Jozef Lukáč, Oľga Lukáčová Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany

Transcription

1 ÚČINNOSŤ A BEZPEČNOSŤ KOXIBOV Jozef Lukáč, Oľga Lukáčová Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany Koxiby sú špecifické inhibítory cykloxygenázy-2, ktoré majú analgetický a antiflogistický účinok porovnateľný s neselektívnymi nesteroidovými antiflogistikami a majú preukázateľne nižší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov. V reumatológii sú indikované predovšetkým u pacientov s reumatoidnou artritídou a osteoartrózou, ktorí majú anamnézu endoskopicky verifikovaných gastroduodenálnych vredov v ostatných piatich rokoch alebo sú súčasne liečení glukokortikoidmi, prípadne antikoagulanciami. Pre riziko kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov sú koxiby kontraindikované u pacientov s ischemickou chorobou srdca a cievnou mozgovou príhodou. V súčasnosti viaceré štúdie potvrdzujú, že kardiovaskulárne a renálne nežiaduce účinky sa vyskytujú nielen pri koxiboch, ale aj pri neselektívnych nesteroidových antiflogistikách. Stupeň kardiovaskulárnej toxicity je medzi jednotlivými koxibmi a neselektívnymi nesteroidovými antiflogistikami rôzny. Kľúčové slová: nesteroidové antiflogistiká, koxiby, inhibítory, gastrointestinálne nežiaduce účinky a kardiovaskulárne nežiaduce účinky EFFECTIVITY AND SAFETY OF COXIBS Coxibs are specific inhibitors of cyclooxygenases-2, which have analgetic and antiflogistic effect comparable to non-selective non-steroidal antiflogistics and have detectably lower incidence of gastrointestinal adverse effects. In rheumatology they are indicated mainly for patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis, with history of endoscopically verified gastroduodenal ulcers in the last five years, or they are simultaneously treated with glucocorticoids, or anticoagulants. Because of the risk of cardiovascular adverse effects coxibs are contraindicated in patients with ischemic heart disease and stroke. More studies these days confirmed, that there is also incidence of cardiovascular and renal adverse effects by non-selective non-steroidal antiflogistics. The degree of cardiovascular toxicity among the specific coxibs and non-selective non-steroidal antiflogistics differs. Key words: non-steroidal antiflogistics,coxibs, inhibitors, gastrointestinal adverse effects and cardiovascular adverse effects. Ambulantná terapia, 2007, roč. 5 (3-4): Úvod Nesteroidové antiflogistiká (NSA) patria medzi najčastejšie predpisované lieky u nás i vo svete. Vo vyspelých krajinách sveta ich užíva 20 až 30 % populácie (1). Najčastejšie sa predpisujú pri chorobách pohybového aparátu. Vertebrogénne bolestivé syndrómy a osteoartróza patria medzi najčastejšie indikácie liečby NSA. Protizápalové účinky NSA sa využívajú v liečbe zápalových reumatických chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída a ankylozujúca spondylitída. Preskripcia NSA s vekom narastá; v súčasnosti sa až 50 % NSA predpisuje pacientom starším ako 50 rokov a práve riziko gastrointestinálnych nežiaducich účinkov NSA sa s vekom zvyšuje (2). Vzhľadom na predlžovanie ľudského veku a teda starnutie populácie, bude ich spotreba narastať. Pomerne častý výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov (NÚ) viedol k vývoju bezpečnejších NSA. Mechanizmus účinku NSA Hlavný mechanizmus účinku NSA je inhibícia enzýmu cyklooxygenáza (COX). Tým sa blokuje syntéza prostaglandínov (PG). Prostaglandíny sú deriváty kyseliny arachidónovej, ktorá je súčasťou bunkových membrán (3). Cyklooxygenázou sa kys. arachidonová metabolizuje na PG. Okrem inhibície COX sa uplatňujú aj iné mechanizmy účinku NSA: inhibícia syntézy cytokínov, leukotriénov, uvoľnenia lyzozómových enzýmov, potlačenie aktivity polymorfonukleárov a superoxidových radikálov. Rozlišujú sa dve izoformy COX: cyklooxygenáza 1 (COX-1) a cyklooxygenáza 2 (). Štruktúra COX-1 a je identická zo 60 %. Cyklooxygenáza-1 sa nachádza vo väčšine tkanív a zabezpečuje syntézu viacerých PG, ktoré majú fyziologickú úlohu pri udržovaní homeostázy sliznice žalúdka, obličiek a krvných doštičiek. Obrázok 1. Úloha COX-1 a pri syntéze prostaglandínov. fosfolipáza A 2 COX-1 (konštitučná) Membránové fosfolipidy Kys. arachidonová KOXIBY ( ) Prostaglandíny syntetizované COX-1 zabezpečujú v žalúdočnej sliznici prekrvenie sliznice, zvyšujú produkciu hlienu a bikarbonátov a znižujú sekréciu kyseliny chlorovodíkovej. Nesteroidové antiflogistiká znižujú sekréciu mucínu o viac ako 50 % (4). V trombocytoch je produkovaná iba COX-1; má rozhodujú- lipooxygenázy PG G 2 ( ) NSA ( ) PG G 2 PG H 2 PG H 2 (Indukovateľná) PG E 2 PG I 2 TXA 2 PG D 2 PG D 2 TXA 2 PG I 2 PGE 2 Žalúdok, črevo, obličky, trombocyty, regulácia prekrvenia Miesto zápalu Makrofágy Synoviocyty Endoteliálne bb Leukotriény Lipotoxíny Konštitučná Mozok Obličky Ženský U/G trakt 192

2 dokázaná účinnosť a zvládnutie exacerbácií pri OA, RA a AS 1-6 plná flexibilita 200 mg a 400 mg dávkovania 6 vyššia GI bezpečnosť v porovnaní s neselektívnymi NSA 7-10 Skúsenosti priná ajú v hody Literatúra: 1. McKenna F, et al.: Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee. Scand J Rheumatol 2001; 30: Emery P, et al.: Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999; 354: Barkhuizen A et al. Celecoxib Is Efficacious and Well Tolerated in Treating Signs and Symptoms of Ankylosing Spondylytis. J Rheumatol 2006;33: Sieper J et al. Comparison of celecoxib 200 mg qd and 200 mg bid with diclofenac SR 75 mg bid for the treatment of active ankylosing spondylitis over 12 weeks. Poster presented during the 2006 annual meeting of the European Leaque Against Rheumatism (EULAR). Amsterdam, The Netherlands. 5. Kvien TK et al. A 12-week, randomized, doubleblind parallel-group study of 2 doses of celecoxib compared with diclofenac in patients with ankylosing spondylitis. Poster presented during the 2006 annual meeting of the European Leaque Against Rheumatism (EULAR). Amsterdam, The Netherlands. 6. CELEBREX Súhrn charakteristických vlastností lieku. Október Goldstein JL, et al.: Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: Goldstein JL, et al.: Small bowel mucosal injury is reduced in healthy subjects treated with celecoxib compared with ibuprofen plus omeprazole as assessed by video capsule endoscopy. Aliment Pharmacol Ther 2007; in press. 9. Singh G, et al.: Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I study. Am J Med 2006; 119: Moore RA, et al.: Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analysis of information from company clinical trial reports. Arthritis Res Ther 2005; 7:R644-R665. SKRÁTENÁ INFORMÁCIA O LIEKU: CELEBREX 100 mg, CELEBREX 200 mg Každá tvrdá kapsula obsahuje celecoxibum 100 mg alebo 200 mg. Indikácie: Symptomatická úľava pri liečbe osteoartrózy, reumatoidnej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy. Rozhodnutie predpísať selektívny inhibítor musí byť podložené zhodnotením celkového rizika pre pacienta. Dávkovanie a spôsob podávania: Osteoartróza: Obvyklá denná dávka je 200 mg užívaná raz denne alebo v dvoch rozdelených dávkach; môže byť zvýšená na 200 mg dvakrát denne. Reumatoidná artritída: Odporúčaná úvodná denná dávka je 200 mg užívaná v dvoch rozdelených dávkach. Dávka sa môže neskôr podľa potreby zvýšiť na 200 mg dvakrát denne. Ankylozujúca spondylitída: Odporúčaná denná dávka je 200 mg užívaná raz denne alebo v dvoch rozdelených dávkach, ktorá môže byť pri nedostatočnej účinnosti zvýšená na 400 mg raz denne alebo v dvoch rozdelených dávkach. U všetkých diagnóz v prípade, že sa po dvoch týždňoch nezvýši terapeutický prínos liečby, treba zvážiť iné terapeutické možnosti. Maximálna odporúčaná denná dávka je 400 mg pre všetky indikácie. Keďže kardiovaskulárne riziko celekoxibu sa môže zvyšovať s dávkou a trvaním liečby, dĺžka liečby má byť čo možno najkratšia a má sa použiť najnižšia učinná denná dávka. Dávka u ľudí nad 65 rokov je 200 mg denne, ktorá sa môže zvýšiť na 2 x 200 mg denne. Opatrne treba postupovať u starších ľudí s hmotnosťou pod 50 kg. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok v anamnéze, ďalej na sulfonamidy. Aktívny peptický vred alebo gastrointestinálne (GI) krvácanie. Astma, akútna rinitída, nosové polypy, angioneurotický edém, urtikária alebo iné reakcie podobné alergii po podaní kyseliny acetylsalicylovej alebo nesteroidových antireumatík (NSA) vrátane inhibítorov COX 2. Gravidita a ženy vo fertilnom veku, ak nepoužívajú účinnú antikoncepčnú metódu, dojčenie. Ťažká porucha funkcie pečene (sérový albumín < 25 g/l alebo Child-Pughovo skóre 10). Renálna insuficiencia s odhadovaným renálnym klírensom kreatinínu < 30 ml/min. Zápalové ochorenie čriev. Kongestívne srdcové zlyhávanie (NYHA II-IV). Potvrdená ischemická choroba srdca, ochorenie periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárne ochorenie. Špeciálne upozornenia: Po liečbe celekoxibom sa vyskytli komplikácie v hornej časti GI traktu, niektoré i fatálne. Opatrnosť sa odporúča pri podávaní starším ľuďom pri súčasnom používaní akékoľvek iného NSA alebo kyseliny acetylsalicylovej, s predošlou anamnézou GI ochorenia, ako je vred či krvácanie do GI traktu. Riziko GI komplikácií sa zvyšuje, keď sa celekoxib podáva súčasne s kyselinou acetylsalicylovou. Pacienti s významnými rizikovými faktormi vzniku kardiovaskulárnych príhod alebo s ochorením periférnych artérií majú byť liečení celekoxibom až po starostlivom zvážení. Kardiovaskulárne riziko celekoxibu sa môže zvyšovať s dávkou a trvaním liečby. selektívne inhibítory nemajú vplyv na krvné doštičky, preto sa antitrombocytárna liečba nemá ukončiť. Vzhľadom na možnosť retencie tekutín a edémov treba celekoxib u pacientov s anamnézou srdcového zlyhávania, s poruchou funkcie ľavej komory srdca alebo s hypertenziou používať opatrne. Ak počas liečby dôjde u pacienta k zhoršeniu ktorejkoľvek z funkcií orgánových systémov, majú sa vykonať potrebné opatrenia a má sa zvážiť ukončenie liečby celekoxibom. Počas liečby celekoxibom boli hlásené aj závažné kožné reakcie. V takýchto prípadoch sa musí liečba ukončiť. Celekoxib môže maskovať horúčku a iné príznaky zápalu. Pri kombinovaní celekoxibu s warfarínom a inými perorálnymi antikoagulanciami treba postupovať opatrne. Interakcie: NSA môžu znižovať účinok diuretík a antihypertenzív. U niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek užívajúcich kombináciu ACE-inhibítorov alebo antagonistov receptorov pre angiotenzín II s NSA, vrátane celekoxibu, môže byť zvýšené riziko vzniku reverzibilnej akútnej renálnej insuficiencie. Podávanie NSA a cyklosporínu alebo takrolímu pravdepodobne zvyšuje nefrotoxický účinok cyklosporínu a takrolímu. Pacientom užívajúcim perorálne antikoagulanciá treba starostlivo monitorovať ich protrombínový čas INR, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibom alebo pri zmenách dávky celekoxibu. Dávka substrátov CYP2D6 si môže vyžadovať zníženie po začatí liečby celekoxibom alebo zvýšenie po ukončení liečby celekoxibom. Pri kombinovaní celekoxibu a metotrexátu je potrebné zvážiť monitorovanie toxicity spojenej s metotrexátom. Gravidita a laktácia: Užívanie celekoxibu počas gravidity a dojčenia je kontraindikované. Nežiaduce účinky: Časté: sínusitída, infekcie horných dýchacích ciest, bolesti brucha, hnačka, dyspepsia, nespavosť, závraty, vyrážky, periférne edémy. Menej časté: zvýšená hladina ALT, AST, anémia, depresia, únava, hyperkaliémia, hypertenzia, parestézie, tinitus, kašeľ, gastritída, grganie, zápcha, vracanie, urtikária, kŕče nôh, zhoršenie gastrointestinálneho zápalu, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie Zriedkavé: trombocytopénia, ischemická náhla cievna mozgová príhoda, duodenálne, žalúdočné, ezofageálne, črevné ulcerácie a ulcerácie hrubého čreva, dysfágia, perforácia čreva, ezofagitída, meléna, fotosenzitivita, alopécia. Veľmi zriedkavé: pancytopénia, vaskulitída, bronchospazmus, akútna pankreatitída, GI krvácanie, angioedém, Stevens-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, epidermálna nekrolýza, myozitída, akútne renálne zlyhanie, zmätenosť, anafylaktický šok. Pred podaním lieku sa zoznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC). Dátum revízie textu: Október Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Pfizer Europe MA EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Veľká Británia. Miestne zastúpenie držiteľa rozhodnutia o registrácii: Pfizer Luxembourg SARL o.z., tel: Upravené podľa SPC schváleného ŠÚKL PFIZER LUXEMBOURG SARL, o. z. Tower 115, Pribinova 25, Bratislava, tel.: (+421 2) , fax: (+421 2) , ďalšie informácie: SK

3 cu úlohu pri syntéze tromboxanu A2 (TX A2), ktorý vyvoláva ireverzibilnú agregáciu trombocytov. Cyklooxygenáza-2 je produkovaná predovšetkým makrofágmi, synoviocytmi, fibroblastami, endotéliami a mastocytmi v mieste poškodených tkanív - napríklad pri zápalových procesoch. Blokádou NSA inhibujú tvorbu PG, ktoré sa uplatňujú v patogenéze zápalu a pri tvorbe bolestivých vzruchov. Tým sa vysvetľuje antiedematózne a protizápalové pôsobenie NSA. Inhibíciou syntézy týchto PG sa znižuje dráždenie nociceptorov tlakom a ťahom a dráždenie spinálnych synaptických zakončení. Okrem toho v centrálnom nervovom systéme inhibícia aktivovanej znižuje centrálnu senzitivizáciu. Tieto poznatky viedli k vývoju NSA, ktoré inhibujú predovšetkým. Cyklooxygenáza-2 má aj fyziologické funkcie: konštitučne je exprimovaná v obličkách, centrálnom nervovom systéme, ženských reprodukčných orgánoch, gastrointestinálnom trakte a v pľúcach. Má tiež fyziologické účinky pri regulácii kostného metabolizmu a funkcii endotelových buniek. Aktivita sa uplatňuje aj pri ovulácii a nidácii vajíčka v maternici (obrázok 1). Účinky nesteroidových antiflogistík NSA majú analgetický, protizápalový a antipyretický účinok. Analgetický účinok NSA nastupuje niekoľko minút až hodín po užití lieku, protizápalový po 7 až 14 dňoch pravidelného užívania. Nesteroidové antiflogistiká majú rôznu chemickú štruktúru, podobné farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti, podobný mechanizmus pôsobenia a liečebný účinok. Nesteroidové antiflogistiká sa rozdeľujú podľa chemickej štruktúry, dĺžky plazmatického eliminačného polčasu a pomeru inhibície COX-1 a (5). Rozdelenie NSA podľa inhibície COX-1 a. Podľa pomeru inhibície COX-1 a sa NSA rozdeľujú na neselektívne, ktoré inhibujú rovnako COX-1 aj a selektívne inhibítory - koxiby. Selektivita NSA vyjadruje stupeň inhibície oboch izoforiem COX v plnej krvi ex vivo (obrázok 2). V súčasnosti okrem koxibov I. generácie (celekoxib, rofekoxib) sa v klinickej praxi uplatňujú aj niektoré koxiby II. generácie: valdekoxib, parekoxib, etorikoxib, lumirakoxib. Nimesulid a meloxikám sú NSA, ktoré preferenčne inhibujú, ale podľa klasifikácie Európskej liekovej agentúry (EMEA) sa zaraďujú medzi neselektívne NSA. Obrázok 2. Ex vivo selektivita: : COX-1. lumirakoxib etorikoxib rofekoxib valdekoxib Warner et al. FASEB J. 2004:18: > 50-násobná selektivita inhibície etodolak nimesulid diclofenak celekoxib meloxikam fenoprofén ibuprofen tolmetin naproxen aspirin indometacín ketoprofen flurbiprofen ketorolak selektivita COX-1 selektivita Rozsah COX selektivity pre COX-1 a (log 10 IC 50 /COX-1) Obrázok 3. Úloha cyklooxygenázy v cievnom systéme vo vzťahu k trombotickému procesu. Prostaglandín G 2 COX-1 Prostaglandín H 2 Tromboxan A 2 Kyselina arachidonová nsnsa koxiby ASA Prostaglandín G 2 Prostaglandín H 2 Prostaglandín I 2 Gastrointestinálne nežiaduce účinky nesteroidových antiflogistík. Gastroduodenálne vredy dokázané endoskopicky má asi 20 % chorých, ktorí užívajú NSA 1 až 6 mesiacov (6). Komplikácie vredu (krvácanie a perforácia) sa vyskytujú u 1 2 % pacientov užívajúcich NSA minimálne 3 mesiace (7). Úmrtnosť na gastrointestinálne komplikácie je po NSA až 10 % (8) t.j. vyššia ako pri krvácaní z gastrointestinálneho traktu (GIT) z iných príčin. Závažné je, že až 80 % slizničných lézií GIT-u po NSA je asymptomatických. NSA aj v tenkom čreve znižujú syntézu PG a zvyšujú permeabilitu (9). Klinicky sa tieto NU môžu prejaviť tvorbou vredov a zvýšeným rizikom perforácií najmä u chorých s preexistujúcou divertikulózou a relapsom ulceróznej kolitídy (10). Kapsulovou endoskopiou sa slizničné lézie v tenkom čreve zistili u 8,4 % pacientov liečených neselektívnymi NSA. Profylaxia slizničných lézií a komplikácií PPI v tenkom čreve je neúčinná (11). Dyspepsia sa vyskytuje až u 50 % pacientov, ale jej prítomnosť nekoreluje s výskytom peptického vredu (12). Gastroduodenálna toxicita neselektívnych NSA je rôzna: ibuprofén v dávke do 1200 mg denne patrí medzi najbezpečnejšie, u ostatných 194

4 Obrázok 4. Riziko AIM a náhlej smrti pri užívaní i a NSA. Prispôsobené relatívne riziko (95 % CI) (reference) ( ) 1.09 ( ) 0.0 Kontrola Celekoxib Ibuprofen Naproxen Rofekoxib Rofekoxib ostatnér Indometacin Diklofenak < 25 mg > 25 mg NSA AIM=akútny infarkt myokardu. *P = 0.04 v porovnaní s celekoxibom. Prispôsobené na vek, pohlavie, osobnú anamnézu, bydlisko, fajčenie a užívanie liekov. (Upravené podľa: 28). Tabuľka 1. Rizikové faktory pre výskyt gastrointestinálnych NÚ pri liečbe NSA Rizikový faktor Relatívne riziko GI krvácanie v anamnéze 13,5 (10,3-17,7) antikoagulačná liečba 12,7 (6,3-25,7) kortikosteroidy 4,4 (2,0-9,7) nízka dávka NSAID 2,9 (2,2-3,8) vysoká dávka NSAID 5,8 (4,0-8,6) vek ,6 (4,6-6,9) vek ,1 (2,5-3,7) vek ,8 (1,4-2,0) konzumácia alkoholu 1,7 (1,5-2) fajčenie 1,4 (1,3-1,5) (podľa: 12, 14) Tabuľka 2. Riziko IM pri selektívnych inhibítoroch. Metaanalýza 45 randomizovaných kontrolovaných štúdií). nsnsa naproxén Celekoxib 1,51 1,26 Valdekoxib 0,44 0,99 Rofekoxib 2,29* 5,39* Etorikoxib 1,60 1,55 Lumirakoxib 1,25 1,58 Celkove 1,45* 1,93* (podľa: 32) P= ( ) sa gastroduodenálna toxicita postupne zvyšuje v poradí: aspirín, diklofenak, naproxén, indometacín, piroxikam a ketoprofén (6). Rizikové faktory gastrointestinálnej toxicity NSA sú uvedené v tabuľke 1. Za ďalšie rizikové faktory sa považujú aj zápalové reumatické choroby v porovnaní s osteoartrózou - závažné celkové ochorenia, infekcia Helicobacter pylori, vysoké dávky NSA podávané dlhodobo a kombinácie NSA (13, 14). * 1.29 ( ) P< ( ) P< ( ) P= ( ) P= ( ) Prevencia a liečba gastrointestinálnych nežiaducich účinkov po NSA Všeobecne platí, že NSA sa majú podávať v najnižšej účinnej dávke a iba na obdobie nevyhnutné na dosiahnutie liečebného účinku. U pacientov s vysokým rizikom gastrointestinálnych NÚ sa uprednostňujú neopioidové analgetiká (paracetamol) a slabé opioidy, prípadne NSA s krátkym biologickým polčasom. Antacidá a antagonisty receptorov H2 priaznivo ovplyvňujú prejavy dyspepsie. Iba vysoké dávky antagonistov receptorov H2 znižujú riziko závažných gastrointestinálnych komplikácií (13, 15). U pacientov s rizikom gastroduodenálnych vredov sa používa kombinácia NSA s inhibítormi protónovej pumpy. Najbezpečnejšou alternatívou pre túto skupinu pacientov je kombinácia koxibov s inhibítormi protónovej pumpy (16). Kombinácia NSA s inhibítormi protónovej pumpy znižuje riziko recidívy peptických vredov, ale nezabraňuje tvorbe lézií v tenkom čreve. Jednou z možností, ako pri liečbe NSA znížiť riziko inhibície COX-1, je substitúcia PG, ktoré zabezpečujú homeostázu žalúdočnej sliznice. Mizoprostol je analóg PGE1, ktorý stimuluje vylučovanie žalúdočného hlienu a bikarbonátov, zlepšuje prekrvenie sliznice GIT-u a regeneračnú schopnosť epitelu. Mizoprostol v kombinácii s diklofenakom znižuje výskyt ulcerácií a závažných komplikácií hornej časti GIT-u u starších pacientov o 40 % (17, 18). Eradikácia HP pred zavedením NSA redukuje riziko gastrointestinálnych ulcerácií (19). Liekové formy vo forme injekcií a čapíkov nepôsobia priamo na sliznicu žalúdka a dvanástnika, ale nezabránia systémovým NÚ NSA vyvolaným inhibíciou COX-1. Enterosolventné preparáty taktiež môžu spôsobovať slizničné lézie v tenkom čreve. Uvedené skutočnosti podnecujú snahy o vývoj bezpečnejších NSA. Výsledkom takéhoto vývoja sú i koxiby. Koxiby Koxiby sú chemickou štruktúrou benzénsulfonamidy (celekoxib, valdekoxib, parekoxib) a metylsulfóny (rofekoxib, etorikoxib). Lumirakoxib je derivát kyseliny aryloctovej. Pri všetkých koxiboch sa dokázala selektívna inhibícia. Na druhej strane je zrejmé, že stupeň selektivity nie je priamo úmerný zníženému výskytu gastroduodenálnych vredov. Celekoxib bol prvým špecifickým inhibítorom ; do klinickej praxe sa zaviedol v r Jeho gastrointestinálna bezpečnosť sa potvrdila v štúdii CLASS: celekoxib mal významne nižší výskyt gastrointestinálnych NÚ (2,08 %) v porovnaní s diklofenakom a ibuprofénom (3,54 %) (20). Nasledujúce veľké multicentrické štúdie potvrdili, že celecoxib má porovnateľné protizápalové a analgetické účinky ako klasické NSA ale nižší výskyt nežiaducich gastrointestinálnych účinkov. Analýza 14 kontrolovaných štúdií s celekoxibom v porovnaní s naproxénom, diklofenakom a ibuprofénom zistila ročnú incidenciu vredov hornej časti GI traktu 0 % pri placebe a 0,2 % pri celekoxibe (nevýznamné oproti placebu) a 1,68 % u pacientov na NSA (21). V metaanalýze 9 štúdií s pacientmi s OA a RA sa potvrdila zrovnateľná účinnosť celekoxibu s diklofenakom, naproxénom a ibuprofénom ale významní nižší výskyt GI komplikácií (symptomatické vredy, perforácie, krvácanie) a to aj u pacientov, ktorí užívali antiagregačné dávky ASA (22). V rozsiahlej observačnej štúdii v Kanade sa sledoval počet pacientov hospitalizovaných pre krvácanie z hornej časti GIT-u, ktorí boli starší ako 66 rokov a užívali rôzne NSA. Potvrdil sa nižší výskyt krvácania z hornej časti GIT-u pacientov užívajúcich koxiby, pričom riziko hospitalizácie po celekoxibe bolo významne nižšie i v porovnaní s rofekoxibom (23). Pri liečbe celekoxibom je taktiež nižší výskyt slizničných lézií v tenkom čreve v porovnaní s neselektívnymi NSA: kapsulovou endoskopiou sa u zdravých dobrovoľníkov zistil významne nižší výskyt slizničných lézií v skupine užívajúcej celekoxib v porovnaní so skupinou užívajúcich naproxén s omeprazolom (11). Rofekoxib mal taktiež potvrdený významne nižší výskyt gastroinestinálnych NÚ (24). V septembri 2004 bol stiahnutý z trhu pre výskyt kardiovaskulárnych a trombembolických príhod. Valdekoxib je špecifický inhibítor druhej generácie. Mal dokázaný významne nižší výskyt gastropatie v porovnaní s naproxénom, diklofenakom 3 4 / 2007 AMBULANTNÁ TERAPIA / 195

5 a ibuprofénom (25). Po valdekoxibe sa pozoroval častejší výskyt závažných kožných reakcií (exfoliatívna dermatitída, multiformný erytém, Steven- Johnsonov syndróm) a tiež vyšší výskyt závažných tromboembolických príhod (srdcových a cerebrovaskulárnych). V roku 2005 bola jeho distribúcia pozastavená. Parekoxib je prvým parenterálnym koxibom pre intravenózne (i.v.) a intramuskulárne (i.m.) podávanie. Je to prodrug perorálneho valdekoxibu. Farmakokinetické štúdie dokázali, že po i.v. alebo i.m. podaní sa rýchlo metabolizuje na valdekoxib (26). Etorikoxib je koxib druhej generácie, ktorý sa vyznačuje viac ako 100x vyššou inhibíciou ako COX-1. Má významne nižší výskyt gastrointestinálnych NÚ (27). Lumirakoxib je vysokoselektívny inhibítor, napriek tomu nemá v porovnaní s ostatnými koxibmi vyšší výskyt kardiovaskulárnych NÚ (obrázok 2, tabuľka 2). V Kanade bola však jeho distribúcia pozastavená pre výskyt zvýšených aminostransferáz AST, ALT. Kardiovaskulárna bezpečnosť koxibov Cyklooxygenáza-1 v trombocytoch katalyzuje tvorbu TXA2, ktorý má proagregačný a vazokonstrikčný účinok. Tvorbu prostacyklínu (PGI2) sprostredkuje v cievnom endotele COX-1 aj. Selektívne inhibítory preto môžu narušiť túto rovnováhu v prospech prevažujúcej aktivity TXA2 (obrázok 3). Keď sa v štúdii VIGOR s rofekoxibom zistil zvýšený výskyt nefatálneho infarktu myokardu, otázka kardiovaskulárnej bezpečnosti sa analyzovala v mnohých publikáciách. Metaanalýza premarketingových a postmarketingových štúdií v období od vyhodnocovala výskyt koronárnych srdcových príhod u pacientov, ktorí užívali inhibítory alebo neselektívne NSA a pacientov užívajúcich rofekoxib. Výsledky sa porovnávali aj so skupinou pacientov, ktorí neužívali NSA ani inhibítory. Významne vyšší výskyt koronárnych srdcových príhod sa zistil u pacientov užívajúcich rofekoxib vo vyššej dávke ako 25 mg denne (obrázok 4) (28). White a spol. retrospektívne analyzovali 15 štúdií s celekoxibom a po prepočítaní na dobu užívania celekoxibu nezistili zvýšené riziko kardiovaskulárnych trombotických príhod (29). Autori z Veľkej Británie prezentovali na výročnej konferencii NICE v roku 2004 metaanalýzu 31 štúdií, v ktorých bolo pacientov. Liečbu celekoxibom porovnávali s placebom, paracetamolom, neselektívnymi NSA a rofekoxibom. V porovnaní s neselektívnymi NSA sa u pacientov na celekoxibe nezistil Obrázok 5. úloha prostaglandínov v obličkách. Reabsorbcia Na v ascend. ramienku Henleovej kľučky reabsorpcia Na, Cl, H 2 0 edémy, a. hypertenzia Kyselina arachidónová PGE 2 COX1,COX2 PGI 2 významne vyšší výskyt hypertenzie, srdcového infarktu, srdcového zlyhania ani zvýšenia kreatinínu. V porovnaní s paracetamolom sa pri celecoxibe zaznamenal nižší počet prerušenia liečby pre neúčinnosť, hnačku alebo iné príčiny (30). Z doteraz realizovaných dlhodobých štúdií s celekoxibom bola pre zvýšený výskyt kardiovaskulárnych NÚ prerušená iba jedna - zameraná na prevenciu adenómov hrubého čreva (APC) - v ktorej sa pri dávke 400 a 800 mg celekoxibu denne zistil asi 2,5x vyšší výskyt kardiovaskulárnych príhod oproti placebu (31). Na druhej strane v štúdii zameranej na prevenciu spontánnej adenomatóznej polypózy (PreSAP) so 400 mg celekoxibu denne a ani v 3-ročnej štúdii s pacientmi s vysokým rizikom Alzheimerovej choroby (ADAPT) sa zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod nezistil. V jednej z najnovších metaanalýz 55 randomizovaných kontrolovaných štúdií s pacientmi sa zistilo zvýšený pomer pravdepodobnosti (odds ratio - OR) rizika srdcového infarktu u pacientov užívajúcich koxiby v porovnaní s placebom (OR = 1,46) aj v porovnaní s neselektívnymi NSA (OR = 1,45), ale spomedzi jednotlivých koxibov bol tento rozdiel významný iba pri rofekoxibe (tabuľka 2) (32). NSA a srdcové zlyhanie Je známe, že neselektívne NSA zvyšujú riziko srdcového zlyhania (SZ): kombinácia NSA s diuretikami dvojnásobne zvyšuje riziko srdcového zlyhania v porovnaní s kontrolnou skupinou na diuretikách (33). U pacientov s anamnézou srdcového zlyhania NSA takmer 10-násobne zvyšujú riziko recidívy SZ Sekrécia renínu aldosteronu Výdaj K+ NSA ren. perfúzie sekrécie K glom. filtrácie hyperkaliémia, ak. renálne zlyhanie Vazodilatácia ren. perfúzia a glom. filtrácia } Tabuľka 3. Mestnavé zlyhanie srdca: i vs. ns NSA. Celekoxib referenčný liek. adjustované OR konfidenčný interval 95 % Naproxén 1,05 0,59-1,86 Diklofenak 0,82 0,51-1,33 Ibuprofén 1,29 0,66-3,21 Indometacín 2,04 1,16-3,58 Rofekoxib 1,58 1,19-2,11 Acetaminofén 1,15 0,92-1,44 Kontroly 0,93 0,75-1,15 (podľa: 35) (34). Riziko SZ medzi NSA aj koxibmi je rôzne: v observačnej štúdii sa výskyt kongestívneho SZ u pacientov na celekoxibe porovnával s pacientmi na neselektívnych NSA a koxiboch. Stanovoval sa pomer pravdepodobnosti (OR odds ratio) NSA/celekoxib. Pri rofekoxibe a indometacíne bolo riziko kongestívneho SZ významne zvýšené a pri naproxéne, diklofenaku a ibuproféne zrovnateľné s celekoxibom (tabulka 3). Indometacín a rofekoxib sú asociované s vyšším rizikom rekuretného MZS v porovnaní s celekoxibom (35). Väčšina observačných a randomizovaných kontrolovaných štúdií sa zhoduje v tom, že riziko SZ je vyššie pri rofekoxibe, nižšie pri neselektívnych NSA a najnižie pri celekoxibe (tabuľka 4). Vaskulárne účinky koxibov Účinok koxibov na cievy je čiastočne podmienený tým, že neovplyvňujú agregabilitu trombocytov, pretože neinhibujú COX-1. Koxiby inhibujú len tú časť tvorby 196

6 Obrázok 6. Relatívne riziko vzniku hypertenzie pri inhibítoroch v porovnaní s neselektívnymi NSA. Obrázok 7. Etorikoxib Celekoxib Rofekoxib Koxiby vs. neselektívne NSA Trombóza IM prerušenie Zvýšenie TK Tabuľka 4. Porovnanie výskytu srdcového zlyhania. Výskyt srdcového zlyhania Typ štúdie Autor Celekoxib < NSA < rofekoxib Celekoxib < rofekoxib Celekoxib < NSA KV riziko etorikoxib rofekoxib nízke riziko s koxibmi 0,64 0,68 celekoxib diklofenak observačná 0,87 0,82 Randomizovaná, kontrolovaná štúdia Randomizovaná, kontrolovaná štúdia 1,00 ibuprofen 1,38 vysoké riziko s koxibmi 1,17 1,78 1, Relatívne riziko (95 % CI) AW T.J. a kol. Arch Intern Med, 2005, 165, naproxen 1,78 GI riziko COX-1 2,69 MAMDANI a spol. Lancet, 2004 ZHAO a spol., Am J Manag Care, 2002 HUDSON a spol., BMJ, 2005 WHELTON a spol., Am J Ther, 2001 WHELTON a spol., Am J Cardiol, ,97 krvácenie ulcerácie komplikácie prerušenie WHITE a spol, Am J Cardol, 2002 NSA a kyselina acetylosalicylová Kyselina acetylosalicylová (ASA) v antiagregačných dávkach znižuje riziko trombotických kardiovaskulárnych príhod asi o 30 %. Na druhej strane antiagregačné dávky ASA > 75 mg zvyšujú riziko GI krvácania (OR = 1,68) (30). Riziko GI krvácania je pri nízkodávkovanej ASA 2,6-násobné v porovnaní s populáciou, ale ak sa ASA podáva s neselektívnymi NSA, toto riziko sa zvyšuje (OR=5,6) (38). Kys. acetylosalicylová do značnej miery znižuje gastrointestinálnu bezpečnosť inhibítorov. Zistilo sa, že ibuprofén antagonizuje antiagregačný účinok kys. acetylosalicylovej na produkciu TXA2 v trombocytoch (39).Vysvetľuje sa to tým, že ibuprofén sa viaže na väzobné miesto kys. arachidónovej vo väzobnom kanáli COX a tým blokuje prístup ASA k svojmu väzobnému miestu na COX. Preto pri súčasnom podávaní ASA a ibuprofénu by sa mala ASA podávať vždy pred užitím ibuprofénu. Renálna bezpečnosť špecifických inhibítorov Cyklooxygenáza-1 aj zohrávajú fyziologickú úlohu v regulácii perfúzie krvi obličkami a pri reabsorpcii kália a nátria. COX-1 sa nachádza v glomeruloch a v aferentných arteriolách. Prostaglandíny syntetizované v obličkách prostredníctvom COX-1 podporujú vazodilatáciu, zvyšujú perfúziu ľadvinami a znižujú renálnu vaskulárnu rezistenciu. sa v obličkách vyskytuje hlavne v hrubom ascendentnom kanáliku Henleho kľučky, v macula densa a v podocytoch. Prostaglandíny produkované majú v obličkách predovšetkým diuretický a nátriumuretický účinok (obrázok 5). Možno teda usudzovať, že lieky, ktoré potláčajú aktivitu COX-1 i - tj. neselektívne NSA i koxiby - majú renálne NÚ. Vo všeobecnosti možno povedať, že renálne NÚ sa pri neselektívnych NSA aj pri koxiboch vyskytujú u 1-5 % pacientov (40). Koxiby aj neselektívne NSA zvyšujú TK o 4 až 6 mm Hg. Vzostup systolického krvného tlaku o 10 % zvyšuje riziko srdcového infarktu o 25 %. Rizikoví sú najmä pacienti liečení beta blokátormi, ACE inhibítormi a diuretikami (41). Zvýšenie TK u pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov je podstatne nižšie. Spomedzi neselektívnych NSA sa najvýraznejšie zvýšenie TK pozorovalo po naproxéne, spomedzi koxibov po rofekoxibe (obrázok 6). Vzostup TK po celekoxibe je nižší ako pri neselektívnych NSA (42). Účinky NSA na TK u normotenzívnych pacientov sú minimálne (43). PGI2, ktorá je produkovaná. Syntéza závislá na COX-1 zostáva zachovaná (obrázok 3). Endotelové bunky však produkujú aj iné faktory, ktoré majú vazodilatačný a antiagregačný účinok - napríklad oxid dusnatý. Okrem toho sa objavujú správy, že celekoxib zlepšuje endotelovú dysfunkciu u pacientov s hypertenziou a endotel-dependentnú vazodilatáciu (36). Na základe týchto pozorovaní autori usudzujú, že celekoxib znižuje hodnoty parametrov zápalu a oxidatívneho stresu u pacientov s ICHS (37). Diskusia Inhibícia je hlavný mechanizmus účinku NSA a inhibícia COX-1 je rizikový faktor gastropatie po NSA. V porovnaní s gastrointestinálnymi NÚ je riziko kardiovaskulárnych NÚ podstatne 3 4 / 2007 AMBULANTNÁ TERAPIA / 197

7 nižšie. Aj preto je vývoj a používanie selektívnych inhibítorov stále aktuálne. Jednotlivé koxiby sa líšia výskytom trombotických kardiovaskulárnych NÚ (celekoxib proti rofekoxibu). Tieto rozdiely môžu byť podmienené chemickou štruktúrou, dĺžkou biologického polčasu aj stupňom selektivity. Výskyt kardiovaskulárnych NÚ závisí od dávky, trvania liečby a rizikových faktorov pre vznik kardiovaskulárnych príhod. Aj pri neselektívnych NSA je reálne riziko kardiovaskulárnych trombembolických príhod, ale toto riziko je nízke. Otvorenou otázkou zostáva, či vývoj vysoko selektívnych inhibítorov nezvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod. Podľa niektorých autorov by selektivita inhibície COX2 mala byť kompromisom medzi rizikom gastrointestinálnych a kardiovaskulárnych účinkov (obrázok 7) (43). Na druhej strane majú koxiby aj neselektívne NSA renálne NÚ: NSA aj i zvyšujú TK, akcelerujú hypertenziu, môžu vyvolať nefropatiu a recidívu srdcového zlyhania. To znamená, že na KV NÚ sa okrem inhibície podieľajú aj iné faktory: chemická štruktúra NSA a dĺžka plazmatického eliminačného polčasu. Zhrnutie 1. Koxiby majú pri reumatoidnej artritíde a osteoartróze účinnosť zrovnateľnú s neselektívnymi NSA. 2. Koxiby majú významne nižší výskyt GI nežiaducich účinkov - vredov a vredových komplikácií gastroduodena - v porovnaní s COX neselektívnymi NSA. 3. V platnosti sú odporúčania EMEA z roku 2005, podľa ktorých sú špecifické inhibítory kontraindikované u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo mozgovou príhodou a pri etorikoxibe aj v prípadoch s nekontrolovanou artériovou hypertenziou. 4. Koxiby sú indikované u pacientov s výskytom gastroduodenálnych vredov verifikovaných endoskopicky v ostatných piatich rokoch a pri súčasnej liečbe glukokortikoidmi alebo antikoagulanciami. doc. MUDr. Jozef Lukáč, CSc. Národný ústav reumatických chorôb Nábrežie I. Krasku 4, Piešťany lukac@nurch.sk Literatúra 1. Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN, a spol. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-infl ammatory drugs. Brit Med J. 2002; 325: Llewellyn JG, Pritchard MH: Infl uence of age and disease state in nonsteroidal anti-infl ammatory drug associated gastric bleeding. J Rheumatol, 1988; 15: Rovenský J, Stančíková M, Kriška M, Ferenčík M, Rybár I, Lukáč J. Prostaglandíny. In: Pavelka K, Rovenský J a kol. Klinická revmatologie. Galén Praha 2003, 952 s. 4. Sutherland LR, Verhoef M, Wallace JL et al. A simple, non invasive marker of gastric damane: sucrose permeability. Lancer 1994; 93: Rybár I. Nesteroidové antifl ogistiká v liečbe reumatických chorob. Interná medicína 2004; 10: Hawkey CJ. Gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-infl ammatory druha. In Vane J.R., Motting R.M. (Eds). Therapeutic role sof selective inhibitors. London: Viliam Harvey Press, Clements PJ, Paulu EH. Nonsteroidal antirheumatic drugs, in Kelly W.N.,Textbook of Rheumatology, 5th ed, W.B.Saunders Copany 1997, 714 s. 8. Fries J. NSAIDs gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J. Rheumatol. 18, 1999; Suppl. 28: Cole AT, Hyman-Taylor P, Hawkey C.J. Low dose aspirin: selective inhibition of reptal dialysis thromboxane B2 in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther, 1994; 8: Stamm C, Burkhalter E, Pearce P et al. Benign colonic ulcers associated with nonsteroidal antiinfl ammatory drugs ingestion. Am J Gastroenterol, 1994, 89: Goldstein JL, Gibofsky A, Eisen G. Small bowel mucosal lesions and drug tolerability with naproxen plus omeprazole, celecoxib and placebo in healthy subjects using capsule endoscopy: results from double - bind, randomized, controled trial. Arthritis Rheum, 2003; 48: 3662 s. 12. Singh G., Rosen R. D.: NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective Arthritis Rheumatism and Aging Medical Information System. J. Rheumatol., 51, 1998, Suppl., s Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-infl ammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1999; 340: Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Am. J. Gastroenterol.1998; 93: 2037 s. 15. MacDonald TM, Morant SV, Robinson GC et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-infl ammatory drugs with continued exposure: cohort study. BMJ 1997; 315: Rahme E, Marentette MA, Kong, SX a spol. Use of NSAIDs, inhibitors, and acetaminophen and associated coprescriptions of gastroprotective agents in an elderly population. Arthritis Rheum, 2007; 47: Griffi n MR, Piper JM, Daugherty JR et al. Non-steroidal anti-infl amatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly person. Ann Intern Med, 1991; 114: Hooper L, Brown TJ, Elliott R, a spol. The effectiveness of fi ve strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-infl ammatory drugs: systematic review. Brit Med J 329, 2004, 948 s. 19. Chan FK, Wong VW, Suen BY, a spol.: NSAID-induced peptic ulcers and Helicobacter pylori infection: implications for patient management. Drug Saf. 2005, 28: Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL a spol. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-infl ammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study, J Amer Med Ass, 2000; 284: Goldstein JL, Silverstein FE, Agrawal NM a spol. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complication with celecoxib, anovel inhibitor. Am J Gastroenterol, 2000; 95: Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD.Effi cacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomised controlled trials, BMJ 2002; 325: 619К Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN. et al. Observational study of uper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional nonsteroidal anti-infl ammatory drugs. Brit Med J, 2002; 325: Bombardier C, Laine L, Reicin A a spol. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group A Engl J Med. 2000; 343: Pavelka K, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib is as effective as diclophenac in the management of rheumatoid arthritis with a lower incidence of gastroduodenal ulcers. Results of a 26-week trial, Rheumatology, 2003; 42: Jain KK. Evaluation of intravenous parecoxib for the relief of acute post surgical pain. Expert. Opin. Investing. Drugs, 2000; 9: Matsumoto AK, Melian A, Mandel D.R. a spol.: A randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis, J Rheumatol, 2002; 29: Ray WA., Stein CM., Hall K, Daugherty JR, Griffi n MR. Nonsteroidoal anti-infl amatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observation cohort study. Lancet, 2002; 359: White WB, Faich G, Borer JS et al. Cardiovascular thrombotic events in arthritis trials of the cyclooxygenase-2 inhibitor Celecoxib. Am J Cardiol, 2003; 92: Derry S, Makinson G, McQuay H, Moore A. Tolerability and adverse events of celecoxib: Meta-analysis of clinical trial reports, NICE Annual Conference, McCormick A, Caprino M. Pfi zer Statement on New Information Regarding Cardiovascular Safety of Celebrex. 2004, Chen L, Ashcroft DM. Risk of myocardial infarction associated with selective inhibitors: Meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacoepidemiol Drug Safety, 2007; 16: Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, Ottervanger JP, Stricker BH, Bakker A. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch Intern Med.1998; 25: Feenstra J, Heerdink ER, Grobbee DE a spol.: Association of nonsteroidal anti-infl ammatory drugs with fi rst occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med. 2002; 162: Hudson M, Richard H, Pilote L. Differences in outcomes of patiens with congestive heart failure prescribed celecoxib, rofecoxib, or non-steroidal anti-infl ammatory drugs: population based study, BMJ, 2005; 330: Widlansky ME, Price DT., Vita JA a spol. Short- and long-term inhibition reverses endotelial dysfunction in patients with hypertension. Hypertension, 2003; 42: Chenevard R, Hürlimann D, Ruschitzka F a spol. Selective inhibition improves endotelial function in coronary artery disease. Circulation, 2003; 107: Sorensen HT, Mellemkjaer L, Blot WJ A SPOL,: Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol, 2000; 95: Catella-Lawson F, Reilly M.P, Kapoor SC a spol. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. A Engl J Med, 2001; 345: De Maria AN, Weir MR. Coxibs-beyond the GI tract: renal and cardiovascular issues. J Pain Symptom Manage, 2003; 25S, S Kriška M, Rybár I. Interakcie nesteroidových antifl ogistík. In: Magulová L., Božeková L., Kriška M. Interakcie liečiv v klinickej praxi. Bratislava SAP-Slovak Academic Press 2003, 328 s. 42. Aw TJ, Haas SJ, Liew D, Krum H. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure, Arch Intern Med. 2005; 165: Pope JE. et al: A meta-analysis of the effects of non-steroidal anti-infl ammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med. 1993; 153: