Viac času na život pre pacientov s pľúcnym karcinómom

Transcription

1 Viac času na život pre pacientov s pľúcnym karcinómom Pod týmto názvom sa 9. októbra 2015 uskutočnilo sympózium venované pokrokom v liečbe pľúcnych karcinómov, usporiadané spoločnosťou Boehringer Ingelheim v rámci LII. ročníka Bratislavských onkologických dní. Stretnutiu predsedali prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc., a doc. MUDr. Tomáš Šálek, CSc. So svojimi príspevkami vystúpili doc. MUDr. Peter Beržinec, CSc., FCCP (Onkologické oddelenie, Špecializovaná nemocnica sv. Svorada Zobor, Nitra), MUDr. Peter Kasan (Klinika pneumológie a ftizeológie I. SZU, Oddelenie klinickej onkológie, FNsP Ružinov, Bratislava) a MUDr. Robert Godál (Onkologická klinika, Národný onkologický ústav, Bratislava). Doc. Šálek v svojom krátkom úvodnom vystúpení hovoril o tom, že tak ako v iných oblastiach onkológie, kde sa využívajú nové prípravky a inovatívne liečebné metódy zmienil v tejto súvislosti napríklad imunoterapiu v liečbe malígneho melanómu sa aj v liečbe pľúcnych karcinómov ľady pohli a po čase určitej stagnácie, kedy lekári museli vystačiť s pomerne málo cytostatickými prípravkami, aj v tejto oblasti došlo k dramatickým, priam revolučným zmenám. A práve novým možnostiam v liečbe pľúcnych karcinómov bolo venované toto sympózium. Prvá prednáška mala názov Dosiahli sme novú úroveň v účinnosti prvolíniovej liečby u pacientov s EGFRM+ a doc. Beržinec v nej hovoril o pokrokoch v liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC). Zásadný moment vo vývoji biologickej liečby NSCLC sa datuje na začiatok 90. rokov 20. storočia. Je ním poznanie, že v pľúcnom nádorovom tkanive je prítomné väčšie množstvo receptorov pre epidermový rastový faktor (epidermal growth factor receptor EGFR) než v zdravom pľúcnom tkanive. 1 Toto zistenie viedlo k vývoju prvej generácie inhibítorov tyrozínkinázy EGFR (TKI-EGFR), gefitinibu a erlotinibu, zameraných na inhibíciu signálnej dráhy EGFR divokého typu (wild-type wt), teda nemutovaného. Prvé štúdie poukazujúce na prítomnosť senzitizujúcich mutácií EGFR pri NSCLC, ktoré zvyšujú citlivosť na liečbu, boli publikované až v roku Aj napriek tomu, že šlo o malé súbory pacientov, tieto presvedčivé výsledky stačili na získanie patentu. Nasledoval vývoj TKI-EGFR druhej generácie afatinibu, cieleného už na inhibíciu signálnych dráh mutovaných EGFR (EGFRM+). Klinická prax prispela k odhaleniu mutácií rezistentných voči liečbe, napríklad T790M, a ich poznanie viedlo k vývoju tretej generácie TKI-EGFR, cielených práve na túto mutáciu osimertinibu a rociletinibu. Tieto prípravky sa teraz nachádzajú vo fáze klinického testovania. Chemické štruktúry TKI-EGFR všetkých generácií sa veľmi líšia, čo zodpovedá ich odlišnej citlivosti vo vzťahu k mutovaným a nemutovaným receptorom. Kľúčové údaje pri uvedení prvej generácie TKI-EGFR do klinickej praxe priniesla štúdia IPASS. 2 Výsledky liečby (pravdepodobnosť prežitia bez progresie PFS) v prípade neselektovaného súboru pacientov (netestovaného na prítomnosť EGFRM+) poukázali na nutnosť hľadať biomarker, ktorý by odlíšil pacientov, ktorí budú mať z liečby prospech. Vodidlo poskytlo PFS zaznamenané v ramene pacientov s preukázaným štatútom EGFRM+, ktoré jednoznačne potvrdilo vyššiu účinnosť gefitinibu v porovnaní s karboplatinou/paklitaxelom. Výsledky súčasnej štúdie CheckMate 057, porovnávajúcej docetaxel a nivolumab u pacientov s adenokarcinómom histologického typu NSCLC, opäť po ukazujú na nutnosť hľadať biomarker na odlíšenie pacientov, ktorí z terapie budú mať prospech, a ktorí nie. Jej autori sa pokúsili určiť ako marker mieru tabuľka 1 Štúdie porovnávajúce inhibítory tyrozínkinázy EGFR a chemoterapiu v 1. línii liečby pacientov s EGFRM+ nemalobunkovým karcinómom pľúc Štúdia Počet pacientov Podiel odpovedí Prežívanie Celkové prežívanie Celkové prežívanie bez progresie IPASS vs. 47 % 9,5 vs. 6,3 mes. 21,6 vs. 21,9 mes. 1 WJTOG vs. 32 % 9,2 vs. 6,3 mes. 35,5 vs. 38,8 mes. 1,185 NEJ vs. 31 % 10,8 vs. 5,4 mes. 27,7 vs. 26,6 mes. 0,887 OPTIMAL vs. 36 % 13,1 vs. 4,6 mes. 22,6 vs. 28,8 mes. 1,065 EURTAC vs. 15 % 9,7 vs. 5,2 mes. 19,3 vs. 19,5 mes. 1,04 LUX-Lung vs. 23 % 11,1 vs. 6,9 mes. 13,6 vs. 6,9* mes. LUX-Lung vs. 23 % 11,0 vs. 5,6 mes. 11,0 vs. 5,6* mes. *Iba bežné mutácie 28,2 vs. 28,2 mes. 0,88 0,78* 22,1 vs. 23,5 mes. 0,93 0,83* 6

2 správy z kongresov expresie PDL-1 (programmed death ligand-1). Potreba ďalších štúdií, ktoré by úlohu PDL-1 v predikcii odpovede na liečbu nivolumabom zakotvili pevnejšie, ale stále trvá. Účinnosť chemoterapie a TKI-EGFR v liečbe EGFRM+ NSCLC porovnávalo mnoho robustných štúdií (tabuľka 1). Vo všetkých sa potvrdilo významné predĺženie PFS pri liečbe TKI, avšak vzhľadom na možnosť prestupu do ramena aktívnej liečby pri progresii choroby sa nedosiahlo zlepšenie celkového prežívania (OS). Dve štúdie LUX-Lung 3 3 a LUX-Lung 6 4 porovnávali afatinib a chemoterapiu kombináciou pemetrexed + cisplatina. Dosiahnuté PFS v štúdii LUX-Lung 3 činilo 13,6 mesiaca vs. 6,9 mesiaca, a naznačené bolo tiež zlepšenie OS. Súhrnná analýza oboch štúdií ukázala, že afatinib signifikantne predlžuje nielen PFS, ale tiež OS, dosiahnutý medián bol 27,3 mesiaca vs. 24,3 mesiaca (HR: 0,81; p = 0,037) (obrázok 1). 5 Navyše, v podskupine pacientov s deléciou v exóne 19 bol zaznamenaný výrazný rozdiel v predĺžení OS v štúdii LUX-Lung 3 bol medián OS pri podaní afatinibu 33,3 mesiaca a pri chemoterapii 21,1 mesiaca (HR: 0,54) a v štúdii LUX-Lung 6 pri afatinibe 31,4 mesiaca a pri chemoterapii 18,4 mesiaca (HR: 0,64). V súbore pacientov oboch štúdií sa zistilo celkom 100 vzácnych mutácií EGFR. Subanalýza účinnosti ukázala, že z terapie afatinibom mali najväčší prospech pacienti s mutáciami v exóne a o niečo horšie na tom boli pacienti s mutáciou Thr790Met v exóne 20. Doc. Bežinec na záver svojho vystúpenia zhrnul, že v stratégii liečby EGFRM+ NSCLC došlo k významným pokrokom. Štandardom prvolíniovej terapie sú TKI-EGFR. V súčasnosti by sa mal uprednostňovať afatinib, obzvlášť u pacientov s deléciou v exóne 19. U pacientov so vzácnymi mutáciami by sa mal afatinib zvažovať najmä pri pozitivite mutácií v exónoch Ďalším príspevkom bola prednáška Možnosti liečby pacientov s NSCLC v 2. línii: Viac času na život pre pacientov s karcinómom pľúc, s ktorou vystúpil MUDr. Kasan. Uviedol, že viac ako 90 % pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) sa v 2. línii lieči pemetrexedom, erlotinibom alebo docetaxelom. Pri numerickom porovnávaní ich účinnosti je medián OS 4,6 8,3 mesiaca. V posledných desiatich rokoch sa udial v oblasti liečby NSCLC 2. línie značný vývoj, stále však nebolo dosiahnuté významné predĺženie OS. V klinickom sledovaní pritom bolo hneď niekoľko prípravkov: pemetrexed, docetaxel, erlotinib, gefitinib a inhibítory angiogenézy (sorafenib, vandetanib, sunitinib, bevacizumab, aflibercept). Sľubné výsledky priniesla štúdia CheckMate 017, porovnávajúca nivolumab vs. docetaxel u pacientov so skvamóznym NSCLC v štádiu IIIB/IV predliečených chemoterapiou na báze platiny. Nivolumab štatisticky významne predĺžil medián OS (9,2 mesiaca vs. 6 mesiacov pri docetaxele) a znížil riziko úmrtia o 41 %, pričom 1-ročné OS činilo 42 % vs. 24 %. 6 Ďalšia štúdia s podobným dizajnom a s rovnakým komparátorom, CheckMate 057, sa zamerala na pacientov s neskvamóznym NSCLC a preukázala významné predĺženie mediánu OS (12,2 mesiaca v ramene nintedanibu vs. 9,4 mesiaca pri docetaxele) a zníženie rizika úmrtia o 27 % tiež v prípade obrázok 1 Predĺženie celkového prežívania pri liečbe afatinibom v porovnaní s chemoterapiou (Podľa 5) LUX-Lung Medián (95% CI) Afatinib (n = 419) 27,3 mes. (24,2 31,0) Chemoterapia (n = 212) 24,3 mes. (20,6 27,0 HR: 0,81 (95% CI: 0,66 0,99) p = 0,037 tohto histologického typu. 7 Na poli druholíniových prípravkov na liečbu ide o zlomové výsledky. Dôležitú úlohu pri raste nádoru, jeho progresii a metastázovaní zohráva tumorová angiogenéza, inhibícia ktorej je mechanizmom účinku niektorých protinádorových liekov. Nový trojitý inhibítor angiokináz nintedanib blokuje signálnu dráhu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGFR-1 až VEGFR-3), doštičkového rastového faktora (PDGFR-α a PDGFR-b) a fibroblastového rastového faktora (FGFR-1 až FGFR-3). Nintedanib nevstupuje do interakcií na úrovni cytochrómu P450 a aj v kombinácii s bežnou chemoterapiou má zvládnuteľný bezpečnostný profil. Žiaľ, používanie inhibítorov angiogenézy prináša tiež rozvoj rezistencie vóči tejto cielenej liečbe. Medzi niektoré z početných mechanizmov vzniku rezistencie nádorových buniek patria tolerancia hypoxie, produkcia iných angiogénnych faktorov, zvýšenie invazivity, zhlukovanie progenitorových buniek alebo pokrytie ciev pericytmi, ktoré znižujú ich citlivosť na cielené agensy. Ďalej MUDr. Kasan uviedol výsledky kľúčovej štúdie s nintedanibom, štúdie LUME-Lung 1. V nej sa nintedanib v kombinácii s docetaxelom porovnával s docetaxelom a placebom u pacientov s rekurentným NSCLC a NSCLC štádia IIIB/IV, ktorí boli predtým v 1. línii liečení chemoterapiou. 8 Primárnym sledovaným parametrom v tejto štúdii bolo PFS, hlavným sekundárnym parametrom potom OS. Liečba prebiehala až do progresie ochorenia. Bez ohľadu na histologický typ tumoru dosiahol medián PFS v ramene s nintedanibom 3,4 mesiaca vs. 2,7 mesiaca v ramene s docetaxelom. Pri bližšej analýze sa zistilo, že účinnosť nintedanibu je vyššia u pacientov s adenokarcinómom, kde bol medián PFS 4 mesiace vs. 2,8 mesiaca v porovnaní s 2,9 mesiaca vs. 2,6 mesiaca pri skvamocelulárnom karcinóme. Podobné výsledky sa pozorovali aj v celkovom prežívaní. U všetkých pacientov bez ohľadu na histologický typ tumoru sa dosiahol medián OS 10,1 mesiaca vs. 9,1 mesia- 2016;6(1):1 76 7

3 obrázok 2 Celkové prežívanie pacientov s adenokarcinómom liečených nintedanibom v štúdii LUME-Lung 1 (Podľa 8) Kľúčový sekundárny sledovaný ukazovateľ, predšpecifikovaná hierarchická analýza Nintedanib Placebo Medián OS 12,6 mes. 10,3 mes. HR: 0,83 (95% CI: 0,70 0,99); p = 0,0359 ca a u pacientov s adenokarcinómom bolo zaznamenané významné predĺženie na 12,6 mesiaca vs. 10,3 mesiaca. Podávanie nintedanibu viedlo u týchto pacientov k zníženiu rizika úmrtia o 17 % (obrázok 2). Najlepšia odpoveď sa pritom zaznamenala u pacientov s adenokarcinómom, u ktorých choroba pro gredovala do 9 mesiacov od začatia 1. línie chemoterapie medián OS tu predstavoval 10,9 vs. 7,9 mesiaca a riziko úmrtia sa znížilo o 25 % (obrázok 3). Ďalšou skupinou s dobrou odpoveďou na nintedanib boli obrázok 3 Celkové prežívanie pacientov s adenokarcinómom s včasnou progresiou liečených nintedanibom v stúdii LUME-Lung 1 (Podľa 8) Kľúčový sekundárny sledovaný ukazovateľ, predšpecifikovaná hierarchická analýza Nintedanib Placebo Medián OS 10,9 mes. 7,9 mes. HR: 0,75 (95% CI: 0,60 0,92); p = 0,0073 pacienti refraktérni voči prvolíniovej liečbe, ktorí dosiahli medián OS 9,8 mesiaca vs. 6,3 mesiaca a zníženie rizika úmrtia o 38 %. Odpoveď na nintedanib nebola ovplyvnená typom predchádzajúcej liečby (akákoľvek chemoterapia, pemetrexed alebo chemoterapia na báze platiny), avšak lepšie výsledky dosiahli pacienti predliečení bevacizumabom. V štúdii sa tiež zaznamenala dobrá nádorová odpoveď na liečbu, kontrolu ochorenia dosiahlo 60 % vs. 44 % pacientov, stabilizáciu choroby 56 % vs. 41 % pacientov a k progresii choroby došlo u 27 % vs. 44 % pacientov. Pacienti liečení nintedanibom ďalej udávali v porovnaní so samotným docetaxelom zlepšenie kvality života v zmysle zmiernenia pocitov bolesti. 9 Dôležitou klinickou vlastnosťou nintedanibu je jeho dobrá znášanlivosť. Najčastejšími hlásenými nežiaducimi účinkami (NÚ) boli hnačka, neutropénia, únava, nauzea, zvýšenie pečeňových transamináz a pokles chuti do jedla. Štúdia LUME-Lung 1 bola súčasťou metaanalýzy hodnotiacej 61 štúdií s druholíniovými prípravkami na liečbu (v 9 z nich sa u viac ako 75 % pacientov histologicky potvrdil adenokarcinóm). Táto metaanalýza ukázala, že kombinácia ninte danib významne predlžuje OS pri porovnaní s erlotinibom a dosahuje numerické predĺženie OS v porovnaní s pemetrexedom. Trend predĺženia PFS potvrdzuje nintedanib voči pemetrexedu aj erlotinibu. 10 Prínos inhibítorov angiogenézy je značný tak v 1., ako aj v 2. línii liečby adenokarcinómu. Pacienti liečení týmito agensami môžu dosiahnuť predĺženie OS až na 2 roky. MUDr. Kasan zakončil svoje vystúpenie konštatovaním, že nintedanib schválený pre 2. líniu terapie v kombinácii s docetaxelom u pacientov s lokálne pokročilým, metastatickým alebo lokálne rekurentným adenokarcinómom pľúc predstavuje významný pokrok. Pacienti s adenokarcinómom pľúc majú zlú prognózu a reprezentujú populáciu s vysoko nenaplnenou medicínskou potrebou. Nintedanib v kombinácii s docetaxelom v 2. línii liečby predlžuje OS týchto pacientov na viac ako jeden rok pri zachovaní dobrého bezpečnostného profilu. U pacientov s agresívnym typom adenokarcinómu (s včasnou progresiou na 1. línii chemoterapie a s progresiou ako najlepšou odpoveďou na 1. líniu chemoterapie) nintedanib predlžuje OS a znižuje riziko úmrtia. Jednoduché použitie v klinickej praxi umožňuje režim perorálneho podávania 2x denne. Nintedanib je v EÚ schválený tiež na liečbu idiopatickej pľúcnej fibrózy a ďalej prebieha výskum optimalizácie liečby pacientov bez onkogénnej alterácie. Sympózium uzatvoril MUDr. Godál prednáškou Prvé skúsenosti s liečbou afatinibom a nintedanibom na Slovensku. Uviedol, že afatinib sa v Národnom onkologickou ústave podával od svojho schválenia v septembri 2013 v 1. línii liečby šiestim pacientom s nemalobunkovým karcinómom pľúc s mutovaným receptorom pre endoteliálny rastový faktor (EGFRM+ NSCLC). Piatim z nich bolo treba znížiť dávku pre NÚ až na 20 mg denne, dve pacientky boli prevedené na erlotinib. Zníženie dávky bolo potrebné častejšie u pacientov so zvýšenými plazmatickými koncentráciami afatinibu, čo potvrdzuje závislosť medzi farmako- 8

4 obrázok 4 CT hrudníka a brucha u pacientky s lokálne pokročilým adenokarcinómom pľúc EGFRM+ pri zahájení liečby afatinibom. V oboch pľúcnych krídlach pozorovať mnohopočetné najskôr tumorózne formácie kinetikou a znášanlivosťou afatinibu. V klinickej praxi sa pri liečbe afatinibom pozorujú vedľajšie účinky, predovšetkým gastrointestinálna toxicita, ktorá vyvoláva otázky o ďalších postupoch liečby. Je riešením prechod na iný TKI prvej generácie? Má námaha zo strany lekára zmysel? Napriek tomu, že žiadna klinická štúdia fázy III zatiaľ nepreukázala vplyv TKI prvej generácie na predĺženie celkového prežívania (OS) pacientov s EGFRM+ NSCLC, z vlastnej praxe pozorujeme, že pacienti prežívajú viac ako dvakrát dlhšie. Povzbudzujúce výsledky japonskej štúdie s historickou kontrolou, ukazujúce rozdiel v OS pred zavedením gefitinibu do praxe a po jeho zavedení, potvrdila štúdia LUX-Lung Afatinib sa v nej v terapii EGFRM+ NSCLC (delécia v exóne 19) porovnával s TKI 1. generácie a potvrdilo sa, že jeho podávanie štatisticky významne predlžuje OS. Dosiahnutý medián OS pri povolenom prevedení (cross-over) činil v ramene s afatinibom 33,3 mesiaca vs. 21,1 mesiaca v kontrolnej skupine. Pritom cross-over podstúpili prevažne pacienti liečení s TKI prvej generácie. Tieto výsledky podporila štúdia LUX-Lung 6 s rovnakým usporiadaním, v zhodnej populácii pacientov sa dosiahol medián OS 31,4 mesiaca vs. 18,4 mesiaca. V súčasnosti očakávame výsledky štúdie LUX-Lung 7, priamo porovnávajúcej afatinib a gefitinib u pacientov s adenokarcinómom EGFRM+. 12 Štúdia LUX-Lung 3 ďalej ukázala, že afatinib predlžuje čas do progresie mozgových metastáz (11,6 mesiaca vs. 5,5 mesiaca pri TKI prvej generácie). Ďalšie prekvapujúce výsledky dosiahol afatinib u pacientov so vzácnou mutáciou Ser768 v exóne 20, pri ktorých sa pozorovala odpoveď na liečbu u 100 % pacientov 13 (v prípade pacientky, ktorej prípad MUDr. Godál prezentoval, však bolo terapiu treba ukončiť pre nežiaduce účinky). Klinická prax jasne ukazuje, že manažment toxicity afatinibu je dôležitou zložkou komplexného prístupu. Publikované odporúčania nabádajú k včasnému zisteniu hnačky a včasnej terapii (loperamid, dostatočný príjem tekutín), ktoré majú kritickú hodnotu v prevencii zníženia terapeutickej dávky a ukončenia liečby afatinibom. Ďalej MUDr. Godál uviedol zaujímavý prípad z praxe kazuistiku 75-ročnej pacientky s lokálne pokročilým adenokarcinómom pľúc EGFRM+ (mutácia L858R v exóne 21), ktorá má dlhodobý prospech z terapie afatinibom (obrázok 4). Pacientka neužívala žiadnu konkomitantnú medikáciu a bola v dobrom výkonnostnom stave. Terapia sa začala prvolíniovým gefitinibom a následne po 2 mesiacoch pre hepatotoxicitu 3. stupňa bola zmenená na erlotinib, ktorý však bol po 8 dňoch pre hepatotoxicitu 4. stupňa vysadený. V ďalšej línii bola pacientka liečená kombináciou karboplatina + pemetrexed a následne pemetrexedom v monoterapii, liečba však bola pre progresiu choroby ukončená. Ďalej sa podával vinorelbín, pre prejavy neurotoxicity bol následne v 5. línii nasadený afatinib v dávke 30 mg/deň, ktorá bola pre hnačku II. III. stupňa závažnosti znížená na 20 mg/deň. Po 3 mesiacoch liečby bola u pacientky zaznamenaná stabilizácia choroby, ktorá stále trvá (obrázok 5). Hepatotoxicita TKI sa prejavila sérovým zvýšením bilirubínu a pečeňových transamináz, ktoré sa po vysadení liečby normalizovali a na terapii afatinibom zostávali stacionárne. V priebehu všetkých cyklov terapie sa pozorovala tiež odpoveď nádorových markerov (pokles Ca 15-3, CEA). obrázok 5 Rádiografická stabilizácia pri liečbe afatinibom pretrvávajúca 14 mesiacov Hepatotoxicita gefitinibu sa prejavuje u % ázijskej populácie, u 4 % pacientov dosahuje III. IV. stupeň; úlohu tu zohráva polymorfizmus cytochrómov, pričom medzi gefitinibom a erlotinibom nachádzame neskríženú hepatotoxicitu. Naopak, medzi afatinibom a ostatnými TKI sa táto skrížená reakcia doteraz nezistila a hepatotoxicita stupňov III. a IV. sa popisuje iba u 2,2 % pacientov. Združená analýza ťažkej toxicity pri liečbe s TKI preukázala, že vo výskyte hnačky stupňa 3 nie je podávanie afatinibu a gefitinibu rozdielne. Novinkou na poli druholíniovej liečby NSCLC je perorálny trojitý inhibítor angiokináz nintedanib, porovnávaný v registračnej štúdii LUME-Lung 1 s docetaxelom. 14 Dosiahnuté OS u pacientov s adenokarcinómom a progresiou na liečbe 1. línie do 9. mesiaca činilo 10,9 mesiaca vs. 7,9 mesiaca, u všetkých pacientov s adenokarcinómom 10

5 správy z kongresov 12,6 mesiaca vs. 10,3 mesiaca. V Národnom onkologickom ústave boli nintedanibom doteraz liečení 3 pacienti. Jedným z nich je pacient s lokálne pokročilým EGFRM adenokarcinómom grade 2, po pravostrannej pulmektómii a adjuvantnej chemoterapii, po ukončení ktorej sa zistil relaps v skelete. Pacient bol liečený pemetrexedom v monoterapii a po progresii erlotinibom. Následne sa zistila generalizácia (pľúca, mediastínum, pečeň, nadobličky, skelet) a mozgové metastázy indikované na rádioterapiu. Ďalšia línia terapie, 8 cyklov kombinácie nintedanib, viedla k zmenšeniu metastáz sprevádzanému odpoveďou nádorových markerov. Pacient zomrel 16 mesiacov od začatia liečby nintedanibom om, počas terapie sa neprejavila hepatotoxicita ani hematologická toxicita. Tieto nežiaduce účinky doteraz neviedli k zníženiu dávky nintedanibu u žiadneho z uvedených troch pacientov. Dr. Godál na záver zdôraznil, že afatinib je prvý liek, ktorý preukázal predĺženie OS u pacientov s EGFRM+ NSCLC. Námaha spojená s manažmentom jeho nežiaducich účinkov má zmysel. Nintedanib sa javí ako sľubný druholíniový liek pre pacientov s adenokarcinómom pľúc, zvlášť u tých, u ktorých ochorenie progreduje na 1. línii liečby do 9 mesiacov od jej začatia. Spracovala MUDr. Jana Nevoránková Literatúra 1 Rusch V, Baselga J, Cordon-Cardo C, et al. Differential expression of the epidermal growth factor receptor and its ligands in primary non-small cell lung cancers and adjacent benign lung. Cancer Res 1993;53(10 Suppl): Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361: Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013;31: Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15: Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin- -based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015;16: Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373: Borghaei H1, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373: Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15: Novello S, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Analysis of patient- -reported outcomes from the LUME-Lung 1 trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, Phase III study of second-line nintedanib in patients with advanced non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 2015;51: Popat S, Mellemgaard A, Fahrbach K, et al. Nintedanib plus docetaxel as second-line therapy in patients with non-small- -cell lung cancer: a network meta-analysis. Future Oncol 2015;11: Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin- -based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015;16: Soria JC, Felip E, Cobo M, et al. Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16: Yang JC, Sequist LV, Geater SL, et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol 2015;16: Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15: ;6(1):