LABORATORIJSKE PRETRAGE U BOLESNIKA S DIFERENCIRANIM KARCINOMOM ŠTITNJAČE

Transcription

1 UDK / Stručni članak Professional Paper LABORATORIJSKE PRETRAGE U BOLESNIKA S DIFERENCIRANIM KARCINOMOM ŠTITNJAČE Ljerka Lukinac Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu Kliničke bolnice "Sestre milosrdnice", Zagreb SAŽETAK - Diferenciram karcinomi štitnjače (DTC) su najučestaliji oblici malignih tumora štitnjače. U razdoblju od veljače do lipnja godine na Kliniku za onkologiju i nuklearnu medicinu primljeno je 416 bolesnika s DTC među kojima je bilo 324 (78%) žena i 92 (22%) muškaraca. Bez metastaza je bilo 406 (98%) bolesnika, a u 10 (2%) bolesnika utvrđene su udaljene metastaze, najučestalije (70%) u plućima. U serumu 38 (9%) bolesnika nađena su TgA, što znači da vrijednost Tg koncentracije nije bila pouzdana. Povišena koncentracija Tg nađena je u 128 (32%) bolesnika u prvom dolasku uključujući i 10 (8%) bolesnika s udaljenim metastazama. Ostalih 118 (92%) bolesnika imali su povišeni Tg, najvjerojatnije zbog ostataka na vratu (u nekih potvrđen ultrazvukom i WBS). Nakon ''"I terapije u 61 (52%) bolesnika razina Tg se normalizirala, dok je u 13 (11%) bolesnika i dalje ostala povišena. Preostalih 34 (29%) bolesnika više nije ponovilo pregled. Prateći tijek terapije bolesnika s DTC s više od tri dolaska (n = 225), utvrdili smo da je u serumu 94 (42%) bolesnika došlo do značajnog pada razine Tg, u 16 (7%) bolesnika ta je razina značajno porasla, dok se u preostalih 115 (51%) bolesnika nije bitno promijenila u odnosu na početnu vrijednost. Koncentracija Tg bila je niža u skupini bolesnika koji su redovito uzimali T4 terapiju (median = 0,12 ng/ml, n = 131), nego u skupini koja je bila četiri tjedna bez nadomjesne T4 terapije (median = 3,90 nglml, n = 127). Bolesnici s DTC - naročito oni s udaljenim metastazama, - imali su sniženu razinu feritina u serumu koja najvjerojatnije nije nastala kao posljedica ' "/ terapije. Nakon l;i 'I terapije (100 mci, 3700 MBq) u krvi 19 od 33 (58%) bolesnika bez metastaza došlo je do sniženja, a u ostalih 14 (42%) do porasta feritina u odnosu na početnu koncentraciju. Bolesnici sa sniženim feritinom i Hb kao i povišenim ili normalnim transferinom imali su, najvjerojatnije, sideropeničnu anemiju (6%) dok su oni sa sniženim feritinom, normalnim Hb i normalnim ili povišenim transferinom bili u sideropeniji (26%). Ključne riječi: maligni tumori, diferencirani karcinom štitnjače, tireoglobulin, feritin BIOCHEMIA MEĐICA god 7, br. 1-2,

2 Laboratorijske pretrage u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače Lj. Lukinac UVOD Prema patohistološkom nalazu karcinomi štitnjače dijele se na dvije osnovne skupine: diferencirani su papilarni i folikularni, a nediferencirani anaplastični i medularni. Diferencirani karcinomi štitnjače (engl. differentiated thvroid cancer, DTC) najčešće (85%) se pojavljuju. Oko 70% odnosi se na papilarne, a oko 15% na folikularne karcinome (1). Najznačajnija laboratorijska pretraga za praćenje bolesnika s DTC je određivanje koncentracije tireoglobulina (engl. thvroglobulin, Tg). Po sastavu, Tg je jodirani glikoprotein molekularne mase od daltona i glavni je sastojak koloida stanica štitnjače. Odgovoran je za stvaranje, skladištenje i izlučivanje trijodtironina (engl. triiodothvronine, T 3 ) i tiroksina (engl. thyroxine, T 4 ), glavnih hormona štitnjače (2). Brojni radovi (3, 4, 5), uključujući i naša iskustva (6, 7), potvrdili su važnost mjerenja Tg u serumu bolesnika s DTC. Metode određivanja Tg danas su vrlo brojne, ali klinički strogim zahtjevima odgovara manji broj tržišnih kompleta. To se ne odnosi samo na osjetljivost i točnost metode, nego i na mogućnost pouzdanog određivanja Tg uz prisustnost tireoglobulinskih protutijela (engl. thvroglobulin antibodies, TgA). Naime mnogi kompleti, unatoč primjeni monoklonskih protutijela i tzv. "recoverv" pokusa, ne omogućavaju pouzdano određivanje Tg ukoliko su TgA pozitivna (8). U serumu bolesnika kojima je operacijski potpuno odstranjena štitnjača, koncentracija Tg bi trebala biti nemjerljiva. Povišena razina Tg (>5 ng/ ml) ukazuje ili na postojanje ostatnog tkiva štitnjače ili na prisustnost metastaza. Kada se radi scintigrafija cijelog tijela (engl whole body scintigraphv, WBS) s radioaktivnim jodom ( KiI I), obvezno se mjeri koncentracija tireotropina (engl. thvrotropin stimulating hormone, TSH), kao i TgA u serumu. Naime, za uspjeh scintigrafije TSH u serumu mora biti veći od 30 mu/l. Ako je titar TgA pozitivan, nalaz Tg se smatra nepouzdanim. Ostatak štitnjače uklanja se ablacijskom dozom m I, a liječenje udaljenih metastaza provodi se jednokratnim ili višekratnim terapijskim dozama 131 I (9). U serumu bolesnika s DTC moguće je, također, kromatografskim postupkom izmjeriti hormone štitnjače ( LU I-T 3 /T 4 ) endogeno obilježene nakon davanja m I radi WBS (10). Nalaz radioaktivnosti u eluatu potvrđuje postojanje ostatnog tkiva štitnjače ili udaljene metastaze koje su proizvele T 3 i T 4. Usporedni rezultati kromatografskog određivanja m I-T./T 4, koncentracije Tg i WBS potvrdili su korist od primjene te nove, dodatne metode u praćenju bolesnika s DTC (11). Našim najnovijim istraživanjima (12) pokazali smo da oko 30% bolesnika s DTC ima sniženu razinu feritina u serumu, što je u suprotnosti s nalazom drugih autora (13). U veljači godine u Odsjeku za in vitro dijagnostiku bolesti štitnjače uveden je računalni unos podataka, što je znatno olakšalo praćenje bolesnika i obradu rezultata obavljenih pretraga. 54 BIOCHEMIA MEDICA god. 7, br. 1-2, 1997.

3 Lj. Lukinac Laboratorijske pretrage u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače Svrha ovog rada bila je dati kratki pregled dijagnostičkih in vivo postupaka u liječenju bolesnika s karcinomom štitnjače i prikazati naše najnovije in vitro rezultate dobivene tijekom praćenja bolesnika s DTC. ISPITANICI I METODE U razdoblju od veljače do lipnja god. u Klinici za onkologiju i nuklearnu medicinu primljeno je 416 bolesnika s DTC. Među njima bilo je 324 (78%) žena i 92 (22%) muškaraca. Bolesnici su bili na pregledu samo jedanput (30%) ili više puta (od 2 do 12 puta; 16%-0.5%). Jednokratni dolazak bio je najčešći u god. Svim bolesnicima operacijski je potpuno odstranjena štitnjača, a zatim je eventualni ostatak štitnjače uklonjen s 131 I. Nakon prekida nadomjesne terapije s T 4, u razdoblju od četiri tjedna, bolesnicima je uz ultrazvuk vrata (po potrebi i punkcija čvora štitnjače) napravljen WBS, kao i ostale in vitro pretrage: Tg, TSH, TgA (obvezno), T 3, T,, 13) I-T 3 / T 4, feritin, transferin i Hb (povremeno). Koncentracije Tg (u bolesnika s DTC, poslije tiroidektomije, Tg vrijednost <5 ng/ml smatra se negativnom) i feritina (normalne vrijednosti: žene <50 god ng/ml, žene >50 god ng/ml, muškarci ng/ ml) određene su imunoradiometrijskim postupkom (engl. immunoradiometric assay, IRMA) pomoću tržišnih kompleta (Cis Bio International, Francuska). Razina TSH (normalne vrijednosti: mu/l) također je određena IRMA kompletom (DPC, SAD), dok su koncentracije T. t (normalne vrijednosti: nmol/l) i T 4 (normalne vrijednosti: nmol/l) izmjerene radioimunološkim metodama (RIA-PEG) laboratorijske izvedbe (Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, KB "Sestre milosrdnice", Hrvatska). Titar TgA (normalne vrijednosti: titar > 1:100) određen je aglutinacijskim postupkom (Fujirebio Inc., Japan), a transferin (normalne vrijednosti: mg/l) metodom imunodifuzije laboratorijske izvedbe (Zavod za kliničku kemiju, KB "Sestre milosrdnice", Hrvatska). Koncentracija Hb (normalne vrijednosti: žene g/l, muškarci g/l) određena je cijanidnom metodom (Radonja, Hrvatska). Kromatografsko određivanje ^'I-T/T, (nalaz je pozitivan ako se na kromatogramu prikaže vrh 3 koji odgovara 131 I-T. i /T d ) provedeno je na Sephadex-G25 koloni prema propisu Bianchi i sur. (10). REZULTATI Dijagnostičkom obradom svih bolesnika utvrđeno je da je 406 (98%) bolesnika bilo bez metastaza, a u samo 10 (2%) bolesnika nađene su udaljene metastaze i to najčešće (70%) u plućima. Od ukupnog broja bolesnika njih 38 (9%) je imalo pozitivan nalaz TgA. U prvom dolasku, 128 (32%) bolesnika je imalo povećanu razinu Tg, od kojih je 10 (8%) bilo BIOCHEMIA MEDICA god. 7 bi: 1-2,

4 Laboratorijske pretrage u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače Lj. Lukinac.5 3 itaza tasl;ases B OJ bo bo bo bo bo bo bo 0) OJ OJ fl) <D <D (P c c c c c c c bc bo bo bo bo QJ OJ OJ <V <V c c c c c bo bo bo bo bo bo OJ OJ OJ OJ OJ OJ C C C C C C ialjenim distant Tj< Tj< (N CD Ti* CD 00 t-» n co f H * -< (N <N co co co os "* t> 00 O t- o o o o IO CD t> o o o o 00 L-- t- O 00 M 4 IO CD IO m OJ with omom St] tnjač Iincer S "as oo o cn oo io 00 r 1 o o o w O * IO o :N I oco. 1 o 00 o oio IO o o oco 2 oio CD IO CO M t o c a rt 4J ^ rt "43 a a.5 g fe E E 1 "8 "S "S s s s s E E + + E E E ; ož 'bi 'bo E E E E g j?"o S H S E E E S S ft 0) P <8 I i- ta 3 P, g t- t- 00 CD t>; co co tj< in co co * tf tf in io to CTJ CT1 CT1 CTJ CTJ CT> w CO CD O r* LO CN CTJ CD t- CN 00 i I co" io ^ ^ IO IO to" io T3 N OJ CTS 1»- r tio 11 a a o si 56 BIOCHEMIA MEDICA god. 7, br. 1-2, 1997.

5 Lj. Lukinac Laboratorijske pretrage u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače s udaljenim metastazama. Ostalih 118 (92%) bolesnika imali su povišeni Tg najvjerojatnije zbog ostataka na vratu (u nekih potvrđen ultrazvukom i WBS). Nakon 131 I terapije u 61 (52%) bolesnika razina Tg se normalizirala, dok je u 13 (11%) bolesnika i dalje ostala povišena. Preostalih 34 (29%) bolesnika s povećanom Tg koncentracijom nisu nastavili liječenje u našoj ustanovi. Tijekom višekratnog praćenja bolesnika (3-12 dolazaka; 2-6 god.) utvrdili smo da je u 94 ( 23%) bolesnika početno visoka razina Tg postupno pala na nisku vrijednost, u 16 bolesnika (4%) je početno niska koncentracija Tg s vremenom značajno porasla, a u preostalih bolesnika (51%) razina Tg se nije bitno mijenjala u odnosu na početnu vrijednost. U prvoj skupini bolesnika promjene u Tg koncentraciji nastale su zbog l;ti I terapije, u drugoj zbog progresije bolesti, a u trećoj je bolest bila stabilna. Koncentracija Tg bila je niža u skupini bolesnika koji su redovito uzimali T nadomjesnu terapiju (median: 0,12 ng/ml, n = 131), nego u skupini bolesnika koji su četiri tjedna bili bez T 4 terapije (median: 3.90 ng/ ml, n=127). S obzirom na primljenu dnevnu dozu T 4 (<100 jug, f.ig, >150 fig), razlike u koncentraciji Tg (median: 0,13 ng/ml, n=12; median = 0,10 ng/ml, n=79; median = 0,14 ng/ml, n=40) nisu nađene. U Tablici 1. prikazani su nadopunjeni rezultati in vivo i in vitro pretraga za četiri bolesnika s udaljenim metastazama koji su praćeni tijekom 2-4 godine. U 16 od 21 (76%) uzoraka seruma tih bolesnika koncentracija feritina bila je snižena. Pokušali smo utvrditi je li sniženi feritin, ustanovljen u oko 30% bolesnika s DTC (12), nastao kao posljedica m I terapije ili zbog nedostatka željeza. Budući da nakon 13I I terapije (100 mci, 3700 MBq) u krvi 33 bolesnika nije došlo samo do snižavanja (n=19; 58%), nego i do porasta (n=14; 42%) koncentracije feritina u odnosu na početnu vrijednost smatramo da 131 I, najvjerojatnije, nije bio uzrok snižavanju feritina u krvi u bolesnika s DTC. I u proširenoj skupini od 173 bolesnika s DTC našli smo sniženi feritin u 55 (32%) bolesnika, a povećani u samo pet (3%) bolesnika. Dodatno je nekim bolesnicima određena i koncentracija Hb (n=49) i transferina (n = 38). U serumu četiri (8%) bolesnika utvrđen je sniženi Hb, a u 18 (47%) bolesnika povišeni transferin. Prema rezultatima Hb kao ključne pretrage za postavljanje dijagnoze sideropenične anemije, možemo pretpostaviti da je troje (6%) bolesnika sa sniženim feritinom i Hb i povišenim ili normalnim transferinom najvjerojatnije imali sideropeničnu anemiju, a da je 13 (26%) bolesnika sa sniženim feritinom, normalnim Hb i povišenim ili normalnim transferinom najvjerojatnije imalo sideropeniju. Međutim, za pouzdano postavljanje tih dijagnoza potrebno je odrediti i neke druge hematološke pretrage. RASPRAVA Maligni tumori štitnjače su relativno rijetka bolest od koje boluje oko 1%, a umire oko 0,5% svih onkoloških bolesnika. Bolest se najčešće javlja BIOCHEMIA MEDICA god. 7, br. 1-2,

6 Laboratorijske pretrage u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače Lj. Lukinac u dobi od 30 do 60 godina i češća je u žena nego u muškaraca (1). Dijagnostički postupci za otkrivanje karcinoma štitnjače su: klinički pregled, ultrazvuk vrata, citološka punkcija čvora štitnjače, scintigrafija štitnjače, a ponekad se izvode i radiološka obrada vrata, kompjuterizirana tomografija ili nuklearna magnetska rezonancija. Doprinos laboratorijskih pretraga u dijagnosticiranju DTC nije velik, no njihova primjena u poslijeoperacijskom tijeku liječenja bolesnika je znatna. Prema brojnim podacima iz literature (14, 15, 16) vidljivo je da se bolesnicima s DTC poslije tiroidektomije uglavnom radi WBS i Tg, uz određivanje TSH i TgA u serumu. Zbog izbjegavanja opterećenja organizma radioaktivnošću u nekim ustanovama u svijetu više se ne radi WBS, nego Tg postaje ključnom pretragom u otkrivanju metastaza (17). Stoga je važno da metoda određivanja Tg bude točna, reproducibilna i visokoosjetljiva, a također i neosjetljiva na prisustnost TgA. Opće je mišljenje, naime, da TgA u serumu mogu promijeniti Tg koncentraciju (ovisno o metodi vrijednost može biti lažno pozitivna ili lažno negativna) koju će većina kliničara odbaciti kao nepouzdanu (18,19). Od bolesnika s povišenom razinom Tg (32%) udaljene metastaze je imalo 8%, a ostatak štitnjače najvjerojatnije ostalih 92% bolesnika. Naime, ostatak na vratu nije u svih bolesnika dokazan ultrazvukom i WBS. U 29% bolesnika nađena je povećana razina Tg samo u jedinom dolasku, jer bolesnici nisu nastavili liječenje u našoj ustanovi. Nakon 131 I terapije razina Tg se normalizirala u 52% bolesnika, a ostala i dalje povišena u 11% bolesnika s ostatkom na vratu. Budući da je povišena razina Tg povezana kako s ostatkom štitnjače tako i s metastazama, neophodno je pratiti promjenu koncentracije tijekom vremena. Naime, nakon uspješno uklonjenog ostatka štitnjače razina Tg mora biti nemjerljiva. Svako povećanje Tg ukazuje na razvoj metastaza. Bolesnici s većim ostatkom mogu još i poslije nekoliko 131 I terapija imati povišeni Tg koji s vremenom najčešće postaje 1: nemjerljiv. Zbog uspješne "I terapije u bolesnika s udaljenim metastazama Tg se može normalizirati čak i prije nego se regresija tumora potvrdi ostalim dijagnostičkim pretragama (11). Razlike u srednjoj koncentraciji Tg (0,12 ng/ml i 3,9 ng/ml) dobivene u skupini bolesnika koji su redovito uzimali T4 odnosno u skupini bolesnika koji tijekom četiri tjedna nisu uzimali T4 mogu se objasniti stanjem eutireoze i hipotireoze. Prestankom uzimanja T4 javlja se hipotireoza, raste TSH koji potiče izlučivanje Tg iz stanica štitnjače (ostatak štitnjače ili metastaze). Ponovnim uzimanjem T4 postiže se stanje eutireoze kada se TSH vraća na normalnu razinu koja zatim smanjuje i koncentraciju Tg u cirkulaciji. Posljednjih godina za praćenje bolesnika s DTC kao dodatnu pretragu 13L uveli smo i mjerenje I-T 3 /T 4 kao potvrdu postojanja ostatnog tkiva štitnjače ili metastaza. Pretraga je od naročite koristi kada je WBS negativan, što potvrđuje da tkivo štitnjače ili metastaze ne nakupljaju 131 I. U netom objavljenim rezultatima (11) pokazali smo da postoji visoka podudarnost između WBS i kromatografskog mjerenja V "l-t. j /T i, no sukladnost 58 BIOCHEMIA MEDICA god. 7, br. 1-2, 1997.

7 Lj. Lukinac Laboratorijske pretrage u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače i različitost naših rezultata prema nalazu drugih autora (10, 20) moći će se procijeniti tek kasnije. Podaci o koncentraciji feritina u serumu bolesnika s DTC su oskudni. Hashimoto i sur. (21) nisu našli nijednu povišenu koncentraciju feritina u serumu 111 bolesnika s tumorom štitnjače. Međutim, nisu ni istakli jesu li našli snižene vrijednosti feritina, a također niti o kojem patohistološkom obliku tumora se radilo. Deshpande i sur. (13) su u bolesnika s DTC utvrdili povećanu razinu feritina; koncentracija je bila viša u krvi bolesnika s metastazama nego bez metastaza i viša u folikularnih nego u papilarnih karcinoma. Nasuprot tome, mi smo našli snižene koncentracije feritina u 43% folikularnih i u 24% papilarnih karcinoma, dok je tijekom praćenja bolesnika s udaljenim metastazama feritin uglavnom bio ispod granice normalnih vrijednosti (12). Nadopunjeni rezultati in vivo i in vitro pretraga dobiveni za iste bolesnike s udaljenim metastazama (Tablica 1.) pokazuju da je u tri bolesnika (Z.Z., M.O., EM.) došlo do regresije bolesti, a samo u jednog (Z.Z.) bolesnika je došlo i do normalizacije Tg vrijednosti. Normalna razina feritina izmjerena je u dvoje bolesnika (za M.O. u dva od pet uzorka seruma, za EM. u tri od šest uzorka seruma), dakle u samo 24% od ukupno ispitanih uzoraka seruma. Da bismo pronašli uzrok sniženoj razini feritina u bolesnika s DTC (12) mjerili smo feritin prije i poslije l:)1 I terapije. Fodjednaki postotak sniženih (58%) i povišenih (42%) vrijednosti feritina u odnosu na početnu vrijednost utvrđen nakon 131 I terapije isključuje mogućnost da i:u I dovodi do sniženja feritina u serumu osoba s DTC. Budući da niska koncentracija feritina ukazuje i na nedostatak željeza u organizmu, htjeli smo ispitati jesu li bolesnici s niskim feritinom imali sideropeničnu anemiju ili sideropeniju. Stoga smo u uzorcima seruma bolesnika sa sniženim feritinom dodatno odredili i razine transferina i Hb. Transferin je bio povišen u 47%, a Hb snižen u 8% bolesnika (22). Fretrage željeza nismo radili zbog poznatih problema oko pouzdanog određivanja koncentracije željeza u krvi (23, 24). Obradom svih rezultata zaključili smo da je 6% bolesnika (sniženi feritin, sniženi Hb, povišeni ili normalni transferin) najvjerojatnije imalo sideropeničnu anemiju, a 26% bolesnika (sniženi feritin, normalni Hb, normalni ili povišeni transferin) sideropeniju. Međutim, za pouzdano postavljanje te tvrdnje potrebno je napraviti i druge hematološke pretrage koje će biti uključene u program našeg daljnjeg istraživanja. Frimijenjene pretrage, međutim, mogu se još nadopuniti određivanjem koncentracije joda i selena u mokraći i time dati novi doprinos u ispitivanju metabolizma joda u bolesnika s DTC. BIOCHEMIA MEDICA god. 7, br. 1-2,

8 Laboratorijske pretrage u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače Lj. Lukinac LABORATORY TESTS IN DIFFERENTIATED THYROID CANCER SUMMARY - Differentiated thjroid cancer (DTC) is the most prevalent type of thyroid tumors. In the period from February 1990 to June 1996, 416 patients with DTC including 324 (78%) ivomen and 92 (22%) men ivere registered at the Department of Oncology and Nuclear Medicine. Without metastases there ivere 406 (98%) patients and 10 (2%) patients developed distant metastases. Metastases ivere mostly located in lungs (70%). In serum of 38 (9%) patients, positiue TgA could interfere ivith Tg concentrations. At the time of the first admittance, increased Tg levels ivere found in 128 (32%) patients, including ten (8%) patients ivith distant metastases. In the rest of 118 (92%) patients, increased Tg ivas probably caused by thyroid remnant (in some patients proved by ultrasound and WBS). After I: "I therapy, Tg in 61 (52%) patients normalized but in 13 (11%) patients Tg remained increased. Thirtytwo patients ivith increased Tg concentrations ivere examined only once. By folloivup of 225 patients ivho ivere examined at least three times, Tg levels ivere in 94 (42%) patients shown to decrease from high to normal range, in 16 (7%) patients Tg increased from normal to high concentrations, and in 115 (51%) patients Tg did not change significantly from inital values. In the group of 131 patients on regular T4 therapy the median Tg concentration ivas 0.12 ng/ml, ivhile in the group of 129 patients ivho ivere off T 4 therapy during four iveeks it ivas 3.90 ngl ml. During the follow-up of patients ivith distant metastases, ferritin levels were mostly beloiv the normal. We presumed that decreased ferritin concentrations ivere not caused by l:n I therapy; after 33 patients received an average dose of 100 mci (3700 MBq) I3 'I in 19 (58%) patients ferritin decreased and in other 14 (42%) it increased according to basal ferritin values. Patients ivith decreased ferritin and Hb and ivith increased or normal transferrin probably had sideropenic anaemia (6%), and those ivith decreased ferritin, normal Hb and normal or increased transferrin probably had sideropenia (26%). LITERATURA 1. Bayliss RIS. Cancer of the thyroid gland. U: Thyroid disease - the facts. Oxford: Oxford University Press, 1982; Dunn JT. Thyroglobulin: Chemistry and biosynthesis. U: Braverman L, Utiger R. ur. The Thyroid. Philadelphia: JB Lippincott Company, 1991; Me Dougall R, Bayer MF. Follow-up of patients with differentiated thyroid cancer using serum thyroglobulin measured by an immunoradiometric assay. Comparison with 131 I total body scans. J Nucl Med 1980; 21: Schlumberger M, Carbord P, Fragu P, et al. Circulating thyroglobulin and thyroid hormones in patients with metastases of differentiated thyroid carcinoma. Relationship to serum thyrotropin levels. J Clin Endocrinol Metab 1980; 51: Baskin HJ. Effect of postoperative 131 I treatment on thvroglobulin measurements in the f'ollow-up of patients with thyroid cancer. Thvroid 1994;4: Senjanović M, Lukinac Lj, Kusić Z, et cd. Značenje određivanja tireoglobulina u praćenju bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače. Radiol Iugosl 1984;2: Francesclii M, Kusić Z, Franceschi D, et al. Thvroglobulin determination, neck ultrasonography and iodine-131whole-body scintigraphy in differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 1996;37: BIOCHEMIA MEĐICA god 7, br. 1-2, 1997.

9 Lj. Lukinac Laboratorijske pretrage u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače 8. Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosjan M. Current status and performance goals for serum thyroglobulin assays. Clin Chem 1996;42: Kusić Z, Lukinac Lj. Nuklearno medicinska dijagnostika i terapija bolesti štitnjače. U: Mimica M, i sur. Interna medicina u praksi. Zagreb: Školska knjiga, 1989: BLanchi R, lervasi G, Malleucci F, el al. Chromatographic identification in serum of endogenously radioiodinated thyroid hormones after iodine-131 whole-body scintigraphy in the follow-up of patients with differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 1993;34: Lukinac Lj, Franceschi M, Nothig-Hus D, et al. Endogenously labeled thyroid hormones ("'I-T/T,,) in sera of patients with differentiated thjroid carcinoma. Thyroid 1996;6; Lukinac Lj, Kalafalić D, Kusić Z. Serum ferritin in patients with differentiated thyroid cancer. UK National External Quality Assessment Schemes for Hormones Participants Meeting; Cardiff, 1996; Deshpande UR, Nadkarni GD, Samuel AM. Serum ferritin in thyroid cancer. Thyroid 1993;3: Pacini F, Pinchera A, Giani C, el al. Serum thyroglobulin concentrations and i:ll I whole body scans in the diagnosis of metastases from differentiated thyroid carcinoma (after thyroidectomy). Clin Endocrinol 1980; 13: Ozata M, Suzuki S, Mijamoto, T et al. Serum thjroglobulin in the follow-up of patients with treated differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1994;79: Franceschi M, Lukinac Lj, Rončević S, el al. Serum thyroglobulin determination, neck ultrasonography and iodine- 131 whole-body scintigraphy in the follow-up of patients with differentiated thyroid carcinoma. First Croatian International Congress of Nuclear Medicine; 1994 Oct 13-15; Zagreb. 17. Black EG, Sheppard C, Hoffenberg R. Serial serum thyroglobulin measurements in the management of differentiated thyroid carcinoma. Clin Endocrinol 1987; 27: Black E G, Hoffenberg R. Should one measure serum thyroglobulin in the presence of anti-thyroglobulin antibodies? Clin Endocrinol 1983;19: Pinchera A, Mariolli S, Villi P, et al. Interference of serum thyroglobulin in the radioassay for serum antithyi'oglobulin antibodies. J Clin Endocrinol Metab 1977; 45: Hays M T, McDougall I R. Circulating '"I thyroxine and thyroid cancer. Thyroid 1994; 4: Hashimolo T, Malsubara F, Mizukami Y, el al. Tumor markers and oncogene expression in thyroid cancer using biochemical and immunohistochemical studies. Endocrinol Jpn 1990; 37: Lukinac Lj, Kalafalić D, Nolhig-Hus D, el al. Ferritin and haemoglobin in differentiated thyroid cancer. Second International Congress of the Croatian Society of Nuclear Medicine; 1996 Oct 24-26; Zagreb. 23. Tietz NW, Rinker AD, Mornson SR. When is a serum iron really a serum iron? The status of serum iron measurements. Chn Chem 1994;40: Eckfeldt JH, WiUe DL. Serum iron: Would analytical improvement enhance patient outcome? Clin Chem 1994;40: BIOCHEMIA MEDICA god. 7, br. 1-2,