Králičí antitymocytový globulín (Thymoglobuline) použitie v hematológii

Transcription

1 profily liekov Králičí antitymocytový globulín (Thymoglobuline) použitie v hematológii MUDr. Eva Bojtárová, PhD. Klinika hematológie a transfuziológie, Univerzitná nemocnica Bratislava Súhrn Bojátrová E. Králičí antitymocytový globulín (Thymoglobuline) použitie v hematológii. Farmakoterapia 2011:1(1): Králičí antitymocytový globulín (rabbit anti-thymocyte globulin, ratg) je dokázateľne účinný v prevencii rejekcie pri transplantáciách rôznych solídnych orgánov. Klinickými indikáciami pre ratg v hematológii sú prípravný režim pri transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (TKB) od nepríbuzných HLA-zhodných alebo haploidentických darcov, liečba reakcie štepu proti hostiteľovi (graft- -versus-host disease, GVHD) a liečba ťažkej aplastickej anémie (severe aplastic anemia, SAA). TKB je účinnou liečbou mnohých hematologických malígnych a nemalígnych ochorení. Pre úspešnú TKB je nevyhnutná účinná supresia a modulácia imunity, pretože imunosupresia (IS) je nevyhnutná pre prevenciu rejekcie podávaných buniek darcu imunitnými bunkami hostiteľa. Počet TKB od alternatívnych darcov (HLA-zhodných nepríbuzných alebo HLA-neúplne zhodných príbuzných darcov) sa rýchlo zvyšuje, keďže len tretina pacientov má HLA-identického súrodenca a pribúdajú registre dobrovoľných darcov. Po TKB od nepríbuzných darcov sú však mortalita v súvislosti s transplantáciou a výskyt GVHD vyššie než po súrodeneckej transplantácii. Vyvíjali sa rôzne stratégie na prevenciu a liečbu závažnej GVHD a na prevenciu rejekcie štepu po myeloablatívnom prípravnom režime alebo režime s redukovanou intenzitou, vrátane deplécie T-buniek in vivo s antitymocytovým globulínom (ATG). Používanie ATG koreluje so znížením rizika akútnej GVHD po alogénnej TKB od nepríbuzného darcu. ratg je polyklonálna protilátka, ktorej terčom sú ľudské T-lymfocyty, avšak stále diskutovanou otázkou je jeho optimálne dávkovanie a načasovanie podávania. IS s konským ATG (horse ATG, hatg) a cyklosporínom A (CsA) je štandardnou liečbou u pacientov s SAA, ktorí nie sú kandidátmi pre TKB. ratg je zvyčajne vyhradený na liečbu pacientov s SAA, ktorí boli refraktérni na liečbu s hatg alebo mali po nej relaps. Kombinácia ratg a cyklosporínu A sa považuje za liečbu 1. línie SAA, ak nie je dostupný hatg. Vzhľadom na rozmanité imunomodulačné mechanizmy môže byť ATG účinný aj pri liečbe myelodysplastického syndrómu. Kľúčové slová králičí antitymocytový globulín, transplantácia krvotvorných kmeňových buniek, aplastická anémia Summary Bojátrová E. Rabbit anti-thymocyte globulin (Thymoglobuline) clinical use in haematology. Farmakoterapia 2011:1(1): Rabbit anti-thymocyte globulin (ratg) is demonstrable effective for preventing rejection in transplantation of several different solid organs. Clinical indications for ratg in hematology include conditioning for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) from unrelated HLA-matched or haploidentical donors, treatment of graft-versus-host disease (GVHD) and treatment of severe aplastic anemia (SAA). HSCT has been an effective treatment option for many haematological malignant and nonmalignant diseases. Effective immune suppression and modulation is essential for successful HSCT because immunosuppression (IS) is required to prevent rejection of the incoming donor cells by host immune cells. The number of HSCT with alternative donors (HLA-matched unrelated or HLA-mismatched relative donors) is rapidly increasing, as only one-third of patients have an HLA-identical sibling and because the registries of volunteer donors are growing. However, transplant related mortality and incidence of GVHD are higher after unrelated donor HSCT than after sibling transplantation. A variety strategies have been developed to prevent and treat severe GVHD and to prevent graft rejection following either myeloablative or reduced-intensity conditioning transplantation, including in vivo T cell depletion with antithymocyte globulin (ATG). The use of ATG has been shown to correlate with a reduced risk of acute GVHD after allogeneic HSCT from unrelated donors. ratg is a polyclonal 2011;1(1):

2 profily liekov antibody that targets human T-lymphocytes, however, its optimal dosage and timing of administration is still question under debate. Thymoglobulin has been found to be more effective for preventing GVHD and the rejection of organ transplants. IS with horse ATG (hatg) is the standard treatment for patients with SAA who are not candidates for HSCT. ratg has largely been reserved for treating patients who were refractory or have relapsed after therapy with hatg. Combination of ratg and cyclosporine A can be considered for frontline therapy of SAA where the availability of hatg is limited. ATG can be effective also in the treatment of myelodysplastic syndrome through its multifaceted immunomodulatory mechanisms. Key words rabbit antithymocyte globulin, hematopoietic stem cell transplantation, aplastic anemia Úvod Králičí antitymocytový globulín (Thymoglobuline) je purifikovaná IgG frakcia séra králikov, ktoré boli imunizované s ľudskými tymocytmi. Terapeutickými indikáciami králičieho antitymocytového globulínu (rabbit ATG, ratg) sú v súčasnosti prevencia a liečba rejekcie štepu pri transplantáciách solídnych orgánov (SOT), v hematológii prevencia a liečba akútnej reakcie štepu proti hostiteľovi (graft-versus- -host disease, GVHD), rezistentnej na steroidy pri transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (TKB) a imunosupresívna liečba ťažkej aplastickej anémie (severe aplastic anemia, SAA). Počas ostatných 25 rokov pribúdali klinické skúsenosti s používaním ratg, na základe ktorých sa ratg úspešne začlenil do nových terapeutických režimov, ktoré sa snažia o zníženie celkovej toxicity a zlepšenie dlhodobých výsledkov liečby. Mnohé klinické skúšky potvrdili účinnosť a bezpečnosť ratg u príjemcov rôznych typov štepov solídnych orgánov, ako aj u príjemcov alogénnych transplantátov krvotvorných buniek, po konvenčných aj nekonvenčných prípravných režimoch. Lepšie pochopenie rozmanitého mechanizmu účinku ratg prispelo k rozšíreniu nových terapeutických indikácií. 1 Alogénna TKB je v súčasnosti dobre prepracovaná a potenciálne kuratívna liečba mnohých malígnych a nemalígnych hematologických aj nehematologických chorôb. Počet transplantácií sa každý rok postupne zvyšuje, v súčasnosti sa na celom svete ročne uskutoční viac ako alogénnych transplantácií. Postupne pribúdajú možné zdroje kmeňových krvotvorných buniek (KKB), pričom stúpa použitie kmeňových buniek získaných z periférnej krvi a pupočníkovej krvi. 1 Narastajú aj počty možných dobrovoľných darcov KKB. Zlepšenie výsledkov TKB od nepríbuzných a neúplne zhodných príbuzných darcov poskytuje príležitosť pre približne 70 % pacientov, ktorým chýba optimálny HLA-identický súrodenecký darca. Pre mnohých pacientov sa v súčasnosti vyhľadáva nepríbuzný zhodný darca v medzinárodných registroch. Ak sa v primeranom čase nenájde vhodný nepríbuzný darca, zvažujú sa iné možnosti TKB vrátane zníženia prísnosti kritérií pre zhodu, transplantácia pupočníkovej krvi, haploidentická transplantácia alebo netransplantačná liečba. 2 Intenzívna a účinná imunosupresia (IS) prispieva k zníženiu výskytu GVHD, a tým aj k zlepšeniu výsledkov prežívania pacientov a kvality ich života. Napriek tomu GVHD zostáva hlavnou prekážkou úspešnej alogénnej TKB. GVHD je vyvolaná imunitnou odpoveďou imunokompetentných buniek v štepe proti hostiteľovi. V iniciálnej fáze akútnej GVHD dochádza k prezentácii antigénu a aktivácii T-buniek darcu, s následnou klonovou proliferáciou a diferenciáciou. Po tejto fáze sa uvoľňujú cytokíny a ďalšie imunitné efektorové bunky darcu, ktoré poškodzujú cieľové tkanivá príjemcu. 1 TKB od nepríbuzných alebo neúplne zhodných príbuzných darcov sú spojené so zvýšeným rizikom GVHD v porovnaní s TKB od HLA-identického súrodenca. 3 Aplastická anémia (AA) je klinický syndróm spojený s hypocelularitou kostnej drene a pancytopéniou v periférnej krvi. Vo väčšine prípadov vyvoláva ochorenie autoimunitný atak na KKB. Súčasné liečebné metódy TKB alebo intenzívna IS liečba zásadne zlepšili prognózu ochorenia, v súčasnosti prežíva viac ako % pacientov pri obidvoch liečebných metódach. Kombinovaná IS s ATG a cyklosporínom A (CsA) je štandardná liečba u pacientov, ktorí nie sú kandidátmi pre alogénnu TKB. 4 Mechanizmus účinku ratg je polyklonálna protilátka so silným IS účinkom, pričom mechanizmus účinku nie je presne známy. Ide o purifikovaný imunoglobulínový prípravok získaný z plazmy zvierat (králikov), ktoré boli imunizované ľudskými tymocytmi, získanými zvyčajne počas kardiochirugických operácií u detí. Hoci ratg odstraňuje z cirkulácie rôzne imunitné bunky, primárnym mechanizmom účinku je deplécia T-buniek v krvi a v periférnom lymfoidnom tkanive prostredníctvom komplement-dependentnej lýzy a aktivácie T-buniek. Štúdie in vitro dokázali, že ATG má rôzne iné biologické účinky: spôsobuje depléciu a moduláciu buniek prezentujúcich antigény a molekúl na povrchu buniek, ktoré sprostredkujú interakcie medzi leukocytmi a endotelom, indukuje apoptózu B-buniek, interferuje s dendritickými bunkami a indukuje regulačné T-bunky a NK-bunky. 5,6 ratg obsahuje protilátky proti markerom T-buniek CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD25, CD44, CD45, HLA-DR, ťažkým reťazcom HLA I. triedy a b 2 -mikroglobulínu. 7 Tieto protilátkové špecifity korešpondujú s antigénmi na tymocytoch, ktoré sú aplikované do králikov pre potreby imunizácie. ratg môžeme pokladať za zmes monoklonálnych protilátok, ktoré rozpoznávajú tieto špecifické antigény, hoci funkčná aktivita polyklonálnych protilátok je oveľa väčšia než monoklonálnych. 8,9 ratg sa prevažne viaže na T-bunky (CD4+ a CD8+), menej na NK- alebo B-bunky. 1 ATG má relatívne selektívny cytolytický účinok na aktivované T-lymfocyty, vrátane cytotoxických lymfocytov zodpo- 56

3 ratg pri alogénnej transplantácii krvotvorných buniek Zámerom alogénnej TKB je dosiahnuť rovnováhu medzi GVHD a imunitne sprostredkovaným účinkom štepu proti leukémii (graft-versus-leukemia, GvL). GvL efekt je výhodná interakcia medzi štepom a hostiteľom, ktorá môže vyliečiť mnohých pacientov. Je sprostredkovaný T- a NK-bunkami darcu, ktorých terčom je malígne tkanivo príjemcu (hostiteľa). 17 GVHD stále zostáva hlavným problémom po TKB. 18 Akútna GVHD (agvhd) je hlavnou príčinou skorej mortality v súvislosti s transplantáciou (transplant related mortality, TRM) nielen v dôsledku samotnej reakcie, ale aj komplikácií v súvislosti s jej liečbou, ktorá vedie k významnému imunodeficitu so závažnými oportúnnymi infekciami. Z tohto dôvodu je veľmi dôležitá prevencia GVHD, ale v súčasnosti je stále obtiažne určiť najlepšiu stratégiu profylaxie, ktorá by odstránila škodlivý účinok GVHD a zachovala prínos GvL. Štandardná profylaxia GVHD, CsA + metotrexát (MTX), navodí primeranú rovnováhu medzi GVHD a GvL pri TKB od zhodných súrodencov po myeloablatívnom (MA) prípravnom režime. U rizikových pacientov (vo vyššom veku, po redukovaných prípravných režimoch) a pri štepoch od alternatívnych darcov (t. j. ne úplne zhodných príbuzných a nepríbuzných darcov) je nutná intenzívnejšia profylaxia GVHD. Používajú sa rôzne metódy T-bunkovej deplécie (T-cell depletion, TCD) ex vivo, ako aj farmakologickej in vivo (ATG, alemtuzumab), ktoré znižujú výskyt agvhd, ale súčasne zvyšujú výskyt infekcií (v dôsledku supresie imunitného systému) a relapsu (v dôsledku zníženia GvL efektu). 19,20 Zvýšená anti-t-bunková aktivita ratg sa využíva aj pri sekundárnej liečbe agvhd. V jednej štúdii analyzovali liečbu s ratg (2,5 mg/kg/deň počas 4 6 dní alebo 2,5 mg/kg/deň v deň 1, 3, 5 a 7) u pacientov po súrodeneckej alebo nepríbuzenskej TKB, ktorí mali agvhd stupňa III IV, rezistentnú na kortikosteroidy. 21 Odpoveď na liečbu bola pozoruhodná (59 % pacientov), signifikantnými komplikáciami boli oportúnne infekcie a lymfoproliferatívne ochorenie po transplantácii. Autori predpokladali, že priaznivejšie výsledky by sa mohli dosiahnuť po aplikácii nižších dávok ratg alebo pri použití ratg v profylaxii GVHD. Prípravný režim pred transplantáciou je kľúčová, ale zároveň aj rozporuplná súčasť TKB: ako odstrániť chorobu, ale bez výraznejšej toxicity. Cieľom prípravného režimu pred TKB je intenzívna imunosupresia, eradikácia choroby pri malignitách a vytvorenie priestoru v kostnej dreni pre zdravé KKB darcu. 1 Imunosupresia pred alogénnou TKB je nevyhnutným predpokladom pre prihojenie štepu a zabránenie jeho rejekcii, preto je súčasťou niektorých režimov aj podanie ATG. Potreba IS sa zvyšuje súčasne so stupňom nezhody v HLA antigénoch medzi darcom a príjemcom. Najlepšie výsledky prežívania pacientov sa dosahujú po štandardných MA prípravných režimoch (cyklofosfamid + busulfan/celotelové ožiarenie). Snahy o ďalšiu intenzifikáciu prípravných režimov viedli síce k zníženiu rizika relapsu choroby alebo rejekcie štepu, ale za cenu zvýšenia TRM. Tzv. prípravné režimy s redukovanou intenzitou (reduced intensity condiprofily liekov vedných za deštrukciu krvotvorných buniek. 10 ATG zrejme môže tiež priamo meniť rastové vlastnosti krvotvorných progenitorových a kmeňových buniek, keďže vyššie dávky ATG inhibujú krvotvorbu, ale nižšie dávky zvyšujú tvorbu erytroidných a myeloidných kolónií in vitro. 11 Kvalitatívne rozdiely medzi druhmi ATG, aj medzi jednotlivými výrobnými šaržami ATG od toho istého výrobcu, zrejme vyplývajú z použitia rôznych imunizačných protokolov a individuálnej odpovede zvierat na podávaný imunogén. 12 Prípadná súvislosť medzi laboratórnymi rozdielmi v aktivite ATG a rozdielmi v klinickej odpovedi na liečbu však nebola presvedčivo dokázaná. 13 Farmakologické vlastnosti ratg sa podáva vo forme pomalej vnútrožilovej infúzie v 0,9% roztoku NaCl alebo 5% roztoku dextrózy do veľkých vén, pričom rýchlosť infúzie sa prispôsobuje tomu, aby celkové trvanie infúzie nebolo kratšie než 4 hodiny. 14 Po podaní ATG sa v priebehu prvého dňa rýchlo znižuje počet cirkulujúcich lymfocytov (na menej ako 10 % východiskovej hodnoty) a inhibuje sa funkcia T-buniek, najmä tvorba supresívnych lymfokínov. 15 Sérové hladiny plynule klesajú až do nasledujúcej infúzie s odhadovaným polčasom vylučovania 2 3 dni. Hladiny králičieho IgG sa v priebehu liečby progresívne zvyšujú, na konci 11-dňovej liečby dosiahnu 20 až 170 µg/ml. Po prerušení liečby s ratg sa následne pozoruje ich postupný pokles. Králičí IgG však zostáva detekovateľný u 80 % pacientov ešte o 2 mesiace. U 40 % pacientov sa pozoruje signifikantná imunizácia proti králičiemu IgG, ktorá vzniká vo väčšine prípadov počas prvých 15 dní od začiatku liečby. U pacientov s imunizáciou dochádza k rýchlejšiemu poklesu hladín králičieho IgG. 14 Klinické použitie ATG Prvé klinické skúsenosti s ratg (Thymoglobuline, Genzyme Corporation, Cambridge, Massachusetts, USA) sa získali už pred viac ako 25 rokmi. ratg bol prvýkrát schválený vo Francúzsku v roku 1984 pre liečbu akútnej rejekcie pri transplantácii obličiek a srdca, liečbu akútnej GVHD a SAA. Lepšie pochopenie rôznych mechanizmov účinku ratg na imunitný systém, pribúdajúce vedomosti o terapeutickom potenciáli a dlhodobej bezpečnosti prispeli k rozšíreniu indikácií na ďalšie terapeutické oblasti. V súčasnosti je schválená liečba s ratg pre orgánové transplantácie a hematologické indikácie vo viac ako 50 krajinách sveta. 1 V súčasnosti sú komerčne dostupné tri prípravky ATG (Thymoglobuline, ATGAM a ATG-Fresenius). 16 V porovnaní s konským ATG (horse ATG, hatg) je králičí ATG účinný pri nižších dávkach (15 mg/kg vs. 1,5 mg/kg). ratg má značne dlhší polčas eliminácie (5,7 vs. 30 dní) a vyššiu špecificitu pre ľudské T-lymfocyty než hatg, preto je vhodnejší pre použitie pri TKB. V Európe a USA je ratg (Thymoglobuline) najčastejšie používaný prípravok ATG v klinickej praxi pre dokázanú výraznejšiu klinickú účinnosť a bezpečnosť tohto lieku pri SOT, TKB a AA

4 profily liekov tioning, RIC) sú zostavované tak, aby boli menej toxické ako konvenčné režimy, s cieľom redukovať skorú TRM a umožniť TKB aj starším pacientom alebo pacientom s orgánovou dysfunkciou. 22 Cieľom týchto režimov nie je deštrukcia kostnej drene, ale poskytnutie takého stupňa imunosupresie, ktorý je dostačujúci pre prihojenie štepu, zabráni GVHD a uplatní GVL efekt na eradikáciu tumoróznych buniek. 23 Jeden takýto prístup kombinuje fludarabín (imunosupresívnu a protinádorovú látku) s alkylačnou látkou (nízka dávka busulfanu) a in vivo T-bunkovú depléciu s ATG. 22 Hoci je riziko GVHD pri TKB od zhodného súrodenca relatívne nižšie než pri nepríbuzenskej TKB, zaradenie ratg do prípravného režimu môže významne znížiť výskyt GVHD po príbuzenskej aj nepríbuzenskej TKB, po príprave MA alebo RIC. 3,19,20,24,25 V súčasnosti sa však ratg najčastejšie používa na profylaxiu GVHD u vysokorizikových pacientov, ako sú príjemcovia KKB od nepríbuzného alebo neúplne zhodného príbuzného darcu. Bacigalupo a spol. uskutočnili dve randomizované štúdie u pacientov s hematologickými malignitami, liečených TKB od nepríbuzných darcov po prípravnom režime cyklofosfamid (CY) + celotelové ožiarenie (total body irradiation, TBI) a profylaxii GVHD s CsA a MTX. 19 ratg podávali v 1. štúdii v celkovej dávke 7,5 mg/kg a v 2. štúdii 15 mg/ kg, alebo pacienti nedostávali ratg vôbec. V 1. štúdii bol výskyt agvhd stupňa III IV u pacientov s ratg alebo bez ratg porovnateľný. V 2. štúdii bol výskyt agvhd stupňa III IV signifikantne znížený u pacientov s ratg v prípravnom režime (11 % vs. 50 %; p = 0,001). Dávka ratg 15 mg/kg (ale nie 7,5 mg/kg) pred TKB signifikantne redukovala výskyt agvhd stupňa III IV (obrázok 1). Celkové výsledky TKB sa však nezmenili, lebo sa neznížila TRM vzhľadom na zvýšený výskyt oportúnnych infekcií. V následnej dlhodobej štúdii títo autori potvrdili, že ratg znížil aj celkový výskyt extenzívnej chronickej GVHD (cgvhd) (62 % vs. 39 %; p = 0,04) a zlepšil aktuálne 6-ročné prežívanie pacientov. 26 Vzhľadom na to, že výsledky nepríbuzenských TKB sú vo všeobecnosti v porovnaní so súrodeneckými horšie, bolo zaujímavé porovnanie výsledkov nepríbuzenských TKB, ktorí dostali v príprave ratg (4,5 mg/kg v priebehu 3 dní, s konečnou infúziou v deň 1 alebo v deň TKB), a súrodeneckých, ktorí ratg nedostávali. Neboli zistené signifikantné rozdiely vo výskyte akútnej a chronickej GVHD, TRM a relapsu choroby. 20 Na základe týchto výsledkov sa predpokladá, že pacienti po nepríbuzenskej TKB, ktorí dostávajú v príprave ratg, môžu dosiahnuť podobné výsledky ako príjemcovia súrodeneckej TKB. V retrospektívnej štúdii sa hodnotili výsledky nepríbuzenskej TKB u pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou (AML) po štandardnom prípravnom režime (busulfan alebo TBI) s alebo bez ratg (Thymoglobuline alebo ATG- -Fresenius). 27 Signifikantne nižší výskyt cgvhd bol u pacientov, ktorí dostali ratg (36 % vs. 76 %; p < 0,0001). U pacientov, ktorí dostali Thymoglobuline (celková dávka 10 alebo 15 mg/kg v deň 5 až 2, alebo celková dávka 5 alebo 7,5 mg/kg v deň 3 až 1), bol nižší výskyt relapsu obrázok 1 Aktuálna pravdepodobnosť akútnej GVHD stupňa III IV v 1. štúdii (A) a v 2. štúdii (B) (Podľa 19) a lepšie 3-ročné prežívanie bez leukémie než u u pacientov, ktorí dostávali ATG-Fresenius. ratg sa osvedčil aj pri TKB z periférnej krvi zhodného príbuzného darcu: u pacientov s ratg v príprave (4,5 mg/kg v priebehu 3 dní, posledná dávka v deň 0) bol signifikantne nižší výskyt cgvhd, ako aj mortality z inej príčiny než relaps choroby, tiež celkové prežívanie bolo lepšie. 25 Cieľom nových prípravných režimov je znížiť toxicitu a TRM a zachovať nízky výskyt relapsu. Vhodnou alternatívou ku konvenčným MA režimom je prípravný režim s 1-dňovým i. v. busulfanom (BU), fludarabínom (FLU) a ratg (4,5 mg/kg [0,5, 2 a 2 mg/kg v deň 2, 1 a 0]) pred TKB od zhodných príbuzných alebo alternatívnych darcov. 28 Výskyt agvhd stupňa II IV bol nízky (9 %), ako aj TRM v deň 100 a 2 roky po TKB. Nebol zaznamenaný zvýšený výskyt relapsu u pacientov s vysokorizikovými malignitami. Pri RIC sa často kombinuje FLU (imunosupresívna a protinádorová látka) s alkylačnou látkou (nízka dávka BU) a in vivo T-bunkovou depléciou s ATG. 22 Mohty a spol. hodnotili výsledky TKB od HLA-identických súrodencov u vysokorizikových pacientov s hematologickými malignitami po príprave RIC (FLU + BU + ratg [2,5 mg/kg 1, 3 alebo 4 dni]). U všetkých pacientov okrem jedného sa štep prihojil. Výskyt agvhd stupňa II IV a cgvhd (36 % a 43 %), ako 2011;1(1):

5 profily liekov obrázok 2 Liečba získanej ťažkej aplastickej anémie (Podľa 36) aj TRM (18 %) bol priaznivejší než pri konvenčnej alogénnej TKB. Autori potvrdili negatívnu koreláciu medzi GVHD a relapsom, pripomínajúc užitočný graft-versus-tumor efekt. 29 U všetkých pacientov liečených s ATG je nezávisle od podanej dávky lieku dôležitá optimálna antiinfekčná profylaxia a dôsledné monitorovanie infekčných komplikácií. 3 Bezprostredne po podaní MA prípravného režimu majú prevahu baktériové infekcie, v neskoršej fáze po TKB vírusové a mykotické infekcie. Po TKB s RIC sú výskyt aj časový priebeh infekcií iné: cytomegalovírusová (CMV) antigenémia sa objaví v mediáne 37 dní, baktériové infekcie sa objavujú v neskorej postneutropenickej fáze (medián 67 dní) a najneskôr sa rozvíjajú mykotické infekcie (medián 89 dní). Použitá dávka ratg (2,5 mg/kg vs. 7,5 mg/kg vs. 10 mg/kg) nemala signifikantný vplyv na CMV antigenémiu. Mortalita v súvislosti s infekciou je síce po RIC nízka (5 %) ako po MA, ale časový priebeh infekcií ukázal, že je nevyhnutná zmena v štandardných režimoch antiinfekčnej profylaxie. Novým nemyeloablatívnym prístupom je prípravný režim s ratg a celkovým ožiarením lymfoidného tkaniva (total lymphoid irradiation, TLI). Tento režim využíva účinok regulačných T-buniek, o ktorých sa predpokladá, že sú kľúčovými elementami v IS aktivite voči auto- aj aloantigénom, a majú preto významnú úlohu pri transplantačnej tolerancii a potlačení GVHD. 1 ratg zvyšuje tvorbu dvoch podjednotiek regulačných T-buniek: NK-buniek a CD4+ CD25+ T-buniek. 6,30 Prípravný režim s TLI a ratg redukuje výskyt agvhd a umožňuje GvL aktivitu. Pacienti s lymfoidnými malignitami alebo akútnou leukémiou pred TKB od zhodných príbuzných alebo nepríbuzných darcov dostali TLI (10 dní) a ratg (1,5 mg/kg/deň v deň 11 až 7), potransplantačnú IS zabezpečovali CsA a mykofenolát mofetil. GVHD nemalo 35 z 37 pacientov. 30 Skupina EBMT (European Blood and Marrow Transplantation) urobila analýzu výsledkov TKB od HLA-identického súrodenca u pacientov s SAA starších ako 30 rokov, ktorá ukázala signifikantné zlepšenie prežívania po prípravnom režime FLU/CY/ATG v porovnaní s konvenčnou prípravou CY/ATG (77 % vs. 60 %). 31 V inej štúdii podávali ratg (Thymoglobuline) pacientom s SAA pred nepríbuzenskou TKB, pričom do siahli zníženie výskytu agvhd na 11 %, aj keď za cenu zvýšeného výskytu rejekcie štepu. 32 Ukázalo sa však, že dôležité je načasovanie podávania ratg: pri aplikácii v deň 3 až 1 pred TKB (nie v deň 5 až 3 ako obvykle) je prítomná v plazme pacienta vysoká koncentrácia protilátok v čase infúzie buniek darcu, ktorá možno postačuje pre inaktiváciu T-lymfocytov darcu, čo vedie k zníženiu výskytu GVHD

6 profily liekov ratg pri imunosupresívnej liečbe imunitne podmieneného zlyhania kostnej drene Spektrum chorôb, označovaných ako zlyhanie kostnej drene AA, myelodysplastický syndróm (MDS), paroxyzmálna nočná hemoglobinúria, izolovaný útlm erytropoézy, sa značne prekrýva v dôsledku podobných patogenetických mechanizmov. AA a hypocelulárny MDS vznikajú u niektorých pacientov v dôsledku imunitne sprostredkovanej deštrukcie krvotvorných buniek autoreaktívnymi T-lymfocytmi. 4 Liečbou prvej voľby pre mladých pacientov s SAA je alogénna transplantácia kostnej drene (TKD) od HLA-identického súrodenca, po ktorej dlhodobo prežíva % príjemcov. 33 Vzhľadom na to, že len 20 až 30 % pacientov má HLA-identického súrodenca, väčšina pacientov dostáva iniciálnu IS, najčastejšie kombináciu ATG a CsA. Na liečbu odpovedá % pacientov, relaps choroby sa objavuje u % chorých. 34,35 Výhodou imunosupresie, na rozdiel od TKB, je jej použiteľnosť u všetkých pacientov, bez ohľadu na vek pacienta a dostupnosť histokompatibilného súrodeneckého darcu drene. U pacientov, ktorí neodpovedali na imunosupresiu, môže byť úspešná TKB od zhodného nepríbuzného darcu, ktorú sa odporúča uskutočniť 4 6 mesiacov po zlyhaní odpovede na IS (obrázok 2). 36 Klinické skúsenosti potvrdili, že reziduálne krvotvorné kmeňové bunky pacientov s AA môžu odpovedať na liečbu s ATG. Vo väčšine krajín sa pri iniciálnom cykle IS liečby SAA štandardne používa hatg. Králičie prípravky ATG sú zvyčajne vyhradené pre druhý alebo nasledujúci cyklus liečby u refraktérnych pacientov a pacientov s relapsom choroby, podávaný minimálne 3 mesiace po zlyhaní iniciálnej liečby s hatg. Opakované podanie ATG môže navodiť odpoveď asi u tretiny refraktérnych pacientov. 37 Najnovšie práce však dokazujú, že ratg je účinný aj pre liečbu prvej línie SAA. 38 IS liečba je dobre znášaná a je spojená len s nízkou mortalitou. Liečba ATG je bezpečná a vhodná aj u starších pacientov (> 60 rokov), i keď výsledky liečby u detí sú vždy lepšie. S pribúdajúcim vekom sa totiž zvyšuje riziko komplikácií z dlhodobej pancytopénie, krvácania a infekcie a riziko klonových porúch. 39 ATG sa pôvodne podával v priebehu dní, rovnako účinné a menej toxické sú v súčasnosti používané kratšie režimy počas 5 dní. 15 Scheinberg a spol. podávali ratg (3,5 mg/kg/deň počas 5 dní) s CsA u 43 pacientov s AA, ktorí boli refraktérni na liečbu s hatg a CsA alebo mali po nej relaps. Odpoveď u pacientov s refraktérnou AA alebo relapsom AA bola 30 %, resp. 65 %. 37 Odpoveď u pacientov s relapsom AA je porovnateľná s odpoveďou na primárny cyklus liečby s hatg, čo potvrdzuje imunitne podmienenú AA, odpoveď na preliečenie s ratg sa dá preto očakávať. Naopak, refraktérnosť na hatg môže byť spôsobená neprimeranosťou iniciálnej IS liečby (ratg môže byť účinnejší alebo poskytuje rozdielne špecifity protilátok) alebo inou patogenézou ochorenia. Hoci sú skúsenosti s hatg pri liečbe AA väčšie, ratg má niekoľko potenciálnych výhod oproti hatg: zvyšuje počet a funkciu regulačných T-buniek, poskytuje vyšší stupeň IS s menšími nežiaducimi účinkami. 6 Systematické štúdie, ktoré by porovnávali účinnosť konského a králičieho ATG pri SAA, však chýbajú. Randomizovaná štúdia 120 pacientov v USA porovnávajúca hatg a ratg práve prebieha a čoskoro poskytne informácie o kvalite a trvaní odpovede na liečbu s týmito dvoma liekmi. 35 MDS je heterogénna skupina klonových chorôb krvotvorby, charakterizovaná cytopéniou a morfologickými abnormalitami kostnej drene. Časť pacientov má neefektívnu krvotvorbu, sprostredkovanú T-bunkami, a odpovedá na IS liečbu. Sľubné sú výsledky štúdie, v ktorej liečili pacientov s SAA a hypoplastickým MDS s nízkym alebo intermediárnym rizikom s ratg počas 5 dní (3,5 mg/kg/deň alebo 2,5 mg/kg/deň, ako bol vek 55 rokov), spolu s CsA a G-CSF. 38 V tejto štúdii prvýkrát dokázali, že liečba s ratg, CsA a G-CSF môže byť účinnou liečbou 1. línie u pacientov s AA. Na liečbu odpovedala väčšina pacientov s AA (92 %) a 33 % s MDS. Bezpečnosť a znášanlivosť ratg sa musí vždy podávať počas hospitalizácie s dôsledným monitorovaním stavu pacienta, pre možné závažné toxické prejavy patrí táto liečba do skúsených centralizovaných pracovísk. ATG sa podáva pomalou vnútrožilovou infúziou cez centrálny venózny katéter, lebo môže spôsobovať sklerotizáciu periférnych žíl. Je nutné dodržovať odporučenú rýchlosť infúzie vzhľadom na to, že niektoré vedľajšie príznaky môžu súvisieť s rýchlosťou podávania. Už v priebehu prvej infúzie sa často objavujú horúčka, triaška, hypotenzia, tachykardia, vracanie, dyspnoe a alergický exantém. Výskyt a závažnosť vedľajších reakcií sa môžu znížiť spomalením rýchlosti podávania lieku a premedikáciou s kortikosteroidmi a intravenóznymi antihistaminikami. Z lokálnych vedľajších reakcií sa môžu vyskytnúť bolesť v mieste infúzie a periférna tromboflebitída. Nebezpečnou komplikáciou liečby je anafylaxia, ktorej sa dá predchádzať podávaním testovacej dávky ATG (1 mg v 100 ml 0,9% roztoku NaCl v intravenóznej infúzii počas 1 hodiny). 40 Pri anafylaktickej reakcii sa musí infúzia ratg ihneď ukončiť. Sérová choroba (SCH), ktorá vzniká u % pacientov približne 5 14 dní od podania prvej dávky ATG a pretrváva 8 12 dní, je výsledkom tvorby imunokomplexov a ich ukladania do kože a kĺbov. 41 SCH charakterizujú horúčka, kožný exantém, artralgia, myalgia, lymfadenopatia, sérozitída (perikarditída a pleuritída) a patologické nálezy v moči (proteinúria, hematúria). Na prevenciu SCH sa podáva metylprednizolón intravenózne v minimálnej dávke 1 mg/kg hmotnosti/deň. V priebehu 2 týždňov po ukončení liečby je nutné monitorovať parametre krvného obrazu. ATG väzbou na cirkulujúce elementy v krvi znížuje počet neutrofilov a trombocytov, preto je nutné podávať transfúzie trombocytov na udržanie ich bezpečného počtu (optimálne > 30 x 10 9 /l), nie však súčasne s podávaním ATG. 42 Po liečbe ratg sa zvyšuje riziko lymfoproliferatívnych chorôb, najmä pri súčasnom podávaní iných imunosupresív (CsA, takrolimus, mykofenolát mofetil), ktoré môže viesť k nadmernej imunosupresii. Podávanie živých oslabených vakcín vedie 2011;1(1):

7 profily liekov k riziku systémovej infekcie, ktorá môže byť potenciálne fatálna, najmä u pacientov imunokompromitovaných pre vyvolávajúcu chorobu (AA). ratg môže indukovať tvorbu protilátok, ktoré reagujú s inými králičími imunoglobulínmi. Viac ako 2 mesiace od podania môže ratg interferovať s ELISA testami, ktoré obsahujú králičie protilátky. 14 Dávkovanie Optimálna dávka ratg pre prevenciu GVHD nie je v súčasnosti známa. Remberger a spol. retrospektívne porovnali účinnosť štyroch rôznych celkových dávok ratg (4, 6, 8 a 10 mg/kg), podávaných pri TKB od zhodných nepríbuzných darcov pre hematologické malignity. 43 Pacienti s najnižšou dávkou ATG (4 mg/kg) mali signifikantne zvýšený výskyt agvhd. Pri vysokej dávke ATG (10 mg/kg) sa pozorovala tendencia k zvýšenému výskytu CMV choroby, infekcie vyvolanej vírusom herpes zoster a smrti v dôsledku infekcie. Autori odporučili používať celkovú dávku ratg 6 8 mg/kg na dosiahnutie relatívne nízkej TRM a zlepšenia prežívania. Aj mierne zníženie dávky ratg z 7,5 mg/kg na 6 mg/kg vedie k značnej redukcii výskytu infekčných komplikácií a nerelapsovej mortality bez nepriaznivého vplyvu na kontrolu GVHD, kinetiku prihojenia a prežívanie po TKB. 44 V niekoľkých štúdiách sa opisujú výborné výsledky s celkovou dávkou ratg 4,5 mg/kg. 20,24,25,28 Zníženie výskytu agvhd bolo zaznamenané aj pri použití nízkej dávky ATG (Thymoglobuline) 1,25 mg/kg/deň počas 2 nasledujúcich dní (deň 3 a 2) pred TKB od neúplne zhodného darcu pri AML. 44 Zdá sa, že okrem celkovej dávky ovplyvňuje výskyt GVHD aj načasovanie podávania ratg. Rovnaká celková dávka ratg (7,5 mg/kg) bola spojená s vyšším výskytom GVHD, keď bola podaná 2 dni pred transplantáciou, než keď bola podaná 3 dni pred TKB. 45 Tento nález môže súvisieť so sérovou hladinou ratg u príjemcu v čase, keď darcove T-bunky vstupujú do cirkulácie. Vo všeobecnosti platí, že ak sa ratg podáva 3 4 dni pred TKB ako súčasť konvenčného prípravného režimu, kedy hlavnou úlohou ratg je T-bunková deplécia, potom by sa mali použiť vyššie dávky. 3 Nižšie dávky sa odporúča použiť vtedy, keď je posledná dávka ratg podávaná v deň transplantácie alebo deň pred TKB. Vhodná dávka a načasovanie podávania ratg sa môžu líšiť aj v závislosti od intenzity prípravného režimu. Pri TKB po RIC môžu byť potrebné vyššie dávky ratg pre prevenciu GVHD. Podávanie ratg v celkovej dávke 10 alebo 7,5 mg/kg (posledná dávka podávaná deň pred TKB) bolo spojené so signifikantne nižším výskytom akútnej a chronickej GVHD než po celkovej dávke 2,5 mg/kg. 29 V režime s TLI sa podával ratg v celkovej dávke 7,5 mg/kg s konečnou dávkou 7 dní pred TKB. 30 Pri IS liečbe SAA sa odporúča podávať ratg počas 5 dní v dennej dávke 1,5 ampulky/10 kg hmotnosti. Keďže 1 ampulka ratg (Thymoglobuline) obsahuje 25 mg proteínu, odporúčaná denná dávka je 3,75 mg/kg. 36 Záver Napriek tomu, že existuje veľké množstvo publikácií o klinickom použití ratg, očakávajú sa dobre dizajnované, kontrolované štúdie na porovnanie účinnosti rôznych prípravkov. Zlepšenie kvality podpornej liečby vrátane účinnej profylaxie infekcií umožňuje bezpečne podávať ratg mnohým transplantovaným pacientom. Liečba s ratg umožňuje redukovať konkomitantnú terapiu vrátane jej toxicity, čo prispieva k zlepšeniu dlhodobých výsledkov. Hoci sa ratg dlhodobo používa pri AA, chýbajú rozsiahle štúdie o jeho použití v iniciálnom cykle IS liečby. V klinickej praxi je nutné starostlivo vyberať vhodnú dávku ratg a správne načasovať jeho podávanie, aby sa predišlo potenciálnym následkom poddávkovania alebo predávkovania. Hoci niektoré otázky zostávajú ešte nezodpovedané, nazbierané klinické skúsenosti v hematológii značne rozšírili vedomosti o vhodnom dávkovaní ratg a načasovaní liečby. Vzhľadom na detailne prepracované dávkovanie a používanie účinnejšej profylaxie proti infekciám otázky bezpečnosti liečby už nie sú dnes také relevantné, dosiahla sa priaznivejšia rovnováha medzi bezpečnosťou a účinnosťou. Literatúra 1 Gaber AO, Monaco AP, Rusell JA, et al. Rabbit antithymocyte globulin (Thymoglobulin ), 25 years and new frontiers in solid organ transplantation a haematology. Drugs 2010;70: Bray RA, Hurley CK, Kamani NR, et al. National marrow donor program HLA matching guidelines for unrelated adult donor hematopoietic cell transplants. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14(9 Suppl): Bacigalupo A. Antilymphocyte/thymocyte globulin for graft versus host disease prophylaxis: efficacy and side effects. Bone Marrow Transplant 2005;35: Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 2006;108: Mohty M. Mechanisms of actions of antithymocyte globulin: T-cell depletion and beyond. Leukemia 2007;21: Feng X, Kajigaya S, Solomou EE, et al. Rabbit ATG but not horse ATG promotes expansion of functional CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T cells in vitro. Blood 2008;111: Bourdage J, Hamlin DM. Comparative polyclonal antithymocyte globulin and antilymphocyte/antilymphoblast globulin anti-cd antigen analysis by flow cytometry. Transplantation 1995;59: Bonnefoy-Bérard N, Verrier B, Vincent C, et al. Inhibition of CD25 (IL-2Rα) expression and T-cell proliferation by polyclonal anti-thymocyte globulins. Immunology 1992;77: Bonnefoy-Bérard N, Flacher M, Revillard JP. Antiproliferative effect of antilymphocyte globulins on B cells and B-cell lines. Blood 1992;79: Teramura M, Kobayashi S, Iwabe K, et al. Mechanism of action of antithymocyte globulin in the treatment of aplastic anaemia: in vitro evidence for the presence of immunosuppressive mechanism. Br J Haematol 1997;96: Killick SB, Marsh JC, Gordon-Smith EC, et al. Effects of antithymocyte globulin on bone marrow CD34+cells in aplastic anaemia and myelodysplasia. Br J Haematol 2000;108: Taniguchi Y, Frickhofen N, Raghavachar A, et al. Antilymphocyte immunoglobulins stimulate peripheral blood lymphocytes to proliferate and release lymphokines. Eur J Haematol 1990; 44: Frickhofen N, Rosenfeld SJ. Immunosuppressive treatment of aplastic anemia with antithymocyte globulin and cyclosporine. Semin Hematol 2000;37: Thymoglobuline (rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin). Genzyme Europe Young NS, Barrett AJ. The treatment of severe acquired aplastic anemia. Blood 1995;85: Ayuk F, Diyaschenko G, Zabelina T, et al. Comparison of two doses of antithymocyte globulin in patients undergoing matched unrelated donor allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14: Barret AJ. Understanding and harnessing the graft-versus- -leukaemia effect. Br J Haematol 2008;142: Finke J, Bethge WA, Schmoor C, et al. Standard graft-versus- -host disease prophylaxis with or wihout anti-t cell globulin in hematopoietic cell transplantation from matched unrelated donors: a randomised, open-labe, multicentre phase 3 trial. Lancet Oncol 2009;10: Bacigalupo A, Lamparelli T, Bruzzi P, et al. Antithymocyte globulin for graft-versus-host disease prophylaxis in transplants form unrelated donors: 2 randomized studies from Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO). Blood 2001;98:

8 profily liekov 20 Duggan P, Booth K, Chaudhry A, et al. Unrelated donor BMT recipients given pretransplant low-dose antithymocyte globulin have outcomes equivalent to matched sibling BMT: a matched pair analysis. Bone Marrow Transplant 2002;30: McCaul KG, Nevill TJ, Barnett MJ, et al. Treatment of steroid- -resistant acute graft-versus- host disease with rabbit antithymocyte globulin. J Hematother Stem Cell Res 2000; 9: Chakrabarti S, Buyck HC. Reduced-intensity transplantation in the treatment of haematological malignancies: current status and future prospects. Curr Stem Cell Res Ther 2007;2: Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 1998;91: Deeg HJ, Storer BE, Boeckh M, et al. Reduced incidence of acute and chronic graft-versus-host disease with the addition of thymoglobulin to a targeted busulfan/cyclophosphamide regimen. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12: Russell JA, Turner AR, Larratt L, et al. Adult recipients of matched related donor blood cell transplants given myeloablative regimens including pretransplant antithymocyte globulin have lower mortality related to graft-versus-host disease: a matched pair analysis. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13: Bacigalupo A, Lamparelli T, Barisione G, et al. Thymoglobulin prevents chronic graft-versus-host disease, chronic lung dysfunction, and late transplant-related mortality: long-term follow-up of a randomized trial in patients undergoing unrelated donor transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12: Basara N, Baurmann H, Kolbe K, et al. Antithymocyte globulin for the prevention of graft-versus-host disease after unrelated hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia: results from the multicenter German cooperative study group. Bone Marrow Transplant 2005;35: Russell JA, Tran HT, Quinlan D, et al. Once-daily intravenous busulfan given with fludarabine as conditioning for allogeneic stem cell transplantation: stidy of pharmacokinetics and early clinical outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 2002;8: Mohty M, Bay JO, Faucher C, et al. Graft-versus-host disease following allogeneic transplantation from HLA-identical sibling with antithymocyte globulin-based reduced-intensity preparative regimen. Blood 2003;102: Lowsky R, Takahashi T, Liu YP, et al. Protective conditioning for acute graft-versus-host disease. N Engl J Med 2005;353: Maury S, Bacigalupo A, Anderlini P, et al. Improved outcome of patients older than 30 years receiving HLA- identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning regimen. Haematologica 2009;94: Bacigalupo A, Locatelli F, Lanino E, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin to alternative donor transplants in acquired severe aplastic anemia: a report from the EBMT-SAA Working Party. Bone Marrow Transplant 2005;36: Marsh JC. Management of acquired aplastic anaemia. Blood Rev 2005;19: Zheng Y, Liu Y, Chu Y. Immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): a prospective comparison of four different regimens. Exp Hematol 2006;34: Pulsipher MA, Young NS, Tolar J, et al. Optimization of therapy for severe aplastic anemia based on clinical, biologic, and treatment response parameters: conclusions of an International Working Group on Severe aplastic anemia convened by the Blood and Marrow Transplant Clinical Trial Network, March Biol Blood Marrow Transplant 2011;17: Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol 2009;147: Scheinberg P, Nunez O, Young NS. Retreatment with rabbit anti-thymocyte globulin and ciclosporin for patients with relapsed or refractory severe aplastic anaemia. Br J Haematol 2006;133: Garg R, Faderl S, Garcia-Manero G, et al. Phase II study of rabbit anti-thymocyte globulin, cyclosporine and granulocyte colony-stimulating factor in patients with aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Leukemia 2009;23: Tichelli A, Socié G, Henry-Amar M., et al. Effectiveness of immunosuppressive therapy in older patients with aplastic anaemia. Ann Intern Med 1999;130: Bielory L, Wright R, Nienhuis AW, et al. Antithymocyte globulin hypersensitivity in bone marrow failure patients. JAMA 1988;260: Bielory L, Gascon P, Lawley TJ, et al. Human serum sickness: a prospective analysis of 35 patients treated with equine anti-thymocyte globulin for bone marrow failure. Medicine 1988;67: Young NS. Immunosuppressive treatment of acquired aplastic anemia and immune-mediated bone marrow failure syndromes. Int J Hematol 2002;75: Remberger M, Svahn BM, Mattsson J, et al. Dose study of thymoglobulin during conditioning for unrelated donor allogeneic stem-cell transplantation. Transplantation 2004;78: Kim HJ, Min WS, Cho BS, et al. Succesful prevention of acute graft-versus-host disease using low-dose antithymocyte globulin after mismatched, unrelated, hematopoietic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15: Dominietto A, Van Lint MT, Gaulandi F, et al. Is timing of anti-thymocyte globulin (ATG) pre and post hematopoietic stem cell transplants (HSCT) relevant for graft vs host disease (GVHD)? [abstract]. Blood 2003;102:242. klinické štúdie Nádejné deriváty doxorubicínu Doxorubicín je v onkológii veľmi často využívané cytostatikum, ktoré sa vyznačuje hydrofilitou, krátkym biologickým polčasom, ale bohužiaľ aj výskytom závažných nežiaducich účinkov, predovšetkým pri aplikácii vyšších dávok. Predpokladá sa ale, že jeho deriváty, odvodené od mastných kyselín, budú vzhľadom na vyššiu lipofilitu lepšie prenikať do tkanív, a budú tak mať aj vyšší cytostatický účinok. Dodecanoyl-doxorubicín je v súčasnosti najúčinnejší syntetizovaný derivát doxorubicínu. Pri 96-hodinovej inkubácii znižoval proliferáciu nádorovo zmenených buniek čreva (HT-29) o 64 % a vaječníkov (SK-OV-3) o 58 %, a to v koncentrácii 1 μm. Literatúra Chhikara BS, St Jean N, Mandal D, et al. Fatty acyl amide derivatives of doxorubicin: Synthesis and in vitro anticancer activities. Eur J Med Chem 2011 Mar 3. [Epub ahead of print] Pimozid je účinný pri rezistencii na inhibítory kináz u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou Transkripčný faktor STAT5 je významným mediátorom v patogenéze chronickej myeloidnej leukémie (CML) a je konštitutívne aktivovaný v dôsledku fúzie BCR-ABL. Inhibítory kinázy BCR-ABL sú v dnešnej dobe základom liečby CML, ale pri ich aplikácii sa nedá vyhnúť rezistencii voči liečbe. V súčasnosti sa zistilo, že butyrfenónové antipsychotikum pimozid pôsobí navyše ako významný inhibítor STAT5. V štúdiách in vitro navo dzuje zastavenie bunkového cyklu a apoptózu bunkových línií CML. Okrem toho, u pacientov s CML selektívne potláča vznik CD34+ buniek kostnej drene. Jeho účinky sú pritom nezávislé od prítomnosti mutácie T315I génu BCR-ABL, zodpovednej za rezistenciu voči inhibítorom tyrozínkináz, akými sú imatinib či nilotinib. Literatúra Nelson EA, Walker SR, Weisberg E et al. The STAT5 inhibitor pimozide decreases survival of chronic myelogenous leukemia cells resistant to kinase inhibitors. Blood 2011;117: ;1(1):