NOVI KLASIFIKACIJSKI KRITERIJI SISTEMSKOG ERITEMSKOG LUPUSA, SINDROMA AKTIVACIJE MAKROFAGA I VASKULITISA

Transcription

1 Paediatr Croat. 2017; 61 (Supl 1): Pregled Review NOVI KLASIFIKACIJSKI KRITERIJI SISTEMSKOG ERITEMSKOG LUPUSA, SINDROMA AKTIVACIJE MAKROFAGA I VASKULITISA MARIJA JELUŠIĆ, MARIJAN FRKOVIĆ* Reumatske bolesti su kronične, multisistemske bolesti, većinom nepoznate etiologije, okarakterizirane nepredvidivim tijekom, s periodima egzacerebracije i remisije. Jedne su od najčešćih kroničnih bolesti djece. U posljednjih 10 godina učinjen je značajan napredak u području reumatskih bolesti u dječjoj dobi: definirani su i validirani klasifikacijski kriteriji, razvijeni i validirani upitnici za procjenu aktivnosti bolesti i ishoda, pedijatrijski bolesnici uključeni su međunarodna multicentrična istraživanja vezana uz terapiju, započeta su klinička istraživanja izuzetno rijetkih autoimunosnih i autoinflamatornih bolesti. Putem ovog preglednog rada želimo upoznati čitaoce s novim klasifikacijskim kriterijima za sistemski eritemski lupus, sindrom aktivacije makrofaga i vaskulitise. Deskriptori: SISTEMSKI ERITEMSKI LUPUS, SINDROM AKTIVACIJE MAKROFAGA, VASKULITIS, KLASIFIKACIJA,DJECA SISTEMSKI ERITEMSKI LUPUS Sistemski eritemski lupus (SLE) je multisistemska, kronična autoimunosna bolest, koja se odlikuje sustavnom upalom krvnih žila i vezivnog tkiva te prisutnošću antinuklearnih protutijela (ANA, engl. anti-nuclear antibody) (1). Tijek bolesti obilježen je fazama remisije i egzacerbacije, a karakteriziran je zahvaćanjem različitih organa i organskih sustava koji se klinički očituju od blagih subkliničkih poremećaja do teške kliničke slike s letalnim ishodom. Bolest može zahvatiti sve organe, uz najizrazitije promjene na koži, bubrezima, zglobovima, mozgu, plućima i srcu. U 15 do 20% *Klinika za pedijatriju, Zavod za kliničku imunologiju, reumatologiju, respiracijske i alergološke bolesti Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Klinički bolnički centar Zagreb Adresa za dopisivanje: Prof. dr. sc. Marija Jelušić, dr. med. Klinika za pedijatriju, Zavod za kliničku imunologiju, reumatologiju, respiracijske i alergološke bolesti Referentni centar za pedijatrijsku i adolescentnu reumatologiju RH Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Klinički bolnički centar Zagreb Zagreb, Kišpatićeva 12 marija.jelusic.drazic@gmail.com odraslih SLE započinje u djetinjstvu. Za SLE koji se javlja u djece koriste se različiti nazivi kao što su: pedijatrijski SLE, juvenilni SLE, dječji SLE, no dogovoreno je da je ispravan naziv "childhood onset" SLE (csle), odnosno SLE koji započinje u dječjoj dobi. Iako su klinički simptomi i imunološki nalazi u djece sa SLE podjednaki kao i u odraslih bolesnika, djeca općenito imaju težu kliničku sliku pri postavljanju dijagnoze, zahvaćen veći broj organa i agresivniji klinički tijek (1-3). Učestalost SLE u posljednjih nekoliko desetljeća se povećava. Incidencija SLE u odraslih u Americi varira između 1,8 do 7,6/ stanovnika godišnje, a prevalencija od 14,6 do 50,/ stanovnika godišnje. Incidencija SLE-a u dječjoj dobi varira prema spolu i zemljopisnom području. Najniža je u muške djece bijele rase 0.4/ , a najviša u ženske djece crne rase afričkog porijekla 3,4/ (1, 3). U našoj nacionalnoj studiji o demografskim, kliničkim i laboratorijskim podatcima o SLE u dječjoj dobi u Republici Hrvatskoj u razdoblju od do godine zabilježena je godišnja incidencija od 1 do 15/ djece, s time da je incidencija među dječacima iznosila 0 do 7/1, , a među djevojčicama 2 do 23/ djece (4). Klasifikacijski kriteriji za sistemski eritemski lupus Budući je klinička slika csle izrazito varijabilna, dijagnoza bolesti je klinička i temelji se na tri vodeća obilježja: a) csle je intermitentna bolest: između erupcija su razdoblja bez simptoma, b) csle je multistemska bolest - djeca obično imaju simptome više različitih organa i c) csle je obilježen prisutnošću antinuklearnih i drugih protutijela koja reagiraju protiv vlastitih antigena. Obzirom na izrazitu varijabilnost bolesti, simptome bolesti je potrebno procjenjivati prema njihovoj osjetljivosti i specifičnosti, što omogućuje točnost u dijagnozi. Tako je godine Američko reumatološko društvo (ACR, engl. American College of Rheumatology) predložio klasifikacijske kriterije, koji su revidirani godine, a čija je namjena prije svega bila klasifikacija i standardizacija kohorti bolesnika za potrebe kliničkih studija (5). Prilikom revizije godine iz kriterija je izostavljen kriterij stanica LE, i u imunološke kriterije dodana su antikardiolipinska protutijela. Za klasifikaciju csle koriste se kriteriji ACR-a iz godine za odrasle. Procijenjeno da kao takovi u djece, uz istodobnu prisutnost 4 ili više klasifikacijskih kriterija imaju osjetljivost od 96% i specifičnost od 100% 25

2 (5). Iako su kriteriji ACR-a prije svega klasifikacijski, u praksi se često koriste kao dijagnostički kriteriji, no potrebno je napomenuti da postoje bolesnici s jasno dijagnosticiranim SLE-om koji ne zadovoljavaju 4 klasifikacijska kriterija, odnosno postoje bolesnici s jasno definiranim drugim sistemskim bolestima veziva koji zadovoljavaju 4 ili više klasifikacijskih kriterija. Također, s vremenom je pokazano je da neki parametri koji su važni u svakodnevnom kliničkom radu nisu uključeni u klasifikacijske kriterije (6, 7). Zbog navedenog, međunarodna grupa autora posvećena istraživanju sistemskog eritemskog lupusa (SLICC, engl. Systemic Lupus International Collaborating Clinics,) učinila je reviziju i modifikaciju klasifikacijskih kriterija. Kao glavne nedostatke ACR klasifikacijskih kriterija iz navode mogućnost da je bolesnik klasificiran da boluje od SLE iako ne zadovoljava niti jedan imunološki kriterij, nepostojanje brojnih kožnih manifestacija, neuroloških manifestacija, potreba standardizacije nalaza proteina u urinu te uključivanje novih spoznaja o antifosfolipidnim protutijelima u imunološke kriterije uz obvezatan niski komplement. Godine na sastanku grupe SLICC u Lundu, Švedskoj, započeto je stvaranje SLICC klasifikacijskih kriterija za SLE. Preliminarni SLICC klasifikacijski kriteriji donijeti su godine, da bi tek godine ova međunarodna grupa autora objavila nove klasifikacijske kriterije za SLE (Tablica 1) (8). Stoga, SLICC klasifikacijski kriteriji predstavljaju 8 godina mukotrpnog kliničkog rada, konsenzusa i statističke analize. Uvedeni su brojni novi klinički (kožni, zglobni, neurološki) i laboratorijski (hematološki, bubrežni, imunološki) kriteriji (Tablica 1). Za klasifikaciju SLE, prema novim kriterijima, također je potrebno 4 ili više klasifikacijskih kriterija, s time da obvezatno moraju biti prisutni i klinički i serološki kriteriji (barem 1 klinički i 1 laboratorijski). Stoga, bolesnici bez pozitivnih autoantitijela ili niskog komplementa, što predstavlja osnovu SLE-a, ne mogu biti klasificirani da boluju od SLE-a. Najveći iskorak u SLICC klasifikacijskim kriterijima je da je za klasifikaciju SLE-a dovoljan samo biopsijom 26 dokazan lupus nefritis prema histološkoj klasifikaciji Međunarodnog društva za nefrologiju i Međunarodnog društvo za bubrežnu patologiju - ISN/RPS klasifikacija (engl. The International Society of Nephrology/Renal Pathology Society) iz godine, uz prisutnost ANA ili protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNA (anti-dsdna) (9). SLICC klasifikacijski kriteriji imaju veću senzitivnost, ali ne i specifičnost u odnosu na revidirane ACR kriterije. Još uvijek su revidirani ACR kriteriji "zlatni standard" za klasifikaciju SLE-a, dok SLICC klasifikacijski kriteriji predstavljaju alternativne kriterije koji se koriste u svakodnevnom kliničkom radu i kliničkim istraživanjima. Ono što je važno napomenuti, da oba klasifikacijska kriterija za SLE: revidirani ACR kriteriji iz godine i SLICC klasifikacijski kriteriji iz godine, jesu kriteriji za odrasle i nažalost još uvijek nemamo klasifikacijske kriterije za "childhood onset" SLE. SINDROM AKTIVACIJE MAKROFAGA Sindrom aktivacije makrofaga (MAS) teško je, potencijalno životno ugrožavajuće stanje karakterizirano visoko stimuliranim ali neučinkovitim imunološkim odgovorom koji se očituje prekomjernom aktivacijom i proliferacijom limfocita T i makrofaga, što dovodi do prekomjerne proizvodnje citokina i hemofagocitoze (10-12). Sindrom karakterizira kontinuirana vrućica, citopenija, hiperferitinemija, hepatosplenomegalija, jetrena insuficijencija s koagulopatijom, kao i neurološka simptomatologija. Ako na vrijeme ne započnemo s terapijom može doći do oštećenja bubrega, srca i pluća, odnosno do multiorganskog zatajenja (13). Iako se može dovesti u vezu s bilo kojom reumatskom bolešću, najčešće se pojavljuje u sklopu sistemskog tipa juvenilnog idiopatskog artritisa (sjia), ali i SLE-a, Kawasakijeve bolesti i juvenilnoga dermatomiozitisa (14, 15). U većine bolesnika kao okidač za razvoj MAS-a djeluje pogoršanje osnovne reumatske bolesti, katkad se može povezati s promjenom terapije osnovne bolesti ili s interkurentnom virusnom infekcijom, a u dijela bolesnika nastaje spontano, bez jasnog povoda (16). Prevalencija MAS-a u sjia je 10%, no posljednji radovi sugeriraju na njegovu subkliničku pojavnost u 30-40% bolesnika sa sjia (17, 18). U većine se bolesnika razvije tijekom osnovne reumatske bolesti, nakon što je već postavljena dijagnoza, premda može biti i inicijalni simptom bolesti. U bolesnika koji već imaju postavljenu dijagnozu sjia, klinička slika MAS-a može imitirati egzacerbaciju osnovne bolesti ili infekciju kao moguću komplikaciju imunosupresivne terapije. Ipak, za MAS je karakteristična febrilna kontinua za razliku od remitirajuće vrućice sa pikovima visoke temperature koja se može vidjeti kod sjia (13). Smrtnost od MAS-a iznosi 20 do 30%, no sve veća svjesnost o postojanju ovog poremećaja dovodi do ranijeg prepoznavanja sindroma i započinjanja adekvatnog, u većini slučajeva agresivnog liječenja, što rezultira boljom prognozom bolesti (12, 13, 18). Klasifikacijski kriteriji sindroma aktivacije makrofaga Zbog sličnosti s bolestima histiocita, hemofagocitnom limfohistiocitozom (HLH), MAS je trenutno klasificiran kao sekundarni, ili stečeni, oblik HLH (19, 20). Do nedavno nisu postojali službeni kriteriji za postavljanje dijagnoze MASa, radi čega je većina reumatologa u svakodnevnoj praksi koristila kriterije za postavljanje dijagnoze HLH (HLH- 2004) (21) Međutim, upotreba kriterija za HLH u bolesnika s MAS-om povezana je s nekoliko problema. Vodeći problem predstavlja potreba za punkcijom koštane srži. Ukoliko je nalaz negativan, što nije rijetkost u ranoj fazi bolesti, potrebno je učiniti i punkciju jetre, pluća ili limfnih čvorova. Punkcija je kontraindicirana u bolesnika s poremećajem koagulacije. Kako bi dodatno olakšali postavljanje dijagnoze, odnosno kako bi što prije posumnjali na MAS u bolesnika sa sjia, Ravelli i autori predložili su dodatne laboratorijske i kliničke kriterije bolesti koji su povezani s MAS-

3 Tablica 1. Klinički i imunološki kriteriji koji se koriste u SLICC klasifikacijskim kriterijima (engl. Systemic Lupus International Collaborating Clinics) za sistemski eritemski lupus (SLE) KLINIČKI KRITERIJI 1. Akutni kutani lupus Uključujući lupus s leptirastim eritemom (ne broji se ako je riječ o diskoidnom lupusu) Bulozni lupus Toksična epidermalna nekroliza (varijanta SLE) Makulopapulozni lupusni osip Fotosenzitivni lupusni osip U odsutnosti dermatomiozitisa ili subaktuni kutani lupus (ne indurirane psorijatične i/ili anularne policikličke lezije koje prolaze bez ožiljkavanja, iako povremeno s postinflamatornom dispigmentacijom ili teleangiektazijama) 2. Kronični kutani lupus Uključujući klasični diskoidni osip Lokalizirani (iznad vrata) Generalizirani (iznad i ispod vrata) Hipertrofični (verukozni) lupus Lupus panikulitis (profundus) Mukozni lupus Eritematozni tumidus lupus Perniozni lupus Diskoidni lupus/preklapajući lichen planus 3. Oralni ulkusi: nepčani Bukalni Jezični ili nazalni ulkusi U odsutnosti drugih uzroka, popust Behcetove bolesti, infekcija (herpes), upalnih bolesti crijeva, reaktivnog artritisa i kisele hrane 4. Neožiljkavajuća alopecija (difuzno stanjivanje ili lomljivost kose s vidljivim slomljenim vlasima) U odustnosti drugih uzroka poput alopecije areate, lijekova, nedostatka željeza i androgene alopecije. 5. Sinovitis koji zahvaća dva ili više zglobova, karakteriziran oticanjem ili izljevom ili bolna osjetljivost u dva ili više zglobova i više od pola sata jutarnje ukočenosti 6. Serozitis Tipični pleuritis koji traje više od jednog dana ili pleuralni izljevi ili pleuralno trenje Tipična perikardijalna bol (bol koja se smanjuje naginjanjem prema naprijed) koja traje dulje od 1 dana ili perikardijalni izljev ili perikardijalno trenje ili perikarditis na EKG U odsutnosti drugih uzroka, poput infekcije, uremije i Dresslerovog perikarditisa 7. Bubrežni Omjer proteina i kreatinina u urinu (ili 24-satnom urinu) koji je veći od 500 mg proteina u 24 sata ili Eritrocitni cilindri 8. Neurološki Napadaji Psihoza Višestruki mononeuritis U odsutnosti drugih poznatih uzroka kao što je primarni vaskulitis Mijelitis Periferna ili kranijalna neuropatija U odsutnosti drugih poznatih uzroka kao što je primarni vaskulitis, infekcija ili diabetes mellitus Akutno konfuzno stanje U odsutnosti drugih uzroka, uključujući toksično-metaboličke, uremiju, lijekove 9. Hemolitička anemija 10. Leukopenija (<4000/mm 3 barem u jednom mjerenju) U odsutnosti drugih poznatih uzroka kao što su Felty, lijekovi ili portalna hipertenzija, ili Limfopenija (<1000/mm 3 barem u jednom mjerenju) U odsutnosti drugih poznatih uzroka kao što su kortikosteroidi, lijekovi i infekcija 11. Trombocitopenija ((<100,000/mm 3 barem u jednom mjerenju) U odsutnosti drugih poznatih kriterija kao što su lijekovi, portalna hipertenzija i TTP IMUNOLOŠKI KRITERIJI 1. ANA iznad laboratorijskih referentnih vrijednosti 2. Anti-dsDNA iznad laboratorijskih referentnih vrijednosti, izuzev ELISA: 2 iznad laboratorijskih referentnih vrijednosti 3. Anti-Sm 4. Antifosfolipidna protutijela, bilo koja od slijedećih: LAC Lažno pozitivan RPR Srednji ili visok titar antikardiolipinskih protutijela (IgA, IgG ili IgM) Anti -β2 glikoprotein (IgA, IgG ili IgM) 5. Snižen komplement Snižen C3 Snižen C4 Snižen CH50 6. Pozitivan direktni Coombs-ov test u odsutnosti hemolitičke anemije Kriteriji su kumulativni i ne moraju biti prisutni istodobno. Preuzeto i prilagođeno iz (8). 27

4 Tablica 2. Dijagnostički kriteriji za sindrom aktivacije makrofaga (MAS) koji komplicira sistemski tip juvenilnog idiopatskog artritisa (2005. godina) Laboratorijski kriteriji: Vrijednosti: Relativni pad broja trombocita < /L Povišenje AST-a Snižen broj leukocita Hipofibrinogenemija Klinički kriteriji: Disfunkcija središnjeg živčanog sustava Krvarenje Hepatomegalija Histopatološki kriteriji: Uvjet za postavljanje dijagnoze: >59 U/L < / L <2,5 g/l Manifestacije: Iritabilnost, glavobolja, letargija, dezorijentacija, konvulzije, koma Ekhimoze, purpura, krvarenje sluznica >3 cm ispod rebrenog luka Evidentna hemofagocitoza makrofaga u aspiratu koštane srži Za postavljanje dijagnoze MAS-a moraju biti zadovoljena 2 ili više laboratorijskih kriterija, odnosno bilo koja dva ili više kliničkih i/ili laboratorijskih kriterija; aspirat koštane srži koji dokazuje hemofagocitozu potreban je u dvojbenih slučajevima Preuzeto iz (22). om (Tablica 2) (22). Godine grupa eksperata pedijatrijskih reumatologa i pedijatrijskih hematologa predložila je nove klasifikacijske kriterije za MAS koji komplicira sjia, a koji se temelje na konsenzusu eksperata, dostupnim dokazima u medicinskoj literaturi, te analizi kliničkih i laboratorijskih podataka bolesnika (Tablica 3) (23). VASKULITISI Primarni sistemski vaskulitisi u djece su relativno rijetke bolesti, većinom nepoznate etiologije, kojima je zajedničko obilježje upala u stjenci krvne žile, koja može dovesti do oštećenja organa. Teško ih je dijagnosticirati jer su zahvaćeni mnogi organi, a simptomi su uglavnom nespecifični (24-27). Na vaskulitis trebamo posumnjati u djeteta koji uz kožne promjene (koje katkad mogu i nedostajati) ima simptome vezane uz zahvaćenost dva ili više organska sustava (najčešće bubrežni, gastrointestinalni i plućni) (25, 26). Tablica 3. Novi klasifikacijski kriteriji za sindrom aktivacije makrofaga koji komplicira sistemski tip juvenilnog idiopatskog artritisa (2016. godina) Febrilnog bolesnika s već dijagnosticiranim sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom ili sa sumnjom na sistemski juvenilni idiopatski artritis, klasificiramo kao sindrom aktivacije makrofaga ako bolesnika ima: Feritin >684 ng/ml, i barem 2 od 4 navedena kriterija: Laboratorijski kriteriji: Vrijednost Trombociti < /L Aspartat transaminaza Trigliceridi Fibrinogen Preuzeto iz (23). >48 U/L >1,8 mmol/l <3,6 g/l Točna prevalencija i incidencija vaskulitisa u djece razlikuje se u pojedinim dijelovima svijeta. U Sjevernoj Americi i Europi najčešći vaskulitisi su Henoch-Schönleinova purpura (HSP)/ Imunoglobulin A vaskulitis (IgAV) s incidencijom 13-20/ djece do 17 godine i Kawasakijeva bolest (KB) s incidencijom od 8/ djece (29-33). Kawasakijeva bolest je mnogo češća u Aziji, s incidencijom od 360/ djece mlađe od 5 godina, a među češćim vaskulitisima je i Takayasuov arteritis (29, 34). Nodozni poliarteritis (PAN) i ANCA pozitivni vaskulitisi (AAV) rijetko se javljaju u dječjoj dobi (24, 25, 28). Klasifikacija vaskulitisa u dječjoj dobi Do nedavno, u uporabi su bile dvije klasifikacije vaskulitisa za odrasle: Američkog reumatološkog društva (ACR) iz 1990 godine i klasifikacijski kriteriji prema zaključku konferencije u Chapel Hillu (CHCC, eng. Chapel Hill Conference Consensus) iz 1994 godine, koji su revidirani godine (35-37). Godine Odbor za vaskulitise Europskog pedijatrijskog reumatološkog društva (PRES, eng. Paediatric Rheumatology European Society) uz suradnju Europskog društva za pedijatrijsku nefrologiju i Europske lige za borbu protiv reumatizma (EULAR) predlaže klasifikacijske kriterije za pojedine vaskulitise u dječjoj dobi: HSP (kasnije je usvojen naziv IgA vaskulitis), dječji nodozni poliarteritis (c-pan), Wegenerovu granulomatozu (kasnije je usvojen naziv granulomatoza s poliangiitisom GPA), dječji Takayasuov arteritis (cta) i Kawasakijevu bolest 28

5 Tablica 4. Klasifikacija vaskulitisa u dječjoj dobi prema EULAR/PRES (European League Against Rheumatism/Paediatric Rheumatology European Society) iz godine Vaskulitis velikih krvnih žila Takayasu arteritis Vaskulitis srednje velikih krvnih žila Dječji nodozni poliarteritis, Kutani poliarteritis, Kawasakijeva bolest Vaskulitis malih krvnih žila Granulomatozni Wegenerova granulomatoza, Churg Strauss sindrom Negranulomatozni Mikroskopski poliangiits(poliaretritis), Purpura Henoch Schönlein, Hipokomplementarni urtikarijalni vaskulitis, Izolirani kutani leukocitoklastični vaskulitis Drugi vaskulitisi Bechetova bolest Sekundarni vaskulitisi povezani sinfekcijom (HBsAg PAN), malignitetom, lijekovima (hipersenzitivni) Vaskulitisi povezani sa sistemskim bolestima vezivnog tkiva Izolirani CNS vaskulitis Sindrom Cogan Neklasificirani Preuzeto iz (38). (Tablica 4) (38). Ti klasifikacijski kriteriji su kasnije modificirani i validirani (39). Zadnji klasifikacijski kriteriji za vaskulitise u dječjoj dobi "EULAR/PRIN- TO/PRES" doneseni su u Ankari godine (Tablica 5) (39, 40). U posljednjih nekoliko godina izdvojena je zasebna skupina rijetkih monogenskih vaskulitisa, čija se pojavnost opisuje unutar pojedinih obitelji, obično određene etničke pripadnosti. U danu skupinu ubrajaju se: a) manjak adenozin deaminaze tip 2 (DADA 2, AR nasljedna bolest, posljedica mutacija CECR1 gena), u bolesnika dominira diferencijacija makrofaga prema M1 - proupalnom fenotipu uz pojačanu produkciju TNF-α; b) kronična atipična neutrofilna dermatoza s lipodistrofijom i febrilitetom (CANDLE, engl. Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated Temperature, recesivno nasljedna bolest) karakterizirana disregulacijom produkcije interferona tipa I i c) vaskulitis ranog djetinjstva vezan uz stimulator interferonskih gena (SAVI - STING, engl. Stimulator of interferon genes (STING) - associated vasculitis of infancy, sporadične ili dominantne mutacije TMEM173 gena) - bolest iz skupine interferonopatija (41, 42). Ovi rijetki monogenski vaskulitisi još nisu uvršteni niti u jednu klasifikaciju vaskulitisa, a od strane Odbora za vaskulitise Europskog pedijatrijskog reumatološkog društva predloženo je da se uvrste u grupu "drugi vaskulitisi" navedenoj u posljednjoj CHCC klasifikaciji iz godine. JUVENILNI IDIOPATSKI ARTRITIS U ovom preglednom radu željeli smo spomenuti da je u pripremi i nova klasifikacija juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA), no detaljnije o njoj možemo pisati tek nakon što bude validirana. JIA je najčešća reumatska bolest u dječjoj dobi, koji je ujedno i jedna od najčešćih kroničnih bolesti u djece s prevalencijom od 1 na 1000 (43, 44). Naziv JIA obuhvaća heterogenu skupinu kroničnih upalnih artritisa, koji počinju u dječjoj dobi (prije navršene 16. godine), a očituju se upalom jednog ili više zglobova koja traje najmanje šest tjedana (43). Bolest je dva puta češća u djevojčica. Najčešće se javlja u predškolskoj dobi, te između prve i treće godine života. Znatan broj bolesnika ulazi u odraslu dob s perzistentno aktivnom bolešću (osobito prije razdoblja bioloških lijekova), što može uzrokovati teški tjelesni invaliditet (43, 45). Krajem 20. stoljeća, godine, Međunarodna liga reumatoloških udruženja (ILAR, engl. International League of Association for Rheumatology) je preporučila proširenu klasifikaciju JIA, koja se danas još uvijek koristi. Klasifikacija ILAR-a, koja se temelji na spoznajama o simptomima bolesti koji se pojavljuju tijekom prvih 6 mjeseci bolesti, definira sedam tipova JIA: oligoartikularni perzistirajući i oligoartikularni prošireni, poliartikularni s pozitivnim nalazom reumatoidnog faktora (RF), poliartikularni s negativnim nalazom RF, sistemski tip, psorijatični artritis, entezitis povezan s artritisom i nediferencirani artritisi (46). Unazad nekoliko godina, na osnovi novih spoznaja o etiopatogenezi bolesti, nastojale su se uvesti promjene u ILAR klasifikaciju (47-50). Godine predložena je nova klasifikacija JIA koja tek treba biti validirana. Prema novoj predloženoj klasifikaciji mora se razlikovati artritis koji je tipičan samo za dječju dob od onog artritisa koji ima početak u dječjoj dobi (engl. "childhood onset") i nastavlja se u odraslu dob. Ovakva podjela artritisa važna je za tranziciju bolesnika. Definirana je zasebna skupina bolesnika s ranim nastupom bolesti (do 6 godine) i pozitivnim ANA. Ta skupina bolesnika je tipična samo za dječju dob. U dosadašnjoj klasifikaciji ti bolesnici su bili razvrstani u različite tipove bolesti (prošireni oligoartritis, perzistirajući oligoartritis, RF negativni poliartritis, psorijatični artritis i drugi-nediferencirani artritisi). Pokazano je da bolesnici koji imaju pozitivna ANA, uzimajući u obzir sadašnje kriterije za bolest, dijele zajednička obilježja kao što su: značajno veća učestalost u djevojčica, rani nastup bolesti, asimetrični artritis i visoki rizik za razvoj kroničnog uveitisa, i time trebaju pripadati istoj skupini (47-50). NOVČANA POTPORA/FUNDING Nema/None 29

6 Tablica 5. EULAR/PRINTO/PRES klasifikacijski kriteriji za vaskulitise u dječjoj dobi Vaskulitis IgAV/HSP cpan GPA/cWG cta KB Kriteriji za klasifikaciju Palpabilna purpura ili petehija bez trombocitopenije pretežno na donjim udovima kao obvezan kriterij, plus prisutnost barem jednog od sljedećih kriterija: Difuzna abdominalna bol tipa kolika koja može uključivati intususcepciju i gastrointestinalno krvarenje Biopsijom verificirani leukocitoklastični vaskulitis ili proliferativni glomerulonefritis s predominacijom IgA depozita Artritis ili artralgija Zahvaćenost bubrega (proteinurija >0,3 g/24 sata, >2 + proteina u mokraćnom sedimentu, hematurija - više od 5 eritrocita u mokraćnom sedimentu) Histološki dokaz nekrotizirajućeg vaskulitisa ili angiografske abnormalnosti malih ili srednje velikih krvnih žila kao obvezan kriterij, uz prisutnost barem jednog od sljedećeg: Zahvaćenost kože (livedo reticularis, kožni noduli, duboki ili površinski kožni infarkti) Mialgije/osjetljivost mišića Hipertenzija Periferna neuropatija (senzornog ili motoričkog tipa) Zahvaćenost bubrega (proteinurija >0,3 g/24 h ili >30 mmol/mg albumin/kreatinin omjera u jutarnjem urinu; hematurija ili prisutnost eritrocitnih cilindara: >5 eritrocita/vidno polje ili prisutnost eritrocitnih cilindara u mokraćnom sedimentu ili 2 + na testnoj vrpci Prisutna barem tri od sljedećih 6 kriterija: Upala nosne slutnice, oralne slutnice ili sinusa Biopsijom dokazana granulomatozna upala ili nekrotizirajući glomerulonefritis imunokompleksa Subglotična, trahealna ili endobronhalna stenoza Patološki nalaz RTG ili CT-a pluća Pozitivni PR3 ANCA ili canca Patološki nalaz mokraćnog sedimenta, uključujući signifikantnu proteinuriju Angiografske abnormalnosti aorte ili njezinih ogranaka kao obvezan kriterij, uz barem jedan od sljedećih: Smanjenje ili nestanak perifernog pulsa s ili bez klaudikacija na udovima Razlika arterijskih tlakova više od 10 mmhg Šumovi nad aortom ili njezinim ograncima Arterijska hipertenzija Povišeni upalni parametri Vrućica dulje od pet dana, uz još barem 4 kriterija: Bilateralni konjuktivitis Promjene orofaringelane sluznice, uključujući fisure na usnicama, malinast jezik, inflamaciju ždrijela Cervikalna limfadenopatija s najmanje jednim limfnim čvorom >1,5 cm Polimorfni osip, primarno na trupu; nevezikularni Promjene na periferiji udova, uključujući eritem i/ili edem ruku i nogu (akutna faza) ili periingvinalnu deskvamaciju (faza rekonvalescencije) IgAV/HSP: IgA vaskulitis/henoch-schönleinova purpura; cpan: dječji nodozni poliarteritis; GPA/cWG: granulomatoza s poliangiitisom/dječja Wegenerova granulomatoza; cta: dječji Takayasuov arteritis; KB: Kawasakijeva bolest. Prilagođeno prema (39). ETIČKO ODOBRENJE/ETHICAL APPROVAL Nije potrebno/none SUKOB INTERESA/CONFLICT OF INTEREST Autori su popunili the Unified Competing Interest form na (dostupno na zahtjev) obrazac i izjavljuju: nemaju potporu niti jedne organizacije za objavljeni rad; nemaju financijsku potporu niti jedne organizacije koja bi mogla imati interes za objavu ovog rada u posljednje 3 godine; nemaju drugih veza ili aktivnosti koje bi mogle utjecati na objavljeni rad./ All authors have completed the Unified Competing Interest form at pdf (available on request from the corresponding author) and declare: no support from any organization for the submitted work; no financial relationships with any organizations that might have an interest in the submitted work in the previous 3 years; no other relationships or activities that could appear to have influenced the submitted work. LITERATURA 1. Silverman E, Eddy A. Systemic Lupus Erythematosus. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, editors. Textbook of pediatric rheumatology 6. ed., Philadelphia: WB Saunders; 2011; Hoffman, IE, Lauwerys BR, De Keyser F et al. Juvenile-onset systemic lupus erythematosus: different clinical and serological pattern than adult-onset systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2009; 68: Jelušić M. Sistemski eritemski lupus. U: Jelušić M, Malčić I, ur Pedijatrijska reumatologija 1. izdanje. Zagreb, Medicinska naklada; 2014; Lukić A, Lukić IK, Malčić I et al. Childhoodonset systemic lupus erythematosus in Croatia: Demographic, clinical and laboratory features, and factors influencing time to diagnosis. Clin Exp Rheumatol. 2013; 31: Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: Rahman P, Gladman DD, Urowitz MB et al. Early damage as measured by the SLICC/ ACR damage index is a predictor of mortality in systemic lupus erythematosus. Lupus 2001; 10: Cerovec M, Anić B, Padjen I, Cikes N. Prevalence of the American College of Rheumatology classification criteria in a group of 162 systemic lupus erythematosus patients from Croatia. Croat Med J. 2012; 53: Petri M, Orbai AM, Alarcón GS et al. Derivation and Validation of Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 2012; 64:

7 9. Markowitz GS, D'Agati VD. The ISN/RPS 2003 classification of lupus nephritis: An assessment at 3 years. Kidney. 2007; 71: Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, Cron RQ. Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes Immun. 2012; 13: Grom AA, Mellins ED. Macrophage activation syndrome: advances towards understanding pathogenesis. Curr Opin Rheumatol. 2010; 22: Ravelli A. Macrophage activation syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2002; 14: Jelušić M, Rukavina I. Sindrom aktivacije makrofaga. U: Jelušić M, Malčić I, ur Pedijatrijska reumatologija 1. izdanje. Zagreb, Medicinska naklada; 2014; Ravelli A, Viola S, DeBenedetti F, Magni- Manzoni S, Tzialla C, Martini A. Dramatic efficacy of cyclosporine A in macrophage activation syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2001; 19: McCann LJ, Hasson N, Pilkington CA. Macrophage activation syndrome as an early presentation of Lupus. J Rheumatol. 2006; 33: Ravelli A, Caria MC, Buratti S, Malattia C, Temporini F, Martini A. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2001; 28: Behrens EM, Beukelman T, Paessler M, Cron RQ. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2007; 34: Jelušić M, Kronja M, Frković M, Sršen S, Huljev Frković S, Štekić Novački K. Comparison of different diagnostic guidelines for the diagnosis of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: single centre experience. Acta Clin Croat. in press, Athreya BH. Is macrophage activation syndrome a new entity? Clin Exp Rheumatol. 2002; 20: Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome - what's in a name! J Rheumatol. 2003; 30: Henter JI, Elinder G, Ost A; The FHL Study Group of the Histiocyte Society. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Semin Oncol. 1991; 18: Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005; 146: Ravelli A, Minoia F, Davì S et al. European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology / Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016; 68: Petty RE, Cassidy JT. Vasculitis and its classification. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, editors. Textbook of pediatric rheumatology 6. ed. Philadelphia: WB Saunders; 2011; Jelušić M, Malčić I, Rukavina I, Frković M. Sistemski vaskulitisi. U: Jelušić M, Malčić I, urednici. Pedijatrijska reumatologija 1. Izdanje, Zagreb: Medicinska naklada; 2014; Jelušić M, Frković M. Vaskulitisi u dječjoj dobi. Reumatizam. 2016; 63 (1): Jelušić M, Kostić L, Frković M, Davidović M, Malčić I. Vaskulitisi u dječjoj dobi: retrospektivna studija u razdoblju od do godine u Klinici za pedijatriju Kliničkog bolničkog centra Zagreb. Reumatizam. 2015; 62: Jelušić M, Vikić-Topić M, Batinić D, Milošević D, Malenica B, Malčić I. Polyarteritis nodosa in Croatian children: a retrospective study over the last 20 years. Rheumatol Int. 2013; 33: Gardner-Medwin JM, Dolezalova P, Cummins C, Southwood TR. Incidence of Henoch- Schönlein purpura, Kawasaki disease, and rare vasculitides in children of different ethnic origins. Lancet. 2002; 360: Dolezalová P, Telekesová P, Nemcová D, Hoza J. Incidence of vasculitis in children in the Czech Republic: 2-year prospective epidemiology survey. J Rheumatol. 2004; 31: Aalberse J, Dolman K, Ramnath G, Pereira RR, Davin JC. Henoch Schonlein purpura in children: an epidemiological study among Dutch paediatricians on incidence and diagnostic criteria. Ann Rheum Dis. 2007; 66: Holman RC, Curns AT, Belay ED, Steiner CA, Schonberger LB. Kawasaki syndrome hospitalizations in the United States, 1997 and Pediatrics. 2003; 112: Harnden A, Alves B, Sheikh A. Rising incidence of Kawasaki disease in England: analysis of hospital admission data. BMJ. 2002; 15 (324): Makino N, Nakamura Y, Yashiro M et al. Descriptive epidemiology of Kawasaki disease in Japan, : from the results of the 22nd nationwide survey. J Epidemiol. 2015; 25: Hunder GG, Arend WP, Bloch DA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Arthritis Rheum. 1990; 33: Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994; 37: Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA et al Revised International Chapel Hill Consensus Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2012; 65: Ozen S, Ruperto N, Dillon MJ et al. EULAR/ PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitis. Ann Rheum Dis. 2006; 65: Ozen S, Pistorio A, Iusan SM et al. EULAR/ PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis. 2010; 69: Ruperto N, Ozen S, Pistorio A et al. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara Part I: Overall methodology and clinical characterisation. Ann Rheum Dis. 2010; 69: Elkan PN, Pierce SB, Segel R i sur. Mutant Adenosine Deaminase 2 in a Polyarteritis Nodosa Vasculopathy. N Engl J Med. 2014; 370: Eleftheriou D, Brogan PA. Therapeutic advances in treatment of vasculitis. Pediatric Rheumatology. 2016; 14: Petty RE, Cassidy JT. Chronic Arthritis in Childhood. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, editors. Textbook of pediatric rheumatology 6. ed., Philadelphia, WB Saunders; 2011; Jelušić M. Juvenilni idiopatski artritis. U: Jelušić M, Malčić I, ur Pedijatrijska reumatologija 1. izdanje. Zagreb, Medicinska naklada; 2014; Zak M, Pedersen FK. Juvenile chronic arthritis into adulthood: a long-term follow-up study. Rheumatology. 2000; 39: Petty RE, Southwood TR, Baum J et al. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, J Rheumatol. 1998; 25: Martini A. Are the number of joints involved or the presence of psoriasis still useful tools to identify homogeneous entities in juvenile idiopathic arthritis? J Rheumatol. 2003; 30: Ravelli A, Felici E, Magni-Manzoni S et al. Patients with antinuclear antibody-positive juvenile idiopathic arthritis constitute a homogeneous subgroup irrespective of the course of joint disease. Arthritis Rheum. 2005; 52: Ravelli A, Varnier GC, Oliveira S et al. Antinuclear antibody-positive patients should be grouped as a separate category in the classification of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2011; 63: Martini A. It is time to rethink juvenile idiopathic arthritis classification and nomenclature. Ann Rheum Dis. 2012; 71:

8 Summary NEW CLASSIFICATION CRITERIA FOR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMOTOSUS, MACROPHAGE ACTIVATION SYNDROME AND VASCULITIS M. Jelušić, M. Frković Rheumatic diseases are chronic, multisystem diseases, with mostly unknown etiology, characterized by an unpredictable course with periods of exacerebration and remission. Those are among the most common chronic diseases in childhood. The last 10 years has seen significant advances in the field of paediatric rheumatic diseases: development and validation of classification criteria; development and validation of tools to assess clinical disease activity and disease outcome, inclusion of paediatric patients in international multicentre randomized controlled trial designs for therapies, clinical trials for very rare paediatric autoimmune and autoinflammatory diseases. Through this review article we want to introduce readers with the new classification criteria for systemic lupus erythemotosus, macrophage activation syndrome and vasculitis. Descriptors: SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMOTOSUS, MACROPHAGE ACTIVATION SYNDROME, VASCULITIS, CLASSIFICATION, CHILDREN Primljeno/Received: Prihvaćeno/Accepted: