Eva Bubanská Klinika pediatrickej onkológie a hematológie SZU v DFNsP, Banská Bystrica

Transcription

1 STRATÉGIA LIEČBY NEHODGKINOSKÝCH LYMFÓMO DETSKOM EKU Ev Bunská Klinik peditrickej onkológie hemtológie SZU v DFNsP, Bnská Bystric Nehodgkinovské lymfómy (NHL) v detskom veku s tkmer výhrdne zo skupiny vysokomlígnych lymfómov podľ WHO klsifikácie ich tvori štyri hlvné sutypy: lymfolstický lymfóm, Burkittov lymfóm, difúzny veľkounkový B-lymfóm (DLBCL) veľkounkový nplstický lymfóm (ALCL). NHL v detskom veku ptri medzi njlepšie terpeuticky ovplyvniteľné mlignity s výnimkou podskupín s horšou prognózou. Zákldom liečy je kominovná chemoterpi podávná vo forme protokolárnej liečy ez rádioterpie. zhľdom n rozdielnu iológiu týchto nádorov jednotlivé iologické sutypy vyždujú odlišnú lieču. Lymfolstické lymfómy s lieči podľ podoných, k nie rovnkých protokolov ko ALL, zrelé B-NHL ALCL s lieči krátkou, le veľmi intenzívnou chemoterpiu v závislosti od prítomnosti rizikových fktorov. zhľdom n veľmi nepriznivú prognózu relpsov má vysokodávkovná chemoterpi s následnou trnsplntáciou hemopoetických kmeňových uniek pri vysokorizikových ochorenich svoje miesto už v prvolíniovej terpii. Aj v detskom veku s hľdjú nové spôsoy liečy v olsti cielenej terpie pomocou monoklonálnych protilátok. Kľúčové slová: Nehodgkinovské lymfómy, detský vek, lieč. TREATMENT STRATEGIES FOR CHILDHOOD NON-HODGKIN LYMPHOMA Non-Hodgkin lymphoms in childhood re lmost exclusively from the group of high- grde lymphoms nd ccording to WHO clssifiction there re four min sugroups: lympholstic lymhom, Burkitt lymphom, diffuse lrge B-cell lymhom nd nplstic lrge cell lymphom. The group of non-hodgkin lymphoms in childhood elong to the mlingncies with overll highest survivl t ll. The keystone of the therpy is comined chemotherpy ccording to protocols without rdiotherpy. Regrding the iology different individul sutypes require different tretment modlities. The usul tretment pproch for lympholstic lymhom is similr or identicl to tht for ALL, the therpy of mture B-NHL nd ALCL consists of risk-ddpted, repet cycles short-term, ut very intensive chemotherpy. Relpses re of very unfvorle prognosis nd this is the reson for the megchemotherpy nd successive stem cell trnsplnttion on front-line therpy in high risk ptients. New tretment modlities s trget therpy with monoclonl ntiodies re of interest in childhood, too. Key words: Non-Hodgkin lymphom, childhood, therpy. Onkológi (Brtisl.), 2008, roč. 3 (2): Úvod Nehodgkinovské lymfómy (NHL) spolu s Hodgkinovým lymfómom sú n treťom mieste v pordí výskytu zhuných ochorení u detí. NHL tvori 6 10 % mlignít v detskom veku. ic ko 95 % detských NHL ptrí do skupiny intermediárnych ž gresívnych lymfómov podľ WHO klsifikácie tvori ich štyri hlvné sutypy: Burkittov lymfóm (BL) 40 %, difúzny veľkounkový B-lymfóm (DLBCL) %, lymfolstický lymfóm (LL) 30 % veľkounkový nplstický lymfóm (ALCL) %. zácne s v detskom veku môžu vyskytnúť niektoré formy indolentných lymfómov (folikulový, lymfoplzmocytový, tď.), primárne kožné lymfómy gresívny periférny T-unkový lymfóm (PTL). Prognóz detí s z odoie posledných 30 rokoch výrzne zlepšil vo všetkých sutypoch NHL. Deti dolescenti s loklizovným ochorením (I. II. štádium) mjú vic ko 95 % deti dolescenti s pokročilým ochorením (štádium III/I s infiltráciou kostnej drene CNS) % šncu n prežitie pri lieče kominovnou chemoterpiou, ez potrey súčsne podávnej rádioterpie. Stále všk ostávjú podskupiny s horšou prognózou, kde s celkové prežívnie (OS) dosihne len v %. Medzi tieto podskupiny ptrí BL so súčsným postihnutím kostnej drene (KD) centrálneho nervového systému (CNS), primárny medistinálny DLBCL (PMLBL) podskupin pcientov so systémovým ALCL (1). Jedným z kľúčových odov vo vývoji efektívnych liečených strtégií liečy NHL v detskom veku olo poznnie, že rôzne iologické sutypy vyždujú rôzne liečené modlity (2, 3). Lieč s deťom plikuje podľ protokolov, ktoré sú v jednotlivých onkologických skupinách uď podoné, len sčsti modifikovné, leo s j zásdne líši. Tvor nových protokolov preieh po zhodnotení liečy v prospektívnych rndomizovných štúdiách. ýsledky liečy s zhodnocujú už v prieehu protokolu ko interim nlýzy po skončení štúdie v jednotlivých čsových odoch njčstejšie ko prežívnie ez udlosti (event free survivl EFS) celkové prežívnie (overll survivl OS) hodnotí s j kútn neskorá toxicit liečy. Lymfolstický lymfóm Lymfolstické lymfómy sú mlignity z nezrelých leo prekurzorových lymfoidných uniek. äčšin vychádz z nezrelých T-uniek, ktoré zodpovedjú definovným štádiám tymocytovej diferenciácie. Menej ko 10 % LL pochádz z prekurzorových B-uniek. Ztiľ čo njčstejším miestom postihnuti pri T-LL je predné medistínum suprdifrgmtické lymftické uzliny, B-prekurzorový LL s čstejšie loklizuje v periférnych lymftických uzlinách extrnodálnych miestch ko je kož, mäkké tknivá kosti, predilekčne v olsti hlvy krku. Postihnutie kostnej drene CNS je čstejšie pri T-LL. Ak je infiltráci kostnej drene 25 %, ochorenie s klsifikuje ko kútn lymfolstická leukémie (ALL). N záklde spoločných morfologických, imunofenotypových genotypových nálezov s povžujú ALL LL z spektrum vyjdrení jednej choronej jednotky, ktorá s v rámci REAL WHO klsifikácie oznčuje ko T (leo B) lymfolstická leukémi/lymfóm (1). súčsnosti je njefektívnejši lieč LL podľ protokolov, ktoré sú podoné, k nie identické s protokolmi pre lieču ALL. Pozostávjú z kominovnej systémovej chemoterpie prevencie postihnuti CNS (1, 2, 3). Podáv s indukci, konsolidáci reintenzifikáci, po ktorej nsleduje udrživci lieč. Celková lieč trvá 24 mesicov. Podľ BFM štúdií je dĺžk podávnej liečy pri pokročilých štádiách III I, ko j loklizovnom ochorení štádiu I II rovnká, len intenzit liečy je v nižších štádiách nižši, nepodáv s reintenzifikáci (2). štúdii s posudzovl rýchlosť liečenej odpovede vzhľdom n prognózu, pretože n konci indukcie s pomerne čsto zistí nekompletná regresi tumoru. Zistilo s, že prítomnosť reziduálneho tumoru po indukcii fáz I I neol rozhodujúc pre ďlší prieeh 2 / 2008 ONKOLÓGIA / 93

2 ochoreni ted neoli odporučené židne zmeny v lieče. čsná intenzifikáci podním vysokých dávok metotrexátu (MTX) je dosttočná u dospelých j u detí s T-LL v detskom veku s neodporúč lokáln rádioterpi (RT) ni n medistínum. ýnimku tvori non-responderi pcienti s regresiou tumoru menšou ko 30 % pôvodného ojemu leo infiltráciou kostnej drene 5 % leo pretrvávním lstov v likvore deň 33 indukčnej liečy. Tieto deti s následne lieči ko vysokoriziková ALL (1, 4). Rovnký postup s upltňuje j v súčsnosti preiehjúcej medzinárodnej multicentrickej štúdii EURO-LB 02 (orázok 1). Zrelé B-NHL Zrelé B-NHL (Burkitt, Burkitt-like DLBCL) tvori njpočetnejšiu podskupinu NHL v detskom veku. Npriek gresivite B-NHL čsto prítomnému diseminovnému ochoreniu už v štádiu dignózy sú výsledky liečy v súčsnosti v spektre NHL detského veku njlepšie. minulosti oli výsledky liečy neuspokojivé prelom nstl v 80. rokoch minulého storoči, keď Anderson spol. (Children s Cncer group G) dokumentovli, že pri lieče B-NHL je 4-lieková komináci COMP (cyklofosfmid, vinkristín, metotrexát, prednison) význmne efektívnejši ko z 10- liekov pozostávjúci historický protokol LSA2-L2 (5). Aj európske onkologické skupiny French Society of Peditric Oncology (SFOP) s protokolomi LMB84, LMB86 LMB 89, Berlin-Frnkfurt-Műnster Group (BFM) s protokolmi NHL BFM 86, zviedli do liečy gresívnych B-NHL krátku veľmi intenzívnu lieču. N áze BFM protokolov nsledovl štúdi Itlin Assotition of Peditric Hemtology nd Oncology (AIEOP LNH92) (5, 6, 7) protokoly LMB oli podkldom j pre lieču v United Kingdom Children s Cncer Study Group (UKSG) (8). Pri použití gresívnych liečených postupov s ukázlo, že Burkittov lymfóm je vysoko chemosenzitívny, predovšetkým n cyklofosfmid, le j n vinkristín, metotrexát cytrín. N záklde iologických chrkteristík tohto lymfómu, ko sú vysoká rstová frkci krátky čs zdvojeni (douling time) s vyvinul veľmi intenzívn lieč, v ktorej s podávjú lieky frkcionovne tiež vo forme kontinuálnej infúzie, ktorá udržuje sérovú hldinu lieku po dou njmenej hodín lieč s podáv nárzovo v cykloch s krátkymi prestávkmi medzi nimi (9). Npriek odlišnej iológii sú deti s DLBCL v uvedených štúdiách liečené podľ rovnkých protokolov výsledky sú porovnteľné: v prot. LMB89 je EFS pre DLBCL 89 % pre BL 92 % (9), prot. BFM 90: 6-ročný EFS pre BL B-ALL je 89 % pre DLBCL 95 % (6). Pri lieče B-NHL s ukázlo, že pre voľu intenzity liečy nie je dosttočným kritériom len klinické Orázok 1. Protokol EURO-LB 02. Indukci Cytoreduktív predfáz Liečený plán EURO LB 02 pre lymfolstický lymfóm Indukci I/ Prednison Indukci I/ Tuľk 1. Klinické štádiá pre detské NHL ( St Jude, Murphy). Štádium Postihnutie I. Jedn uzlin leo jedn extrnodáln mnifestáci ez lokálneho šíreni s výnimkou medistinálnej, dominálnej leo epidurálnej loklizácie II. ic uzlín /leo extrnodáln mnifestáci s lokálnym šírením leo ez neho. Neptrí tu medistinálne, epidurálne leo rozsihle, neresekovteľné dominálne postihnutie III. Loklizáci n ooch strnách ránice, všetky mnifestácie v hrudníku (medistínum, pleur, týmus), všetky rozsihle, neresekovteľné dominálne mnifestácie, epiduráln loklizáci I. Postihnutie kostnej drene (infiltráci menej ko 25 %) /leo infiltráci CNS Tuľk 2. Rizikové skupiny pre B-NHL (protokol NHL-BFM 95). Riziková skupin Resekci Štádium LDH (U/l) CNS R1 kompletná I + II všetky R2 nekompletná I + II všetky III < 500 R3 III < 1000 I, B-ALL < 1000 R4 III, I, B-ALL 1000 všetky Pozit. Št. I + II Protokol M Št. III + I Udrživci lieč Merkptopurín/MTX Re-indukci II/ + II/ RT len pri CNS pozit. Udrživci lieč Merkptopurín/ MTX mesice 24 Tuľk 3. Strtégi liečy B-NHL v detskom veku. Krátk, le veľmi intenzívn lieč (2 6 cyklov liečy) v krátkych čsových intervloch. Intenzit chemoterpie v jednotlivých cykloch počet podných cyklov sú rozdielne v jednotlivých rizikových skupinách. Pri zrdení do rizikovej skupiny je rozhodujúce klinické štádium, resekovteľnosť nádoru, veľkosť nádorovej msy vyjdrená hodnotou LDH prítomnosť postihnuti CNS. Kľúčové cytosttiká v liečených schémch sú HD-MTX frkcionovné podnie lkylčných látok (cyklofosfmid, ifosfmid). Prevenci postihnuti CNS i. th. podním MTX, ez rádioterpie. Limitovná úloh chirurgie pri vyšších štádiách ochoreni. štádium ochoreni (pre detské NHL St. Jude systém podľ Murphyovej) (tuľk 1), le j resekovteľnosť nádoru veľkosť nádorovej msy vyjdrená hodnotou lktát dehydrogenázy (LDH), ko j postihnutie centrálneho nervového systému (CNS). N záklde prítomnosti týchto rizikových fktorov s pcienti zrďujú do rizikových skupín (R group) intenzit liečy s stupňuje. protokole NHL BFM 90 s pcienti v III. klinickom štádiu s neresekovteľným dominálnym nádorom rozdelili n záklde hodnoty LDH. Pri LDH < 500 U/l s liečili v R2 pri hodnote LDH 500 U/l v R3 rizikovej skupine s HD MTX v dávke 5 g/m 2 /24 hod. (6). protokole NHL BFM 95 s dávk HD MTX v R2 rizikovej skupine zredukovl n 1g/m 2 /4 hod. Redukci dávky MTX v R2 skupine oproti predchádzjúcemu protokolu NHL BFM 90 neviedl k zhoršeniu výsledkov liečy znížil jej toxicitu (10) (tuľk 2). Strtégiu liečy B-NHL v prehľde uvádz tuľk 3. Pre prognózu ochoreni je význmná j rýchlosť odpovede n lieču. prípde nedosttočnej liečenej odpovede je nutné zintenzívniť lieču. protokole NHL BFM 90 j 95 s pri prítomnosti reziduálnej nádorovej msy po 3. cykle chemoterpie (CHT) uskutoční následne po 4. loku CHT oder utológnych periférnych kmeňových uniek z účelom 94 / ONKOLÓGIA 2 / 2008

3 SANDOZ

4 Orázok 2. Protokol NHL-BFM 95 II. terpeutická skupin ( B-NHL/B-ALL). Riziková skupin R1 A 24 B 24 R A 4 B 4 R2 R3 R4 R G-CSF A 24 A 4 R R B 24 B 4 A 24 A 4 Reziduálny nádor predfáz, A,B,AA,BB, jednotlivé cykly chemoterpie, R rndomizáci A 4 HD MTD 1g/m 2 /4 hodiny A 24 HD MTX 1 g/m 2 /24 hodín, HD MTX 5 g/m 2 /4 hodiny, HD MTX 5g/m 2 /24 hodín G-CSF grnulocytový kolónie stimulujúci fktor B 24 B 4 Oder periférnych kmeňových uniek Reziduálny nádor Second-look operáci itálny Nekrotický ABMT Orázok 3. Protokol B-NHL BFM 04. Liečený plán B-NHL BFM 04 pre pcientov so zrelýmm B-NHL leo B-ALL. Štndrdná lieč R1 Modifikovný liečený plán pre pcientov s primárnym medistinálnym B-NHL LDH < 500 U/I A 24 B 24 A 24 B 24 A 24 MTX 1 g/m 2 z 24 h LDH > 500 U/I MTX 5 g/m 2 z 24 h A 4 R2 A 4 B 4 A 4 B 4 B 4 R3 R4 Modifikovný liečený plán pre pcientov s primárnym postihnutím CNS AAZ1 BBZ1 AAZ1 BBZ1 i. th trojkomináci liekov R1, R2, R3, R4 rizikové skupiny predfáz, A,B,AA,BB,,AAZ1,BBZ1 jednotlivé cykly chemoterpie 4 HD MTX podný v dávke 1g/m 2 /4 hodiny 24 HD MTX podný v dávke 5g/m 2 /24 hodín B 24 trnsplntácie v prípde, že second look operáci verifikuje vitálny nádor po 5. loku CHT (orázok 2). súčsnosti preiehjúcej rndomizovnej medzinárodnej štúdii FAB/LMB96 s zhodnocuje, či včsná odpoveď n lieču umožní redukciu intenzity liečy pri zchovní jej efektivity, čím s zníži kútn j neskorá toxicit (9). detskom veku s vzácne vyskytuje primárny medistinálny veľkounkový B-lymfóm (PMLBL) tvorí si 2 % detských NHL. Klinicky s chrkteristicky prejvuje ko veľký- ulky medis tinálny tumor, čsto postihujúci priľhké medistinálne štruktúry, hrudnú stenu pľúc, môže s mnifestovť syndrómom hornej dutej žily. Pôvod má v zrelých tymických B-lymfocytoch. Ide o nádor s neistou prognózou. Pri nlýze pcientov liečených v štúdiách NHL BFM 86, zhodnotili 30 pcientov, pričom u polovice z nich s nádor prezentovl ko pleuráln leo perikrdiáln efúzi. Ako III. klinické štádium s pcienti liečili v R3 rizikovej skupine pre B-NHL 5-ročný EFS ol 70 %, v porovnní s 84 % u osttných foriem NHL. Ako jediný nepriznivý prognostický fktor s ukázl hldin LDH 500 U/l. ysoké percento detí mlo reziduálny tumor v medistíne po skončení protokolárnej liečy. dospelosti s pri PMLBL podáv rádioterpi ko súčsť protokolárnej liečy. Otázk RT n medistínum v detskom veku ostáv otvorená potrené udú ďlšie štúdie. rujúc je vyšši incidenci krcinómu prsník u mldých žien, ktoré mli v detstve ožirené medistínum. detskom veku s čsto po skončení chemoterpie pozoruje tzv. reound fenomén zväčšenie týmu zvýšenie jeho metolickej ktivity, čo roí prolemtickým zhodnotenie pomocou PET G-SPECT vyšetreni (11). Jedn čsť v súčsnosti preiehjúcej multicentrickej štúdie B-NHL BFM 04 má z úlohu zistiť efektivitu liečy PMLBL v dvoch rizikových skupinách n záklde vstupnej hodnoty LDH, pričom vzhľdom n horšie výsledky oproti osttným B-NHL s zvýšil počet cyklov kominovnej vysokodávkovnej chemoterpie n 6, resp. 7(orázok 3). eľkounkový nplstický lymfóm ALCL ALCL je podskupin vysokomlígnych lymfómov T- leo 0-unkového fenotypu s expresiou CD30 (Ki-1) ntigénu. WHO klsifikáci lymfómov rozoznáv dv sutypy ALCL primárny kožný ALCL systémový nodálny extrnodálny ALCL. Systémový ALCL s ďlej rozdeľuje n dv klinicky dôležité sutypy zložené n expresii nplstickej lymfómovej kinázy (ALK). ALK má vplyv n mnohé unkové odpovede ko je proliferáci, rst, poptóz unková trnskripci špecifických génov. detskej populácii je primárny kožný ALK-negtívny ALCL veľmi vzácny. Štúdie v osttnom odoí dokzujú % ALKpozitivitu u detí s ALCL (1). Ďlším mrkerom ALCL je trnslokáci t(2; 5), ktorej molekulárne genetickým vyjdrením je fúzny proteín NPM/AKL (nucleolr protein nucleophosmin nd nplctic lymphom kinse) (1, 12, 13). Expresi tohto fúzneho proteínu je v úzkom vzťhu k mldšiemu veku mužskému pohlviu. dospelom veku ALK-1 pozitivit koreluje s lepšou prognózou. súčsnosti nie sú ešte systemtické údje, ktoré y definovli vplyv NPM/ALK expresie iných mrkerov u detí (13). ALCL je v klinickom orze chrkterizovný čstým výskytom B-symptómov extrnodálnym postihnutím, ko sú kož, pľúc, kosti mäkké tknivá. Postihnutie kostnej drene CNS je zriedkvé. zhľdom n prítomnosť B-symptómov tendenciu k rýchlej progresii väčšin prípdov ALCL s v minulosti liečil podľ protokolov pre B-NHL chrkteru CHOP (cyklofosfmid, drimycin, vinkristín, prednison) po dou mesicov s % úspešnosťou (14). súčsnosti je lieč ALCL v detskom veku v jednotlivých štúdiových skupinách odlišná. Tlinsk skupin AIEOP pri použití leukemi-like protokolu uvádz porovnteľné výsledky (OS 85 % EFS 65 %) ko skupiny, ktoré lieči podľ intenzívnych protokolov pre B-NHL (15). Britská UKSG pulikuje 5-ročný OS % EFS % v závislosti od použitého protokolu v jednotlivých rokoch (14). Njlepšie výsledky dosihl BFM skupin s podním veľmi intenzívnej, le krátkej kominovnej terpie. Pri lieče podľ protokolov BFM NHL v závislosti od štádi, 96 / ONKOLÓGIA 2 / 2008

5 Orázok 4. Protokol NHL-BFM 95 III. terpeutická skupin (ALCL). K1 K2 K3 Resekovné štádium I. II. ez rizikových fktorov Neresekovné: štádium I., II. štádium III. ez rizikových fktorov Št. I. nezávisle od štádi pri: multiokulárnom postihnutí kosti /leo sekundárny ALCL /leo postihnutie kože /leo postihnutie pľúc lymfohistiocytárny lymfóm v v v AA K1, K2, K3 rizikové skupiny; predfáz;,,aa,bb, jednotlivé cykly chemoterpie Orázok 5. Protokol ALCL 99. Liečený plán ALCL 99 pre veľkounkový nplstický lymfóm LR židn chemoterpi: strtégi wit nd see Izolovné postihnutie kože LR A B A SR HR MTX 1 g/m 2 24 h, s i. th MTX 3 g/m 2 3 h, ez i. th MTX 1 g/m 2 24 h, s i. th R1 R1 A AM BL A R1 BL+ BL B BM A AM B BM MTX 3 g/m 2 AM R1 3 h, ez i. th BL+ BM AM BM AM BM BL á týždeň * do celkového trvni liečy jeden rok LR-low risk; SR-stndrd risk; HR-high risk; LR-very low risk; MTX-metotrexát; BL- vinlstín; - predfáz; R-rndomizáci; A,B,AM,BM,A,B,AM,BM jednotlivé cykly chemoterpie A BB AM B BM B A B A B B A B A B BM AM BM AM BM Orázok 6. ýsledky liečy relpsu NHL u detí celkové prežitie (OS). AA BL á týždeň Tretment filures in peditric NHL LBL 1 0,9 0,8 B-NHL/B-ALL ALCL všetci pcienti v štúdii 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Attrschi A.: Peditr Blood Cncer 2005;44:70-76 roky od dignózy prvdepodonosť prežiti resekovteľnosti orgánového postihnuti dosihli EFS % (12) (orázok 4). súčsnosti ktívny medzinárodný terpeutický protokol ALCL 99 je podoný ko predchádzjúce úspešné protokoly BFM-NHL 90 BFM-NHL 95. Lieč pozostáv z kominovnej chemoterpie podávnej n záklde zhodnoteni klinického štádi ochoreni prítomnosti rizikových fktorov. BB Rovnko ko pri lieče B-NHL sú vytvorené rizikové skupiny nízke riziko (low risk LR), štndrdné riziko (stndrd risk SR) vysoké riziko (high risk HR), s rozdielnou intenzitou počtom terpeutických lokov v jednotlivých skupinách. Z rizikové fktory s povžuje postihnutie kože, kostí, pľúc mäkkých tknív, pričom izolovné postihnutie kože medzi rizikové fktory neptrí. Protokol s v zúčstnených centrách podáv vo forme rndomizovnej štúdie v SR j HR s v jednotlivých rmenách podáv rozdieln dávk HD-MTX s/leo ez intrtekálneho podni, v HR skupine s v štúdiových rmenách pridáv vinlstin, ktorý s podáv ďlej ko udrživci lieč rz z týždeň po dou jedného rok (orázok 5). Lieč relpsov primárne refrktérnych ochorení Aj po zvedení veľmi intenzívnych chemoterpeutických prístupov so zreteľom n histologický typ, klinické štádium prítomnosť osttných rizikových fktorov, kedy s NHL zrdili medzi njlepšie liečiteľné mlignity v detskom veku, ostáv prolemtická skupin detí s primárne refrktérnym ochorením leo včsným relpsom. Pri nlýze súoru pcientov liečených podľ pitich multicentrických štúdií (NHL BFM 86, 90, 95, ALCL 99 T-LBL 2000) ol počet pcientov s relpsovným leo primárne rezistentným B-NHL/B-ALL, LL ALCL 6.5, 6 31 %. Relpsy s vyskytli veľmi včsne, u 19 z 22 pcientov v prvých 10 mesicoch od dignózy (16). súčsnosti je prkticky liečene nezvládnuteľný relps T-lymfolstického lymfómu zrelých B-NHL. Aj npriek vyskodávkovnej chemoterpii s následne uskutočnenou utológnou, či logénnou trnsplntáciou kmeňových uniek krvotvory, u väčšiny detí nstáv progresi ochoreni s ftálnym koncom. ýnimku tvorí ALCL, pri ktorom je možné dosihnuť dlhodoé prežívnie j po niekoľkých relpsoch (16, 17) (orázok 6). Z uvedených dôvodov má yť už primárn lieč detských NHL vedená tk, y k relpsu vôec nedošlo. Potrené je ted zvžovť kritériá odpovede n lieču pri nedosttočnej odpovedi ju zintenzívniť. Pri zrelých B-NHL, kde už primárn lieč pozostáv z esklovných dávok cytotoxických liekov, ďlšie zintenzívnenie liečy pri relpse pomocou zvyšovni dávok nie je možné. Riešením je zrdenie utológnej, či logénnej trnsplntácie už v prvolíniovej lieče u rizikových pcientov. N rozdiel od leukémií, kde je sledovnie minimálnej reziduálnej choroy (MRD) v súčsnosti možné, pri NHL je tento spôso sledovni prolemtický. Zostáv ted dôsledné klinické hodnotenie odpovede n lieču pomocou zorzovcích metód. Tkýmto postupom s podrí ovplyvniť čsť pcientov s lymfolstickým 2 / 2008 ONKOLÓGIA / 97

6 lymfómom s pokrčovním liečy ko pri HR ALL, ko j pcientov so zrelým B-NHL. Pri odlišnej iológii nádorov typu ALCL možno ďlšiu kompletnú remisiu dosihnuť j po opkovní liečenej kominácie použitej v prvolíniovej lieče, úspešné sú j iné liekové kominácie, čsto s menšou intenzitou. SFOP podávli v relpse komináciu CA (NU, vinlstin, cytozín-rinozid), či CBA (CA + leomycin), podávli j smosttne vinlstin 1 x týždenne po dou niekoľkých mesicov (17). Efektívn je j vysokodávkovná chemoterpi s následnou trnsplntáciou hemopoetických kmeňových uniek, relpsy sú po nej zriedkvejšie ko pri B-NHL. Pcienti môžu prežívť j v následnej kompletnej remisii (16, 17). Pcienti, u ktorých s nepodrilo dosihnuť kompletnú remisiu podním liečy s vysokou intenzitou, môžu yť úspešne liečení s plitívne zmernou terpiou v kominácii dexmetzón nízke dávky etopozidu (13). ktuálne preiehjúcej multicentrickej štúdii ALCL Relpse s kldie dôrz n identifikáciu prognosticky rozdielnych skupín pcientov s relpsom ALCL (pri zohľdnení iológie tumoru, imunofenotypu /leo trvni 1. kompletnej remisie) s predpokldom potrey rozdielnej intenzity liečy. Akútn j neskorá toxicit vysokodávkovných režimov pri lieče mlignít už prkticky nedovoľuje ďlšiu eskláciu dávok. Rozvoj súčsne už schválené použitie mnohých monoklonálnych protilátok (smosttných leo konjugovných s rádionuklidom) u dospelých pcientov s rôznymi hemtologickými mlignitmi ukzuje možnú cestu j pre detských pcientov. Rituxim chimérická IgG1 protilátk, ktorá s špecificky viže n povrchový ntigén B-uniek CD 20, s použív pri lieče DLBCL u dospelých pcientov (1, 18, 19). Protilátk nvodí lýzu lymfómových uniek imunologickými mechnizmmi ko je n protilátke dependentná unková cytotoxicit (AD) komplement-dependentná cytoxoticit (CDC) leo primou indukciou poptózy pôsoí synergicky s chemoterpiou. Rádioimunokonjugát Iritumom-tiuxetn Y 90 je tiež nti CD20 protilátk, ktorá môže preklenúť rezistenciu n rituxim pri refrktérnych B-lymfómoch. Prítomnosť CD20 ntigénu s zistil u 100 % detí s Burkittovým lymfómom 98 % detí s DLBCL, ktoré sú liečené v recentnej Frncúzsko- Americko-Britskej medzinárodnej štúdii (FAB). Oe uvedené monoklonálne protilátky v kominácii s FAB chemoterpiou sú testovné v klinických štúdiách v Children s Oncology Group (COG ANHL01P1, COG ADL0013) (1). COG preiehjú štúdie j s Eprtuzumom nti CD22 u detí dolescentov s rekurentnou prekurzorovou B-ALL Alemtuzumom nti CD52 u detí s CD52 pozitívnou ALL (1). Prospektívn štúdi B-NHL BFM Rituxim/04 preieh j v BFM skupine od roku h. doc. MUDr. Ev Bunská, CSc. Klinik peditrickej onkológie hemtológie SZU v DFNsP Nám. L. Svoodu Bnská Bystric e-mil: eunsk@dfn.sk Litertúr 1. Ciro MS, Retz E, Lim MS, et l. Childhood nd dolescent Non-Hodgkin lymphom: new insights in iology nd criticl chllenges for the future. Peditr Blood Cncer, 2005; 45: Burkhrdt B, Zimmermnn M, Oschlies I et l. The impct of ge nd gender on iology, clinicl fetures nd tretment outcome of non-hodgkin lymphom in childhood nd dolescence. Br J Hemt 2005; 131: Pinkerton CR. The continuing chllenge of tretment for non-hodgkin s lymphom in children. Br J Hemt. 1999; 107: Grenzech J, Schrppe M, Ludwig WD, et l. Fvorle outcome for children nd dolescents with T-cell lympholstic lymphom with n intensive ALL-type therpy without locl rdiotherpy. Ann Hemtol. 2001; 80: Suppl. 3, B73 B Oillon M, Di Tullio MT, Grvent A et l. Long-term results of the fi rst Itlin ssosition of peditric hemtology nd oncology protocol for the tretment of peditric B-cell non-hodgkin lymphom (AIEOP LNH92). Cncer 2004; 101(2): Reiter A, Schrppe M, Tiemnn M et l. Improved tretment results in childhood B-cell neoplsms with tilored intensifi ction od therpy: A report of the Berlin-Frnkfurt-Műnster group tril NHL-BFM 90. Blood, 1999; 94 (10): Ptte K, Auperin A, Michon J et l. The Société Frncise d Oncologie Péditrique LMB89 protocol: highly effective multigent chemotherpy tilored to the tumor urden nd initil response in 561 unselected children with B-cell lymphoms nd L3 leukemi. Blood, 2001; 97 (11): Atr A, Imeson JD, Hoson R et l. Improved outcome in children with dvnced stge B-cell non-hodgkin s lymphom (B-NHL): results of the United Kingdom Children Cncer Study Group (UKSG) 9002 protocol. Br J Cncer 2000; 82(8): Ptte K, Auperin A, Gerrrd M et l. Results of the rndomized interntionl FAB/LMB96 tril for intermedite risk B-cell non- Hodgkin lymphom in children nd dolescents: it is possile to reduce tretment for the erly responding ptients. Blood 2007; 109 (7): Woessmnn W, Seidemnn K, Mnn G et l. The impct of the methotrexte dministrtion schedule nd dose in the tretment of children nd dolescents with B-cell neoplsms: report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 2005; 105 (3) Seidemnn K, Tiemnn M, Luterch I et l. Primry medistinl lrge B-cell lymphom with sclerosis in peditric nd dolescent ptients: Tretment nd results from three thetpeutic studies if the Berlin-Frnkfurt-Műnster Group. J Clin Oncol, 2003; 21(9): Seidemnn K, Tiemnn M, Schrppe M et. Al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphom-type chemotherpy is effi ccious tretment for peditric nplstic lrge cell lymphom: report of the Berlin-Frnkfurt-Műnster Group tril NHL-BFM 90. Blood 2001; 97(12): Stockklusner C, Behnisch W, Mechtersheimer G et l. Long-term remission of children with relpsed nd secondry nplstic lrge cell non-hodgkin lymphom (ALCL) following tretment with pulsed dexmethsone nd low dose etoposide. Peditr Blood Cncer 2008; 50: Willims DM, Hoson R, Imeson J, et l. Anplstic lrge cell lymphom in childhood: nlysis of 72 ptients treted on the United Kingdom Children s Cncer Study Group chemotherpy regimens. Br J Hemtol. 2002; 117(4): Rosolen A, Pillon M, Grvent A et l. Anplstic lrge cell lymphom treted with leukemi-like therpy. Cncer 2005; 104(4): Attrschi A, Dworzk M, Steiner M et l. Outcome of children with primry resistnt or relpsed non-hodgkin lymphom nd mture B-cell leukemi fter intensive fi rst-line tretment: A popultion-sed nlysis of the Austrin coopertive study group. Peditr Blood Cncer 2005; 44: Brugieres L, Qurtier P, Le Deley MC et l. Relpses of childhood nplstic lrge-cell lymphom: Tretment results in series od 41 children- report from French Sosiety of Peditric Oncology. Ann Oncol 2000; 11: Feugier P, n Hoff A, Sen C et l. Long-term results of the R-CHOP study in the tretment of elderly ptients with diffuse lrge B-cell lymphom: A study y the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. J Clin Oncol. 2005; 23(18): Pfreundschuh M, Trűmper L, Ősterorg A et l. CHOP-like chemotherpy plus rituxim versus CHOP-like chemotherpy lone in young ptients with good-prognosis diffuse lrge-b-cell lymphom: rndomised controlled tril y the MTher Interntionl Tril (MInT) Group. Lncet Oncol. 2006; 7: / ONKOLÓGIA 2 / 2008