SVEUČILIŠTE U RIJECI MEDICINSKI FAKULTET INTEGRIRANI PREDDIPLOMSKI I DIPLOMSKI SVEUČILIŠNI STUDIJ DENTALNE MEDICINE

Transcription

1 SVEUČILIŠTE U RIJECI MEDICINSKI FAKULTET INTEGRIRANI PREDDIPLOMSKI I DIPLOMSKI SVEUČILIŠNI STUDIJ DENTALNE MEDICINE Tea Premate VEZIKULOBULOZNE AUTOIMUNE BOLESTI-ORALNE MANIFESTACIJE Diplomski rad Rijeka,2010.godina

2 Mentor rada: Prof. dr. sc. Sonja Pezelj-Ribarić, izvanredni profesor specijalist oralne patologije Diplomski rad obranjen je dana u/na, pred povjerenstvom u sastavu: Rad sadrži 45 stranica, 5 slika, 0 tablica, 74 literaturnih navoda. 2

3 ZAHVALA Zahvaljujem svom mentoru, prof. dr. sc. Sonji Pezelj-Ribarić, izvanrednoj profesorici, specijalisti oralne patologije, koja je velikodušno podijelila svoje znanje i višegodišnje iskustvo sa mnom. Njezine sugestije, ljubaznost i nesebična podrška neizmjerno su mi puno značile pri pisanju ovog rada. Također se iskreno želim zahvaliti doc. dr. sc. Mirandi Muhvić-Urek, docentici, specijalisti oralne patologije, čija mi je svesrdna pomoć omogućila praćenje velikog broja nesvakidašnjih pacijenata, uz iznimno puno pažnje i strpljenja s njezine strane. Posebno se zahvaljujem dr.sc. Ireni Glažar, višoj asistentici, specijalisti oralne patologije, koja me je vodila kroz vježbe i seminare od početka kolegija i čiji su mi savjeti bili iznimno korisni u pisanju ovog rada. Posebna zahvala doc. dr. sc. Alenu Brautu, docentu, specijalisti dentalne patologije i endodoncije, koji mi je omogućio da svoj diplomski rad obogatim odgovarajućim fotografijama. Naposlijetku zahvalu upućujem i Mariji Ostojić, medicinskoj sestri na katedri za oralnu medicinu, koja me precizno obavješavala o dolascima pacijenata na terapiju i naručivala ih prilagođavajući se mom rasporedu kako nebi propustila njihov dolazak. Na kraju, veliko hvala mojoj obitelji koja mi je omogućila studiranje dentalne medicine tijekom ovih nezaboravnih pet godina. 3

4 SADRŽAJ 1. UVOD SVRHA RADA PREGLED LITERATURE NA ZADANU TEMU ERITHEMA MULTIFORME TOKSIČNA EPIDERMALNA NEKROLIZA STEVEN-JOHNSONOV SINDROM PEMPHIGUS PEMPHIGUS VULGARIS PEMPHIGUS VEGETANS PEMPHIGUS FOLIACEUS PEMPHIGUS ERITHEMATOSUS PHEMPIGUS PARANEOPLASTICUS PEMPHIGOID CIKATRIZACIJSKI PEMPHIGOID BULOZNI PEMPHIGOID LINEARNA IgA BOLEST EROZIVNI LICHEN PLANUS DERMATITIS HERPETIFORMIS PRIKAZ SLUČAJA RASPRAVA ZAKLJUČAK SAŽETAK SUMMARY ŽIVOTOPIS LITERATURA

5 1. UVOD Vezikulobulozne autoimune bolesti zahvaćaju u velikoj mjeri i značajno usnu šupljnu, s mogućim neželjenim učincima na oralno i sistemsko zdravlje. Sama riječ potječe od latinskog vesicula, što znači mjehurić i od latinskog bulla, u prijevodu veliki mjehur. Autoimune pak ukazuje na mehanizam nastanka bolesti koji je svima njima zajednički. Radi se o imunološkoj reakciji usmjerenoj na antigene stanica vlastitog organizma, odnosno o proizvodnji autoprotutijela i pokretanju upalne reakcije s posljedičnim oštećenjem stanica i tkiva. U ove bolesti ubrajaju se: pemfigus, pemfigoid, multiformni eritem, linearna IgA bolest, erozivni lichen planus i herpetiformni dermatitsa. Ovoj skupini pripada i kronična bulozna bolest u djece od koje oboljevaju djeca mlađa od pet godina. Lezije na oralnoj sluznici prisutne su u 50% slučajeva, a klinička slika, dijagnostika i terapija nalik su onima u ožiljkastog pemfigoida te zbog toga neće biti posebno opisivana. Etiologija vezikulobuloznih autoimunih bolesti većinom je nerazjašnjena, a kao mogući pokretači bolesti u literaturi se navode različiti čimbenici: lijekovi, virusne infekcije, zračenja, a primjećena je i povezanost s drugim sustavnim bolestima: kroničnom limfocitnom leukemijom, non-hodkinovim limfomom, multiplom sklerozom, miasteniom gravis, glutenskom intolerancijom te kroničnim C hepatitisom. Klinička slika gore navedenih mukokutanih bolesti obilježena je stvaranjem vezikula i bula koje pucaju te nastankom erozija koje mogu biti vrlo bolne. Iako se promjene nalaze i na koži, ponekad su lezije u ustima prva ili čak jedina manifestacija bolesti te je važno da ih doktor dentalne medicine pravovremeno dijagnosticira i liječi. Potrebno je spomenuti kako su tek moderne imunoflorescentne tehnike omogućile diferencijalno dijagnostičko odjeljivanje ovih, klinički vrlo sličnih, bolesti. Primjerice, za prvo opisivanje oralnog lichena godine zaslužan je E.Wilson. On je svoja klinička 5

6 opažanja oralnih promjena zabilježio u članku On Lichen planus, dok je prvi opis histloške slike oralnog lichena dao Dubrenvill tek 1906., gotovo 40 godina kasnije. Iako se u današnjem, tehnološki visoko razvijenom svijetu, do novih saznanja znatno brže dolazi, vjerojatno će se do potpunog razjašnjenja svih aspekata složenih bolesti kao što su autoimune doći tek u budućnosti. Valja naglasiti kako dentalna skrb ovih pacijenta nije jednostavna i to zbog izražene zahvaćenosti oralne sluznice, povećanog rizika od drugih oralnih bolesti i poteškoća u održavanju oralne higijene. Doktori dentalne medicine imaju ključnu ulogu u prepoznavanju te pravovremenom dijagnosticiranju i liječenju ovih bolesti čime se poboljšavaju rezultati terapije i prognoza. Ozirom na složenost vezikulobuloznih autoimunih bolesti, njihova podjela nije jednostavna pa tako različiti izvori nude različite klasifikacije. Kako se radi o skupini mukokutanih bolesti, sve se one ubrajaju u bolesti kože i sluznica (1). Međutim potrebno je uzeti u obzir i tijek bolesti, koliko dugo su lezije prisutne, jesu li ranije postojale slične lezije i koliki je broj postojećih lezija. Na temelju ovih kriterija Burket multiformni eritem svrstava u akutne višestruke lezije, dok pemfigus, pemfigoid, linearnu IgA bolest i erozivni lichen svrstava u kronične višestruke lezije. Nadalje, pemfigus se ubraja u intraepitelne, a pemfigoid, linearna IgA bolest, kronična bulozna bolest u djece i erozivni lichen u subepitelne bulozna dermatoze. Konačno zaključujem da iako se u različitim člancima najčešće spominju kao mukokutane kronične bolesti, najpotpunije mi se čini njihovo ubrajanje u vezikulobulozne autoimune bolesti s primarnim pojavljivanjem u ustima koje nudi Ana Cekić-Arambašin i suautori u knjizi Oralna medicina te će pod tim naslovom biti i obrađene u ovom radu (2). 6

7 2. SVRHA RADA Svrha rada bila je pregledom literature obraditi vezikulobulozne autoimune bolesti, prikazati najčešću klasifikaciju te napraviti prikaz slučaja. 3. PREGLED LITERATURE NA ZADANU TEMU 3.1 ERYTHEMA MULTIFORME Erythema multiforme (EM) je akutna upalna bolest još uvijek nepotpuno razjašnjene etiologije s nizom različitih manifestacija na koži i sluznicama (3). Javlja se u akutnom i kroničnom obliku. Akutni najčešće zahvaća kožu i sluznicu, a može se pojaviti samo jednom ili recidivirati. Kronični oblik EM-a, rjeđi je i teži,a pojavljuje se u vidu Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize (TEN). EPIDEMIOLOGIJA Multiformni eritem zabilježen je najčešće u dobi od 20. do 40. godine života (4). Bolest zahvaća ravnomjerno sve rase, a po pitanju spola muškarci oboljevaju češće od žena. Opisani su i neki slučajevi kod djece i osoba starijih od 50 godina, ali su općenito gledajući oni rijetkost (5). Primjećena je povećana učestalost multiformnog eritema u sklopu drugih bolesti poput Crohnove bolesti, sarkoidoze, histoplazmoze, mononukleoze te novotvorina. ETIOPATOGENEZA U literaturi se nailazi na niz različitih čimbenika kao mogućih uzroka bolesti, među kojima je najveći naglasak stavljen na infekciju Herpes simplex virusom i lijekove, koji su povezani s 7

8 težim oblicima bolesti, TEN-om i Stevens-Johnsonovim sindromom. U slučaju EM izazvanog lijekovima, antigeni pokretači reakcije najčešće su antibiotici, oksiamski nesteroidni protuupalni lijekovi (piroksikam), sulfonamidi, antikonvulzivi (fenobarbiton), penicilin te kombinacije sulfonamida i trimetoprima (6). Danas se smatra da je mehanizam nastanka EM citotoksična imunološka reakcija pri čemu dolazi do odlaganja kompleksa IgM i C3 komponente komplementa u endotelu krvnih žila kože i sluznica. Posljedično tome, histloški nalaz pokazuje gust mješani upalni infiltrat limfocita, neutrofila i često eozinofila. Subepitelna vezikulacija povezana je s pronalaskom nekrotičnih bazalnih keratinocita međutim ovakav nalaz karakterističan je, ali ne i patognomoničan za erythemu multiforme. Sofisticiranim tehnikama molekularne biologije, PCR-om i in situ hibridizacijom, dokazana je prisutnost HSV DNA u oko 50% pacijenata s prvom pojavom EM i 80% slučajeva rekurentnog EM (7). Mehanizam nastanka je i u ovom slučaju specifična imunološka reakcija na HSV antigene pri čemu dolazi do oštećenja kože i sluznice. KLINIČKA SLIKA Erythema multiforme obično počinje naglo i manifestira se u nekoliko kliničkih oblika. Često su prisutni prodromalni simptomi, vrućica, malaksalost, glavobolja, kašalj i grlobolja koji se pojavljuju oko tjedan dana prije razvoja bolesti (8). Erythema multiforme simplex blaži je, samoograničavajući oblik, koji zahvaća prvenstveno kožu. Pojavljuju se patognomonične koncentrične kožne lezije promjera 1-2 cm, nalik na metu ili šarenicu oka koje se centrifugalno povećavaju tijekom sati. Rubovi su eritematozni sa cijanotičnim središtem u kojem je smještena bula okružena edemom. Kožne lezije mogu biti i nespecifične makule, papule i vezikule. 8

9 Obično su simetrično zahvaćene ruke, stopala te vanjska površina koljena i lakta, rjeđe vrat, trup i lice. Osim na koži, lezije se pojavljuju i u ustima, a ponekad su one i jedini pokazatelj bolesti. U takvim je situacijama dijagnostika otežana zbog sličnosti s ostalim vezikulobuloznim bolestima te lezijama koje su posljedica infekcije HSV-om. Naime sluznica usne šupljine zahvaćena je makulo-papuloznim tvorbama raznih oblika. (Slika 1) Oralne lezije započinju kao eritematozne mrlje koje prolaze buloznu fazu sve do erozivne forme, često prekrivene pseudomembranama (9). Erozije su široke, nepravilnih rubova i često krvare. Zahvaćen je pretežno prednji dio usne šupljine i usnice, iako lezije mogu biti smještene bilo gdje u ustima. Najčešće ih nalazimo na labijalnoj, bukalnoj i nepčanoj sluznici te dorzumu jezika i na dnu usne šupljine (10). Slika 1. Nespecifična lezija u području lijevog nepčanog luka Klinička slika i lokalizacija EM vrlo je važna za njezino razlikovanje od drugih akutnih višestrukih ulceracija poput HSV infekcija, ali i primjerice pemfigusa. 9

10 TOKSIČNA EPIDERMALNA NEKROLIZA (TEN) Teži oblik bolesti s manifestacijama na koži i visokom smrtnošću je TEN ili Lylleova bolest. Zahvaća ljude starije dobi te pretežito ženske osobe. U 80% slučajeva uzrokovan je lijekovima i to najčešće sulfonamidima, antibioticima i barbituratima (11). Započinje općim simptomima (vrućica, slabost, disfagija, mialgija, kašalj, osjetljivost kože), a nakon 24 sata slijedi pojava opsežnih bula i erozija na koži koja se krpičasto ljušti. Na usnama se nalaze krvave kraste koje otežavaju uzimanje hrane i pića te ovakvi pacijenti često gube na težini. Zbog opsežnog ljuštenja kože i sluznice podložni su i sekundarnim infekcijama te poremećaju ravnoteže tekućina i elektrolita što dovodi do teške dehidratacije, a ponekad i smrti. Iako je pojavnost ove bolesti niska, 1 slučaj/ osoba/1godinu, prognoza je loša, a smrtnost visoka i iznosi 30-40% te stoga ne smije biti zanemarena (12) STEVENS-JOHNSONOV SINDROM Drugi je težak oblik multiformnog eritema, a naziva se još i erythema multiforme major. Pojavljuje se u 5 slučaja na milijun osoba u jednoj godini (13). Zahvaća kožu, usta, oči i genitalije. Oralna sluznica je uvijek zahvaćena s opsežnim bulama koje pucaju ostavljajući izrazito bolne erozije koje se mogu širiti u ždrijelo, grkljan, jednjak i respiratorni sustav. Javljaju se i konjuktivitis, uveitis, vrijedovi rožnice koji mogu uzrokovati sljepoću te genitalne promjene, balanitis i vulvovaginitis. U neliječenih osoba smrtnost je 5-15% (14). 10

11 DIJAGNOSTIKA I DIFERENCIJALNA DIJAGNOSTIKA Za svaku dobru dijagnozu potrebni su detaljna anamneza i pomno proučena klinička slika, uz nadopunu laboratorijskim i imunološkim pretragama pa u ovom smislu ni erythema multiforme nije iznimka. Postavljanje dijagnoze nam olakšavaju patognomonične kožne promjene nalik na šarenicu ili metu. Međutim u slučajevima kada su lezije u ustima jedini znak bolesti, dijagnoza je znatno otežana. Potrebno je razlikovati EM od ostalih akutnih višestrukih ulceracija, primarnog herpetičnog gingivostomatitisa, pemfigusa, cikatrizacijskog pemfigoida, erozivnog lichen planusa, linearne IgA bolesti, medikamentoznog stomatitisa i rekurentnog aftoznog stomatitisa (15). Za isključivanje primarne HSV infekcije provode se citološke analize i dokazivanje virusa u kulturi tkiva (16). U slučaju sumnje na pemfigus provodi se biopsija. Histopatološki pregled potvrđuje dijagnozu kod Stevens-Johnsonovog sindroma, a klinički kod toksične epidermalne nekrolize. Prilikom potvrđivanja bolesti moguće je koristiti i izravnu i neizravnu imunoflorescenciju, međutim one su nespecifične i u ovom slučaju korisne samo za isključivanje ostalih vezikulobuloznih bolesti. TERAPIJA I PROGNOZA U terapiji se koriste prvenstveno kortikosteroidi uz simptomatsku i potpornu terapiju. Kod blagih oblika bolesti, dovoljna je topikalna primjena kortikosteroida, mogu se preporučiti i antiseptici u obliku vodice za ispiranje usta, epitelizirajuća sredstva (B-panthenol), a kod jakih bolova topikalna primjena anestetika. 11

12 Kod teških oblika bolesti potrebne su visoke doze kortikosteroida i njihova sustavna primjena. Primjenjuje se početna doza od 30 do 50 mg prednizona ili metilprednizona na dan u trajanju od nekoliko dana. Nakon toga se doza postupno smanjuje. Pacijenti s rekurirajućim oblikom EM liječe se dapsonom, azatioprinom i loevamisolom (17). U osoba sklonih HSV infekcijama koriste se antiherpetični lijekovi, aciklovir u trajanju 3-6 mjeseci. Profilaktična primjena tih lijekova uspješna je u sprečavanju čestih rekurentnih epizoda herpesom izazvanog rekurentnog EM (18). U teškim slučajevima toksične epidermalne nekrolize, osim sustavnom primjenom kortikosteroida i antibioticima, pacijenti se liječe na dermatološkom odjelu ili odjelu za opekotine. Prognoza erythemae multiforme simplex je dobra, bolest obično traje dva do šest tjedana nakon čega se povlači. U 20% pacijenata prelazi, međutim, u rekurirajući oblik koji se obično ponavlja u jesen ili proljeće PEMPHIGUS Pemfigus (lat.pemphigus), je kronična autoimuna bolest karakterizirana intraepidermalnim stvaranjem bula koje se pojavljuju na koži i sluznicama. Na osnovi dijagnostičkih kriterija navedeno je četiri glavnih inačica pemfigusa te paraneoplastični pemfigus, poseban oblik koji pogađa osobe s neoplazmama te će stoga biti posebno obrađen. 12

13 Četiri oblika pemfigusa su: 1. Pemphigus vulgaris 2. Pemphigus vegetans 3. Pemphigus foliaceus 4. Pemphigus erythematosus EPIDEMIOLOGIJA Bolest se najčešće pojavljuje između 50. i 60. godine, ali raspon dobi može varirati od 18 do 92 godine. Od pemfigusa vrlo rijetko oboljevaju mlađe osobe, ali potvrđeno je da neki oblici, posebice pemfigus vulgaris, foliaceus i erythematosus pogađaju i djecu (19). Iako nema bitne razlike među spolovima, žene su ipak pogođene nešto češće od muškaraca (1,6:1) (20). Svake godine oboli 0,5 do 3,2% od osoba, a primjećena je i veća incidencija među sredozemnim narodima, prvenstveno Židovima, Talijanima i Grcima. Opisani su također slučajevi obiteljske pojave pemfigusa (21). ETIOPATOGENEZA Kao što je već spomenuto, pemfigus je bolest autoimunog porijekla u kojoj imunološki sustav reagira protiv vlastitog organizma što se klinički manifestira stvaranjem bula na koži i sluznicama. Nastale bule posljedica su oštećenja dezmosoma protutijelima koja se vežu na antigen membrane epitelnih stanica trnastog sloja, što dovodi do njihovog odvajanja-akantolize. Autoprotutijela su većinom IgG tipa, međutim mogu se naći i IgM autoprotutijela. Ona se vežu za transmembranski adhezijski glikoprotein tipa kadherina koji se nalazi na dezmosomima: dezmoglein 3, dezmoglein 1 i plakoglobin s posljedičnim gubitkom adhezije stanica što rezultira kliničkom slikom pemfigusa (22). 13

14 U svakom od navedenih oblika pemfigusa nalaze se protutijela usmjerena na različite antigene na površini ciljnih stanica što dovodi do stvaranja lezije u različitim slojevima epitela. Tako se u pemphigusu foliaceusu bula pojavljuje u površinskom dijelu stratuma spinosuma, za razliku od pemphigusa vulgarisa u kojem je ona smještena odmah iznad bazalnog sloja (23). Nadalje novija istraživanja ukazuju sve češće na genetsku pozadinu ove skupine bolesti, osobito među Aškenazi Židovima, gdje postoji jaka povezanost s glavnim sustavom tkivne podudarnosti MHC klase II, alelima HLA-DR4 i DQW3 (24). Smatra se da je pemfigus idiopatska bolest, ali kao neki od mogućih etioloških faktora navedeni su prehrana, lijekovi, virusi, izlaganje pesticidima, trudnoća a neki od njegovih oblika povezuju se i sa sustavnim autoimunim bolestima reumatoidnim artritisom, myasteniom gravis, erythematoznim lupusom i pernicijoznom anemijom (25). KLINIČKA SLIKA PEMPHIGUS VULGARIS (PV) Pemfigus vulgaris najčešći je oblik s incidencijom od 1 do 5 slučaja na osoba na godinu (26). Iako se ova učestalost može činiti niskom, ona je svakako vrlo značajna obzirom da se radi o ozbiljnoj bolesti koja često završava pacijentovom smrću. U 68% slučajeva bolest počinje u usnoj šupljini (27). Dolazi do stvaranja suprabazalnih bula s gubitkom kože i sluznica. Pucanjem mjehura nastaju plitke nepravilne erozije koje mogu biti vrlo bolne. Tanki sloj epitela ljušti se nepravilno, ostavljajući ogoljelu leziju, a njezini rubovi šire se periferno sve dok ne zahvate velike dijelove sluznice. Lokalizacija bula su najčešće obrazna sluznica, meko nepce, gingiva te donja usna. U 13% pacijenata zahvaćene su i ostale sluznice: spojnica oka, grkljan, nos, ždrijelo i spolovilo (28). 14

15 Bule i erozije sa sklonošću širenju ljuštenjem epidermisa s rubova, obilježje su pemfigusa na koži. Najčešće su zahvaćeni trup, vlasište, pupak i intertriginozna područja. Kako su oralne lezije često prva manifestacija bolesti, važno ih je na vrijeme dijagnosticirati i započeti terapiju jer se na taj način bolest lakše kontrolira i veći su izgledi za njezino povlačenje PEMPHIGUS VEGETANS Pemfigus vegetans predstavlja benignu varijantu vulgarnog pemfigusa, s učestalošću pojavljivanja od 1 do2%. Navedena su dva oblika ove vrste pemfigusa. Neumannov, koji je češći i Hallopeauov, rjeđi oblik. Manifestacije Neumannovog pemfigusa na koži podudaraju se s onim PV-a a razlikom da lezije ubrzo zacijeljuju u vidu vegetacija hiperplastičnog granulacijskog tkiva. Hallopeauov pemfigus blaži je oblik, a razlikuje se po tome što u njemu početnu leziju predstavlja pustula, a ne bula (29). Lezije u usnoj šupljini su rijetkost, a ukoliko postoje najčešće su smještene na granici vermiliona i usana u vidu vegetacija. Na gingivi je moguće naći ulceracije nalik trakama prekrivenim gnojem na eritematoznoj bazi ili granuliranoj površini PEMPHIGUS FOLIACEUS Pemphigus foliaceus predstavlja blagi kožni oblik, koji se rijetko pojavljuje u usnoj šupljini. Karakteriziraju ga mekane, ravne bule na crvenoj podlozi, koje ubrzo pucaju ostavljajući plitke erozije. Zbog prisutnosti ljuski i krasta te mogućnosti proširivanja na cijelu kožu, nalik je generaliziranom eksfolijativnom dermatitisu. Najčešće se javlja na glavi, trupu i licu (30). Ukoliko zahvati oralnu sluznicu, pojavljuje se u vidu malih površinskih erozija koje je teško diferencijalno dijagnostički odijeliti od ostalih bolesti usta koje ostavljaju erozivne promjene. 15

16 PEMPHIGUS ERYTHEMATOSUS Eritematozni pemfigus je rijetka, površinska inačica pemfigusa foliaceusa, blagog tijeka i obično dobre prognoze (31). Lezije u ustima su rijetkost, a ako postoje, nalik su onima kod pemfigusa foliaceusa. Na koži nailazimo na eritematozna područja s bulama i ljuskama pa tako bolest podsjeća na lupus erythematosus i seboroični dermatitis (32). Moguća je i pojava eritematoznog pemfigusa s lupusom, myasteniom gravis i timomom (33). DIJAGNOSTIKA I DIFERENCIJALNA DIJAGNOSTIKA Nakon uzete anamneze i razmotrene kliničke slike, kod sumnje na neki od pemfigusa, korisni su dva specifična znaka koji nam pomažu u postavljanju dijagnoze. Jedan od njih je Nikolskyjev znak koji se očituje pojavom bule pritiskom na zdravu sluznicu. On se, međutim, može javiti i u buloznoj epidermolizi tako da nije u potpunosti specifičan. Još jedan karakterističan znak pemfigusa dobiva se pritiskom na nepuknutu bulu, čime se ona povećava i širi na susjednu, naizgled zdravu sluznicu (34). Kod postavljanja dijagnoze, potrebno je isključiti bolesti sa sličnim manifestacijama: multiformni eritem, akutne virusne infekcije i rekurentni aftozni stomatitis (RAS). To nam donekle omogućuje akutni tijek ovih bolesti, dok se pemfigus ubraja u kronične. Od RAS se razlikuje primarno po naravi lezija, koje su u pemfigusu plitke, nepravilne s ljuštenjem na rubovima te stalno prisutne, dok su one kod RAS okrugle, simetrične s tendencijom cjeljenja i ponovnog pojavljivanja. Još jedna od metoda kojom se koristimo u dijagnostici je bioptat bule, po mogućnosti intaktni i ne starije od 24 sata. Međutim, kako je oralna sluznica izložena konstantnoj traumi, prvenstveno zbog žvakanja, netaknute bule su rijetkost. U tim slučajevima potrebno je uzeti 16

17 uzorak s ruba puknute bule jer se jedino u tom dijelu pri histopatološkoj analizi mogu uočiti akantolitičke Tzankove stanice. Laboratorijski testovi korisni u sve četiri vrste pemfigusa su direkna i indirekna imunoflorescencija (DIF, IIF). Izravna imunoflorescencija izvodi se na način da se bioptički uzorak prekrije specifičnim protutijelima obilježenim fluorescinom te se promatra njihovo vezanje za ciljne stanice u uzorku. Neizravna imunoflorescencija pretraga je kod koje se serum pacijenta koji sadrži protutijela na dezmosome nanosi na predmetno stakalce koje sadržava tkivo epidermalne strukture te se zatim ono prekrije specifičnim protutijelima obilježenim fluorescinom (35). DIF om se dokazuju IgG i IgM protutijela i C3 komponenta komplementa na površini epitelnih stanica, dok se IIF-om u 80-90% slučajeva može dokazati prisutnost cirkulirajućih protutijela u serumu pacijenta (36). Diferencijalno dijagnostički potrebno je isključiti cikatrizacijski pemfigoid, bulozni pemfigoid, erythemu multiforme, erozivni lichen planus, RAS i dermatitis herpetiformis. TERAPIJA I PROGNOZA Lokalno liječenje pacijenta s pemfigusom usne šupljine provodi se otapanjem tablete prednizona u ustima ili premazivanjem lezije kortikosteroidnim mastima pripremljenim s orabazom. Radi oslobađanja pacijenta boli bitno je također ukloniti sve lokalne iritacije, poput neadekvatnih rubova ispuna, krunica ili loše ležečih proteza. Mogu se propisati i antiseptici za ispiranje usta te po potrebi primijeniti anestetik u gelu. Kod težih oblika bolesti koristi se sustavna primjena visokih doza kortikosteroida, koja se postupno smanjuje. Obično se koristi prednizon u dozi od 1-2 mg po kg tjelesne težine dnevno, često u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima kao što je azatioprin ili ciklofosfamid (37). Nažalost dugoročno 17

18 uzimanje ovih lijekova uzrokuje ozbiljne nuspojave poput diabetes mellitusa, supresije adrenalnih žlijezda, osteoporoze, hepatitisa, peptičnog ulkusa te povećanja rizika od razvoja zloćudnih bolesti. Prognoza pemfigusa je neizvjesna. Česta su razdoblja remisije i egzacerbacije bolesti, a pemfigus rijetko u potpunosti nestaje. Danas je mortalitet osoba s pemfigusom 5-10%, a smrt najčešće nastupa zbog komplikacija uzrokovanih dugotrajnom primjenom kortikosteroida (38) PARANEOPLASTIČNI PEMPHIGUS(PNPP) Paraneoplastični pemfigus je ozbiljna vezikulobulozna bolest koja pogađa pacijente s neoplazmama, obično Non-Hodgkinovim limfomom i kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL). Nastaje zbog reakcije protutijela,proizvedenih kao odgovor na tumor, na antigene dezmosoma i bazalne membrane epitela (39). Klinički se očituje opsežnim bulama i erozijama na sluznicama i koži. Lezije su često polimorfne. Ponekad su prisutne i papularne pruritičke lezije na koži, slično kao u lichen planusa. Na usnicama sečesto nailazi na kraste slične onima u multiformnom eritemu. Oralna sluznica zahvaćena je u vidu eritematoznih područja s nepravilnim ulceracijama. Erozije se mogu naći i na spojnici oka dolazi do ožiljkastog konjuktivitisa, slično onom u cikatrizacijskog pemfigoida. Prilikom postavljanja dijagnoze koriste se patohistološke pretrage, DIF, IIF i imunoprecipitacija. Na patohistološkom preparatu nađena je upala na epitelno-vezivnom spojištu, uz nekroze keratinocita i akantolizu stanica analogno pemfigusu vulgarisu. DIF pokazuje odlaganje IgG i C3 u međustanične epidermalne prostore te duž bazalne membrane. IIF om dokazuju se 18

19 protutijela u serumu koja se vežu na epitel sluznice usne šupljine (kao kod PV-a), ali i na epitel drugih organa: jetre, srca i mokraćnog mjehura, odnosno na cilindrični i prijelazni epitel (40). U serumu se imunoprecipitira kompleks od četiri polipeptida iz ljudskih keratinocita, procjenjenih molekulskih masa 250, 230, 210, 190, 170 i 134 (41). Ovaj humoralni autoimuni odgovor je specifičan. Imunoprecipitacija je stoga najpouzdaniji postupak za otkrivanje autoprotutijela PNPP te je nužna za postavljanje konačne dijagnoze. U dijagnostici je potrebno isključiti ostale oblike pemfigusa, EM te bulozni i cikatrizacijski pemfigoid. U terapiji se koristi sustavna primjena kortikosteroida, zajedno s liječenjem tumora. Liječenje ove bolesti je teško, a većina pacijenata umire od primarne zloćudne bolesti, zastoja disanja zbog akantolize dišnog epitela ili opsežnih lezija koje ne odgovaraju na terapiju PEMPHIGOID Cikatrizacijski i bulozni pemfigoid spadaju u subepitelne bulozne dermatoze, skupinu mukokutanih autoimunih bolesti, koje obilježavaju bule u području bazalne membrane CIKATRIZACIJSKI PEMPHIGOID (CP) Cikatrizacijski pemfigoid je kronična autoimuna bulozna bolest koja pretežito zahvaća sluznice, rjeđe kožu te dovodi do atrofije epitela s ožiljkavanjem. 19

20 EPIDEMIJOLOGIJA Javlja se u dobi od 50 do 60 godina. Žene oboljevaju češče od muškaraca (1,5:1). Iako bolest gotovo isključivo pogađa starije osobe, zabilježeni su i slučajevi u djece u dobi od 4 do 18 godina (42). ETIOPATOGENEZA CP nepoznatog je uzroka. Bule koje nastaju posljedica su djelovanja protutijela IgG i C3 komponente komplemenata na proteine u zoni bazalne membrane, što dovodi do odvajanja epitela u tom području. Antigeni su najčešče smješteni u lamini lucidi, međutim opisani su i slučajevi u kojima je lamina densa primarno mjesto oštečenja (43). Najčešče su IgG protutijela orijentirana na antigene na epidermalnoj strani splitirane kože, ali ih je moguće naći i na adhezijskoj molekuli dermalne strane označenoj kao epiligrin (laminin5). KLINIČKA SLIKA Ovaj oblik pemfigoida većinom zahvaća oralnu sluznicu, iako lokalizacija može biti različita: konjuktiva, nosna, faringalna, ezofagalna ili vaginalna sluznica te koža. Ožiljkasti pemfigoid se u usnoj šupljini pojavljuje u vidu subepitelnih vezikula ili bula ponekad ispunjenih hemoragičnim sadržajem koje pucaju ostavljajući nespecifične i bolne erozije. Lezije su u 90% slučajeva praćene deskvamativnim gingivitisom, koji ponekad predstavlja jedino obilježje bolesti. (Slika 2) U takvim slučajevima obavezno je izvršiti biopsiju, histopatološku i imunoflorescentnu dijagnostiku radi isključivanja lichen planusa i pemfigusa. 20

21 Najteža komplikacija ove vrste pemfigoida je oštečenje spojnice oka koje dovodi do ožiljkavanja i symblepharona (srastanje spojnice bulbusa oka i vjeđe) te oštećenje rožnice koje uzrokuje sljepoću u 15% pacijenta (44). Ožiljkavanja također dovodi do zatvaranja otvora suznih žljezda zbog čega oko postaje vrlo suho i osjetljivo. Promjene se mogu naći i na koži, a najčešće su smještene na vlasištu, vratu i licu te mogu cijeliti sa ili bez ožiljka. Slika 2. Deskvamativni gingivitis u području donjih inciziva kod pacijentice sa sumnjom na pemfigoid DIJAGNOSTIKA I DIFERENCIJALNA DIJAGNOSTIKA Biopsijom uzeti uzorak tkiva podvrgava se histopatološkom i imunoflorescentnom ispitivanju. Patohistološkom dijagnostikom nalazimo subbazalno odvajanje epitela dok direkna imunoflorescencija pokazuje depozite imunoglobulina i komplemenata u zoni bazalne membrane u 50-80% oboljelih (45). Moguće je koristiti se i indireknom imunoflorescencijom, međutim pozitivan nalaz na cirkulirajuća autoprotutijela na bazalnu membranu nađen je u svega 10% pacijenta. 21

22 Diferencijalno dijagnostički potrebno je isključiti: bulozni pemfigoid, pemfigus vulgaris, dermatitis herpetiformis, bulozni erozivni lihen planus, Stevens-Johnsonov sindrom i lupus erythematosus. TERAPIJA I PROGNOZA Obzirom da su lezije najčešće ograničene samo na oralnu sluznicu, dovoljno je koristi se lokalnom i intralezijskom primjenom kortikosteroida. U slučajevima deskvamativnog gingivitisa provodi se prekrivanje gingive mekim udlagama u koje se nanosi kortikosteroidna mast. Kada lokalna ili intralezijska primjena nije dovoljna, koristi se dapson. Budući da ovaj posljednji uzrokuje hemolizu i methemoglobinemiju te oštećenje jetre, potrebno je pomno praćenje pacijenta kako bi se na vrijeme otkrile nuspojave ovakvog liječenja (46). Pacijenti rezistentni na dapson liječe se kombinacijom kortikosteroida i imunosupresivnih lijekova. Prognoza CP je dobra, a moguće komplikacije većinom su posljedica nuspojava imunosupresivne terapije BULOZNI PEMPHIGOID (BP) Bulozni pemfigoid je bolest autoimunog porijekla karakterizirana proizvodnjom autoprotutijela protiv antigena bazalne membrane, s manifestacijama na koži i sluznicama. Iako u mnogim aspektima nalikuje CP-u, postoji dovoljno različitosti koje opravdavaju odvajanje ovih dviju bolesti. 22

23 EPIDEMIOLOGIJA BP obično se razvija kod starijih ljudi. Raspon varira između 60 i 80 godina, sa srednjom dobi od 65 godina (47). Opisani su i slučajevi u djece. Nema bitnije razlike među spolovima, iako su žene ipak nešto češće pogođene od muškaraca (1,7:1) (48). Bolest rijetko traje dulje od pet godina, a karakteristične su izmjene faze bolesti remisije i egzacerbacije. Ponekad se javlja zajedno s multiplom sklerozom i malignitetima (49). ETIOPATOGENEZA Bolest je nepoznatog uzroka iako se u literaturi navode slučajevi BP nakon upotrebe lijekova i ekspozicije UV svjetlu. U pemfigoidu početna lezija nastaje subepitelno u lamini lucidi bazalne membrane (50). Nema akantolize, međutim rascjep u zoni bazalne membrane praćen je gusti infiltratom upalnih stanica. DIF dokazan je kompleks IgG i komplementa protiv proteina bazalne membrane unutar hemidezmosoma. Autoprotutijela se uglavnom vežu na dvije određene molekule (BPAG-1 i BPAG-2) (51). IIF-om u 40-70% pacijenata dokazana su i cirkulirajuća IgG na antigene bazalne membrane u serumu. KLINIČKA SLIKA Pruritičke makule i papule mogu biti prvi znak bolesti na koži. Ovaj nespecifičan osip slijede velike bule, najčešće na trupu, ekstremitetima, pazušnoj jami i preponama, koje nakon tjedan dana pucaju ostavljajući ogoljela područja (52). Bolest nema sklonost širenju iako bez liječenja može trajati mjesecima pa čak i godinama. Oralne manifestacije opisane su u 40% slučajeva te nastupaju nakon erupcija na koži (53). Lezije su mjehuri i erozije koje su manje bolne od onih u pemfigusu. Razvijaju se na bukalnoj sluznici, nepcu i jeziku, a gingiva je zahvaćena u 16% oboljelih u obliku deskvamativnog gingivitisa. (Slika 3) Rjeđe mogu biti zahvaćeni i sluznica oka, jednjaka, anusa i genitalija. 23

24 Slika 3. Dvije oštro ograničene lezije na lijevoj polovici dorzuma jezika nastale pucanjem bula DIJAGNOSTIKA I DIFERENCIJALNA DIJAGNOSTIKA Dijagnostika i diferencijalna dijagnostika analogna je onoj u CP. TERAPIJA I PROGNOZA Lokalna primjena kortikosteroida indicirana je u ovakvih pacijenta, a u težim slučajevima sustavna terapija kortikosteroidima i to samih ili u kombinaciji s imunosupresivnim lijekovima (azatioprin, ciklofosfamid) (54). Prognoza buloznog pemfigoida je dobra te najčešće dolazi do ozdravljenja unutar pet godina LINEARNA IgA BOLEST (LAD) Linearna IgA bolest je autoimuna mukokutana bolest karakterizirana odlaganjem IgA u području bazalne membrane. Radi se o bolesti koja se prije smatrala jednim oblikom pemfigoida ili herpetiformnog dermatitisa, a tek je godine proglašena zasebnom bolešću. 24

25 EPIDEMIOLOGIJA Bolest se može razviti u bilo kojoj dobi, međutim najčešće zahvaća ljude između 40 i 50 godina bez bitne razlike među spolovima. Neki izvori navode kako je ona ipak nešto učestalija među ženama (55). ETIOPATOGENEZA LAD je idiopatska bolest, ali se kao mogući pokretači bolesti navode lijekovi, virusne infekcije te malignomi (56). U ovih pacijenata pronađena su IgA protutijela usmjerena protiv određenih glikoproteina hemidezmosoma. Odlaganje IgA duž dermoepidermalnog spoja dovodi do njegovog odvajanja što rezultira nastankom bula. Konačno one rupturiraju ostavljajući ulkus. KLINIČKA SLIKA Klinička slika linearne IgA bolesti teško se razlikuje od one u cikatrizacijkog pemfigoida te se zbog toga dugo vremena smatrala jednim njegovim oblikom ili herpetiformnim dermatitisom. Početne kožne lezije u vidu su osipa s pruritičkim papulama i vezikulama najčešće smještenim na laktovima i koljenima. Kod nekih pacijenata primjećene su kožne bule u području donjeg dijela trupa, ali ih je ponekad moguće naći i na vlasištu ili licu. Otprilike 60-70% pacijenata s linearnom IgA bolešću ima oralne lezije (57). Radi se o bolnim erozijama ili ulceracijama nastalim pucanjem bula. One mogu biti smještene bilo gdje u ustima, uključujući i vestibularnu sluznicu i jezik. Ponekad su ove promjene praćene i deskvamativnim gingivitisom. 25

26 DIJAGNOSTIKA I DIFERENCIJALNA DIJAGNOSTIKA Koristimo se kliničkom slikom, PHD te imunoflorescentnim tehnikama kako bi isključili ostale slične bolesti: pemfigoid, herpetiformni dermatitis, lichen planus erosivus, pemfigus i buloznu epidermolizu. U patohistološkom nalazu vidljive su subepitelne bule s neutrofilnim ili eozinofilnim upalnim infiltratom. Ovakav nalaz nije specifičan te je potrebno izvršiti i imunološke pretrage. DIF dokazuje subepitelne IgA depozite, što je karakteristično za ovu bolest i potvrđuje dijagnozu (58). TERAPIJA I PROGNOZA Lezije se liječe primjenom kortikosteroida. Kod lokalne terapije daju se fluokinolon (0,05%), betametazon (0,1%) i klobetazon (0,05%). Kod težih slučajeva primjenjuju se visoke doze prednizona (>40mg/dan). Moguće ih je koristiti u kombinaciji s dapsonom ( mg/dan), međutim ovakva terapija uzrokuje teške nuspojave (59). Dugoročna upotreba kortikosteroida dovodi do zatajivanja bubrega, krvožilnog i neurološkog sustava, zbog čega pacijent mora biti pod strogom kontrolom. Ukoliko kortikosteroidi nisu djelotvorni, moguće je primijeniti sulfonamide. Pacijenti s ovakvim liječenjem moraju biti pod stalnim nadzorom te je potrebno vršiti redovitu kontrolu krvne slike i urina i to jednom tjedno kroz prvi mjesec i jednom mjesečno nakon prvog mjeseca terapije (60). 26

27 3.5. EROZIVNI LICHEN PLANUS Lichen planus je kronična mukokutana autoimuna bolest. Erozivni lichen jedan je od njezinih oblika, a karakteriziran je kroničnim višestrukim ulceracijama oralne sluznice. EPIDEMIOLOGIJA Lichenom su obično pogođene osobe starije životne dobi, rijetko djeca. Žene obolijevaju češće od muškaraca u omjeru 3:2. Prevalencija se kreće od 0,1 do 2,2%, dok se isključivo kožne promjene javljaju u 1% populacije (61). ETIOPATOGENEZA Bolest je idiopatska, međutim općeprihvaćena je teorija o imunološkoj reakciji na promjenjene antigene keratinocita. Interakcijom niza različitih čimbenika, poglavito lijekovima, dentalnim materijalima, raznim kemijskim sredstvima te genetskom predispozicijom, razvija se klinička slika koja je vrlo slična onoj kod lichena te je stoga nazvana lichenoidna reakcija. Ona se međutim, osim PHD, od lichena razlikuje i time što su lezije prisutne samo na oralnoj sluznici i nestaju prestankom medikamentozne terapije. Erozivni oblik lichena također se povezuje s terapijom određenim lijekovima, sustavnim bolestima i reakcijom na dentalne materijale (62). Lijekovi povezani s pojavom težeg oblika lichenoidne reakcije jesu: nesteroidni protuupalni lijekovi, diuretici, beta-blokatori, anksiolitici te inhibitori konvertaze angiotenzina. U literaturi se navodi i pojavljivanje lichena u sklopu drugih autoimunih bolesti: reumatoidnog artritisa, Sjogren sindroma, autoimunog hepatitisa, skleroderme, sarkoidoze te sa diabetes mellitusom, ulceroznim kolitisom, glomerulonefritisom i žučnim kamencima (63). 27

28 KLINIČKA SLIKA Lichen planus na koži ima jedinstvenu kliničku sliku pruritičkih, simetrično raspoređenih papula, smještenih na fleksornim područjima ekstremiteta, rjeđe na spolovilu i noktima. Promjene u ustima karakterizira više oblika lezija pa je stoga opisano nekoliko vrsta oralnog lichena: 1. papularni 2. retikularni 3. plakozni 4. anularni 5. atrofični 6. bulozni 7. erozivni Slika 4. Lezije na bukalnoj sluznici kod pacijentice s dijagnosticiranim lihenom Erozivne promjene pojavljuju se u težem obliku bolesti u kojem je zbog degeneracije bazalnog sloja došlo do odvajanja epitela od vezivnog tkiva. Obilježen je atrofičnim, eritematoznim područjima s centralno smještenim ulceracijama različitog stupnja. Periferija 28

29 atrofičnih dijelova obično je ograničena tankim, bijelim, radijalno smještenim strijama. Ove su lezije redovito simptomatske te se kreću od blagog peckanja do jakih bolova. Određen broj pacijenata ima i deskvamativni gingivitis koji može biti praćen Wickhamovim strijama karakterisitičnim za retikularni oblik bolesti (64). (Slika 4 i 5) Slika 5. Lezije na bukalnoj sluznici kod pacijentice s dijagnosticiranim lihenom DIJAGNOSTIKA I DIFERENCIJALNA DIJAGNOSTIKA Za uspješno postavljanje dijagnoze potrebno je uzeti detaljnu anamnezu, zapisati informacije o načinu života, eventualnim sustavnim bolestima te proučiti kliničku sliku. U razlikovanju od ostalih vezikulobuloznih autoimunih bolesti pomažu nam PHD i DIF. U PHD slici vidi se degeneracija bazalnih stanica, (za razliku od pemfigoida u kojemu je taj sloj netaknut te pemfigusa za koji je specifična akantoliza trnastog sloja), apoptoza te potiskivanje apoptotičkih fragmenata epitela (tzv.koloidna tijela-propale bazalne stanice) (65). Epitelni produžeci u vezivu nazvani su «zupci pile», a ispod bazalne membrane formira se gust upalni infiltrat sastavljen od limfocita, eozinofila koji kod erozivnog lichena zadire duboko u vezivo. DIF pokazuje nepravilnu vrpčastu nakupinu fibrinogena u zoni bazalne membrane u 90% slučajeva. 29

30 Od ostalih pretraga, po poterbi moguće je vršiti laboratorijske pretrage koje uključuje hematološke, biokemijske (jetreni enzimi, GUK) pretrage i testove upalne aktivnosti (SE,CRP) (66). TERAPIJA I PROGNOZA Liječenje se provodi topikalnom primjenom antiseptika, keratolitika i kortikosteroida. Obzirom da se radi o bolesti sklonoj recidivima, česta uporaba kortikosteroida može inducirati kandidijazu zbog slabljenja imunološkog sustava te je stoga ponekad potrebna i primjena antimikotika te derivata retinočne kiseline. Kod tvrdokornih lezija kortikosteroidi se primjenjuju intralezijski, a u slučajevima ozbiljnih egzacerbacija mogu se kratko vrijeme davati i sustavno prednizon u dozi 40-80mg/dan kroz maksimalno 10 dana. Osim toga, pokazali su se korisnima i neki imunosupresivi (pr.takrolimus) te otopine ciklosporina. Sustavna primjena etretinata, dapsona i fotokemoterapije također su se dokazali učinkovitima u liječenju rezistentnih slučaja bolesti (67). Lokalno se najčešče primjenjuje fluocinolon 0,05% i 0,05% klobetazol u obliku masti ili gela koji se nanose na sluznicu više puta dnevno pomoću štapića, vatom ili gazom. Prognoza erozivnog lichena je neizvjesna. Bolest prolazi kroz faze remisije i recidiva. O mogućnosti prelaska lichena u planocelularni karcinom postoje različita mišljenja. Međutim ispitivanja ekspresije antigena u stanicama oralnog epitela obolelih pokazala su visok postosak maligne transformacije keratinocita u pacijenta s erozivnim oblikom. Zato je potrebno pomno praćenje ovakvih pacijenata uz reevaluaciju svaka 3 mjeseca te biopsija uz PHD analizu ukoliko se sanacije lezije na postigne u roku od najviše dana (68,69). 30

31 3.6. DERMATITIS HERPETIFIORMIS Herpetiformni dermatitis ili Dhuring-Broqova bolest, kronična je vezikulobulozna bolest sklona recidiviranju koja uglavnom zahvaća kožu, iako se može pojaviti i na sluznici. EPIDEMIOLOGIJA Javlja se kod osoba odrasle dobi između 20 i 50 godina, a zabilježeni su i slučajevi u djece. (70) Češće se pojavljuje kod muškaraca nego kod žena. Bolest se povezuje s intolerancijom na gluten te alergijom na jod. Naime u 60-70% pacijenata s herpetiformnim dermatitisom nađena je i glutenska enteropatija (71). ETIOPATOGENEZA Uzroci dermatitis herpetiformisa nisu u putpunosti razjašnjeni, međutim riječ je o bolesti koja u svojoj podlozi ima imunološka zbivanja. Imunološkim istraživanjem dokazano je odlaganje IgA i C3 u gornjem dermisu te na dermoepidermalnom spoju. Pronađena je i povezanost s osređenim antigenima HLA sustava B8, A1, DW3, DRW3 i DQW2 (72). KLINIČKA SLIKA Kao što i sam naziv govori promjene na koži nalik su onima kod herpesa. Pojavljuju se osip ili eritematozne papule i plakovi praćene jakim svrbežom ili pečenjem. Nakon toga nastaju vezikukle koje pucaju i zaostaju plitke erozije. Promjenama su simetrično zahvaćena ramena, laktovi i druga ekstenzorna područja. U usnoj šupljini lezije obično nastupaju nakon kožnih, a nađene su u 5-10% pacijenta. Najčešće zahvaćaju nepce,jezik, bukalnu sluznicu, a rjeđe gingivu, labijalnu sluznicu i tonzile (73). 31

32 Nastaju vezikule koje nakon pucanja ostavljaju erozije nalik aftama. Gingiva je ponekad zahvaćena u vidu deskvamativnog gingivitisa. U 53% pacijenata nađena su i oštećenja cakline trajnih zuba (74). DIJAGNOSTIKA I DIFERENCIJALNA DIJAGNOSTIKA Dijagnoza se postavlja histopatološkim pretragom i direknom imunoflorescentnom tehnikom. Potrebno je isključiti afte minores, EM, pemfigus vulgaris, herpetični gingivostomatitis, linearnu IgA bolest i cikatrizacijski pemfigoid. TERAPIJA I PROGNOZA U liječenju se koriste kortikosteroidi, dapson, sulfapiridini i sulfoni te dijeta bez glutena za koju se smatra da može ublažiti tijek bolesti. Bolest je dugotrajna, sklona egzacerbacijama i recidivima. 32

33 4.. PRIKAZ SLUČAJA Pacijentica M.K. (1938.) dolazi na prvi pregled u specijalističku ordinaciju oralne medicine KBC-a Rijeka. Umirovljenica je, udana, bez djece. Kao razlog dolaska pacijentica navodi simptome pečenja i boli usne šupljine te otežano gutanje. Pacijentica je upućena od stomatologa opće prakse zbog promjena na oralnoj sluznici koje traju unazad mjesec dana. U obiteljskoj anamnezi ne navodi bolesti. Kao dijete je preboljela vodene kozice. U osobnoj anamnezi navodi srčane tegobe i hipofunkciju štitne žlijezde, lako umaranje i povremeni gubitak okusa. Ostale bolesti i alergije negira. Od navika navodi samo umjerenu konzumaciju crne kave. Od lijekova uzima Cocor (5mg), Athrazol, Monopril i Andol 100. Promjene u ustima pojavile su se prije mjesec dana na bukalnoj sluznici. Pacijentica je u početku mislila da se radi o ugrizu bukalne sluznice no lezije su se proširile i na okolne djelove te gingivu. Kliničkim pregledom ustanovljene su konfluirajuće ulceracije s pseudomembranama na labijanoj, bukalnoj sluznici i gingivi donje desne strane usne šupljine. Također su prisutne i erozivne promjene na mekom nepcu i donjem farinksu te deskvamativni gingivitis. Od simptoma spominje jaku bol i pečenje koje se pojačava prilikom uzimanja hrane. Također je primjetila gubitak okusa te otežano gutanje i otvaranje usta. Kao dijagnoza postavljena je sumnja na Pemphigus vulgaris. U toj je posjeti uzet bris usne šupljine i preporučena lokalna terapija kombinacijom antiseptika, anestetika i fiziološke otopine za mućkanje u ustima (3x1 žlica dnevno) te kortikosteroida (Maxidex kapi, Beloderm orabaza). Pacijentica je potom naručena na biopsiju Izvršena je biopsija desne bukalne sluznice pri čemu su uzeta 3 komadića tkiva, jedan promjera 0.1cm i 2 promjera 0.2cm. Šavovi su skinuti nakon tjedan dana. Rezultati testa na Candidu bili su negativni. Uslijed započete terapije bol i pečenje su se smanjili, a otežano gutanje nestalo. 33

34 Rezultati biopsije bili su sljedeći: U materijalu se vide fragmenti zadebljalog mnogoslojnog pločastog epitela koji je u potpunosti odvojen od podloge u području bazalnog sloja. U jednom komadiću vidi se nešto vrlo oskudne strome s edemom unutar kojeg se nalazi upalni infiltrat mononukleara s puno mastocita. Tipična morfološka slika pemphigusa s očuvanim bazalnim slojem stanica pseudopapilarnog izgleda nije prisutan. Postupcima DIF s IgA i C3 komponentom komplementa ne vide se depoziti imunoglobulina i komplementa. (Prof.dr.sc. K. Lučin) Na temelju anamneze, kliničke slike i podataka dobivenih biopsijom može se zaključiti da trenutno nije moguće sa sigurnošću postaviti dijagnozu Pemphigus vulgarisa. Potrebno je još spomenuti da su se u međuvremenu kod pacijentice pojavile i lezije na koži te je u tijeku obrada dermatologa. Diferencijalno dijagnostički u obzir dolaze i bulozni pemfigoid, cikatrizacijski pemfigoid, erythema multiforme, erozivni ili bulozni lichen, dermatitis herpetiformis. 34

35 5. RASPRAVA Doktori dentalne medicine imaju važnu odovornost u prepoznavanju, dijagnostici i liječenju vezikulobuloznih autoimunih bolesti. Osobitu pozornost potrebno je obratiti na uzimanje dobre anamneze, posebice lijekove koje pacijenti uzimaju. U konkretnom slučaju s obzirom da pacijentica pije više lijekova ne smije se isključiti mogućnost oralne reakcije koja je inducirana lijekovima. Nažalost dijagnostičke mogućnosti su tu vrlo oskudne te se neophodno prvenstveno oslanjati na anamnestičke podatke. Tretman ovih pacijenata trebao bi biti usmjeren prvobitno na poboljšanje kvalitete njihova života obzirom da se najčešće radi o vrlo bolnim lezijama koje zaostaju u usnoj šupljini nakon pucanja vezikula i bula. Skrb takvih pacijenta trebala bi biti usmjerena na što ranije postavljanje dijagnoze, budući da ona znatno utječe na daljnji tijek i prognozu bolesti te suradnju s dermatologom zbog česte zahvaćenosti i kože. Unatoč tome što kod primjerice, pemfigusa, koji je u prošlosti bio često i letalan, danas više nisu učestali smrtni slučajevi, visoke sustavne doze kortikosteroida koji se primjenjuju u težim oblicima imaju i svoje posljedice. Nažalost dugoročno uzimanje ovih lijekova uzrokuje ozbiljne nuspojave poput diabetes mellitusa, supresije adrenalnih žlijezda, osteoporoze, hepatitisa, peptičnog ulkusa te povećanja rizika od razvoja zloćudnih bolesti. Nadalje dugotrajna topikalna primjena steroida može dovesti do atrofije sluznice, hipopigmentacije, sekundarne kandidijaze i usporenog cjeljenja rana. Sve to bitno snizuje i otežava normalno svakidašnje funkcioniranje pacijenta, kojem i najjednostavnije radnje poput pranja zuba i jela predstavljaju velike poteškoće. Nadalje, prognoza je većinom individualna i neizvjesna, s periodima remisija i egzacerbacija. 35

36 6. ZAKLJUČAK Može se zaključiti da doktori dentalne medicine nebi nikako smjeli zanemariti bilo kakvu, pa i najmanju promjenu u ustima. Trebali bi osigurati dovoljno vremena za uzimanje detaljne anamneze, a tek nakon toga krenuti na klinički pregled, sveobuhvatno promatrati usnu šupljinu te prema potrebi informirati i uputiti pacijenta specijalisti oralne patologije. Konačno zaključujem da svaki pacijent koji uđe u ordinaciju zaslužuje ozbiljan, profesionalan pristup kao i savjesno i temeljito liječenje. 36

37 7. SAŽETAK Vezikulobulozne autoimune bolesti zajednički je naziv za niz lezija koje zahvaćaju kožu i sluznice, a obilježava ih stvaranje većih ili manjih mjehura s posljedičnim erozijama. Pemfigus, pemfigoid, multiformni eritem, linearna IgA bolest, erozivni lichen planus i herpetiformni dermatitis teško je diferencijalno dijagnostički odijeliti te je stoga potrebna dodatna patohistološka i imunološka dijagnostika. Dentalna skrb ovih pacijenata je komplicirana zbog izražene zahvaćenosti usne šupljine i poteškoća u održavanju oralne higijene. Oralne komplikacije najčešće su bol, krvarenje i otežano uzimanje hrane. Sve to pridonosi povećanju rizika za nastanak parodontalnih oboljenja, kserostomije, oralne kandidijaze i karijesa te ih je stoga potrebno liječiti. Ključne riječi : bule, bulozni pemfigoid, cikatrizacijski pemfigoid, deskvamativni gingivitis, direktna imunoflorescencija, herpetiformni dermatitis, indirektna imunoflorescencija, multiformni eritem, oralni lihen, ulceracije, vezikule, vezikulobulozne bolesti, vulgarni pemfigus. 37

38 8. SUMMARY Vesiculobullous autoimmune disease is a common name for a variety of lesions affecting the skin and mucous membranes and is characterized by the creation of larger or smaller bladder with consequent erosions. The know of pemphigus vulgaris, pemphigoid, erythema multiforme, linear Iga disease, oral lichen planus and dermatitis herpetiformis is important for the etablishment of a correct differential diagnosis, wich is initially clinial and should definitively be confirmed by histological and immunofluorescence study results. Dental care of these patients is complicated because of the marked involvement of the oral cavity and difficulty in maintaining oral hygiene. Oral complications are usually pain, bleeding and difficulty eating. All these increases the risk of periodontal disease, xerostomia, oral candidiasis and dental caries, and is therefore necessary to cure. Key words: bladder, dermatitis herpetiformis, erosions, erythema multiforme, oral lichen planus, pemphigoid, pemphigus vulgaris, vesiculobullous autoimmune disease. 38

39 9. ŽIVOTOPIS Tea Premate rođena u Puli godine. Pohađala je osnovnu talijansku školu Giuseppina Martinuzzi u Puli. Nakon toga je upisala opću Gimnaziju Pula te je maturirala godine. Iste godine položila je prijemni ispit na Medicinskom fakultetu i upisala se kao redoviti student na prvu godinu Integriranog preddipolomskog i diplomskog sveučilišnog studija dentalne medicine u Rijeci. Danas je apsolventica studija dentalne medicine. 39