Optimálna prvolíniová liečba metastatického kolorektálneho karcinómu

Transcription

1 farmakoterapeutické postupy Optimálna prvolíniová liečba metastatického kolorektálneho karcinómu MUDr. Jana Ďurková Oddelenie rádioterapie a klinickej onkológie FN, Nitra Súhrn Ďurková J. Optimálna prvolíniová liečba metastatického kolorektálneho karcinómu. Farmakoterapia 2017;7(1): Kolorektálny karcinóm patrí celosvetovo medzi najčastejšie malignity. Liečba metastatického ochorenia prešla v posledných desaťročiach významným vývojom. Z genetického a molekulárneho hľadiska predstavujú nádory hrubého čreva a konečníka značne heterogénnu skupinu s rôznou citlivosťou k liečbe, a teda aj rôznou prognózou ochorenia. Základným kameňom liečby zostáva chemoterapia založená na fluoropyrimidínoch, irinotekane a oxaliplatine. Príchodom nových liekov cielených na vaskulárny endoteliálny rastový faktor a receptor pre epidermálny rastový faktor došlo k predľženiu mediánu prežívania u pacientov s metastatickým ochorením na viac ako 36 mesiacov, a výnimkou nie sú ani pacienti prežívajúci s metastatickým ochorením 5 a viac rokov. Prvá a druhá línia liečby ponúkajú veľa možností. Optimálna sekvencia liečby zostáva napriek pribúdajúcim výsledkom štúdií posledných rokov neznáma. Mala by však byť veľmi starostlivo vyberaná na základe aktuálne dostupných dát. Tie ukazujú, že pacienti s ľavostrannou lokalizáciou nádoru prežívajú signifikantne dlhšie ako tí, ktorí majú tumor na pravej strane. Rýchle zmenšenie nádoru a hĺbka odpovede počas prvolíniovej liečby s anti-egfr protilátkami alebo bez nich predikujú celkové prežívanie pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. Článok ponúka prehľad možností systémovej liečby v 1. línii, kľúčových klinických štúdií a niektorých praktických aspektov podstatných v klinickej praxi. Kľúčové slová kolorektálny karcinóm, 1. línia liečby, cielená liečba, včasné zmenšenie nádoru, primárna lokalizácia tumoru Summary Ďurková J. Optimal first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Farmakoterapia 2017;7(1): Colorectal cancer is one of the most common types of cancer worldwide. The treatment of a metastatic disease has developed remarkably over the past decades. Colorectal and rectal tumors represent highly heterogeneous groups from a genetic and molecular point of view with a different sensitivity to treatment and therefore a different prognosis of the disease. Chemotherapy based on fluoropyrimidines and irinotecan or oxaliplatine has been the cornerstone of treatment. The introduction of new drugs targeting the vascular endothelial growth factor or epidermal growth factor has extended median survival in patients with metastatic disease to more than 36 months and exception are not patients who survive 5 years or more. The first and second line of systemic treatment offer many options. However, despite results from clinical studies of recent years the optimal treatment sequence remains unknown. The data show that patients whose primary tumours originate on the left side of the colon survive significantly longer than those whose tumours originate on the right side. Early tumor shrinkage and depth of response predict overall survival in first-line trials of chemotherapy with or without anti-egfr monoclonal antibodies in metastatic colorectal cancer. The article offers an overview of the first-line systemic treatment, the key clinical trials and some practical aspects that may be relevant in every day clinical practice. Key words colorectal cancer, first-line treatment, targeted treatment, early tumor shrinkage (ETS), primary tumor location Úvod Napriek výraznému pokroku v diagnostike a liečbe kolorektálneho karcinómu (CRC) predstavuje táto choroba naďalej veľmi vážny medicínsky aj spoločenský problém. Kolorektálny karcinóm patrí k najčastejšie sa vyskytujúcim zhubným nádorom vo vyspelých krajinách, rovnako tak u mužov ako aj u žien. Aj keď sa liečebné výsledky za posledné desaťročie zlepšili, zostáva CRC nielen v Európe, ale aj celosvetovo druhou najčastejšou príčinou smrti. Klinické štúdie a onkologické registre referujú o prežívaní pacientov 80

2 farmakoterapeutické postupy dlhšie ako 30 mesiacov. Liečba metastatického ochorenia si vyžaduje multidisciplinárny prístup, koordinovaný skúseným tímom. Individualizácia liečby podľa lokalizácie a rozsahu ochorenia, biológie nádoru a faktorov súvisiacich s pacientom sú základom pre stanovenie optimálnej liečebnej stratégie línia liečby metastatického ochorenia, princípy liečby V metastatickom štádiu je CRC diagnostikovaný u % pacientov. Metachrónne metastázy sa vyvinú u % pacientov s kolorektálnym karcinómom, z toho u % sa jedná o neresekabilné pečeňové metastázy. Dáta poukazujú na skutočnosť, že prítomnosť synchrónnych hepatálnych metastáz je asociovaná s pokročilejším diseminovaným ochorením, a tým aj horšou prognózou ako v prípade, keď sa metastázy vyvinú metachrónne. Vzhľadom na to, že metastazektómia predstavuje jedinú potenciálne kuratívnu liečbu a dostupné údaje referujú o 20 38% zlepšení prežívania pacientov po resekcii pečene, je rozhodnutie o zaradení a načasovaní chirurgickej liečby kruciálne u každého pacienta. 4 6 Základným predpokladom pre stanovenie optimálneho liečebného postupu je komplexné zhodnotenie stavu pacienta. Úloha funkčného multidisciplinárneho tímu (MDT) je v aktuálnych ESMO guidelines zvlášť vyzdvihnutá. Obligátornymi členmi MDT sú chirurg, patológ, rádiológ, onkológ a s narastajúcim využívaním lokoregionálnych modalít vzrastá aj potreba prítomnosti intervenčného rádiológa. V ideálnom prípade by mali byť pacienti sústreďovaní do špecializovaných centier, alebo by aspoň mala byť zadefinovaná spolupráca s takýmito centrami. Nakoľko je chirurgická resekcia/ablácia metastáz jedinou potenciálne kuratívnou možnosťou pre pacienta musí byť posúdenie možností chirurgickej liečby uskutočnené v čase stanovenia diagnózy a druhýkrát pri prehodnocovaní účinku podanej sytémovej liečby. Resekabilitu možno dosiahnuť nielen intenzívnou konverznou chemoterapiou s cielenou liečbou, ale tiež niektorými intervenčnými metódami (napr. embolizáciou vetvy portálnej žily) a chirurgickými postupmi (napr. etapovitou operáciou). Základnou otázkou pri rozhodovaní o liečebnej stratégii je, či je pacient schopný intenzívnej systémovej liečby vrátane liečby chirurgickej. 5,7 Molekulárne vyšetrenie nádoru: RAS, BRAF, MMR (kodóny 12, 13, 59, 61, 117), by mal byť stanovený v čase diagnózy metastatického ochorenia spolu s mutáciou BRAF a MSI (microsatellite instability). Ideálne je stanovenie mutačného stavu NRAS z primárneho tumoru alebo pečeňových metastáz. Ak nie sú dostupné takéto vzorky tkaniva, môže byť použité aj tkanivo z iných lokalizácií (lymfatické uzliny, pľúcne metastázy). 2 Mutácia BRAF (takmer vždy V600E) je prítomná u 8 12 % pacientov s metastatickým CRC (mcrc) a je považovaná za silný negatívny prognostický marker. V roku 2011 Tran a spol. referovali o signifikantne skrátenom mediáne prežívania chorých s mutáciou BRAF (MT BRAF) oproti pacientom s nemutovaným (wild type) BRAF (WT BRAF) (medián OS 10,4 mesiaca vs. 34,7 mesiaca, p < 0,001). Pacienti s MT BRAF mali častejšie pravostranne lokalizovaný nádor, vo väčšej miere prítomné peritoneálne metastázy (46 % vs. 24 %, p = 0,001), vzdialené metastázy do lymfatických uzlín (53 % vs. 38 %, p = 0,008) a nižší výskyt pľúcnych metastáz (35 % vs. 49 %, p = 0,049). Mutácia BRAF nie je v súčasnosti považovaná za prediktívny marker účinku liečby. Pribúda však údajov, keď je mutácia BRAF považovaná za negatívny prediktívny marker účinnosti anti-egfr liekov v neskorších líniách liečby. 8 MSI a MMR (mismatch repair): nádory s MSI sa vyskytujú iba u 4 8 % pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mcrc). Niektoré údaje naznačovali, že nádory s MSI majú nižšiu odpoveď na prvolíniovú liečbu oxaliplatinou. Väčšina štúdií však ukazuje, že zatiaľ nemáme dostatok relevantných dát, aby sme MSI považovali za prediktívny marker pre odpoveď na irinotekan alebo oxaliplatinu. Prínos stanovenia MSI ostáva najmä v genetickom poradenstve a testovanie MSI má silnú prediktívnu hodnotu pre použitie inhibítorov kontrolných bodov (check point). 8,9 Informácie o mutačnom stave RAS a BRAF umožnia voľbu vhodného režimu do 1. línie liečby, ale zároveň prinášajú možnosť predbežne plánovať liečbu aj v ďalších líniách. Prevalencia pacientov s mutáciou BRAF a MSI je nízka. Prítomnosť týchto mutácií však znamená horšiu prognózu, ktorá v prípade MSI môže byť podmienená aj súčasne prítomnou mutáciou BRAF. Percentuálne zastúpenie mutácií u pacientov s mcrc ilustruje obrázok 1. obrázok 1 Prevalencia mutácií RAS a BRAF u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom V posledných rokoch dramaticky vzrástol výskum prediktívnych a prognostických biomarkerov pre liečbu pacientov s kolorektálnym karcinómom. Široko bola skúmaná signalizačná dráha aktivovaná receptorom EGF (EGFR) a stav mutácie KRAS je v súčasnosti validovaným prediktívnym biomarkerom na liečbu anti-egfr monoklonálnymi protilátkami cetuximabom alebo panitumumabom. Mutačný status RAS, konkrétne KRAS exóny 2, 3, 4 (kodóny 12, 13, 59, 61, 117, 146) a NRAS exóny 2, 3, ;7(1):

3 farmakoterapeutické postupy tabuľka 1 Revidované guidelines ESMO, stratifikácia pacientov na fit a unfit (Podľa 2) Klasifikácia pacienta Fit pacient Unfit pacient Skupina 1 Skupina 2 Klinická prezentácia A Konverzia a dosiahnutie NED B Hroziaca dysfunkcia orgánov, závažné (s ochorením súvisiace) symptómy Asymptomatický pacient Resekcia nie je možná BSC Liečebný cieľ A Cytoredukcia nasledovaná R0 resekciou; dosiahnutie NED pomocou LAT B Zlepšenie symptómov, spomalenie progresie ochorenia a predĺženie prežívania Kontrola ochorenia a predĺženie prežívania Vysvetlivky LAT ablačné techniky a lokálna liečba (local ablative treatment); NED neprítomnosť ochorenia (no evidence of disease); BSC najlepšia podporná starostlivosť (best supportive care) Paliatívny 1. línia liečby metastatického ochorenia, doporučenia ESMO Revidované doporučenia ESMO, publikované v júli 2016, rozdeľujú pacientov v dobrom výkonnostnom stave ( fit ) vhodných na intenzívnu liečbu do dvoch skupín s definovaným liečebným cieľom (tabuľka 1). Medzi základné zvažované parametre pri rozhodovaní o liečbe patria prítomnosť pečenových a/alebo pľúcnych metastáz, dynamika progresie, prognostické, resp. prediktívne biomarkery (mutácia BRAF, resp. mutácia RAS), lokalizácia nádoru a komorbidity. Podľa aktuálnych odporúčaní ESMO by mali pacienti postupne dostať všetky tri dostupné cytostatiká (fluoropyrimidíny, oxaliplatinu a irinotekan) a všetky tri cielené biologické látky (anti-vegf, a pacienti s WT RAS anti-egfr). Pre určenie optimálnej sekvencie tabuľka 2 Možnosti liečby 1. línie podľa výkonnostného stavu a liečebného cieľa (Podľa 2) Ciele liečby FIT pacient a Unfit pacienti Cytoredukcia (tumor shrinkage) Kontrola ochorenia Môžu byť unfit Unfit Paliatívna liečba Molekulárny profil WT RAS MT RAS MT BRAF WT RAS MT RAS MT BRAF Akýkoľvek Akýkoľvek 1. línia Preferovaná voľba anti-egfr liečba b,c Druhá voľba FOLFOXIRI ± Tretia voľba Udržiavacia liečba Preferovaná voľba FOLFOXIRI + d FOLFOXIRI + alebo anti-egfr liečba b FOLFOXIRI ± Redukovaná dávka CT doublet FOLFOXIRI FOLFOXIRI Ak WT RAS, zvážiť anti-egfr liečbu d Druhá voľba Pauza Pauza Pauza Pauza Pauza Pauza FP Vysvetlivky BSC best supportive care; CT chemoterapia; EGFR receptor pre epidermálny rastový faktor; FP fluoropyrimidín; FOLFOXIRI infúzny 5-fluorouracil, leukovorín, irinotekan a oxaliplatina; MT mutovaný; WT nemutovaný (wild type) a Hodnotenie pacientov ako FIT a UNFIT podľa zdravotného stavu, nezávisle od malígneho ochorenia b Protilátky proti EGFR: cetuximab a panitumumab c Pre pacientov s nutnosťou rýchlej cytoredukcie kvôli hroziacej orgánovej dysfunkcii a závažnými symptómami, ktoré súvisia s ochorením. Preferencia cytotoxického režimu nie je jednoznačná. Pre pacientov s WT RAS je preferovaná možnosť anti-egfr liečba, ale rovnako účinnou alternatívou je aj. CT triplet ± je alternatívou pre selektovanú skupinu pacientov vo veľmi dobrom stave d Pre pacientov liečených v 1. línii om. Pre pacientov liečených v 1. línii cetuximabom pauza alebo menej intenzívna liečba BSC 82

4 farmakoterapeutické postupy liečby neexistuje nateraz dostatok dát. Taktiež nebol získaný jednoznačný dôkaz o nadradenosti jednej skupiny biologickej liečby voči druhej (anti-vegf a anti-egfr liečba) u pacientov s WT RAS v 1. línii. Ucelený prehľad možností liečby 1. línie podľa výkonnostného stavu pacienta a liečebného cieľa poskytuje tabuľka 2. 2 Doporučenia ESMO pre 1. líniu liečby možno zhrnúť do nasledujúcich bodov: Biologická liečba je indikovaná u všetkých pacientov v 1. línii, pokiaľ neexistuje kontraindikácia na jej podávanie. Anti-VEGF protilátka by mala byť používaná v kombinácii s: cytotoxickým dubletom FOLFOX/CAPOX/FOLFIRI; cytotoxickým tripletom FOLFOXIRI u selektovanej skupiny pacientov, u ktorých je cieľom cytoredukcia, a potenciálne tiež u fit pacientov s mutáciou BRAF; monoterapiou fluoropyrimidínmi u pacientov neschopných zvládnuť agresívnu liečbu. Anti-EGFR protilátky by mali byť používané v kombinácii s FOLFOX/FOLFIRI. Liečba založená na kapecitabíne a bolusovom 5-FU nie je doporučovaná v kombinácii s protilátkami proti EGFR Z praxe je známe, že pokračovať v chemoterapii 1. línie do progresie ochorenia, alebo do neakceptovateľnej toxicity je ťažko uskutočniteľné (napr. kumulatívna toxicita oxaliplatinových režimov). Aktuálne doporučenia ESMO sa zaoberajú aj otázkou prerušenia prvolíniovej liečby pre toxicitu a možnosťami následnej udržiavacej liečby. Doporučenia ESMO pre udržiavaciu liečbu možno zhrnúť do nasledujúcich bodov: Pacienti dostávajúci režimy FOLFOX alebo CAPOX plus ako indukčnú liečbu môžu prejsť na udržiavaciu liečbu po 6 cykloch CAPOX a 8 cykloch FOLFOX. Optimálnou udržiavacou liečbou je kombinácia fluoropyrimidínu a u. Bevacizumab v monoterapii nie je odporučený. Pacienti dostávajúci FOLFIRI ako indukčnú liečbu by mali pokračovať v liečbe, pokiaľ sa tumor zmenšuje (tumour shrinkage) a liečba je znášaná. Pacienti s iniciálnou liečbou FOLFOXIRI ± by mohli dostávať ako udržiavacu liečbu fluoropyrimidín plus. Pre pacientov, u ktorých iniciálnou liečbou bola monoterapia fluoropyrimidínom (plus ), by táto indukčná liečba mala byť aj liečbou udržiavacou. Pri rádiologickej progresii alebo progresii symptómov môže byť zahájený retreatment iniciálnou indukčnou liečbou, alebo môže byť zahájená liečba 2. línie. Retreatment iniciálnou indukčnou liečbou môže byť súčasťou neskoršej liečebnej stratégie, ak nepretrváva relevantná reziduálna toxicita tejto liečby. Parametre účinnosti liečby metastatického kolorektálneho karcinómu Cieľom klinických lekárov v rôznych oblastiach medicíny je vyselektovanie markerov na indentifikáciu pacientov, ktorí budú mať maximálny prospech z liečby a súčasne čo možno najmenej nežiaducich vedľajších účinkov, a zefektívniť tak náklady na zdravotnú starostlivosť. Včasné zmenšenie nádoru (ETS early tumor shrinkage) a hĺbka odpovede (DpR depth of response) sú parametre, ktoré nielen charakterizujú mieru odpovede na liečbu, ale umožňujú aj predikovať dlhodobý účinok liečby pacientov s mcrc, najmä podskupiny s anti-egfr protilátkami. Obdobné výsledky sú však dostupné aj pri porovnaní tripletu chemoterapie s om v porovnavaní s dubletom + om. Posúdenie objektívnej zmeny veľkosti nádorového postihnutia je dôležité pre potvrdenie účinnosti terapie mcrc. ETS sa ukazuje ako prediktívny faktor účinnosti biologickej liečby v 1. línii mcrc. Bola potvrdená korelácia medzi zvýšením početnosti liečebnych odpovedí (ORR) a významným predĺžením prežívania bez progresie ochorenia (PFS) ako aj celkového prežívania (OS) (tabuľka 3). ETS zvyšuje možnosť resekability ochorenia a tým zlepšuje dlhodobé vyhliadky pacientov s metastatickým ochorením. 10,11 Doporučenia ESMO pre liečbu, ak je cieľom cytoredukcia a dosiahnutie resekcie, možno zhrnúť nasledovne: U pacientov s WT RAS je štandardom liečby dvojkombinácia chemoterapie (FOLFOX/FOLFIRI) + anti-egfr liečba. U pacientov s MT RAS sa podáva dvojkombinácia chemoterapie +, resp. trojkombinácia chemoterapie (FOLFOXIRI) + u selektovaných fit pacientov. Prehodnotenie treba robiť každé 2 mesiace, aby nedošlo k nadliečeniu pacientov s resekabilným nádorom. Ak je po prvom prehodnotení pozorované zmenšenie nádoru, plánuje sa kuratívny výkon alebo ablácia s cieľom R0 resekcie. tabuľka 3 Korelácia medzi ETS a OS pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom Štúdia Biomarker Liečebný režim OS ETS < 20 % ETS 20 % CRYSTAL 12 WT KRAS exón 2 FOLFIRI + cetuximab (n = 299) 18,6 mes. 30,0 mes. FOLFIRI (n = 332) 18,6 mes. 24,1 mes. FIRE-3 13 WT RAS FOLFIRI + cetuximab (n = 157) 20,5 mes. 38,3 mes. FOLFIRI + (n = 173) 21,2 mes. 31,9 mes. PRIME 14 WT RAS FOLFOX4 + panitumumab (n = 219) 12,6 mes. 32,5 mes. FOLFOX4 (n = 221) 15,2 mes. 26,0 mes. 2017;7(1):

5 farmakoterapeutické postupy obrázok 2 Rozdielna charakteristika pravostranných a ľavostranných nádorov kolorekta Ak po prvom prehodnotení nenastane odpoveď na liečbu, zmena CHT zvýši šancu na resekciu Ak dôjde k progresii ochorenia, indikované je pokračovať v 2. línii liečby. Toxicita môže byť dôvod na zmenu liečebného režimu. Ak sa dosiahne cytoredukcia, ale pacient je nevhodný na resekciu, je indikované pokračovať v kombinovanej chemoterapii + biologickej liečbe v závislosti od mutačného stavu RAS a BRAF. Vplyv lokalizácie tumoru na prognózu a parametre prežívania pacientov s mcrc Heterogénny charakter mcrc je možné vysvetliť tým, že primárne tumory vznikajú v rozdielnych častiach hrubého čreva, ktoré sú klinicky a molekulárne odlišné. Rozdielnosť v molekulárnych, genetických a imunologických charakteristikách medzi ľavou časťou hrubého čreva (rectum, colon sigmoideum, colon descendens, splenická flexúra a 1/3 colon transversum) a pravou časťou (2/3 colon transversum, hepatálna flexúra, colon ascendens a cékum) je spôsobená rozdielnym embryonálnym vývinom. Pravá časť čreva vznikla z midgut a ľavá časť čreva z hindgut. Pôvod colon transversum môže byť variabilný, ale predpokladá sa, že v embryonálnom vývoji vzniká väčšinou z midgut. V súlade s týmito poznatkami ľavostranné mcrc (LCRC) a pravostranné mcrc (RCRC) nádory majú rozdielne genetické profily (obrázok 2). Pri LCRC dominujú vysoká expresia EGFR a HER2, chromozómová instabilita a expresia EREG. Hereditárne kolorektálne karcinómy asociované s Lynchovým syndrómom sú častejšie lokalizované v pravej časti hrubého čreva. RCRC sú tiež charakteristické vyššou mierou negatívnych prognostických faktorov, ako sú mutácia BRAF, mikrosatelitová instabilita, hypermetylácia či mucinózna histológia Na základe retrospektívnych analýz štúdií fázy III s cetuximabom a panitumumabom (tabuľka 4), ktoré skúmali vplyv lokalizácie nádoru na parametre prežívania v 1. línii liečby mcrc, je možné v súčasnosti konštatovať, že pri nádoroch na ľavej strane je potvrdený štatisticky významný benefit v ramene s cetuximabom alebo panitumumabom v kombinácii s chemoterapiou proti samotnej chemoterapii ako aj proti u v kombinácii s chemoterapiou. 18,19 Na základe výsledkov uvedených retrospektívnych analýz možno považovať lokalizáciu tumoru za prognostický tabuľka 4 Prehľad retrospektívnych analýz vplyvu lokalizácie nádoru na celkové prežívanie (Podľa 18 20) Štúdia Liečba Lokalizácia Pacienti (n) ORR (%) PFS OS CRYSTAL FOLFIRI + cet vs. Vľavo 142 vs ,5 vs. 40,6 12,0 vs. 8,9 28,7* vs. 21,7 FOLFIRI Vpravo 33 vs ,4 vs. 33,3 8,1 vs. 7,1 18,5 vs. 15,0 FIRE-3 CALGB/SWOG PRIME FOLFIRI + cet vs. FOLFIRI + beva FOLFOX/FOLFIRI + beva vs. FOLFOX/FOLFIRI + cet Pani + FOLFOX vs. FOLFOX Vľavo Vpravo Vľavo Vpravo Vľavo Vpravo 157 vs vs vs vs vs vs ,8 vs. 61,7 52,6 vs. 50,0 68 vs vs ,7 vs. 10,7 7,6 vs. 9,0 11,2 vs. 12,7 10,2 vs. 7,5 12,9 vs. 9,2 7,5 vs. 7,0 Vysvetlivky FOLFIRI fluorouracil, leukovorín a irinotekan; ORR početnosť objektívnych odpovedí; OS celkové prežívanie (medián, mesiace); PFS prežitie bez progresie (medián, mesiace); cet cetuximab; beva ; FOLFOX fluorouracil, leukovorín a oxaliplatina *Štatisticky významný výsledok (p < 0,0001) 38,3* vs. 28,0 18,3 vs. 23,0 32,6 vs. 39,3* 29,2 vs. 13,7 30,3* vs. 23,6 11,1 vs. 15,4 84

6 farmakoterapeutické postupy faktor. Pacienti s RCRC majú horšiu prognózu ako pacienti s LCRC, nezávisle od použitej liečby 1. línie, čo poukazuje na potrebu nových liečebných stratégií pre túto skupinu pacientov. Pri RCRC sú priaznivejšie výsledky, aj keď bez štatistickej významnosti, dosiahnuté pri použití u v kombinácii s chemoterapiou. Záver Kolorektálny karcinóm je jednou z najčastejšie diagnostikovaných malignít, na ktorú pacienti zomierajú. Hoci v liečbe nastal posun od monoterapie fluoropyrimidínmi cez kombinovanú liečbu až k novým molekulám, zostáva toto ochorenie naďalej veľkou výzvou. Snaha o predĺženie prežívania pacientov s metastatickým ochorením sa zakladá na individualizácii liečby podľa najnovších doporučení a multidisciplinárnom prístupe ku každému pacientovi. Cieľom liečby u pacientov v dobrom výkonnostnom stave by malo byť rýchle zmenšenie nádoru a dosiahnutie resekability. Dáta z retrospektívnych analýz hodnotiacich dynamiku tumoru predstavili ETS a DpR ako rámec hodnotenia odpovede na liečbu s dopadom na celkové prežívanie. Bol potvrdený vzťah medzi dosiahnutím ETS a predĺžením PFS a OS, najmä po pridaní anti-egfr liečby k chemoterapii. Molekulárne rozdiely medzi LCRC a RCRC sú natoľko veľké, ako by sa jednalo o dve rôzne choroby. Na základe štatisticky významných dát z retrospektívnych analýz možno u ľavostranne lokalizovaných nádorov s WT RAS uvažovať o liečbe anti-egfr protilátkami. U pravostranne lokalizovaných nádorov je interpretácia výsledkov pre klinickú prax limitovaná menšou skupinou pacientov bez štatistickej významnosti. Títo pacienti majú bez ohľadu na líniu liečby horšiu prognózu ako v prípade ľavostranného mcrc. Lokalizácia primárneho tumoru sa teda ukazuje ako významný prognostický a prediktívny faktor pri rozhodovaní o 1. línii liečby mcrc. Tieto zistenia sa však opierajú iba o retrospektivne analýzy a nemajú nateraz oporu v prospektívnych dátach ani odporúčaniach ESMO či NCCN. Literatúra 1 Danihel Ľ, Rajčok M, Oravský M.D. Súčasné možnosti diagnostiky kolorektálneho karcinómu. Onkológia 2016; 11: Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016;27: Andrezálová Vochyanová I. Optimalizácia liečby kolorektálneho karcinómu. Onkológia 2015;10: Tsai MS, Su YH, Ho MC, et al., Clinicopathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14: NCCN guidelines colon cancer version (online), (cited 1.May 2017) dostupné z physician_gls/pdf/colon_blocks.pdf 6 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002;235: Tomášek J. Diagnosticko-léčebné protokoly MOU (online), (cited 1.May 2017) dostupné z file:///d:/downloads/3.5- kolorektalni-karcinom.pdf. 8 Tran B, Kopetz S, Tie J, et al. Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer. Cancer 2011;117: Nopel-Dunnebacke S, Schulmann K, Reinacher-Schick A, et al. Prognostic value of microsatellite instability and p53 expression in metastatic colorectal cancer treated with oxaliplatin and fluoropyrimidine-based chemotherapy. Z Gastroenterol 2014;52: Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus versus FOLFIRI plus as firstline treatment of patients with metastatic colorectal cancer:updated overall survival and molecular subgroup analyses analysesof the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015;16: Heinemann V, Stintzing S, Modest DP, et al. Early tumour shrinkage (ETS) and depth of response (DpR) in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc). Eur J Cancer 2015;51: Piessevaux H, uyse M, Schlichting M, et al. Use of early tumor shrinkage to predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2013;31: Stintzing S, Modest DP, Fischer von Weikerstha L, et al. Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 in the final RAS evaluable population ESMO 2014 (Abstract No. LBA11). 14 Douillard JY, Siena S, Peeters M, et al. Impact of early tumour shrinkage and resection on outcomes in patients with wild-type RAS metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2015;51: Bettington M, Walker N, Clouston A, et al. The serrated pathway to colorectal carcinoma: current concepts and challenges. Histopathology 2013;62: Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/ leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 2009; 29: Misiaglla E, Jacobs B, Di Narzo AF, et al. Proximal and distal colon tumors as distinct biologic entities with different prognoses. J Clin Oncol 2013;31(Suppl):abstract Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3. JAMA Oncol 2016 Oct 10. doi: /jamaoncol [Epub ahead of print] 19 Holch JW, Ricard I, Stintzing S. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials. EJC online (cited 30 April 2017), dostupné z S (16)32490-X/fulltext 20 CALGB/SWOG C80405: A phase III trial of FOLFIRI or FOLFOX with or cetuximab or both for untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum. Clin Adv Hematol Oncol 2006;4: ;7(1):