterije ali katere od njenih vej povzroči odmrtje tistega predela srčne mišice, ki mu je prizadeta žila dovajala kri. Patoanatomsko je srčni infarkt poškodba srčne mišice, ki je nastala zaradi pomanjkanja kisika v njej. Področje mišice, ki nima krvnega pretoka ali pa je pretok tako majhen, da se funkcija srčne mišice ne more obdržati, je infarktirano, dogodek pa se imenuje akutni srčnomišični ali miokardni infarkt (AMI) (2). Zaporo običajno povzroči nastanek krvnega strdka (90 %) v kritično zoženem žilnem odseku (3). Lahko je tudi posledica zožitve, brez zamašitve. Obseg poškodbe je zelo različen. Odvisen je od številnih dejavnikov, kot je velikost področja, ki ga preskrbuje prizadeta žila, od tega, ali je žila popolnoma zamašena ali ne, od prirojenih dejavnikov, ki lahko izzovejo zgodnje spontano raztapljanje strdka, od količine krvi, ki pride iz bližnjih obhodnih žilic v prizadeto področje, ter od potreb srčne mišice po kisiku (5). Bolečina, ki se pojavi pri 80 % bolnikov je za diagnozo najpomembnejši klinični simptom. Pri 20 % bolnikov je bolečina neznačilna ali celo odsotna. Bolečina je posledica prekinitve 2
oskrbe dela srčne mišice s kisikom in ne poškodbe. Bolečina je topa, tiščeča, včasih rezka, pekoča, nikoli zbadajoča. Praviloma se pojavlja za prsnico in se simetrično širi na obe strani prsnega koša. Včasih se širi v vrat, čeljust, celo uho, večkrat v levo roko do mezinca. Največkrat se bolečina začne med mirovanjem in nanjo ne vplivata ne gibanje ne dihanje (2). Praviloma traja več kot pol ure. Večina bolnikov je imela že prej angino pektoris, za katero je značilna podobna bolečina. Zaradi razvoja intervencijske kardiologije in uporabe novih zdravil pri zdravljenju bolnikov z AMI so se posledice zaradi dogodka in umrljivost močno zmanjšale. Preživetje bolnikov, ki doživijo AMI in poiščejo zdravniško pomoč, je v Sloveniji več kot 90 %. Kriteriji za postavitev diagnoze AMI po WHO (World Health Organization) iz leta 1979 so naslednji: prisotnost kliničnih simptomov, značilnih za akutno ishemijo (bolečina v prsih, ki traja najmanj pol ure); sprememba EKG; rezultati biokemične analize krvnih vzorcev, t.j. značilno spremenjena encimska aktivnost CK, njegovega izoencima CK-MB ter LDH (4). Kriteriji so med seboj enakovredni (za diagnozo AMI morata biti prisotna vsaj dva), vendar pa pri vseh bolnikih niso prisotni vsi ali se le s težavo prepoznajo. EKG spremembe so še vedno najhitrejša in najenostavnejša metoda, zanesljive pa so le pri 80 % bolnikov (6). Encimi mišičnega razpada (CK, CK-MB, LDH, AST) so v prvih štirih urah večinoma normalni in ne pripomorejo k potrditvi ali izključitvi AMI ali pa encimskemu povišanje ne sledi poznejši padec. Definicija WHO je že zastarela, saj ne vključuje označevalcev srčnomišične poškodbe, ki po svoji vlogi niso encimi (mioglobin, ctnt, ctni). 3
3.2 BIOKEMIČNI OZNAČEVALCI DIAGNOZE AKUTNEGA MIOKARDNEGA INFARKTA Zaradi pomanjkljive definicije postavitve diagnoze AMI po WHO se v svetu še vedno teži k zgodnejši in učinkovitejši diagnozi AMI z uporabo biokemičnih označevalcev. Pri bolnikih z bolečino v prsih in značilnimi EKG spremembami, kot so elevacije spojnice ST, je diagnoza AMI jasna. Ker ima le 50 % bolnikov z AMI značilne EKG spremembe (STEMI), četrtina pa ima netipično bolečino, postaja za dokončno diagnozo AMI določanje serumskih označevalcev»zlati standard«. Razvoj analitičnih metod in avtomatizacija laboratorijskih postopkov omogočata hitro in natančno določanje široke palete encimov in proteinov, ki se ob porušeni integriteti celičnih membran sproščajo v sistemsko cirkulacijo. Najpogosteje uporabljeni srčni označevalci za detekcijo AMI so ctn-i, izoencim CK-MB in mioglobin (7). Tabela II: Predlog izbora srčnih označevalcev za testiranje glede na čas od pojava prvih simptomov AMI. Srčni označevalec < 6 ur 6 12 ur 12 24 ur 24 48 ur > 48 ur Troponin I + ++ +++ +++ +++ CK-MB + ++ +++ - - Mioglobin +++ + - - - Klinični pomen označevalcev srčnomišične poškodbe je naslednji: potrditev ali izključitev AMI v prvih nekaj urah po nastopu bolečine pri bolnikih z nejasno sliko EKG ali neznačilno bolečino v prsnem košu (7); spremljanje učinka trombolitične terapije (7, 8); ugotavljanje ponovitve infarkta (7); ugotavljanje manjših srčnomišičnih poškodb (7); zgodnje odkrivanje tistih bolnikov, ki imajo posebno veliko tveganje glede nastopa AMI (7); ugotavljanje velikosti infarkta (9); ugotavljanje nastopa srčnomišične poškodbe pri operacijah na srcu in izven srca (10). 4
Lastnosti idealnega označevalca miokardne poškodbe: visoka koncentracija biokemičnega označevalca v srčnem tkivu; zgodnje pojavljanje biokemičnega označevalca v krvnem obtoku po srčnomišični poškodbi; visoka specifičnost za srčno tkivo; visoka specifičnost določanja; visoka analitična občutljivost ter natančnost določanja; nizke normalne krvne koncentracije biokemičnega označevalca; možnost razlikovanja med povratno in nepovratno srčnomišično poškodbo; podaljšano sproščanje biokemičnega označevalca po srčnomišični poškodbi; pokazatelj uspešnosti trombolitične terapije, pokazatelj velikosti infarkta in prognostični dejavnik; hitro, enostavno in zanesljivo določanje (11). Danes ne obstaja posamezni označevalec z vsemi želenimi lastnostmi, zato je potrebno hkratno določanje večih označevalcev, ki se med seboj dopolnjujejo. 3.2.1 SRČNI TROPONIN Srčni troponin (ctn) je kompleks, sestavljen iz treh beljakovin (beljakovin I, T in C). Srčni troponin je vezan na tanke filamente aktina, ki predstavlja del kontraktilnega aparata. Od treh oblik ctn sta za srčno mišico specifična le ctn-i in ctn-t, medtem ko ctn-c za srčno mišico ni specifičen, saj se nahaja tudi v skeletni mišici. Zato določanje ctn-c ni v pomoč pri razlikovanju med poškodbo srčne in skeletne mišice. Večina ctn se nahaja v troponinskem kompleksu in le 3-8% v raztopljeni obliki v citoplazmi (11). Po poškodbi srčnih celic se prosti citoplazemski ctn sprosti takoj, medtem ko je sproščanje ctn iz beljakovin vezanih na miofibrile počasno. ctn je najbolj občutljiv in specifičen biokemični označevalec poškodbe srčne mišice. Specifičnost ctn-i in ctn-t za poškodbo srčne mišice sta enaki in zelo visoki (90 %). Referenčne vrednosti za vsak ctn so različne, kar še posebej velja za ctn-i različnih proizvajalcev. Med seboj jih ne smemo neposredno primerjati. Prednost pred ostalimi označevalci je tudi daljše diagnostično okno (5-10 dni). Njegova glavna pomanjkljivost je razmeroma nizka občutljivost v zgodnjem obdobju srčnega infarkta. Obstaja vzorec dinamike zvišanja ctn zaradi ishemične poškodbe. Pri klasičnem vzorcu, ki velja za AMI, 5
prične ctn (T in I) naraščati 3-4 ure po pričetku AMI, doseže vrh po 10-24 urah in ostane zvišan 4-10 dni (13), v kolikor ne pride do novega zagona bolezni. Zvišana vrednost ctn predstavlja kriterij za diagnozo AMI. Velja tudi obratno, normalne ali nemerljive vrednosti ctn z gotovostjo izključujejo poškodbo srčne mišice, če ne gre za perakutno fazo infarkta, ko je ctn lahko še normalen. Zvišan ctn pri AMI je posledica ishemične poškodbe srčnih celic. Pri razlagi zvišanih vrednosti ctn so pomembni tako višina, kot tudi dinamika ctn, klinična slika in rezultati drugih preiskav (CK, mioglobin, BNP, EKG, ultrazvok srca, rentgenogram prsnih organov, itd.). Zato je ctn potrebno določiti serijsko na 6-8 ur vsaj 24 ur. V načelu velja, višje kot so vrednosti ctn, obsežnejša je poškodba srčne mišice, saj med višino ctn in obsegom poškodbe srčnih celic obstaja korelacija (14). Zvišana vrednost ima, razen diagnostičnega, tudi prognostičen pomen. Višja je vrednost ctn ob sprejemu ali med zdravljenjem AMI, slabši sta kratkoročna in dolgoročna prognoza bolnikov, saj višje vrednosti ctn pomenijo obsežnejšo poškodbo srčne mišice, obsežnejše lehe, več strdkov in slabši koronarni pretok (15). Troponini se lahko v krvni obtok sproščajo tudi brez nekroze, kar se zgodi v stanjih povečane permeabilnosti srčnomišične membrane. V odsotnosti tromboze koronarne arterije je troponin lahko povišan v naslednjih stanjih: tahi- in bradikardija, pri kritično bolnih ljudeh (predvsem diabetikih) z respiracijsko insuficienco ali sepso, hipertrofični kardiomiopatiji, spazmih koronarnih arterij, akutnih nevroloških boleznih z možgansko kapjo in s subarahnoidalno krvavitvijo, neposredni poškodbi srca (npr. kirurški poseg na srcu ), pljučni embolizmi, hudi pljučni hipertenziji, ledvičnem popuščanju, aortni disekciji, bolezni aortne zaklopke, stresni kardiomiopatiji, infiltrativni bolezni srca, vnetni bolezni srca, kardiotoksična zdravila in snovi, opekline (predvsem ob več kot 25 % prizadetosti površine telesa), ekstremni telesni napor in transplantacijska vaskulopatija (47). 3.3 LIPIDI Povišana koncentracija maščob v plazmi je eden pomembnejših dejavnikov tveganja za srčno in cerebrovaskularno bolezen, periferno arterijsko bolezen ter pospešeno napredovanje ateroskleroze. Neravnovesje koncentracij plazemskih lipoproteinov izrazito poveča tveganje za SŽB in njeno umrljivost. Motnje v presnovi povzročijo povečanje serumskih maščob ob sočasnem prispevku dejavnikov okolja, kot so visoko kalorična 6
hrana, debelost, fizična neaktivnost, stres, kajenje. Vse to vodi v epidemijo aterosklerotične bolezni, ki je glavni vzrok smrti populacije v razvitih deželah, predvsem ljudi srednjih in zrelih let večine evropskih držav. Eden od osmih moških in ena od 17 žensk v Evropi pred 65 letom umre zaradi SŽB. S staranjem prebivalstva bo ta smrtnost še višja (25). Povečana količina maščob in/ali holesterola v dnevni prehrani je lahko dejavnik tveganja tudi pri nastanku bolezni raka (na pljučih, debelem črevesju, dojkah, prostati, endometriju, trebušni slinavki), artritisa, povišanega krvnega pritiska, sladkorne bolezni, žolčnih kamnov in debelosti. Maščobe sodijo med najpomembnejše sestavine dnevne prehrane. Povprečna prehrana Slovenca vsebuje več kot 40 % maščob energijske vrednosti dnevnega zaužitega obroka. Maščobe nastopajo kot dejavnik tveganja pri nastanku bolezni, če maščobe predstavljajo več kot 30 do 35 % energijske vrednosti obroka. Po priporočilih svetovne zdravstvene organizacije mora biti delež maščob v dnevni prehrani manjši kot 30 % energijske vrednosti, pri čemer naj bo delež nasičenih maščobnih kislin čim manjši (0-10 %), polinenasičenih (esencialnih) od 3 do 7 %, ostalo naj zavzamejo mononenasičene maščobne kisline (27). Organizem potrebuje esencialne večkrat nenasičene MK za izgradnjo celičnih membran, mielinskih ovojnic živčevja in za sintezo tkivnih hormonov. Omega 6 večkrat nenasičene MK (predvsem rastlinske maščobe) nižajo koncentracijo serumskega holesterola, nimajo pa bistvenega vpliva na koncentracijo trigliceridov. Omega 3 maščobne kisline (predvsem olja morskih rib) nižajo koncentracijo trigliceridov, manj pa koncentracijo serumskega holesterola. Eden najpomembnejših dejavnikov, ki uravnavajo raven serumskega holesterola je razmerje med zaužitimi polinenasičenimi in nasičenimi MK. Nasičena palmitinska MK zavira celični privzem LDL delcev preko njihovih receptorjev, kar zvišuje koncentracijo LDL v krvi in spodbuja sintezo apo B-100 v jetrih ter tako dodatno zviša njihovo koncentracijo. Polinenasičene MK znižujejo vrednosti tako LDL kot HDL v krvi, medtem ko mononenasičena oleinska kislina znižuje samo LDL, ne pa tudi HDL holesterola (26). Vloga maščob v prehrani je večplastna. Vsebujejo življenjsko pomembne maščobne kisline (MK), povečujejo nasitno vrednost hrane, pospešujejo absorpcijo v maščobah topnih vitaminov A, D, E in K, predstavljajo pomembno rezervo energije, povečajo energijsko gostoto hrane in izboljšajo njen okus, imajo zelo nizko dietno termogenezo, zato se v telesu nalagajo brez večje izgube energije (27). 7
3.3.1 METABOLIZEM IN TRANSPORT LIPOPROTEINOV Ker so maščobe hidrofobne molekule, se v plazmi prenašajo v posebnih mešičkih, lipoproteinih. To so makromolekularni kompleksi bolj ali manj okrogle oblike. Plašč lipoproteinov sestavljajo fosfolipidi in apolipoproteini, ki imajo natančno določene naloge. Apolipoprotein je proteinska komponenta lipoproteinskega delca. Ta komponenta je kritična za uravnavanje prometa maščob v organizmu. Vsak tip lipoproteina ima značilno apolipoproteinsko sestavo, kar pomeni, da so v različnih delcih posamezni apolipoproteini prisotni v značilnem in določenem razmerju. Z manjšanjem premera lipoproteinskega delca se veča tudi delež beljakovinskega deleža, ki ga predstavlja zunanja beljakovinska ovojnica lipoproteina. Dve največji skupini lipoproteinov (hilomikroni in VLDL) prenašata največ trigliceridov. Glavna prenašalca holesterola sta LDL in HDL. Lipoproteine fizikalno razdelimo glede na gostoto. Njihova gostota je v obratnem sorazmerju z njihovo velikostjo, kar odraža razmerje med nizko gostoto maščob v sredici in visoko gostoto proteinov v plašču. Glede na biokemične in biofizikalne lastnosti ločimo v krvi pet glavnih tipov lipoproteinov (Tabela III). Trigliceridi predstavljajo glavno zalogo energije v telesu. Predstavljajo približno 90 % dnevno zaužitih maščob. Porabljajo se predvsem v mišicah in se kot zaloga kopičijo v celicah maščobnega tkiva. Vpliv TG na SŽB je manjši kot vpliv LDL in celokupnega holesterola (24). Zvišani TG so pomembni predvsem v kombinaciji z znižanim nivojem HDL in»majhnim gostim LDL holesterolom«(ta nastaja praviloma pri zvišanih TG rutinsko ga ne določamo) (24).»Aterogena triada«(> TG, < HDL, majhni gosti LDL holesterol) je enakovredna aterogenemu potencialu LDL. Takšna kombinacija se pojavlja posebej pri sladkorni bolezni tipa II, metaboličnem sindromu in pri neaktivnih ljudeh. Povišani TG so ( > 2,3 mmol/l) tudi sami, ne glede na ostale dejavnike tveganja, povezani z višjim tveganjem za SŽB. LDL je najpomembnejši v razvoju ateroskleroze in SŽB. Od vseh krvnih maščob ima najbolj uničujoč vpliv na SŽB, še posebej njegova podvrsta»majhni gosti LDL holesterol«(sdldl). Le ta je dovolj majhen, da lahko prestopi v žilno steno, ob oksidaciji pa iz nje ne more več. Ko preide v intimo arterijske stene, se oksidira in sproži verižno reakcijo preko adhezijskih molekul, hemokinov, vnetnih citokinov in drugih mediatorjev vnetja v 8
makrofagih in celicah žilne stene. Pride do vnetnega odgovora pa tudi aktivacije T- limfocitov, razmnoževanja makrofagov in kopičenja LDL v njih. V intimalni plasti žilne stene se kopičijo gladke mišične celice, vse to pogojuje nastanek arterijske lehe. Vnetni mediatorji zavirajo nastajanje kolagena in sočasno stimulirajo kolagenaze v kepi lehe. To privede do tanjšanje kape lehe in navsezadnje do razpoka lehe, posledično aktivacije trombocitov in koagulacije ter do srčnožilnih dogodkov (25). Obstaja pozitivna zveza med nivojem LDL in nivojem celokupnega holesterola ter pojavnostjo SŽB. Višji je njun nivo v krvi, višja je tudi pojavnost SŽB in smrtnost. To velja za ogrožene (a še zdrave) in za že bolne ne glede na starost in spol. Njun pomen se z drugimi dejavniki tveganja (sladkorna bolezen, kajenje, visok pritisk, starost, spol, nizek HDL holesterol in zvišani TG še močno poveča. Nižanje LDL je najpomembnejše tako za primarno, kot sekundarno preventivo (26). Tveganje za SŽB pada premosorazmerno z nivojem LDL in nivojem celokupnega holesterola. 10 % znižanje LDL zmanjša nevarnost nastanka SŽB za 25 %, 10% znižanje vrednosti celokupnega holesterola pa približno za 38 %. HDL imenujemo tudi»dobri holesterol«. Njegova glavna vloga v telesu je odstranjevanje presežnega holesterola iz perifernih tkiv s prenosom holesterola v jetra, ki so edini organ sposoben izločiti večje količine holesterola iz telesa. HDL holesterol predstavlja zaščito krvnih žil pred aterosklerotičnimi procesi. Pomembni sta dve podvrsti (HDL2 in HDL3). Zaščita se pretežno nanaša na HDL2 holesterol, ker so tu tudi HDL delci največji. HDL predstavljajo izjemno kompleksno skupino lipoproteinov z vrsto podskupin. Čeprav je bilo ugotovljeno, da nekaj okroglih delcev HDL lahko nastane v celicah črevesne mukoze, glavnina zrelih HDL nastane z združevanjem posameznih fosfolipidnoaproteinskih diskov, ki vsebujejo apo A-I, apo A-II in morda tudi apo E. Tako celice črevesne sluznice kot tudi jetrne celice izločajo posamezne apoproteine z manjšo količino fosfolipidov. Ti majhni HDL diski, ki vsebujejo minimalne količine holesterola, nato adsorbirajo prosti holesterol s celičnih membran in tako postanejo začetni, HDL3 delci. Za njihov nastanek velja, da predstavljajo prvo fazo v reverznem transportu holesterola. HDL3 delci nadaljujejo z adsorpcijo prostega holesterola, čemur sledi esterifikacija holesterola na površini teh delcev. Nastanek holesterolnih estrov in njihov pomik v sredico omogoči delcem HDL3, da sprejmejo še več prostega holesterola. Postopno vse večja adsorpcija holesterola vodi do povečanja HDL3 delcev do te stopnje, da lahko na svojo površino sprejmejo apo C-II, apo 9
C-III in dodatne fosfolipide, ki jih oddajo hilomikroni in VLDL po reakciji z lipoproteinsko lipazo. Rezultat teh procesov je nastanek delcev HDL2. Plazemsko koncentracijo HDL holesterola določa po eni strani število molekul holesterola v vsakem HDL delcu, po drugi pa število HDL delcev v krvi. HDL lahko prenese holesterol direktno v jetrne celice preko povezave apo A-I z B-I receptorjem. Tak prenos omogoča tudi izmenjava trigliceridov za holesterolne estre med lipoproteini bogatimi s trigliceridi in HDL. Vloga HDL v telesu je tudi zaviranje vnetja in preprečevanje oksidacije LDL. Je neposredno in posredno»antiaterogen«. Znižan HDL ni dejavnik tveganja za SŽB, pač pa označevalec tveganja zanje. Je neodvisen dejavnik tveganja za SŽB. 0,03 mmol/l povišanje HDL predstavlja 2-3 % nižje tveganje za SŽB. Nizek nivo HDL v telesu je predvsem posledica neaktivnosti, debelost in kajenje (24). VLDL so podobni hilomikronom, le da nastanejo in se izločijo iz jeter in imajo večji glavni strukturni apolipoprotein B100. Sredico sestavljajo trigliceridi v 80 %. Iz njih se razvijejo IDL in LDL. IDL nastanejo po hidrolizi trigliceridov s pomočjo encima lipoproteinska lipaza v VLDL. Sredica ima okoli 50 % trigliceridov in 50 % estrov holesterola. Približno polovico IDL prevzamejo jetra, preostanek se preoblikuje v LDL. V praksi določanje LDL holesterola predstavlja holesterol iz LDL in IDL delcev. Hilomikroni so največji lipoproteini. Glavni strukturni liopoprotein je apolipoprotein B- 48, ki se nahaja samo v hilomikronih. Več kot 80 % sredice sestavljajo trigliceridi. Nastajajo in izločajo se v črevesju, zato prenašajo maščobne kisline, holesterol in maščobotopne vitamine iz hrane. Tabela III: Fizikalne in kemične značilnosti glavnih vrst lipoproteinov. lipoproteini gostota premer trigliceridi holesterol fosfolipidi (g/ml) (nm) (%) prosti(%) zaestren(%) (%) Hilomikroni <0,95 75-1200 80-95 1-5 2-4 3-9 VLDL 0,94-1,006 30-80 55-80 4-8 16-22 10-20 10
LDL 1,019-1,063 18-25 5-15 6-8 45-50 18-24 HDL 1,063-1,21 5-12 5-10 3-5 15-20 20-30 3.3.2 MOTNJE METABOLIZMA LIPOPROTEINOV Zaradi spoznanja, da je tudi nizka koncentracija lipoproteinov visoke gostote (HDL) in prisotnost relativno normalnih koncentracij malih gostih delcev lipoproteinov nizke gostote (LDL), klinično pomembna, danes namesto hiperlipidemije, ki pomeni povišane vrednosti lipoproteinov v populaciji, raje uporabljamo izraz dislipidemije, ki pomeni tako povišane, znižane, kot tudi kvalitativne spremembe lipoproteinov. Dislipidemija pomeni povišani celokupni holesterol povišani LDL povišani TG znižan HDL ali kombinacijo parametrov. Različne klasifikacije hiperlipidemije uporabljajo pojem hiperlipoproteinemije glede na vrste lipoproteinov v krvi. Povišanje holesterola v krvi imenujemo hiperholesterolemija, če so povišani trigliceridi, govorimo o hipertrigliceridemiji. V primeru zvečanja obeh govorimo o mešani hiperlipidemiji (16). 11
3.3.2.1 PRIMARNE MOTNJE METABOLIZMA LIPOPROTEINOV Primarne motnje presnove maščob izvirajo iz genetske napake. Genetske napake v presnovi lipoproteinov se pogosto pojavljajo kot družinske bolezni. Večina pacientov s primarnimi motnjami metabolizma lipoproteinov ostane asimptomatska več let preden se motnja odkrije in dokaže. Ločimo motnje, ki nastajajo zaradi prevelike tvorbe lipoproteinov v jetrih ali zaradi motene razgradnje le-teh. Motnje v razgradnji LDL sta družinska hiperholesterolemija in družinsko okvarjen apo B-100. Motnjo v odstranjevanju lipoproteinskih ostankov imenujemo tip III hiperlipidemije ali disbetalipoproteinemija. Mešana hiperlipidemija je torej presnovna motnja, ki se kaže z zvečanjem serumske koncentracije holesterola in/ali trigliceridov. Pri ljudeh s takšno presnovno motnjo je bistveno zvečan tveganje za nastanek bolezni srca in ožilja zaradi pospešene ateroskleroze (16,17). Serumska koncentracija celokupnega holesterola in/ali trigliceridov se zveča v zgodnjem obdobju odraslosti, vrednosti pa se običajno ne zmanjšajo brez spremembe življenjskega sloga in primernega zdravljenja. Za mešano hiperlipidemijo je značilno zvečanje serumskih koncentracij trigliceridov ter celokupnega holesterola, predvsem na račun lipoproteinov VLDL in LDL, medtem ko je serumska koncentracija lipoproteinov HDL običajno znižana. Prekomerna sinteza prostih maščobnih kislin v različnih tkivih zveča sproščanje VLDL iz jeter in njihovo presnovo v LDL, zato sta običajno serumski koncentraciji obeh zvečani. Kožne spremembe zaradi odlaganja holesterola, imenovane ksantomatoza, se pri tej obliki hiperlipidemije pojavljajo redkeje kot pri drugih oblikah hiperlipidemije.na drugi strani pa je tveganje za bolezni srca in ožilja močno povečano. Bolniki so pogosto predebeli, prisotna ta intoleranca na glukozo ali celo sladkorna bolezen in arterijska hipertenzija. Obe dodatno pospešujeta proces ateroskleroze (18). Kombinacijo teh presnovnih motenj nekateri avtorji še danes imenujejo Sindrom X ali kar metabolični sindrom (18, 19, 20). Bolezen poslabšajo tudi prekomerno uživanje alkohola, zmanjšano delovanje ščitnice in kajenje. Glavna dejavnika tveganja sta družinska obremenjenost z zgodnjim nastankom ishemičnih okvar arterijskega ožilja in hiperholesterolemija. Pri tej obliki hiperlipidemije je zgodnji nastanek ishemične bolezni zelo pogost. Najpogostejši simptomi in znaki bolezni so debelost, ishemične bolečine v prsih (angina pektoris), ishemična bolečina v spodnjih ekstremitetah (klavdikacije) in zgodnja družinska obremenjenost s hiperholesterolemijo ali ishemično boleznijo srca (16,17,18,21). 12
Zdravljenje pridobljene mešane hiperlipidemije je multidisciplinarno in vključuje prilagoditev načina življenja in zdravljenje z zdravili. Največ obeta zgodnje odkrivanje bolnikov z zvečanim tveganjem za razvoj ishemičnih žilnih okvar in določanje ustreznega trenutka za pričetek ustreznega zdravljenja (19,20,22). Presejalna in sledilna testa urejenosti lipoproteinskega vzorca (»delitev lipoproteinov glede na njihovo gostoto na VLDL, LDL In HDL«) in s tem učinkovitosti zdravljenja sta serumska koncentracija holesterola in trigliceridov. Ključne spremembe življenjskih navad so zmanjšanje uživanja nasičenih maščobnih kislin ter alkohola, povečana telesna dejavnost, zmanjšanje telesne teže in opustitev morebitnega kajenja. Med zdravila za zdravljenje pridobljene mešane hiperlipidemije spadajo fibrati in statini. Fibrati se uporabljajo za zmanjšanje serumske koncentracije trigliceridov, medtem ko statini zmanjšujejo serumsko koncentracijo holesterola. Ker je zdravljenje mešane hiperlipidemije običajno rezistentno na monoterapijo s statini, priporočajo v zdravljenju uporabo kombinacije iz obeh skupin zdravil, vendar mora biti bolnik pod stalnim nadzorom zaradi zvečanega tveganja za nastanek rabdomiolize (18-20,22,23). 3.3.2.2 SEKUNDARNE MOTNJE METABOLIZMA MAŠČOB Sekundarne dislipidemije nastanejo zaradi pridobljenega vzroka, ki vpliva na metabolizem lipoproteinov. Endokrine motnje, ki povzročajo dislipidemijo Neurejena sladkorna bolezen večjo hiperglikemijo povzroči povečano tvorbo VLDL, zmanjšano razgradnjo VLDL s pridruženo zmanjšano aktivnostjo lipoproteinske lipaze. To vodi v hipertrigliceridemijo, znižanje HDL in normalne koncentracije LDL, ki pa so kvalitativno spremenjeni v male, goste LDL delce. Ob ureditvi glikemije naj bi se maščobe približale normalnim vrednostim. V kolikor se to ne zgodi pomislimo na primarne dejavnike (primarne dislipidemije). Pri hipotiroidizmu je zmanjšana aktivnost LDL receptorjev, zato se kopičijo LDL delci. Ob hiperholesterolemiji se lahko pojavlja tudi hipertrigliceridemija zaradi zmanjšanega delovanja lipoproteinske lipaze. Estrogen kaže tendenco dvigovanja koncentracije VLDL in HDL in nižanja LDL. Gestageni delujejo v obratni smeri in nižajo VLDL in HDL ter povišujejo LDL, vendar 13
učinak obeh zelo niha. Tako imajo oralni kontraceptivi različni učinek na lipoproteine, kar je odvisno od različnih kombinacij estrogenov in gestagenov. Ledvične motnje, ki povzročajo dislipidemijo Pri nefrotskem sindromu prihaja zaradi izgube albuminov in drugih proteinov do povečane tvorbe lipoproteinov, ki vsebujejo apo B-100. Prav tako se poveča tvorba holesterola. Pogosto je povečanje LDL, VLDL in zmanjšanje HDL. Za kronično ledvično odpoved je značilna hipertrigliceridemija v območju 1,7 do 8,5 mmol/l, zaradi zmanjšane aktivnosti lipoproteinske lipaze in hilomikronov. Posledice so znižan HDL. Gastrointestinalne motnje, ki povzročajo dislipidemijo Najpomembnejši vzrok izrazite dislipidemije je primarna biliarna ciroza. V začetni fazi bolezni se kopičijo ostanki lipoproteinov in HDL, v fazi ciroze nastopi težka hiperholesterolemija zaradi povečane tvorbe lipoproteina X. Gre za nenormalen lipoprotein, ki vsebuje albumine in druge sestavine plazme ter je bogat z holesterolom in fosfolipidi. Drugi pogosti vzroki dislipidemij Številna zdravila lahko povzročijo dislipidemije, ki pa izzvenijo po odstranitvi zdravila (gestageni, inhibitorji angiotenzin konvertaze, blokatorji kalcijevih kanalčkov ). Številna imunosupresivna zdravila tekmujejo s statini (simvastatin, atorvastatin) za vezavo na citokrom P-450 3A4 sistem, kar vodi v povečanje koncentracije zdravil. Tudi antimikotiki se vpletajo v metabolizem statinov (30). 3.3.3 NIVOJI KRVNIH MAŠČOB»Framingham študije«so pokazale naslednje ugotovitve. Vrednosti HDL pod 1,0 mmol/l se odražajo v povečanem tveganju za srčno-žilna obolenja, tudi pri ljudeh, ki imajo normalne vrednosti celokupnega in LDL holesterola. Vrednosti med 1,0 in 1,6 mmol/l se smatrajo kot normalne. Vrednosti nad 1,6 mmol/l pa predstavljajo zaščito pred srčnožilnimi zapleti, višje kot so vrednosti, boljša je zaščita. Znižane vrednosti HDL predstavljajo manjše vrednosti S-hol., zato so lahko meritve S-hol. zavajajoče in ne 14
predstavljajo realnega stanja maščob v krvi. Zato je za pravilno interpretacijo potrebno imeti vedno poleg meritve S-hol. tudi vrednost HDL. Pomembno je razmerje teh dveh vrednost. Priporočljiva vrednost S-hol. proti HDL je pod 4,5, idealna pa pod 3,5. Vrednosti med 3,5 in 4,5 pomenijo (zelo) počasi napredujočo aterosklerozo. Mejne vrednosti LDL holesterola se gibljejo med 3,4 in 4,1 mmol/l. Pod to mejo se smatrajo kot normalne, nad to mejo pa predstavljajo povečano tveganje za srčno-žilni zaplet. Pri ljudeh s S-hol. nad 6,2 mmol/l so vrednosti LDL boljši kazalec tveganja kot vrednosti S-hol. Pomembno vlogo imajo lahko namreč visoke vrednosti HDL, ki»nevtralizirajo LDL«, čeprav je izredno malo ljudi, ki bi imeli zelo povišan celokupni in hkrati HDL holesterol. Če je vrednost S-hol. med 5,2 in 6,2 mmol/l, je razmerje S-hol. proti HDL 3-4 krat boljši kazalec tveganja. Povprečna vrednost S-hol. pri ljudeh, ki so doživeli srčni infarkt, je 5,8 mmol/l. Največ srčnih infarktov se zgodi pri vrednostih med 5,2 in 6,2 mmol/l. Za normalne vrednosti trigliceridov se smatrajo vrednosti med 1,0 in 1,7 mmol/l. Pri ženskah predstavljajo meritve TG boljši kazalec tveganja kot LDL, razen če je njihov S- hol. nad 9,1 mmol/l in imajo hkrati izredno povišan LDL. Posebno skupino ljudi predstavljajo ljudi z vrednostmi trigliceridov nad 1,7 mmol/l in HDL pod 1,04 mmol/l (TG se transportirajo primarno v kri v obliki VLDL, ki se pretvarja v obliko podobno LDL, ki je od LDL še bolj škodljiva). Pri starejši populaciji (>65 let) je prav tako nesmiselna meritev S-hol., ampak je edino relevantno razmerje vrednosti S-hol./HDL. 70-letni človek v primerjavi z 50-letnim ima dvakrat večje tveganje za srčni infarkt, predvidoma zaradi slabše tolerance holesterola. Ženska pred menopavzo ima bistveno manjšo oz. zanemarljivo tveganje za srčni infarkt v primerjavi z moškim. Tveganje za srčno obolenje je primerljivo med 60-letno žensko in 50-letnim moškim oz. 70-letno žensko in 65-letnim moškim (29). 15
3.3.4 METABOLNI SINDROM Metabolni sindrom (imenovan tudi»sindrom inzulinske rezistence«ali»sindrom X«) opisuje skupino različnih metabolnih stanj oz. sprememb, kot so trebušna debelost, povišana plazemska koncentracija glukoze, povišan krvni tlak in dislipidemija ( povišana koncentracija trigliceridov, znižana koncentracija HDL, povišana koncentracija LDL) (34). Znano je, da se kljub genetski nagnjenosti za nastanek metabolnega sindroma le-ta ne razvije, če pri posamezniku ni sočasno prisotna debelost in/ali telesna nedejavnost. Motnje domnevno pogosto izhajajo iz enega ali več osnovnih patoloških mehanizmov, vključno z inzulinsko rezistenco. Izkazalo se je, da metabolni sindrom predstavlja ključen dejavnik tveganja za SŽB in sladkorno bolezen tip II. Strokovnjaki na tem področju sicer ne izhajajo iz iste definicije, trudijo pa se»mednarodno uskladiti«, in obstoječe smernice uskladiti s kliničnim zdravljenjem. Trenutno velja, da morajo biti pri odraslem posamezniku za diagnosticiranje metabolnega sindroma izpolnjeni trije od petih dejavnikov tveganja, navedeni v Tabeli 2, še vedno pa ni ustaljenih kriterijev za diagnosticiranje metabolnega sindroma pri otrocih. Med dodatne dejavnike tveganja, ki v tabeli niso navedeni uvrščamo tudi prisotnost vnetnega stanja (pomemben kazalec razvoja metabolnega sindroma, sladkorne bolezni tipa II in SŽB je nivo C-reaktivnega proteina) in protrombotično stanje (pomemben napovednik je zvišan nivo plazminogen aktivator inhibitor-1), ter disfunkcija endotelija, hiperurikemija in hiperleptinemija. Tabela 3 prikazuje prevalenco posameznih dejavnikov tveganja za razvoj metabolnega sindroma, povzeto iz podatkov Tretje Mednarodne raziskave Zdravja in Prehrane ( NHANES III ) (37). Starejši kriteriji metabolnega sindroma, ki jih je upoštevala Svetovna zdravstvena organizacija, so temeljili na inzulinski rezistenci oz. sladkorni bolezni tipa II z ostalimi spremljajočimi dejavniki tveganja. Ta definicija je pomanjkljiva, saj tako»spregledamo«množico tistih, ki imajo številne dejavnike tveganja za metabolni sindrom in normalno koncentracijo glukoze. Različne definicije torej dajejo pomen različnim dejavnikom, vendar pa je osredotočenje na oz. zdravljenje samo ene komponente pomanjkljivo in manj uspešno kot obvladovanje oz. zdravljenje vseh dejavnikov tveganja. Tako debelost kot povišana telesna teža sta pomembna dejavnika tveganja kroničnih obolenj kot so sladkorna bolezen tipa II, SŽB, hipertenzija, možganska kap in nekatere vrste raka. Številne študije so dokazale, da predstavlja debelost pomembno»globalno 16
breme«oz. prispevek kroničnih obolenj ter narašča ne samo v državah Evrope, ZDA, Azije ali Avstralije, ampak tudi v nekaterih državah Afrike. Pri debelosti je pomembna predvsem razporeditev maščevja. Pri skoraj 90 % debelih s SŽB je prisotna»centralna«oz.»trebušna«debelost. Povezana je predvsem z intoleranco na glukozo, hipertenzijo in hiperlipidemijio. Patofiziološko ozadje je neznano, vezano naj bi bilo na moteno vensko drenažo jeter in spremembe intrinzičnih lastnosti trebušnega maščobnega tkiva v primerjavi s podkožnim. Trebušno maščevje predstavlja največji vir prostih maščobnih kislin. Določimo ga lahko s pomočjo magnetne resonance ali računalniške tomografije, vendar so antropološke meritve, kot je na primer določanje obsega pasu bolj priročne in zato v klinični praksi bolj uveljavljene. Meritve obsega pasu so tudi bolj specifičen in občutljiv pokazatelj trebušne debelosti kot določanje indeksa telesne mase (BMI). Glede na etnično pripadnost in spol se razlikujejo kriteriji obsega pasu in sicer so kriteriji obsega pasu na primer za Japonca (<85 cm) v primerjavi z Evropejcem (< 94 cm) moškega spola višji, pri ženskah velja ravno obratno. Nagnjenost k trebušni debelosti je pri črnski rasi v primerjavi z belci manjša (35). Metabolni sindrom opredeljen z številnimi dejavniki tveganja ima pomembno vlogo v razvoju SŽB, prav tako pa lahko na njen razvoju neodvisno vpliva tudi posamičen dejavnik tveganja. Pomembna naj bi bila moč in vrsta interakcij med posameznimi patofiziološkimi podlagami. Inzulinska rezistenca bi naj predstavljala ključni patofiziološki dejavnik tveganja. Pri ljudeh z metabolnim sindromom je pogosta prisotnost povišane koncentracije trigliceridov, znižana koncentracija HDL in prevlada sdldl delcev, govorimo o»diabetični«ali»aterogeni dislipidemiji«. SdLDL predstavljajo najbolj aterogene delce, saj zlahka prehajajo endotelij arterij, dovzeten za oksidacijo. Nizke vrednosti HDL, visoke vrednosti trigliceridov in povišan krvni pritisk predstavljajo neodvisne dejavnike tveganje za SŽB, ki jih uravnavamo najprej z nefarmakološkimi, nato s farmakološkimi ukrepi. Znižanje povišanega krvnega pritiska je povezano z manjšo incidenco možganske kapi (35-45 %), srčnomišičnega infarkta (20-25 %) in srčnih težav (>50 %). Nižji kot je krvni pritisk, manjša je verjetnost srčno žilnih zapletov. Upoštevati moramo, da so pri ljudeh s sladkorno boleznijo tipa II ali ledvičnim obolenjem ciljne vrednosti nižje kot običajno (36). 17
Pri obravnavi bolnika z metaboličnim sindromom je ključnega pomena sprememba življenjskega sloga, s katero skušamo doseči redno telesno dejavnost, ustrezno prehrano in primerno telesno težo. Temeljno merilo za metabolični sindrom je debelost, ki se kaže s povečanim obsegom trebuha in/ali povečanim indeksom telesne mase. Pri prekomerno debelih bolnikih je potrebno v 6-12 mesecih znižati telesno težo za 7-10 % glede na izhodiščno raven. To dosežemo z zmanjšanjem dnevnega energijskega vnosa za 2100 do 4200 Kj/dan in z redno telesno aktivnostjo. Telesna nedejavnost je eden pomembnejših vzrokov za nastanek metaboličnega sindroma, zato je gibanje nujno. Priporoča se najmanj 30 minutna vsakodnevna telesna aktivnost, zaželena je 60-minutna zmerna vsakodnevna aktivnost (na primer hitra hoja s hitrostjo 6 km/h). Poleg aerobnih dejavnosti bi morali 2-3 krat tedensko izvajati uporovne in raztezne vaje. S telesno dejavnostjo lažje nadziramo ustrezno telesno težo, dosežemo izboljšanje srčno-žilne zmogljivosti, večjo telesno zmogljivost, zmanjša se osteoporoza in verjetnost razvoja nekaterih rakavih obolenj. Neustrezna prehrana je eden osnovnih vzrokov za nastanek debelosti in metaboličnega sindroma. Ob upoštevanju telesni teži prilagojenega dnevnega energetskega vnosa moramo prilagoditi tudi sestavo prehrane, ki naj vsebuje vse esencialne sestavine iz ključnih skupin živil. Vsak dan bi morali imeti vsaj tri uravnotežene obroke. Dnevno bi morali 50 % energetskega vnosa v obliki sestavljenih ogljikovih hidratov (polnozrnate žitarice, sadje, zelenjava), 25-35 % energetskega vnosa pa maščob. Pri tem naj bi bilo nasičenih <7 %. Beljakovine lahko pridobimo tako iz rastlinskega (stročnice, zlasti soja), kot tudi živalskega izvora. Ribe bi morali uživati najmanj enkrat tedensko. V prehrano je treba vključiti tudi 10-20 g vlaknin in 2 g fitosterolov. Temelj zdravljenja dislipidemije pri metaboličnem sindromu je zmeraj ustrezna sprememba prehrane (uživanje prosterogene in prodiabetogene hrane) in ravni redne telesne aktivnosti. Z zdravili ukrepamo šele, če oziroma ko je spreminjanje življenjskega sloga neučinkovito. Prvenstveni cilj zdravljenja je normalizacija vrednosti holesterola LDL, sledi ureditev ne-hdl holesterola, na koncu so morebitni ukrepi za zvišanje ravni HDL holesterola. 18
Tabela IV: Kriteriji Mednarodnega izobraževalnega programa na področju holesterola (NCEP) in Svetovne Zdravstvena Organizacije (WHO) za diagnosticiranje metabolnega sindroma. NCEP WHO Najmanj 3 sledeči dejavnika: GT, diabetes in/ali insulinska rezistenca plus najmanj 2 sledeča dejavnika: Trebušna debelost (obseg pasu) Trebušna debelost (razmerje obseg pas:obseg Moški >102 cm stegen) Moški >0,90 Ženska >88 cm Ženska >0,85 in/ali BMI >30 kg/m2 TG 1,7 mmol/l TG 1,7 mmol/l HDL Moški <1,0 mmol/l) in/ali HDL Moški <0,9 mmol/l) Ženska <1,3 mmol/l) Ženska <1,0 mmol/l) KP 130/ 85 mm Hg KP 140/90 mm Hg Glukoza na tešče 6,1 mmol/l Mikroalbuminurija: albumin v urinu 20 g/min GT, glukozna toleranca; KP, krvni pritisk; ali razmerje albumin:kreatinin 30 mg/g 19
Tabela V: Prevalenca posameznih dejavnikov tveganja pri metabolnem sindromu. 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Trebušna debelost Zvišani TG Prevalenca (%) Znižan HDL-C Povišan krvni pritisk 3.3.5 ZDRAVLJENJE DISLIPIDEMIJE V letih od 1980 in 1990 je bilo na različnih populacijah narejenih mnogo poizkusov urejanja nivoja maščob v krvi. Poizkusi so se delili na»primarno preventivne«, pri ljudeh ki še niso zboleli za SŽB in»sekundarno preventivne«, kjer so zajeli ljudi z diagnosticirano SŽB. Rezultati poizkusov so pokazali, da se je v okvirih primarne preventive (vključena je bila mlajša in starejša populacija, ženske in ostale podskupine, kot so kadilci in hipertenziki) zmanjšalo število obolenj in smrti zaradi SŽB, zmanjšala se je kategorija ljudi z visoko stopnjo tveganja za SŽB, zmanjšalo se je število revaskularizacijskih posegov (38). V okviru sekundarne preventive (vključeni so bili starejši (>75 let), moški in ženske, pacienti po miokardnem infarktu, diabetiki) pa se je izkazalo zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti zaradi cerebrovaskularnih in ostalih bolezni. Torej ugodni nivoji krvnih lipidov pomenijo manjše obolevanje za SŽB. Študije so bile narejena z različnimi farmakološkimi skupinami zdravil; statini, fibrati in adsorbenti žolčnih kislin. Vsi so se izkazali kot učinkoviti pri zniževanju LDL holesterola, izrazito najučinkovitejši pa so bili statini. Statini poleg učinkovitega znižanja LDL, učinkovito znižajo celokupni holesterol, zmerno pa uravnavajo nivo HDL in trigliceridov (Tabela VI). Študije niso pokazale ali je zmanjšanje srčno žilnih dogodkov posledica učinkovitega znižanja LDL holesterola ali nasploh izboljšanja lipidnega profila. Izkazalo pa se je, da dolgoročno znižanje LDL holesterola za 1,8 mmol/l zmanjša pojavnost 20
ishemičnih srčnih obolenj za približno 61 %, kar predstavlja najučinkovitejše zmanjšanje tveganja (39). Znižan nivo HDL (in povišan nivo trigliceridov) predstavlja neodvisen dejavnik oz. pomemben kazalec tveganja. Študije niso uspele pojasniti povezave oz. vpliva samega povišanja HDL na manjše tveganja za SŽB. Primarni cilj uravnavanja krvnih maščob ostaja zniževanje LDL holesterola. Problem specifičnih podskupin ljudi, kot so postmenopavzalne ženske in starejša populacija, je, da so bile v teh poizkusih še vedno zastopani v premajhnem številu, zato ni mogoče interpretirati vpliva uravnavanja krvnih maščob posebej zanje. Ti poizkusi prav tako ne dajejo posebej informacij za skupine ljudi, ki se smatrajo za zelo ogrožene, kot na primer ljudi z metabolnim sindromom, sladkorno boleznijo tipa II, kronično ledvično boleznijo, možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim infarktom in ljudi po akutnem koronarnim sindromu (40). Medtem ko so starejše študije izhajale iz primarne in sekundarne preventive pacientov glede na vrednosti holesterola, novejše izhajajo predvsem iz opredelitve posameznikovega tveganja za razvoj SŽB v prihodnosti. Osredotočene so na naslednje: Znotraj splošne populacije na dejavnike tveganja življenjskega sloga, kot so prehranjevalne navade in kajenje. Asimtomatski ljudje s številnimi dejavniki tveganja in visoko globalno koronarno ogroženostjo morajo biti prepoznani in zdravljeni. Takšni posamezniki imajo neopazno, ampak veliko tveganje za aterosklerotično žilno obolenje in umrljivost. Tukaj je preventiva najbolj pomembna. Pacienti z razvito SŽB, akutnim koronarnim sindromom ali infarktom oz. prehodnim ishemičnim infarktom v preteklosti potrebujejo takojšnje zdravljenje za zmanjšanje tveganja srčno žilnih dogodkov. Tabela I predstavlja novejše smernice zdravljenja, kjer so ciljne vrednosti maščob določene glede na začetne določene vrednosti. Terapija z zdravili vedno sledi spremembi življenjskega sloga. Terapija z zdravili mora dopolnjevati, in ne nadomestiti zdravega načina življenja. Ko je terapija potrebna, jo uvedemo glede na lipidni profil. Statini imajo daleč najbolj raziskane klinične učinke in veljajo kot»zdravilo izbora«, saj je znižanje LDL holesterola najpomembnejše pri preventivi SŽB. S fibrati in nikotinsko kislino uravnavamo predvsem trigliceride in HDL holesterol. 21