Pubertet i reproduktivno zdravlje adolescenata: oboljenja prouzrokovana insuficijencijom hormona i rezistencijom na hormone

Transcription

1 Volumen 63, Broj 12 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 1021 O P Š T I P R E G L E D I UDC: : Pubertet i reproduktivno zdravlje adolescenata: oboljenja prouzrokovana insuficijencijom hormona i rezistencijom na hormone Puberty and reproductive health: diseases caused by hormone insufficiency and hormone resistance Svetlana Spremović-Rađenović*, Gordana Lazović*, Branka Nikolić Klinički centar Srbije, *Institut za ginekologiju i akušerstvo, Ginekološko akušerska klinika Narodni front, Beograd Ključne reči: pubertet; reprodukcija; adolescencija; hormoni. Key words: puberty; reproduction; adolescent; hormones. Fiziologija puberteta Pubertet je period u kome ljudska vrsta uspostavlja sposobnost za reprodukciju. Prvi događaj u pubertetu je buđenje difuzne mreže neurona sa ekspresijom gena za GnRH I (oslobađajući hormon za gonadotropine) 1. Mnogobrojni neuroni hipotalamusa luče GnRH u portnu cirkulaciju, sinhronizovano i intermitentno, zbog čega ih nazivaju generator pulseva GnRH. Tek kada se dostigne određena frekvencija i amplituda pulseva GnRH pokrenuće se i održavati lučenje gonadotropina 2. Neuroni primata pokazuju ekspresiju i drugog GnRH gena (GnRH II), međutim, za sada nije poznat značaj drugog GnRH sistema u kontroli reprodukcije 3, 4. Detinjstvo obeležavaju neurobiološki prekid funkcije gonada i neaktivno stanje GnRH neurona. Ovaj neurobiološki prekid prisutan je i kod dece bez gonada 5, 6. Kod dečaka je mnogo intenzivniji prepubertetski stepen zakočenosti GnRH neurona. Ovo se pripisuje delovanju testosterona na hipotalamus muškog fetusa i objašnjava zašto dečaci kasnije ulaze u pubertet 7. Interesantno, u toku celog ovog nemog perioda detinjstva održava se sadržaj GnRH i ekspresija GnRH gena u hipotalamusu 8, tako da mesto prepubertetskog prekida aktivnosti mora biti iznad neuronske mreže koja luči GnRH. Podaci dobijeni na molekulskom nivou govore da kod mužjaka rhesus majmuna neuropeptid Y ima značajnu ulogu u kočenju aktivnosti GnRH neurona u prepubertetu 9. Studije kod ženki rhesus majmuna i studije kod žena fokusirale su ulogu gama aminobuterne kiseline (glavni inhibitorni neurotransmiter u mozgu), u održavanju GnRH neurona u neaktivnom stanju Smatra se da bi saznanje o mehanizmima i neuronskim mrežama koje GnRH neurone održavaju u neaktivnom stanju u detinjstvu značajno doprinelo i našim saznanjima o početku puberteta. Mehanizam koji reguliše kada će pubertet započeti, odnosno kada će se uspostaviti pulsno lučenje GnRH interesovao je mnoge istraživače kroz dekade, međutim, ovaj fundamentalni razvojni događaj za ljudsku vrstu, ostao je najvećim delom misterija. U današnje vreme postoje dve bazične hipoteze o početku puberteta. Prema prvoj, somatometrijskoj, pubertet započinje postizanjem određene telesne mase, što je signal mozgu da je dostignut potreban telesni razvoj 14, 15. Ova hipoteza je u novije vreme ojačana otkrićem leptina, koji je povezan sa centrima za sitost i glad i neuronskim mrežama koje utiču na lučenje GnRH. Otkriće leptina razjasnilo je povezanost metaboličkih parametara i reproduktivne funkcije, koja počinje u pubertetu, održava se kroz ceo reproduktivni život žene i bazira se na vrlo određenim međuuticajima leptina i seksualnih steroidnih hormona i leptina i hormona hipotalamusa 16, 17. Za sada nije jasno da li je uloga leptina samo permisivna dopuštajući da se pubertet odvija jednom kada je mehanizam već pokrenut ili povećanje koncentracije leptina u cirkulaciji samo za sebe predstavlja signal za početak puberteta. Dosadašnji podaci ukazuju na permisivnu ulogu, jer kod prevremenog puberteta koncentracija leptina odgovara telesnoj masi, a ne pubertetskom statusu 18. Prema drugoj pretpostavci, pubertetski sat (smešten unutar centralnog nervnog sistema CNS) daje signal za početak puberteta. Postavlja se pitanje da li postoje specifični geni puberteta koji diktiraju početak pulsnog lučenja GnRH. Na postojanje ovakvih gena ukazuje izrazita vremenska podudarnost početka i razvoja puberteta kod monozigotnih blizanaca, kao i podudarnost u vremenu menarhe kod majke i ćerke 19. Do sada, međutim, pokušaji da se izoluju ovakvi geni nisu uspeli. Correspondence to: Svetlana Spremović-Rađenović, Klinički centar Srbije, Institut za ginekologiju i akušerstvo, Koste Todorovića 26, Beograd, Srbija. Tel.: radjen@verat.net

2 Strana 1022 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 63, Broj 12 Kako se približava pubertet, slede tri kritične promene homeostatske sredine koja je uspostavljena u detinjstvu: adrenarha povećava se lučenje androgena kore nadbubrega, nezavisno od buđenja gonadne osovine, smanjuje se centralna inhibicija generatora pulseva GnRH, budi se gonadna osovina: povećava se lučenje GnRH u vidu pulseva, a kaskada kasnijih događaja završava se povećanim lučenjem gonadotropina i estradiola. Steroidni hormoni gonada ubrzavaju skeletni rast, formiraju sekundarne seksualne karakteristike, prouzrokuju sazrevanje genitalnih organa i kod devojčica pojavu menarhe. Menarha je relativno kasni događaj u pubertetu i javlja se kada su pulsevi lutgenskih hormona (LH) ravnomerni u toku celog perioda od 24 h. Od menarhe do kasnog puberteta sazreva pozitivna povratna sprega između estradiola i LH, što vodi uspostavljanju ovulacije. Završna endokrinološka oznaka puberteta je razvoj pozitivne sprege i ovulacijskih ciklusa. U prvoj godini posle menarhe 90% ciklusa je anovulacijsko. Pet godina posle menarhe, koliko uobičajeno traje endokrinološko sazrevanje pozitivne sprege, oko 20% ciklusa je anovulacijsko. Kada se dostigne zrelost reproduktivne osovine, bazalna koncentracija LH postaje viša nego koncentracija folikulostimulišućeg hormona (FSH). U to vreme dostiže se potpuno sazrevanje gametogene funkcije. Steroidni hormoni gonada u toku puberteta uočljivo menjaju građu tela. Mišićna masa, koštana masa i masa masnog tkiva jednaka je kod dečaka i devojčica pre puberteta. Sa polnim sazrevanjem, muškarci imaju 1,5 puta veću mišićnu i koštanu masu nego žene, a žene dva puta više masnog tkiva nego muškarci. Najvažnije faze sticanja koštane mase dešavaju se u detinjstvu i pubertetu. Maksimalnu mineralizaciju dostižu kosti devojčica između 14. i 16. godine, a dečaka u 17,5 godina. Dostignuta koštana masa zavisi od međuodnosa genetskih i nutritivnih faktora, pre svega unosa kalcijuma i D vitamina, kao i od delovanja steroidnih hormona gonada i fizičkog angažovanja. Umereno vežbanje povećava koštanu gustinu, dok ekstremno profesionalno vežbanje smanjuje koštanu masu i odlaže pubertet. U savremenoj populaciji menarha se javlja ranije i za sada se još uvek tačno ne zna kakve su njene dalekosežne posledice (npr. uticaj na incidenciju karcinoma dojke). Neposredna posledica bila je da su se kriterijumi za početak ispitivanja zakasnelog puberteta i primarnog izostanka menarhe pomerili. Ispitivanje započinje ukoliko do 14. godine nema razvoja puberteta ili ukoliko do 16. godine i pored razvoja puberteta, nema menarhe 20. Poremećaji koji prouzrokuju kašnjenje puberteta kod devojčica Pubertet retko kasni kod devojčica. Organsko oboljenje je češći uzrok kašnjenja puberteta u ženskoj populaciji nego disfunkcija. Različite i mnogobrojne uzroke kašnjenja puberteta klinički je pogodno podeliti prema koncentraciji gonadotropina, koja ukazuje na organ čija je funkcija insuficijentna. Primarna insuficijencija jajnika Visoka koncentracija gonadotropina, pre svega FSH, ukazuje na primarnu insuficijenciju jajnika, koja je nažalost, najčešći razlog kašnjenja puberteta i javlja se kod 40 50% devojčica. Etiologija primarne insuficijencije jajnika uključuje: disgenezu gonada, odsustvo gonada, poremećaje steroidogeneze u gonadi ili poremećaje delovanja steroidnih hormona gonade i autoimunsku insuficijenciju gonade. Disgeneza gonada Karakterističan i najčešći tip poremećaja u grupi adolescenata sa primarnom insuficijencijom jajnika je gonadna disgeneza i javlja se kod oko 2/3 ovakvih devojaka. Termin gonadna disgeneza koristi se za grupu oboljenja gde je diferencijacija gonade poremećena, što se događa zbog haploinsuficijencije X hromozoma (Turnerov sindrom) ili zbog mutacije gena koji su uključeni u proces diferencijacije gonade. U fetalnom ovarijumu osoba sa Turnerovim sindromom razvija se normalan broj folikula, ali brz proces atrezije vodi insuficijenciji gonade i većina ovih žena ne ulazi u pubertet, 25 35% žena pokazuje parcijalni razvoj puberteta, a 2 3% ima spontane menstruacije. Haploinsuficijencija SHOX gena koji se nalazi na pseudoautozomnom regionu X hromozoma dovodi do niskog rasta i skeletnih poremećaja koji su udruženi sa Turnerovim sindromom 21. Kod ovih žena je češći limfocitni tiroiditis, celijačna bolest, hipertenzija, koarktacija aorte, prolaps mitralne valvule i bikuspidni aortni zalisci, kao i aortna disekcija. Žene sa kariotipom 45 XO imaće karakteristične stigmate za Turnerov sindrom. Međutim, karakteristični fenotipski znaci mogu biti odsutni ukoliko se radi o nekom obliku mozaika. Kod 46 XY disgeneze gonada, ređeg tipa insuficijencije, kariotip je normalan, ali muški 46 XY (2%). Oko 15% bolesnika sa XY disgenezom gonada ima mutaciju SRY testis determinišućeg gena. Za ostale se pretpostavlja da nose mutaciju gena koji se nalaze uzvodno ili nizvodno od SRY regiona i uključeni su u proces razvoja testisa 22. Ove osobe imaju trakaste gonade, bez gametogenih i steroidogenih ćelija, a zbog odsustva testosterona i Milerovog inhibišućeg faktora, razviće se ženske unutrašnje i spoljašnje genitalije. Ukoliko kod disgeneze gonada postoji ćelijska linija koja nosi Y hromozom, bilo da se radi o XY, bilo da se radi o normalnom ženskom kariotipu, neophodno je profilaktičko uklanjanje gonade zbog rizika da se u njoj razvije maligni tumor. Tumori koji se razvijaju u ovakvoj gonadi su visoko maligni sekundarni tumori germ ćelija: gonadoblastomi, disgerminomi, tumori žumančane kese. Spontani razvoj dojki kod ovih osoba može biti posledica lučenja estrogena iz tumora gonade 23. Verovatnoća da se razvije tumor gonade je 25% i razvoj tumora se očekuje do 30. godine. Zbog toga kod gonadne insuficijencije posle 30. godine nije obavezno određivanje kariotipa. Trećina žena sa insuficijentnom funkcijom jajnika ima normalan ženski kariotip. Kod žena sa ovakvim kariotipom ima više diferencijalno dijagnostičkih mogućnosti: odsustvo gonada torzija; poremećaji steroidogeneze: mutacija gena za LH receptor, mutacija gena za FSH receptor, mutacija ge-

3 Volumen 63, Broj 12 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 1023 na za 17 hidroksilazu, mutacija gena za aromatazu. Sva ova stanja posledica su genske mutacije. Zajedničko za ove žene je da imaju normalan broj primordijalnih folikula u jajniku, ali je dalji razvoj folikula kod njih poremećen i steroidogeneza odsutna; autoimunska inflamacija jajnika jajnici takođe sadrže normalan broj primordijalnih folikula, ali su folikuli u razvoju infiltrisani limfocitima i plazmocitima, što na za sada neobjašnjen način, zaustavlja folikulogenezu. Retki su, ali mogući, ekstenzivni poliglandularni sindromi. Autosomno recesivni tip I autoimunskog poliglandularnog sindroma (APS I) podrazumeva udruženost sa hipoparatiroidizmom, insuficijencijom nadbubrega i mukokutanom kandidijazom. Prouzrokovana je mutacijom AIRE gena na hromozomu 21p22.3. Insuficijencija jajnika je česta kod ovog sindroma i prouzrokovana je autoantitelima na enzime steroidogeneze P450 u gonadama i nadbubrezima 24. Incidencija primarne autoimunske insuficijencije jajnika je niska u APS-2 koji karakteriše udruženost dijabetes melitusa tipa I, hroničnog limfocitnog tiroiditisa, vitiliga i perniciozne anemije. Neki kliničari ukazuju da su kod neobjašnjivog infertiliteta ovarijumska autoantitela nezavistan marker insuficijencije jajnika i da njihova pojava može prethoditi promenama FSH i inhibina B 25. S obzirom da kod izvesnog procenta žena sa normalnim ženskim kariotipom insuficijencija jajnika ima autoimunsku etiologiju, razuman dijagnostički pristup bi bio da se urade analize koje bi ukazale na autoimunsku etiologiju ili insuficijenciju druge endokrine žlezde: kalcijum, fosfor, jutarnji kortizol, slobodni tiroksin (T4), tireostimulišući hormon (TSH), antitiroidna antitela, krvna slika, sedimentacija eritrocita, ukupni proteini, albuminsko/globulinski odnos, reumatoidni faktor, antinukleusna antitela. Periodično testiranje nadbubrežne funkcije je poželjno, s obzirom da se autoimunska insuficijencija jajnika razvija pre nego autoimunska insuficijencija nadbubrega. Takođe, ovakvim bolesnicima treba ponuditi izbor između dijagnostičke laparaskopije sa biopsijom jajnika i empirijske terapije. Prednost biospije jajnika jeste tačna dijagnoza, jer nijedan od laboratorijskih testova ne može sa sigurnošću dijagnostikovati autoimunsku destrukciju jajnika. Patohistološki pregled biopsije jajnika utvrdiće da nema primordijalnih folikula, što govori u prilog XX disgenezi, ili da su folikuli prisutni, što govori u prilog poremećaju steroidogeneze ili da postoji limfocitna infiltracija, što govori u prilog autoimunskoj etiologiji. Međutim, sa terapijskog stanovišta, prisustvo folikulne aktivnosti nema velikog značaja, jer je u ovoj grupi bolesnika odgovor na stimulaciju ovulacije gonadotropinima veoma razočaravajući i trudnoće se i pored prisutnih folikula dešavaju izuzetno retko. Čak i kada je kariotip normalan, kod žene sa insuficijencijom funkcije jajnika treba jednom godišnje uraditi ginekološki pregled i ultrazvučni pregled male karlice. Hipotalamo-hipofizna insuficijencija Hipogonadotropni hipogonadizam definiše se kao smanjeno lučenje gonadotropina (koncentracija LH manja od 6 IU/l). Etiologija Poremećaji na nivou hipotalamusa: urođeni izolovani izostanak lučenja GnRH u hipotalamusu, kada je udružen sa anosmijom, naziva se Kalmanov sindrom. Nastaje zbog mutacije KAL-1 ili KAL-2 gena što za posledicu ima poremećen razvoj olfaktornog bulbusa i izostanak migracije GnRH neurona od olfaktornog bulbusa do hipotalamusa u toku intrauterinog života 26 ; Poremećaji na nivou hipofize: rezistencija na GnRH (mutacija gena za GnRH receptor), deficit sinteze LH (mutacija LH beta gena), deficit sinteze FSH (mutacija FSH beta gena), razvojne anomalije hipofize, najčešće u sklopu septooptičke displazije. Hipotalamo-hipofizni poremećaji: intrakranijumski tumori u zavisnosti od mesta i veličine, mogu smanjiti lučenje gonadotropina direktno ili posredno (uticaj na oslobađanje GnRH). Na ovaj način, tumori koji se jave u toku detinjstva ili u pubertetu mogu odložiti ili zaustaviti gonadarhu. Deficit drugih hormona hipofize može se javiti istovremeno ili se može razviti kasnije. Stečeni deficit hormona hipofize, posebno ukoliko je udružen sa insipidnim dijabetesom, ukazuje na prisustvo tumora CNS-a. Najčešća neoplazma u ovom uzrastu je kraniofaringeom. Drugi tipovi tumora uključuju germ cell tumore (dermoidne i epidermoidne ciste), hromofobne adenome hipofize, prolaktinome i optičke gliome. Sva nabrojana oboljenja dovode do ireverzibilnog hipogonadotropnog hipogonadizma. Hronične bolesti, posebno bolesti endokrinog sistema, kao što su dijabetes, hipotireoza, hiperprolaktinemija utiču na lučenje GnRH 27, 28 i posle korigovanja bolesti funkcija gonadne osovine ponovo se uspostavlja (sem ukoliko se radi o makroadenomima koji su oštetili gonadotropne ćelije). Postoji i mala grupa devojčica sa konstitucijsko kasnim pubertetom. U ovoj grupi kasna pojava puberteta ima familijarni karakter, a deca imaju krivu rasta koja kasni u odnosu na vršnjake i odgovarajuće kašnjenje koštanog sazrevanja. Ova deca će u odraslom dobu imati normalnu reprodukciju i ne zahtevaju primenu terapije. Diferencijalnodijagnostički treba isključiti primarnu hipotireozu, koja će takođe dati sličnu simptomatologiju niskog rasta i izostanka puberteta. U grupi sa hipogonadotropnim hipogonadizmom, ukoliko je prisutan normalan osećaj za miris, neophodno je sprovesti odgovarajuću neuroradiološku dijagnostiku. Ukoliko se ne nađe tumor ili vaskularna malformacija, dalja dijagnostika podrazumeva primenu pulsne infuzije GnRH u toku određenog perioda da bi se izdiferenciralo da li insuficijentno lučenje gonadotropina nastaje zbog poremećaja u hipofizi ili u hipotalamusu. Kada govorimo o terapiji, prioritet jeste korigovanje uzroka koji je doveo do hipogonadizma, ukoliko je to moguće, na primer, uklanjanje tumora hipofize ili nadoknada tiroidnih hormona. Jedini korak koji je potreban kod konstitucijskog kašnjenja jeste da se bolesnik ohrabri i da mu se objasni da će se očekivani razvoj dogoditi nešto kasnije. U slučaju Kalmanovog sindroma (urođeni deficit GnRH) terapija pulsnim GnRH je logično i efikasno sredstvo da se indukuje fiziološki pubertet. Međutim, ovakav terapijski režim

4 Strana 1024 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 63, Broj 12 nije praktičan, jer je njegova cena znatna, a tehnički aspekt koji je udružen sa parenteralnom primenom čini ovaj metod dosta neudobnim i teškim za bolesnika. Kod ireverzibilnog hipogonadizma, bilo hipogonadotropnog bilo hipergonadotropnog, primena estrogen-progesteronske terapije u uobičajenim supstitucionim dozama indukovaće razvoj sekundarnih seksualnih karakteristika i održaće funkciju unutrašnjih genitalnih organa. Za bolesnike je ovo trajna terapija do godina u kojima uobičajeno nastupa menopauza. U vreme kada bolesnik želi reprodukciju, terapija izbora za one koji imaju problem hipogonadotropnog hipogonadizma je stimulacija ovulacije gonadotropinima, s tim da se u terapiji moraju koristiti i FSH i LH zajedno. Bolesnike koji imaju insuficijentnu funkciju jajnika treba upoznati sa činjenicom da u jajniku nema gametogene funkcije i da prema današnjem stanju razvoja nauke nema mogućnosti za potomstvo sa sopstvenim jajnim ćelijama 29. Hormonska insuficijencija i hormonska rezistencija koje dovode do nepotpunog puberteta Normogonadotropni hipogonadizam sindrom rezistencije na androgene prouzrokuje ga mutacija recesivnog gena sa koga se prepisuje intraćelijski receptor za androgene i nalazi se u sastavu X hromozoma. Bolesnik sa testikularnom feminizacijom je muški pseudohermafrodit (pseudohermafroditizam znači da su genitalije suprotnog pola od gonada). Genetski i gonadni pol je muški. Ovi bolesnici imaju testis koji se nalazi intraabdiminalno ili u ingvinalnoj herniji, često normalan razvoj semenifernih tubula u testisu i odsutnu spermatogenezu. Testisi u vreme puberteta luče normalne količine testosterona koji je prisutan u cirkulaciji u koncentracijama kao kod normalnog muškarca. Prema tome, ovi bolesnici produkuju testosteron, ali tkivo ne odgovara na androgene, bilo sopstvene, bilo date spolja. U skladu sa ovim saznanjima, sindrom je definisan kao sindrom kongenitalne rezistencije (insenzitivnosti) na androgene 30. U toku embrionalnog života, u odsustvu dejstva testosterona razvijaju se ženske spoljašnje i unutrašnje genitalije. Kod testikularne feminizacije, zbog prisustva Milerovog inhibišućeg faktora u testisu, ženske unutrašnje genitalije, koje bi se inače razvile, takođe su odsutne. Sprematogeneze nema, jer se ni ona ne može odvijati bez dejstva testosterona. Klinički, ove osobe nemaju seksualnih dlaka i pored normalnog ženskog fenotipa postoji vagina koja se slepo završava i materica je odsutna. Glavni simptom je odložena menarha uprkos normalnom razvoju zrelog ženskog fenotipa. Ukoliko posle godinu dana od završenog razvoja dojki nema menarhe, neophodno je sprovesti ispitivanje. Diferencijalnodijagnostički, u obzir dolaze anomalije razvoja Mülerovih kanala (relativno česta anomalija koja je uzrok 1/5 primarnih amenoreja i najčešći razlog primarne amenoreje posle gonadne disgeneze). Dijagnoza se postavlja na osnovu: normalnog ženskog fenotipa uz odsustvo ili oskudne seksualne dlake, normalnog muškog kariotipa, normalnog ili lako povišenog testosterona u opsegu karakterističnom za muškarca. Incidencija neoplazija u ovakvoj gonadi je visoka. Prema tome, kada se dostigne pun razvoj posle puberteta, gonadu treba ukloniti i bolesniku propisati punu dozu supstitucione terapije. Ovo je jedini izuzetak od pravila da gonadu sa Y hromozomom treba ukloniti pre puberteta. Postoje dva razloga za ovakav stav: sopstveni hormoni koje ovi bolesnici imaju prouzrokuju fiziološki razvoj odnosno pubertet i drugo, gonadni tumori kod ovih bolesnika nisu viđeni pre puberteta. Dugogodišnja praksa govori protiv nepromišljenog i nepotrebnog saopštavanja ovim bolesnicima kakav je njihov genetski pol. Iako infertilni, ovi bolesnici su kompletno žene i to treba podržati, pre nego menjati. Insuficijencija reproduktivnih hormona i rezistencija na hormone kod adolescenata posle normalnog početka i razvoja puberteta Ponekad oboljenje nadbubrega sa prekomernim lučenjem androgena ili sindrom policističnih jajnika dovodi do izostanka menarhe u sklopu već započetog puberteta. Kod velikog procenta bolesnika ova dva stanja prouzrokuju oligomenoreju ili sekundarnu amenoreju tek posle završenog puberteta. Sindrom policističnih jajnika Posle prvog opisivanja sindroma od strane Steina i Leventhala, godine, do prvog izveštaja o seriji adolescentkinja sa policisitičnim jajnicima i hiperandrogenizmom (Huffman) prošlo je 40 godina. Do tada se mislilo da sindrom policističnih jajnika (PCOS) počinje sa menarhom i da se karakteristike bolesti ne menjaju sa godinama. Međutim, dijagnostički kriterijumi kod adolescenata se veoma razlikuju u odnosu na odrasle osobe. Anovulacija i iregularna menstruacija, koje su jedan od dijagnostičkih kriterijuma za PCOS veoma su česta i fiziološka pojava u toku prvih nekoliko ginekoloških godina. Policističan izgled jajnika pri pregledu ultrazvukom takođe je jedna od čestih i fizioloških crta u pubertetu i preporuka je da se zbunjujuća kvalifikacija policističnog jajnika u pubertetu i adolescenciji zameni terminom multicističan jajnik. Postavljanje dijagnoze na osnovu ovih, standardnih dijagnostičkih kriterijuma koji važe za odrasle, kod devojčica u pubertetu dovodi do lažno pozitivnih dijagnoza. Hiperandrogenizam je najizrazitija dijagnostička crta u grupi adolescenata sa PCOS i na osnovu povišenih vrednosti testosterona i androstenediona može se izdvojiti grupa sa sumnjom na PCOS. Na osnovu vrednosti androgena može se takođe posumnjati na tumorsko lučenje iz gonade ili nadbubrega, posebno ukoliko postoji virilizacija 31. Rezistencija na insulin je još jedna važna karakteristika sindroma PCOS i prisutna je kod 50 70% odraslih žena sa sindromom. Odmah se postavilo pitanje da li je hiperinsulinemija/rezistencija na insulin, rana crta bolesti kod devojčica sa PCOS. Endokrinološke karakteristike puberteta, sem aktivacije gonadne osovine, jesu i povećanje koncentracije hormona rasta i IGF- I, povećanje koncentracije insulina i smanjenje koncentracije SHBG. Dakle, povećana rezistencija na insulin koja je tranzitornog karaktera, postoji kao sastavna fiziološka crta endokrinoloških promena u pubertetu i najverovatnije je prouzrokovana skokom hormona rasta. Međutim, kada se uporedi

5 Volumen 63, Broj 12 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 1025 grupa devojčica sa PCOS i grupa zdravih devojčica, dolazi se do zaključka da je razlika među njima, u odnosu na lučenje insulina, značajna i da povećana rezistencija na insulin jeste sastavna crta i rani metabolički marker devojčica sa PCOS 32. Za sada ostaje da se postave jasni dijagnostički kriterijumi za identifikovanje insulinske rezistencije u adolescenciji. Ovo bi bilo veoma važno kao profilaktički pristup, jer upućivanje ovakve dece na odgovarajući način ishrane, održavanje idealne telesne mase i odgovarajući režim kretanja sportska aktivnost, imalo bi veoma važan uticaj na njihovo kasnije opšte zdravlje i fertilnost. Kongenitalna adrenalna hiperplazija Kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH) je posledica autosomno recesivne mutacije koja prouzrokuje poremećaj funkcije jednog od pet enzima u putu sinteze kortizola. Zajedničko za sve oblike KAH je smanjen kapacitet za sintezu kortizola i povećana koncentracija adrenokortikotropnog hormona (ACTH), koji stimuliše nadbubreg. Pojačana stimulacija prouzrokuje kompenzatornu hiperplaziju nadbubrega i povećanu sintezu prekursorskih hormona do enzimskog bloka. Ostale kliničke crte zavise, između ostalog, od mesta enzimskog bloka, odnosno vrste prekursorskih hormona koji se sintetišu u povećanoj koncentraciji. Deficit bilo kog od dva terminalna enzima u sintezi glikokortikoida, 11- hidroksilaze i 21-hidroksilaze, dovodi do povećane sinteze androgena u nadbubregu. Ovo su virilizujuće forme KAH. Postoji više tipova mutacija na ovim genima, što dovodi do različitog stepena poremećaja funkcije enzima, od potpunog gubitka funkcije do blagog poremećaja funkcije, koji se može klinički ispoljiti tek posle puberteta (KAH sa kasnim početkom). Ovo je drugi razlog velike šarolikosti kliničke slike KAH. Oko 95% bolesnika sa KAH ima deficit 21- hidroksilaze. Teške forme KAH sa deficitom 21-hidroksilaze prepoznaju se na rođenju i u toku neonatalnog perioda i sa ovakvim formama se sreću najčešće pedijatri. Blage forme KAH sa deficitom 21-hidroksilaze daju sličnu kliničku sliku PCOS i često se ne prepoznaju. KAH sa kasnim početkom sa deficitom 21-hidroksilaze se u nekim populacijama nalazi sa posebno velikom učestalošću (Aschenasi jevreji 1/30, Hispano-amerikanci 1/40, južni Sloveni 1/50 i Italijani 1/300, za razliku od nordijske populacije 1/3 000). KAH sa kasnim početkom može se naći kod 30% žena u Srbiji sa problemom hirzutizma, oligomenoreje i infertiliteta. Postoje bar tri razloga zašto treba insistirati na korektnoj dijagnozi ove bolesti, posebno razlikovati je od PCOS-a: terapija KAH i PCOS se razlikuje i treba je ispravno primenjivati jer je dugotrajna, obolela trudnica zahteva poseban pristup u vođenju trudnoće i genetsko savetovanje radi eventualne prenatalne dijagnoze i, teoretski, bolesnik može ispoljiti simptome deficita kortizola za vreme ozbiljnog stresa, u koji se ubraja i porođaj. Anorexia nervosa Anorexia nervosa je reverzibilna, hipogonadotropna hipotalamička amenoreja povezana sa gubitkom težine. Akutni gubitak težine može prouzrokovati hipogonadotropno stanje delujući prevashodno na neuronske mreže povezane sa lučenjem GnRH u hipotalamusu. Međutim, primarna ili sekundarna amenoreja povezana sa anorexiom nervosom obično prethodi gubitku telesne mase i može trajati izvesno vreme i po uspostavljanju normalne telesne mase. Kliničar mora isključiti postojanje tumora hipofize ili hipotalamusa i dijagnoza hipotalamičke amenoreje je dijagnoza isključivanja. Klinički, postoji širok spektar stanja koja se kreću od ograničenih perioda amenoreje udruženih sa kraš dijetama, do ozbiljno obolelih sa anorexiom nervosom, koji spadaju u životno ugrožene bolesnike. S obzirom da je mortalitet ovakvih bolesnika značajan (5 15%), veoma je važno blagovremeno prepoznati bolest. Često ginekolozi prvi sretnu ovakvog bolesnika, koji dolazi zbog problema amenoreje. Dijagnostički kriterijumi su: početak bolesti između 10. i 30. godine, gubitak težine od 25% u odnosu na prethodnu ili težina 15% ispod normalne za uzrast, izmenjena predstava o sopstvenom izgledu, neuobičajen odnos prema hrani, amenoreja, nema poznatog medicinskog oboljenja, nema druge psihijatrijske bolesti. Razuman pristup anoreksiji jeste smatrati je za bolest čiji su mehanizmi povezani sa ozbiljnim poremećajima odnosa u porodici. Poremećen odnos prema ishrani je metod koji se koristi da bi se rešile psihološke dileme. Bulimično ponašanje je često kod bolesnika sa anorexiom nervosom, prisutno je kod oko polovine. Bolesnici sa bulimijom imaju veću incidenciju depresivnog ponašanja. Teške slučajeve anoreksije mnogo češće viđaju endokrinolozi-internisti. Granične i početne anoreksije međutim, mnogo češće viđaju ginekolozi, sa simptomima amenoreje, niske telesne mase i hiperaktivnošću. Ovo je jedno od retkih oboljenja gde gonadotropini mogu biti nemerljivi. Bolesnici sa anoreksijom imaju niske vrednosti gonadotropina slično detetu pre puberteta. Sa dobijanjem u težini, pojavljuju se pulsevi LH u toku sna, kao u ranom pubertetu. Sa punim oporavkom, javlja se pulsno lučenje LH tokom celog 24-časovnog perioda, kao kod zrele odrasle osobe. Odgovor na stimulaciju sa GnRH uspostavlja se obično kada se telesna masa vrati na oko 15% ispod idealne, što ukazuje na centralno poreklo bolesti. Studije koje se odnose na endokrinološke nalaze ovih bolesnika mogu se sažeti na sledeći način: koncentracija kortizola je povišena zbog usporenog klirensa i normalne produkcije, TSH i T4 su normalni, ali je T3 smanjen, a rt3 povišen. Zaista, mnogi klinički simptomi mogu se objasniti relativnom hipotireozom (opstipacija, netolerancija hladnoće, bradikardija, hipotenzija, suva koža, niska stopa metabolizma, hiperkarotinemija). Ovo je verovatno kompenzacija za stanje pothranjenosti. Sa vraćanjem težine, sve ove metaboličke promene se vraćaju u opseg normalnih vrednosti. Razočaravajuće je da uprkos impresivnim studijama o anoreksiji nema ničeg specifičnog ili novog u terapijskom pristupu. One naglašavaju značaj ranog prepoznavanja i rane intervencije psihijatara pre nego što sindrom dostigne svoj puni razvoj. Roditelji i lekari treba da obrate posebnu pažnju na ishranu i težinu mladih devojaka, posebno ukoliko imaju problem amenoreje.

6 Strana 1026 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 63, Broj 12 L I T E R A T U R A 1. Silverman AJ, Livne I, Witkin JW. The gonadotropin-releasing hormone (GnRH), neuronal systems: Immunocytochemistry and in situ hyibridization. In: Knobil E, Nell J D, editors. The physiology of reproduction. Volume 1. 2nd ed. New York: Raven Press; p Hotchkiss J, Knobil E. The menstrual cycle and its neuroendocrine control. In: Knobil E, Nell JD, editors. The physiology of reproduction. Volume 1. 2nd ed. New York: Raven Press; p White RB, Eisen JA, Kasten TL, Fernald RD. Second gene for gonadotropin-releasing hormone in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95(1): Neill JD, Duck LW, Sellers JC, Musgrove LC. A gonadotropinreleasing hormone (GnRH) receptor specific for GnRH II in primates. Biochem Biophys Res Commun 2001; 282(4): Conte FA, Grumbach MM, Kaplan SL. A diphasic pattern of gonadotropin secretion in patients with the syndrome of gonadal dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab 1975; 40(4): Grumbach MM, Styne DM. Puberty: ontogeny, neuroendocrinology, physiology and disorders. In: Wilson JD, Foster DW, editors. Williams textbook of endocrinology. 8th ed. Philadelphia: WB Sounders; p Plant TM, Puberty in primates. In: Knobill E, Neill JD, editors. The physiology of reproduction. Volume 1. 2nd ed. New York: Raven Press; p Plant TM. Neurobiological bases underlying the control of the onset of puberty in the rhesus monkey: a representative higher primate. Front Neuroendocrinol 2001; 22(2): Plant TM, Shahab M. Neuroendocrine mechanisms that delay and initiate puberty in higher primates. Physiol Behav 2002; 77(4 5): Terasawa E, Fernandez DL. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev 2001; 22(1): Popović V, Spremović-Rađenović S, Erić-Marinković J, Grossman A. Effect of sodium valproate on luteinizing hormone secretion in pre- and postmenopausal women and its modulation by naloxone infusion. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(7): Spremović-Rađenović S, Popović V, Matijašević S, Erić-Marinković J. Acute and chronic treatment with sodium valproate on gonadotropin hormone levels before menopause and during menopause. Srp Arh Celok Lek 1996; 124(7 8): (Serbian) 13. Spremović-Rađenović S, Popović V, Matijašević S, Lazović G, Petković S. Effect of opioids and gamma-aminobutyric acid on ovulation. Srp Arh Celok Lek 1997; 125(11 12): (Serbian) 14. Frisch RE, Revelle R, Cook S. Components of weight at menarche and the initiation of the adolescent growth spurt in girls: estimated total water, llean body weight and fat. Hum Biol 1973; 45(3): Adair LS, Gordon-Larsen P. Maturational timing and overweight prevalence in US adolescent girls. Am J Public Health 2001; 91(4): Schwartz MW, Woods SC, Porte D Jr, Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404(6778): Pekić S, Vujović S, Spremović-Rađenović S, Petakov M, Đurović M, Damjanović S, et al. Loss of gender difference in serum leptin levels and its slow recovery after successful surgery for Leydig cell tumours in two virilized females. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 54(5): Witchel SF, Arslanian S, Lee PA. Leptin concentrations in precocious puberty or untimely puberty with and without GnRH analogue therapy. J Pediatr Endocrinol Metab 1999; 12(6): Palmert MR, Boepple PA. Variation in the timing of puberty: clinical spectrum and genetic investigation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(6): Speroff L, Fritz M. Abnormal growth and puberty problems. In: Speroff Z, Fritz MA, editors. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed. Philadelphia: Lippincott; p Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Niesler B, Mertz A, et al. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nat Genet 1997; 16(1): Mitchell CL, Harley VR. Biochemical defects in eight SRY missense mutations causing XY gonadal dysgenesis. Mol Genet Metab 2002; 77(3): Uehara S, Funato T, Yaegashi N, Suziki H, Sato J, Sasaki T, et al. SRY mutation and tumor formation on the gonads of XP pure gonadal dysgenesis patients. Cancer Genet Cytogenet 1999; 113(1): Arif S, Vallian S, Farzaneh F, Zanone MM, James SL, Pietropaolo M, et al. Identification of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase as a novel target of steroid cell autoantibodies: association of autoantibodies with endocrine autoimmune disease. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(12): Luborsky J, Llanes B, Roussev R, Coulam C. Ovarian antibodies, FSH and inhibin B: independent markers associated with unexplained infertility. Hum Reprod 2000; 15(5): Hardelin JP. Kallmann syndrome: towards molecular pathogenesis. Mol Cell Endocrinol 2001; 179(1 2): Spremović S, Cvetković M. Diabetes mellitus and the reproductive function in women. Med Pregl 1988; 41(3 4): (Serbian) 28. Spremović S, Matijašević S. The effect of hyperprolactinemia on the function of the hypothalamo-hypophyseal-ovarian axis. Jugosl Ginekol Perinatol 1990; 30(3 4): (Serbian) 29. Witchel S, Plant TM. Puberty: gonadarche and adrenarche. In: Strauss JF, Barbieri R, editors. Yen and Jaffe's reproductive endocrinology. 4th ed. Orlando: WB Sounders; p Griffin JE, Punyashthiti K, Wilson JD. Dihydrotestosterone binding by cultured human fibroblasts. Comparison of cells from control subjects and from patients with hereditary male pseudohermaphroditism due to androgen resistance. J Clin Invest 1976; 57(5): Spremović-Rađenović S, Radosavljević A, Petković S, Matijašević S, Cvetković M, Lazović G, et al. The polycystic ovary syndrome associated with ovarian tumor. Srp Arh Celok Lek 1997; 125(11 12): (Serbian) 32. Spremović-Rađenović S, Radonjić-Lazović G, Terzić M. Insulin rezistancy in adolescents with menstrual cycle disturbances. In: Mladenović-Bogdanović Z, editor. Proceedings of the XLIV Ginecologic-Obstetric Week-Serbian Medical Society; 2000 June 1 2, Belgrade: Serbian Medical Society; Serbia p (Serbian) Rad je primljen 16. V 2006.