IMUNIZACIJA PROTIV ZARAZNIH BOLESTI

Transcription

1 Uni ver zi tet u No vom Sa du Medicinski fakultet Ured nik Vladimir Petrović IMUNIZACIJA PROTIV ZARAZNIH BOLESTI No vi Sad, 2015.

2 Recenzenti Prof. dr Bra ni slav Ti o do ro vić Prof. dr Alek san dra Sto ja di no vić Prof. dr Dra gan La u še vić Iz da vač Me di cin ski fa kul tet No vi Sad Copyright Me di cin ski fa kul tet No vi Sad, Glav na i od go vor na ured ni ca Prof. dr Ma ri ja Mi halj Prof. dr Ni ko la Gru jić, de kan Prof. dr Bi lja na Dra ško vić, pro de kan Prof. dr Sne ža na Br kić, pro de kan Prof. dr Mar ko Erak, pro de kan Prof. dr Go ran Ma ru šić, pro de kan Prof. dr Jo van Po po vić, pro de kan Uređivački odbor Lektura Marina Šaponjski Prof. dr La ri sa Bla žić Doc. dr Bi lja na Bo žin Asist. dr sc. Bra ni sla va Bre sto vač ki Doc. dr Ve sna Mi ja to vić Jo va no vić Dr sc. med. Sil vi ja Br kić Go ran Ja njić, stu dent-pro de kan Korektura Katarina Pišteljić Štam pa JP Službeni glasnik Ti raž CIP Каталогизација у публикацији Библиотека Матице српске, Нови Сад 616.9: ПЕТРОВИЋ, Владимир Imunizacija protiv zaraznih bolesti / Vladimir Petrović, Zorica Šeguljev, Zoran Radovanović ; urednik Vladimir Petrović. Novi Sad : Medicinski fakultet, 2015 (Beograd : Službeni glasnik). 168 str. : ilustr. ; 24 cm. (Monografije ; 111) Tiraž Bibliografija uz svako poglavlje. ISBN Шегуљев, Зорица [аутор] 2. Радовановић, Зоран [аутор] a) Заразне болести Имунизација COBISS.SR-ID

3 Autori Prof. dr Vla di mir Pe tro vić Prof. dr Zo ri ca Še gu ljev Prof. dr Zoran Radovanović

4

5 SADRŽAJ OP ŠTI DEO 1. Uvod (Vla di mir Pe tro vić) Prin ci pi imu ni za ci je (Vla di mir Pe tro vić) Pa siv ni imu ni tet i pa siv na imu ni za ci ja Ak tiv ni imu ni tet i ak tiv na imu ni za ci ja Vr ste i po de la vak ci na Pra vi la za pri me nu vak ci na Postvakcinalne reakcije Kon tra in di ka ci je za pri me nu vak ci na Po gre šne (la žne) kon tra in di ka ci je za vak ci na ci ju Imu ni za ci ja u po seb nim kli nič kim sta nji ma...34 SPECIJALNI DEO 1. Tu ber ku lo za (Zoran Radovanović) He pa ti tis B (Zo ri ca Še gu ljev) Dif te ri ja (Vla di mir Pe tro vić) Te ta nus (Vla di mir Pe tro vić) Per tu sis (Vla di mir Pe tro vić) Poliomijelitis (Polio) (Zo ran Ra do va no vić) He mo fi lus in flu en ce (Zoran Radovanović) Pneumokokna infekcija (Zoran Radovanović) Me nin go kok na in fek ci ja (Zoran Radovanović) Ma le bo gi nje (Zoran Radovanović) Mumps (Zorica Šeguljev) Ru be o la (Zorica Šeguljev) Va ri če la (Zorica Šeguljev) Grip (In flu en ca) (Vla di mir Pe tro vić) In fek ci je hu ma nim pa pi lo ma vi ru som (Vla di mir Pe tro vić) Ro ta vi ru sne in fek ci je (Zo ran Ra do va no vić) He pa ti tis A (Zorica Šeguljev) Kr pelj ski en ce fa li tis (Zorica Šeguljev) Prilog Vak ci ne: Skla di šte nje, ru ko va nje i da va nje (Zo ran Ra do va no vić)...159

6

7 OPŠTI DEO

8

9 1. UVOD Među svim merama prevencije zaraznih bolesti, imunizacija predstavlja najbržu, najefektivniju (najdelotvorniju) i ekonomski najopravdaniju meru, koja je direktno uticala na smanjenje incidencije i mortaliteta zaraznih bolesti i izmenu strukture obolevanja zaraznih bolesti u čitavom svetu. Mnoga oboljenja, koja su prema visini incidencije, mortaliteta ili invaliditeta predstavljala prvorazredne zdravstvene probleme, danas su u razvijenom delu sveta eliminisana ili svedena na pojedinačnu pojavu (1). Sa izuzetkom obezbeđenja zdravstveno bezbedne vode za piće, nijedna druga mera nije imala tako dominantan uticaj na pad mortaliteta i porast populacije (2). Pr vi pi sa ni po da ci o pri me ni po stu pa ka ko ji bi se da nas sma tra li imu ni za ci jom dolaze iz Kine. Opisi govore o utrljavanju krasta obolelih od velikih boginja, prethodno tretiranih toplotom, u kožu zdravih ljudi. To je opisano u dva različita dokumenta. Prvi, pod nazivom Pravilan tretman velikih boginja napisala je jedna budistička monahinja za vreme vladavine cara Jen Tsunga ( pre n. e.), a u drugom ranom kineskom medicinskom zapisu pod nazivom Zlatno ogledalo me di ci ne na vo de se če ti ri raz li či ta pri stu pa za šti ti od ve li kih bo gi nja (3). Ovo sa zna nje se vre me nom ši ri lo u dru ge de lo ve Azi je i pre ma Evro pi, da bi ga žena engleskog ambasadora u Carigradu (Mary Wortley Montague) prenela u Veliku Britaniju. Utrljavanjem sasušenog gnoja iz pustula obolelih u kožu osetljivih, smrt nost od ve li kih bo gi nja je sa pre ko 20% sve de na na 2 3%, što go vo ri da je ovaj po stu pak ipak bio ri skan tan. Ben dža min Dže sti (Be nja min Jesty), sto čar iz Jet min ste ra u En gle skoj, go di ne je, na kon što je i sam pre le žao kra vlje bo ginje, namerno zarazio svoju ženu i decu kravljim boginjama ne bi li izbegli velike bo gi nje. Eks pe ri ment je us peo (4). Kra jem XVI II ve ka Еdvard Dže ner (Ed ward Jen ner), na osno vu lo kal nog is ku stva žena koje muzu krave i ne obolevaju od velikih boginja, stvorio je prvu vakcinu protiv velikih boginja, koristeći limfu krava koje su bolovale od kravljih boginja. Njome je zarazio kravljim boginjama jednog dečaka koji je nakon toga postao otporan na velike boginje. On je dao i ime samom postupku (vakcinacija), na osnovu latinske reči vacca (krava) i time postavio temelje imunizacije (1). Na osnovu stečenog iskustva, do Dže ner je utvr dio da ve štač ki stvo ren imu ni tet ni je do ži vo tan, ali ni je znao uzrok tome. U to doba su počele da se razvijaju ideje o atenuaciji i virulenciji. Započele su i diskusije o revakcinaciji. Takođe, u velikoj meri su prepoznate mogućnosti koncepta pasaže imunizujućeg agensa (5). S vremenom počela je da raste zabri nu tost da se dru ge bo le sti, npr. si fi lis, mo gu pre ne ti vak ci na ci jom. Oko nemački naučnici prvi upotrebljavaju glicerin za ubijanje bakterija u vakcini i za

10 10 IMUNIZACIJA PROTIV ZARAZNIH BOLESTI očuvanje same limfe. Time je omogućeno dobijanje vakcine dobre potentnosti, kao i mogućnost njenog pravljenja u većoj količini i za duži period (6). Na novu vakcinu čekalo se više od 70 godina. Paster (Louis Pasteur) koristeći ideje i koncepte koji su razmatrani prethodnih 40 godina, je stvorio prvu vakcinu protiv kokošije kolere. To je bila prva atenuisana virusna vakcina. Kulturu atenuisanih mikroorganizama nazvao je u čast Edvarda Dženera vakcina (7). Nedugo po sle vak ci ne pro tiv ko ko ši je ko le re us peo je da stvo ri pr vu vak ci nu pro tiv antrak sa. Pri me nom vak ci ne protiv antraksa za zaštitu ovaca u francuskom gradiću (Pouilly-le-Fort), tokom maja i juna 1881, izveo je prvi kontrolisani eksperiment. Tako su postavljeni temelji naučnog pristupa i započeta je nova era u imunizaciji (8). U toku daljih istraživanja Pasteur je stvorio prvu atenuisanu vakcinu protiv besnila. Tu vakcinu prvi put je primenio sledeće godine vakcinišući dečaka Jozefa Majstera (Joseph Meister) kojega je ugrizao besan pas. Ovim je, takođe, prvi put jedan ate nu i san vi rus pri me njen kao vak ci na za lju de (9). Na kraju XIX veka počeli su da se pokazuju praktični rezultati kreativnog perioda iz sedamdesetih i osamdesetih godina tog veka s razvojem inaktivisanih vakcina pro tiv tr bu šnog ti fu sa, ku ge i ko le re. Faj fer i Ko le (Pfe if fer i Kol le) u Ne mač koj i Rajt (Wright) u Engleskoj, radeći nezavisno jedni od drugih, razvili su inaktivisane vakcine protiv trbušnog tifusa (10, 11). Voldemar Hafkin (Waldemar Haffkine) 1896/1897. raz vi ja pr vu vak ci nu pro tiv ku ge (12). Ko le je raz vio to plo tom inak ti vi sa nu vak ci nu pro tiv ko le re (13, 14). Nakon toga, značajan doprinos dao je Erlih (Ehrlich) svojom receptorskom teorijom imuniteta iz 1897, ne bi li objasnio interakcije toksina i antitoksina. Ova teori ja je po sta la ka men te me ljac imu no lo gi je XX ve ka (15). On je ta ko đe is ta kao raz li ku iz me đu ak tiv nog i pa siv nog imu ni te ta (4, 16). Primena veštačke pasivne zaštite počinje radovima nemačkog bakteriologa Emila Be rin ga (Emil von Be hring, ), ko ji je ot krio an ti tok sin pro tiv dif te ri je ino ku li sa njem su ble tal nih do za klo stri di jum dif te ri je (Clo stri di um diphthe ri ae) u la bo ra to rij ske ži vo ti nje. Do ka zao je da se an ti tok si nom mo že spre či ti smrt nost ne i mu nih ži vo ti nja ko je su iz lo že ne vi ru lent nim uzroč ni ci ma dif te ri je. Ta ko je počela upotreba veštačkog pasivnog imuniteta u terapiji, a već nakon dve godine primenjen je i u prevenciji zaraznih bolesti. Za ovo otkriće Bering je dobio No be lo vu na gra du. Bi la je to pr va No be lo va na gra da za me di ci nu (4). Tokom ranog XX veka razvijeni su toksoidi protiv difterije Ramon (Gaston Ramon) i protiv tetanusa Pjer Dekombe (Pierre Descombey) godine (17, 18). Toksoidi su stvoreni uz pomoć hemijske inaktivacije, metode koju je razvio Smit (Smith) još 1909, a na osno vu ra do va iz go di ne (19). Tok so i de su pr vi put upo tre bi li Ra mon i Ze ler (Chri stian Zo el ler) (20), a ad sor bo va nu vak ci nu Gle ni i Bar (A. T. Glenny, Mol lie Ba rr) go di ne (17). Početkom XX veka, 1909, Kalmet i Gerin (Calmette, Guerin) započeli su razvoj vakcine protiv tuberkuloze, poznate kao be-se-že (BCG) vakcina. Upotrebljena je tek godine (21). Daljem napretku imunizacije doprineo je Gudpasčer (E. W. Goodpa stu re) upo tre bom ho ri o a lan to ič ne mem bra ne pi le ćeg em bri o na za raz množavanje virusa, u periodu od do godine. Ova tehnika predstavljala je

11 OPŠTI DEO 1. UVOD 11 značajan napredak kao najjeftiniji i najbezbedniji metod za razmnožavanje virusa, sve do razvoja kultura tkiva (22). Vakcinu protiv žute groznice napravio je Tajler (Max Theiler). Sadržavala je francuski soj virusa žute groznice. Kasnije, primenom Gudpasčerove tehnike, Tajler je pri me nio soj 17D, ko ji se i da nas ko ri sti (23). Hor sfal (Hor sfall) i sa rad ni ci razvijaju prvu vakcinu protiv influence inaktivacijom virusa razmnoženih na embri o ni sa nim ko ko ši jim ja ji ma (24). Mad sen (Mad sen) je iz veo pr vi kon tro li sa ni kli nič ki eks pe ri ment s inak ti vi sa nom vak ci nom pro tiv ve li kog ka šlja na Far skim Ostr vi ma go di ne (25). Nakon Drugog svetskog rata započelo je zlatno doba razvoja vakcina. Ono je omogućeno razvojem tehnike kulture tkiva, koju su uveli Hju i Mejtland (Hugh, Maitland) (4, 26). Na osno vu tog is tra ži va nja En ders, Ve ler i Ro bins (J. F. En ders, T. H. Wel ler, F. S. Robbins) koriste kulturu tkiva fibroblasta za razmnožavanje poliovirusa tipa 2 (Lansing) (27). Prva vakcina razvijena ovom tehnikom bila je Salkova, trivalentna, formalinom inaktivisana poliovakcina (28). Prvu živu vakcinu protiv dečje paralize razvila je Hilari Koprovski (Hillary Koprowski), ali je tek Sabinova (A. B. Sabin) živa vakcina, razvijena na tkivu bubrega majmuna, ušla u širu primenu (29, 30). Ka snih pe de se tih go di na XX ve ka, Kac, En ders (S. L. Katz, J. F. En ders) i sa rad ni ci razvili su soj Edmonston (David Edmonston) vakcine protiv malih boginja na kulturi pilećeg embriona (31). Taj soj dalje su atenuisali Švarc, Hileman (A. Schwarz, M. Hilleman) i saradnici (32, 33). Hileman je takođe atenuisao i Džeril-Lin (Jeryl- Lynn) soj mumps virusa (34). Kultura ćelija je korišćena i za atenuaciju virusa rube le i do so je ve su raz vi li Park man (P. D. Park man) i Me jer (H. M. Meyer), Hijge len (C. Huyge len) i sa rad ni ci, kao i Plot kin (S. A. Plot kin) i sa rad ni ci (35, 36, 37). Po sled nji soj Wi star-ra 27/3, raz vi jen na kul tu ri hu ma nih fi bro bla sta, da nas je glav ni soj ru be la vak ci ne u sve tu, a ko ri ste se još Cen di hill i HPV-77 (2,17). Tokom se dam de se tih go di na vak ci nu pro tiv ov či jih bo gi nja raz vi li su Ta ka ha ši (M. Ta ka has hi) i sa rad ni ci, ko ja sa dr ži ate nu i san ja pan ski OKA soj vi ru sa ov či jih bogi nja (38, 39). Parenteralna primena inaktivisanih vakcina (toplotom i fenolom, acetonom) protiv trbušnog tifusa bila je praćena visokim stopama postvakcinalnih reakcija i nije se sma tra la za do vo lja va ju ćim re še njem (40). Na pre dak je usle dio s na stan kom ate nu i sa ne vak ci ne za oral nu pri me nu ko ju su raz vi li Žer ma ni je i Fi rer (R. Germa ni er i E. Fürer). Nji ho va vak ci na je u svo joj osno vi ima la ate nu i san soj Gal E mutantne Ty21a Salmonella typhi. Međutim, i kod primene ove vakcine javljale su se značajne postvakcinalne reakcije (41). Nakon toga su Lendi i Vebster (M. Landy, ME Webster) razvili vakcinu koja za osnovu ima prečišćen Vi antigen. Usavršili su je Vong (Wong) i sa rad ni ci, te Ro bins i Ro bin so va (42, 43, 44, 45, 46). Kul tu ra diploidnih humanih ćelija poslužila je da Koprovski (W. Koprowski) i saradnici razmno že vi rus be sni la i ta ko raz vi ju inak ti vi sa nu vak ci nu pro tiv be sni la (47). Prvu inaktivisanu vakcinu protiv hepatitisa A razvili su Provost i saradnici. Kultura ćelija, korišćena za razmnožavanje virusa hepatitisa A, nije bila pogodna za razvoj vakcine za zaštitu ljudi (48). Kasnije je, na kulturi humanih fibroblasta, razvijena formalinom inaktivisana vakcina protiv hepatitisa A, koja se i danas koristi (49).

12 12 IMUNIZACIJA PROTIV ZARAZNIH BOLESTI Tokom sedamdesetih i osamdesetih godina XX veka razvijene su bakterijske vakcine koje su sadržavale prečišćene proteine ili kapsularne polisaharide, tzv. subunit vak ci ne. To su bi le: vak ci na pro tiv me nin go ko ka Ar ten štajn (M. S. Ar ten stein) i sa rad ni ci, vak ci na pro tiv pne u mo ko ka Ostrian (R. Austrian) i sa rad ni ci i pr va generacija vakcine protiv hemofilusa influence (Haemophilus influenzae) ti pa b Ander son i sa rad ni ci i Šner son (Schne er son) i sa rad ni ci (50, 51, 52, 53). Vak ci ne pro tiv he mo fi lu sa in flu en ce br zo su na pre do va le u dru gu i tre ću ge nera ci ju vak ci na. Osno va sve ga bi la su is tra ži va nja iz dva de se tih i tri de se tih go di na XX ve ka, ka da su Ej ve ri i Ge bel (O. T. Avery i W. F. Go e bel) po ka za li da se imu nogenost polisaharida može pojačati vezivanjem sa proteinom nosačem (54, 55). Na osno vu to ga Pit ma no va je usta no vi la, da od šest raz li či tih po li sa ha ri da h. in fluen ce, sa mo in kap su li ra ni tip b do vo di do ozbilj nog obo lje nja kod de ce. Utvr di la je da sastav kapsule čini polimer ribozil-ribitol-fosfata, danas poznat kao fosforibozil-ribitol-polifosfat (PRP) (56). Sve to je dovelo do razvoja polisaharidne, PRP vak ci ne. Me đu tim, ova vak ci na ni je bi la po god na za de cu mla đu od 18 me se ci, ko ja su iz lo že na naj ve ćem ri zi ku od bak te rij skog me nin gi ti sa jer je imu ni tet, indu ko van ovom vak ci nom, kod vi še od 50% de ce bio neo d go va ra ju ći (ni ži ti tro vi an ti te la, kra će tra ja nje imu ni te ta) (2). Br zo je za me nje na pr vom kon ju go va nom polisaharidnom vakcinom, gde je PRP bio vezan na difterični toksoid (PRP-D). Ta konjugovana vakcina imala je poboljšanu imunogenost i efikasnost u odnosu na pret hod nu i li cen ci ra na je go di ne za de cu sta ri ju od 15 me se ci. Me đu tim, imu ni tet in du ko van vak ci nom kod mla đe de ce ta ko đe je bio neo d go va ra ju ći, te su ona i da lje bi la u ri zič noj gru pi da obo le. Usle dio je raz voj dve no ve vak ci ne, pr va, gde je kao kon ju gat ko ri šćen dif te rič ni tok soid iz mu tant nog so ja (HbOC) i druga, gde je korišćen protein spoljne membrane bakterije meningokok (Neisseria meningitidis) (PRP-OMP) (57). U četvrtoj i poslednjoj razvijenoj vakcini Šnerson i saradnici kao konjugat se koristi tetanusni toksoid (PRP-T) (58). Poslednje tri razvije ne vak ci ne ko ri ste se kod de ce mla đe od 15 me se ci, ali se za in du ko va nje od gova ra ju ćeg imu nog od go vo ra mo ra ju ad mi ni stri ra ti u dve ili tri do ze u pri mar noj se ri ji, u za vi sno sti od vr ste vak ci ne (2). U SAD, godine, Hileman i saradnici razvili su vakcinu protiv hepatitisa B (59). Vak ci na je bi la si gur na i efi ka sna, me đu tim po vr šin ski an ti gen, ko ri šćen za pripre mu vak ci ne, do bi jan je iz pla zme no si la ca vi ru sa he pa ti ti sa B. Ka ko je epi demija HIV-a (AIDS) počela u vreme licenciranja vakcine, svi proizvodi poreklom iz derivata ljudske krvi smatrani su potencijalno opasnim, bez obzira na to koliko je ri zik bio ma li. Upr kos ri go ro znom te sti ra nju i broj nim pro ce si ma inak ti va ci je, strah prisutan u javnosti i kod samih lekara od korišćenja ovakvog proizvoda nije se mogao prevazići, (2). Ove prepreke prevaziđene su genetskim inženjeringom i razvojem prve vakcine uz pomoć tehnologije rekombinantne DNA (u daljem tekstu: rd NA). Raz voj vak ci ne je omo gu ćen in ser ci jom ge na i klo ni ra njem po vr šin skog antigena virusa hepatitisa B u gljivici Saccharomyces cerevisiae. Ova vak ci na, do bije na ad sorp ci jom HBsAg, u upo tre bi je od go di ne (60, 61, 62, 63). Post vak ci nal ne re ak ci je na inak ti vi sa nu kor pu sku lar nu vak ci nu pro tiv ve li kog ka šlja sma nji le su ob u hvat imu ni za ci jom, što je pro u zro ko va lo zna ča jan po rast

13 OPŠTI DEO 1. UVOD 13 incidencije velikog kašlja (64). Zbog toga je u Japanu proizvedena acelularna vakcina protiv velikog kašlja, čije su glavne komponente toksoid i filamentozni hemaglu ti nin. U pri me ni je od go di ne (65, 66). Od godine sve više se koriste nove tehnologije u razvoju vakcina. Težište je na subunit vakcinama i proizvodima genetskog inženjeringa. Tokom devedesetih go di na XX ve ka utvr đe na je ve za iz me đu in fek ci je hu ma nim pa pi lo ma vi ru si ma (u daljem tekstu: HPV) i razvoja karcinoma grlića materice. Utvrđeno je da je u 99% slučajeva karcinoma grlića materice postojala prethodna infekcija nekim od 15 viso ko on ko ge nih ti po va HPV, s tim da je u 53,5% slu ča je va bio pri su tan HPV tip 16, a u 17,2% HPV tip 18 (67, 68). Preliminarnim ispitivanjima utvrđena je mogućnost razvoja imunog odgovora stimulacijom imunološkog sistema domaćina i stvaranja jakog odbrambenog mehanizma protiv virusnog agensa. Dalja istraživanja imunog odgovora na infekciju HPV postavila su temelje razvoja vakcine kao profilaktič ne me re HPV in fek ci je, a za ko nač ni cilj po sta vi la sma nje nje ri zi ka od raz vo ja karcinoma grlića materice. Ovi virusi se ne mogu kultivisati na kulturi ćelija, čime je onemogućena proizvodnja atenuisane vakcine. Živa vakcina bi sadržala i virusni on ko gen, ko ji bi in kor po ri ra njem u ge nom iza zvao su pro tan efe kat od že lje nog, odnosno vakcina bi bila infektivna (69, 70, 71). Istraživanja u pravcu subunit vakcine ko ja su vr ši li Frej zer i Žou (I. Fra zer i J. Zhou) do ve la su do raz vo ja me to de produkcije HPV virusu slične kapsidne partikule (engl. HPV Virion Like Particle, u daljem tekstu: HPV VLP), koja se pokazala imunogenom za specifični genotip virusa. Osnova metode produkcije HPV VLP jeste inkorporacija gena za L1 kapsidni protein, tehnologijom rdna, u ćelije eukariota i prokariota, usled čega dolazi do ekspresije gena i produkcije kapsidnog proteina. Kapsidni L1 protein u citoplazmi ćelije stvara VLP. VLP se ekstrahuju, prečišćavaju i koriste kao vakcinalni antigen koji do vo di do raz vo ja imu nog od go vo ra, a da ne sa dr že vi ru snu DNA (72, 73). To kom go di ne Svet ska zdrav stve na or ga ni za ci ja (u da ljem tek stu: SZO) ob ja vi la je osnovne postulate implementacije vakcine protiv HPV u opštoj populaciji (74). Početkom XXI veka razvijene su dve žive oralne vakcine protiv rotavirusa koje bi mogle smanjiti incidenciju i mortalitet usled rotavirusnih infekcija. Obe vakcine su se po ka za le vi so ko e fek tiv nim u spre ča va nju te ških di ja re al nih obo lje nja de ce uzrokovanih rotavirusom. U nekim zemljama je započeta vakcinacija. Jedna vakcina dobijena je atenuacijom humanog soja rotavirusa, a u drugoj je kombinovano pet reasortiranih bovinih i humanih sojeva rotavirusa. Sadašnjost, po pitanju razvoja vakcina, nalik je Pasterovom zlatnom dobu. Zlatno do ba se na sta vlja (2). Literatura 1. Vuković B., Šeguljev Z. Značaj imunizacije u sprečavanju i suzbijanju zaraznih bolesti. No vi ja sa zna nja u pre ven tiv noj me di ci ni. No vi Sad, 1995, 2: Plot kin SA, Plot kin S. A short hi story of vac ci na tion, in: Plot kin SA, Oren stein WA, Of fit PA, editors. Vaccines, 6 th edi tion. Phi la delp hia: WB Sa un ders; 2013, Hu me EH. The Chi ne se Way in Me di ci ne. Bal ti mo re, Johns Hop kins Press, 1940.

14 14 IMUNIZACIJA PROTIV ZARAZNIH BOLESTI 4. Pa rish HJ. A Hi story of Im mu ni za tion. Lon don, E & S Li ving sto ne, Du Me snil O. Ne ces si te de la re vac ci na tion des ouvri ers ve nants pren dre du tra vail a Pa ris. Ann d Hyg Pa ris 3s, 1879, 1: Co pe man SM. Vac ci na tion, Its Na tu ral Hi story and Pat ho logy. Lon don, Mac mil lan, Pa ste ur L. De l at te nu a tion du vi rus du cho le ra des po u les. CR Acad Sci Pa ris, 1880, 91: Pa ste ur L, Cham ber land CE, Ro ux E. Sur la vac ci na tion char bon ne u se. CR Acad Sci Pa ris, 1881, 92: Pa ste ur L. Met ho de po ur pre ve nir la ra ge apres mor su re. CR Acad Sci Pa ris, 1885, 101: Kol le W, Hetsch H. Ex pe ri men tal Bac te ri o logy. (Trans 7 th Ger man ed. by D Erik son) Eyre J, ed. Lon don, Al len and Un win, Co le bro ok I. Alm roth Wright. Pro vo ca ti ve Doc tor and Thin ker. Lon don, He i ne mann, Haf fki ne WM. Re marks on the pla gue prophylac tic fluid. BMJ, 1897, 1: Kolle W. Zur aktiven Immunisierung der Menschen gegen Cholera. Centallbl Fur Bakte riol 1 Abt Je na, 1896, 19: Kol le W. Die aktive immunisierung der Menschen gegen Cholera, nach Haffkine s Verfa hren in In dien aus ge fu hrt. 1 Abt Je na, 1896, 19: Ehr lich P. Die Wert hbe mes sung des diphthe rie He il se rum und de ren the o re tische Grun dla gen. Klin Ja hrb Je na, 1897, 6: Ehr lich P. On im mu nity with spe cial re fer nce to cell li fe. From Proc R Soc In Him mel we it F (ed). The Col lec ted Pa pers of Paul Ehr lich, vol. 2. Lon don, Per ga mon Press, Pe tro vić R. Imu ni za ci je. Peto pre ra đe no i do pu nje no iz da nje. Be o grad, Ve lar ta, Glenny AT, Hop kins BE. Diphthe ria to xo id as an im mu ni sing agentt. Br J Exp Pat hol, 1923, 4: Smith T. De gree and du ra tion of pas si ve im mu nity to diphthe ria to xin tran smit ted by immu ni zed fe ma le gu i nea-pigs to the ir im me di a te offspring. J Med Res, 1907, 16: Ra mon G, Zoeller C. L anatoxine tetanique et l immunisation active de l homme vis-à-vis du te ta nos. Ann Inst Pa ste ur, 1927, 41: Calmette A. La vaccination preventive contre la tuberculose par le B.C.G. Paris, Masson, Wo o druff AM, Goodpasteure EW. The susceptibility of the chorio-allantoic membrane of chick em bryos to in fec tion with fowl-pox vi rus. Am J Path, 1931, 7: The i ler M, Smith HH. The use of yel low fe ver vi rus by in vi tro cul ti va tion for hum man im mu ni za tion. J Exp Med, 1937, 65: Hor sfall FL Jr, Len net te EH, Ric kard ER, Hirst GK. Stu di es on the ef fi cacy of a com plex vac ci ne aga inst in flu en za A. Pu blic He alth Rep, 1941, 56: Mad sen T. Who o ping co ugh: Its bac te ri o logy, di ag no sis, pre ven tion and tre at ment. Bost Med Surg J, 1925, 192: Cha se A. Ma gic Shots: A Hu man and Sci en ti fic Ac co unt of the Long Con ti nu ing Strug gle to Eradicate Infectious Diseases by Vaccination. New York, William Morrow Co, En ders JF, Wel ler TH, Rob bins FC. Cul ti va tion of the Lan sing strain of po li omyeli tis virus in cultures of various human embrionic tissues. Science, 1949, 109:

15 OPŠTI DEO 1. UVOD Salk JE, Krech U, Youngner JS, Bennet Bl, Lewis LJ, Bazeley PL. Formaldehide treatment and sa fety te sting of ex pe ri men tal po li omyeli tis vac ci nes. Am J Pu blic He alth, 1954, 44: Ko prow ski H, Jer vis GA, Nor ton TW. Im mu ne re spon ses in hu man vo lun te ers upon oral administration of a rodent-adapted strain of poliomyelitis virus. Am J Hyg, 1952, 55: Sa bin AB, Hen nes sen WA, Win ser J. Stu di es on va ri ants of po li omyeli tis vi rus. I. Ex perimental segregation and properties of avirulent variants of three imunological types. J Exp Med, 1954, 99: Katz SL, Kem pe CH, Black FL, Le pow ML, Krug man S, Hag gerty J, En ders JF. Stu di es on an at te nu a ted me a sles vi rus vac ci ne. VI II Ge ne ral sum mary and eva lu a tion of re sults of vac ci ne. N Engl J Med, 1960, 206: Schwarz AJF. Pre li mi nary tests of a highly at te nu a ted me a sles vac ci ne. Am J Dis Child, 1962, 103: Hil le man MR, Buynak EB, We i bel RE, Sto kes J Jr, Whit man JE Jr, Le a gus MB. De ve lopment and evaluation of the Moraten measles virus vaccine. JAMA, 1968, 206: Hil le man MR, Bu znak EB, We i bel RE, Sto kes J Jr. Li ve at te nu a ted mumps-vi rus vac ci ne, 1968, 278: Meyer HM, Parkman PD. Rubella vaccination: a review of practical experience. JAMA, 1971, 215: Prin zie A, Huyge len C, Gold J, Far qu har JD, McKee J. Ex pe ri men tal Li ve at te nu a ted ru bel la vi rus vac ci ne: cli ni cal eva lu a tion of Cen de hill strain. Am J Dis Child, 1969, 118: Plot kin SA, Far qu har JD, Katz M, Bu ser F. At te nu a tion of RA27/3 ru bel la vi rus in WI-38 hu man di ploid cells. Am J Dis Child, 1969, 118: Ta ka has hi M, Ot su ka T, Oku no Y, et al. Li ve vac ci ne used to pre vent the spread of vari cel la in chil dren in ho spi tal. Lan cet, 1974, 2: Ta ka has hi M, Oku no Y, Ot su ka T, et al. De ve lop ment of a li ve at te nu a ted va ri cel la vac ci ne. Bi ken J, 1975, 18: Hej fec LB, Sa min LV, Lejt man MZ, et al. A con trol led fi eld trial and la bo ra tory study of fi ve typhoid vac ci nes in the US SR. Bull WHO, 1966, 34: Ger ma ni er R, Fu rer E. Iso la tion and cha rac te ri za tion of Gal E mu tant Ty21a of Salmo nel la typhi. A can di da te for a li ve, oral typhoid vac ci ne. J In fect Dis, 1975, 131: Landy J. Stu di es of Vi an ti gen. VI. Im mu ni za tion of hu man be ings with pu ri fied Vi anti gen. Am J Hyg, 1954, 50: Landy M, Ga i nes S, Seal JP, et al. An ti body re spon ses of man to three types of antityphoid im mu niying agents. Am J Pu blic He alth, 1954, 44: Web ster ME, Landy M, Fre man ME. Stu di es on Vi an ti gen. II. Pu ri fi ca tion of Vi an ti gen from Esche ric hia co li 5396/38. J Im mu nol, 1952, 69: Wong KH, Fe e ley JC, Nor thrup RS, et al. Vi an ti gen from Sal mo nel la typho sa and immunity against typhoid fever. I. Isolation and immunologic properties in animals. Infect Im mun, 1974, 348: Rob bins JD, Rob bins JB. Re e xa mi na ti on of the pro tec ti ve ro le of the cap su lar polysac ha ri de Vi an ti gen of Sal mo nel la typhi. J In fect Dis, 1984, 150: Wik tor TJ, Fer nan dez MV, Ko prow ski H. Cul ti va tion of ra bi es vi rus in hu man di ploid cell strain WI-38. J Im mu nol, 1964, 93 :

16 16 IMUNIZACIJA PROTIV ZARAZNIH BOLESTI 48. Pro vost PJ, Hug hes JV, Mil ler WJ, et al. An inac ti va ted he pa ti tis A vac ci ne od cell cul tu re ori gin. J Med Vi rol, 1986, 19: Wi e der man M, Am brosch F, Kol la ritsch H, et al. Sa fety and im mu no ge ni city of an inac ti va ted he pa ti tis A can di da te vac ci ne in he althy adult vo lun te ers. Vac ci ne, 1990, 8: Ar ten stein MS, Gold R, Zim merly JG, et al. Pre ven tion of me nin go coc cal di se a se by gro up C polysac cha ri de vac ci ne. N Engl J Med, 1970, 282: Austrian R, Douglas RM, Schiffman G, et al. Prevention of pneumococcal pneumonia by vac ci na tion. Trans As soc Am Phys, 1976, 89: An der son P, Pe ter G, Johnston RB Jr, et al. Im mu ni za tion of hu mans with polyri bophosphate, the capsular antigen of Haemophilus influenzae type b. J Clin Invest, 1972, 51: Schne er son R, Ro dri gu es LP, Par ke JC Jr, et al. Im mu nity to di se a se ca u sed by Ha e- mophilus influenzae type b. II. Specificity and some biologic characteristic of natural, infection-acquired, and immunization-induced antibodies to the capsular polysaccharide of H. in flu en zae type b. J im mu nol, 1971, 107: Avery OT, Go e bel WF. Che mi cal/im mu no lo gi cal stu di es on co nju ga ted car bohydrate-pro te ins. II. Im mu no lo gi cal spe ci fi city of syntet hic su gar-pro tein an ti gens. J Exp Med, 1929, 50: Go e bel WF. Studies on antibacterial immunity induced by artificial antigens. I. Immunity to ex pe ri men tal pne u mo coc cal in fec tion with an an ti gen con ta i ning cel lo bi u ro nic acid. J Exp Med, 1939, 69: Rob bins JB, Schne er son R, Pttman M. Ha e mop hi lus in flu en zae type b in fec ti ons. In Ger ma ni er, R (ed), Bac te rial Vac ci nes. Or lan do, Aca de mic Press, 1984, Ward J. Pre ven tion of in va si ve Ha e mop hi lus in flu en za type b di se a se: Les sons from vaccine efficacy trials. Vaccine 9 (Suppl), 1991, S17 S Schne er son R, Bar re ra O, Sut ton A, et al. Pre pa ra tion, cha rac te ri za tion and im mu noge ni city of Ha e mop hi lus in flu en za type b polysac cha ri de-pro tein co nju ga tes. J Ex per Med, 1980, 152: Hil le man MR, Ber tland VA, Bunyak EB, et al. Cli ni cal and la bo ra tory stu di es of HBsAg vac ci ne. In Vyas Gn, Schmid R (eds). Vi ral He pa ti tis. Phi la delp hia, Fran klin In sti tu te Press, Va len zu e la P, Me di na A, Rut ter WJ, et al. Synthe sis and as sembly of he pa ti tis B vi rus sur fa ce an ti gen par tic les in yeast. Na tu re, 1982, 298: McAleer WJ, Buynak EB, Ma i get ter RZ, et al. Hu man he pa ti tis B vac ci ne from re com bi nant yeast. Na tu re, 1984, 307: Skol nick EM, McLean AA, West DJ, et al. Cli ni cal eva lu tion in he althy adults of he pati tis B vac ci ne ma de by re com bi nant DNA. JA MA, 1984, 251 (21): Mic hel M-L, Pon tis so P, Sobczak E, et al. Synthe sis in ani mal cells of he pa ti tis Bsur fa ce an ti gen par tic les ca rrying a re cep tor polyme ri zed hu man se rum al bu min. Proc Natl Acad Sci USA, 1984, 81: Relyveld E, Oato N, Gu e rin N, et al. De ter mi na tion of cir cu la ting an ti bo di es di rec ted to per tus sis to xin and ag glu ti no gens in chil dren vac ci na ted with eit her who le cell or component pertussis vaccine in France, Japan and Senegal. Vaccine, 1991, 9: Sa to Y, Iz u miya K, Sa to H, et al. Ro le of an ti body to le u kocyto sis-pro mo ting fac tor hemagglutinin and to filamentous hemagglutinin in immunity to pertussis. Infect Immun, 1981, 31:

17 OPŠTI DEO 1. UVOD Sato Y, Kimura M, Kukimi H. Development of a pertussis component vaccine in Japan. Lan cet, 1984, 1: Clif ford GM, Smith JS, Plum mer M, Mu noz N, Fran che sci S. Hu man pa pil lo ma vi rus types in in va si ve cer vi cal can cer wor ldwi de: a me ta-analysis. Br J Can cer 2003, 31: Mu noz N, Bosch FX, de Sa njo se S, et al. Epi de miologic classification of human papilloma vi rus types as so ci a ted with cer vi cal can cer. N Engl J Med 2003, 348: Kahn JA. Vac ci na tion as a pre ven tion stra tegy for hu man pa pil lo ma vi rus-re la ted dise a ses. Jo ur nal of Ado le scent He alth 2005, 37: S10 S Gor don A. Vac ci ne and vac ci na tion. N Engl J Med 2001, 345 (14): Schil ler J, Phil lip D. De li ve ring on the pro mi se: HPV vac ci nes and cer vi cal can cer. J Clin Pat hol 2002, 55: Zhou J, Sun XY, Sten zel DJ, Fra zer IH. Ex pres si on of vac ci nia re com bi nant HPV 16 L1 and L2 ORF pro te ins in epit he lial cells is suf fi ci ent for as sembly of HPV vi rion-li ke partic les. Vi ro logy 1991, 185: Shil ler J. Pa pil lo ma vi ru ses-li ke par tic le vac ci nes for cer vi cal can cer. Mol Med To day 1999, 5: WHO. Preparing for introduction of HPV vaccines Policy and programme guidance for countries. WHO Available from hpvvaccines/tekst.pdf

18

19 2. PRINCIPI IMUNIZACIJE Poznavanje osnovnih funkcija imunog sistema korisno je kako bi se razumeli način na ko ji de lu ju vak ci ne i osno va za pre po ru ke o ko ri šće nju vak ci na. Imuni sistem je složeni sistem koji čine ćelije u interakciji i čija primarna svrha je identifikacija antigena kao stranih ( nesopstvenih ) supstanci. Antigeni mogu biti živi (virusi i bakterije) ili inaktivisani. Imuni sistem razvija odbranu na antigen. Ova odbrana je poznata pod nazivom imuni odgovor i obično uključuje stvaranje proteinskih molekula, antitela ili imunoglobulina i specifičnih ćelija (celularni imunitet ili ćelijama posredovani imunitet), čija je uloga da ubrzaju eliminaciju stranih supstanci. Najdelotvorniji imuni odgovor se generalno stvara kao odgovor na živi antigen. Međutim, antigen ne mora biti živ, kao tokom prirodne infekcije virusom ili bakterijom, da bi se razvio imuni odgovor. Neke proteine, kao što je površinski antigen hepatitis B virusa, imuni sistem lako prepoznaje. Drugi materijali, kao što su polisaharidi (dugi lanci molekula šećera koji čine ćelijski zid nekih bakterija) manje su efikasni antigeni i imuni odgovor ne mora da obezbedi dobru zaštitu. Imunitet se definiše kao sposobnost ljudskog organizma da eliminiše strane materijale u organizmu, a toleriše sopstvene. Ova sposobnost razlikovanja obezbeđuje zaštitu od zaraznih bolesti, jer većinu mikroorganizama u organizmu imuni sistem prepoznaje kao strani materijal. Na imunitet prema mikroorganizmu ukazuje prisustvo antitela na taj mikroorganizam. Imunitet je veoma specifičan prema pojedinom mikroorganizmu ili grupi blisko povezanih mikoorganizama (1, 2). Postoje dva osnovna mehanizma za sticanje imuniteta pasivni i aktivni. I pasivni i ak tiv ni imu ni tet mo gu bi ti stvo re ni pri rod nim ili ve štač kim pu tem (2, 3) PA SIV NI IMU NI TET I PA SIV NA IMU NI ZA CI JA Pasivni imunitet je vid specifične otpornosti organizma koji nastaje unošenjem gotovih antitela proizvedenih u organizmu čoveka ili životinje. Zbog toga je ovaj imunitet, posredovan antitelima, samo humoralni, za razliku od aktivnog imuniteta koji ima i humoralnu i celularnu komponentu. Pasivni imunitet često obezbeđuje efikasnu zaštitu, ali ova zaštita slabi i vremenom nestaje, obično u roku od ne ko li ko ne de lja ili me se ci (2, 3). Pri rod ni pa siv ni imu ni tet sti če se tran spla cen tar no pre ne tim an ti te li ma IgG kla se od maj ke na plod. An ti te la IgM i IgA kla se ne pro la ze kroz pla cen tu. Tran splacentarni prenos antitela počinje od 16. nedelje i progresivno raste u toku trudnoće.

20 20 IMUNIZACIJA PROTIV ZARAZNIH BOLESTI Pri kraju trudnoće nivo i profil antitela u umbilikalnoj krvi biće proporcionalni antitelima majke. Zbog toga nedonoščad imaju niži nivo antitela u odnosu na novorođenčad koja su rođena u terminu. Transplacentarno preneta antitela se zadržavaju i neko vreme posle rođenja i štite novorođenče od onih bolesti koje je majka preležala ili protiv kojih je vakcinisana (4). Zaštita nije ista prema svim ovim bolestima. Bolja je, recimo, protiv morbila i rubeole nego protiv poliomijelitisa i pertusisa (5, 6, 7). Zaštitna funkcija pasivno prenetih antitela majke tokom prvih meseci života vrlo je značajna zbog imunološke nezrelosti novorođenčeta i odojčeta. U zavisnosti od količine antitela koja su preneta transplacentarno, različito je i njihovo zadržavanje posle rođenja. Vreme za koje se njihova količina smanji na polovinu ukupne ko li či ne (po lu vek) iz no si do 28 da na. Pasivno preneta antitela, naročito ako je njihov titar visok, mogu privremeno da potisnu odgovor imunog sistema novorođenčeta na specifične antigene (4). Ova inhibitorna aktivnost je prolazna, ali značajna za kalendar imunizacije protiv odre đe nih za ra znih bo le sti. Zbog to ga se imu ni za ci ja pro tiv ne kih za ra znih bo le sti (morbili) odlaže do vremena kada će pasivno preneta antitela biti razgrađena (5). Izvesnu pasivnu zaštitu novorođenčeta obezbeđuju i sekretorna antitela IgA klase iz kolostruma i majčinog mleka. Za razliku od nekih životinjskih vrsta kod kojih su ova an ti te la do mi nan tan vid pa siv ne za šti te, u maj či nom mle ku ni su pri sut na u vi so koj kon cen tra ci ji (4). Veštački pasivni imunitet se postiže davanjem gotovih antitela stvorenih u organizmu druge jedinke, čoveka ili životinje. Koristi se u prevenciji, ali i u terapiji bolesti. Za razliku od aktivne imunizacije gde je zaštita odložena usled latentnog perioda između inicijalnog izlaganja antigenu i stvaranja zaštitnog imuniteta, pasiv no pre ne ta an ti te la obez be đu ju ne po sred nu za šti tu. Iz tog raz lo ga je pa siv na imu ni za ci ja in di ko va na u hit nim slu ča je vi ma, kod ne po sred ne opa sno sti od infekcije ili u slučaju izloženosti agensu kada nema dovoljno vremena za aktivaciju sop stve nog imu nog si ste ma (5, 8, 9, 10). Pasivna imunizacija Po stup ci ili do ga đa ji ko ji do vo de do stva ra nja ve štač kog pa siv nog imu ni te ta nazi va ju se pa siv na imu ni za ci ja. U ci lju pre ven ci je bo le sti, pa siv na imu ni za ci ja se može primeniti preekspoziciono i postekspoziciono (8). Preekspoziciona pasivna imunizacija se sprovodi u zaštiti pojedinaca koji su iz lo že ni vi so kom ri zi ku za ra ze zbog ne do stat ka vre me na neo p hod nog za imu niza ci ju ili za to što imu ni si stem ni je u sta nju da ade kvat no od go vo ri zbog imu node fi ci jen ci je, ili ne kog dru gog sta nja ili obo lje nja (8, 11, 12, 13). Po stek spo zi ci o na pa siv na imu ni za ci ja se spro vo di ka da je agens (mi kroor ga ni zam ili tok sin) već ušao u or ga ni zam, od no sno u slu ča je vi ma po zna te ili moguće izloženosti agensu. Efektivnost (delotvornost) biće utoliko veća ukoliko je kra ći pe riod od ula ska agen sa u or ga ni zam do nje ne pri me ne. Ko ri sti se kao pasiv na imu ni za ci ja ili pa siv no-ak tiv na imu ni za ci ja (8, 9).

21 OPŠTI DEO 2. PRINCIPI IMUNIZACIJE 21 Pasivna imunizacija sama, bez paralelne primene aktivne imunizacije, primenjuje se u slučaju kada se za aktivnu imunizaciju koriste one žive vakcine čija će replikaci ja u or ga ni zmu pri ma o ca bi ti ome ta na pa siv no pre ne tim an ti te li ma (mor bi li vakcina). Pasivna imunizacija se koristi i u svim onim slučajevima kada nema moguć no sti ak tiv ne imu ni za ci je za to što se ona ne spro vo di, ne po sto ji ili je kon train di ko va na (5, 8, 9). Pa siv no-ak tiv nom imu ni za ci jom obez be đu je se ne po sred na za šti ta eks po ni ra ne osobe unošenjem gotovih antitela, a paralelno započinjanje aktivne imunizacije obezbediće odloženu, ali dugotrajnu zaštitu (12). Vrsta i primena preparata za pasivnu imunizaciju Za pa siv nu imu ni za ci ju da nas se mo gu ko ri sti ti če ti ri vr ste pre pa ra ta: he te ro log ni hi pe ri mu ni se ru mi, ho mo log ni imu no glo bu li ni, homologni hiperimuni gamaglobulini i monoklonska antitela. Heterologni hiperimuni serumi Heterologni hiperimuni serumi su frakcija krvi koja sadrži antitela protiv određenog mikroorganizma (antimikrobni) ili određenog toksina (antitoksični). Dobijaju se hiperimunizacijom životinja, najčešće konja koji obezbeđuju veliku količinu krvi i visok titar antitela protiv onog mikroorganizma ili toksina protiv kojeg je životinja imunizovana. Antibakterijski serumi (antistreptokokni, antipneumokokni, antimeningokokni) imali su značaj u preantibiotskoj eri. Antivirusne serume danas su uglavnom zamenili imunoglobulini. Antitoksični serumi se i da lje ko ri ste u okviru postekspozicione zaštite, kao i u terapijske svrhe u cilju neutralizacije slobodnih toksina u krvi. Pošto antitoksin ne može da neutrališe toksine koji su se već vezali za tkiva, značajno je antitoksin primeniti što pre i u dovoljnoj količini (8). Homologni imunoglobulini Hu ma ni imu no glo bu li ni su pro te in ske frak ci je se ru ma. Do bi ja ju se pu lo va njem frak ci ja an ti te la IgG kla se ve li kog bro ja do no ra (pre ko hi lja du). Pu li ra na pla zma se frakcioniše alkoholom kako bi se povećala koncentracija antitela, a procesom proizvodnje i izborom davalaca eliminiše se mogućnost prenošenja HIV-a, virusa hepatitisa B i C i drugih uzročnika. Finalni proizvod mora da zadovolji standarde u pogledu koncentracije antivirusnih i antibakterijskih antitela. Po što se do bi ja ju od ve li kog bro ja raz li či tih oso ba, hu ma ni imu no glo bu li ni sadr že an ti te la pro tiv svih onih bo le sti ko je su pri sut ne u po pu la ci ji ili pro tiv ko jih se spro vo di ak tiv na imu ni za ci ja. Zbog to ga se zo vu i stan dard ni ili op šti imu noglo bu li ni. Pri me nju ju se za in di vi du al nu za šti tu (3, 8). Za štit ni efe kat za vi si od

22 22 IMUNIZACIJA PROTIV ZARAZNIH BOLESTI vre me na pri me ne i ko li či ne spe ci fič nih an ti te la u imu no bi o lo škom pre pa ra tu. Hu ma ni imu no glo bu li ni se ko ri ste naj če šće u pro fi lak si he pa ti ti sa A, mor bi la, ru be o le i drugih (5, 6, 14). Homologni hiperimuni gamaglobulini Homologni hiperimuni gamaglobulini su produkti koji sadrže visoke titrove speci fič nih an ti te la pro tiv od re đe nog in fek tiv nog agen sa ili nje go vog tok si na, ali u ma njoj kon cen tra ci ji sa dr že i dru ga an ti te la. Do bi ja ju se iz kr vi oso ba vak ci ni sanih pro tiv od re đe ne bo le sti ka da se stvo re vi so ki ti tro vi za štit nih an ti te la. Po što se u preparatu nalaze pretežno antitela protiv onih bolesti protiv kojih su davaoci vakcinisani, zovu se i specifični imunoglobulini. Danas se najčešće primenjuju u za šti ti od te ta nu sa, he pa ti ti sa B, va ri če le i be sni la (8 10, 15). Monoklonska antitela Mo no klon ska an ti te la se pri me nju ju na ši ro koj osno vi za di jag no sti ku po je di nih ti po va kar ci no ma (ko lo rek tal nog, pro sta te, jaj ni ka, doj ke), tret man kar ci no ma (hronična B limfocitna leukemija, ne-hočkins limfomi), prevenciju odbacivanja tran splan ta ta i tret man auto i mu nih bo le sti (Kro no va bo lest, re u ma to id ni ar tritis) (2, 8, 11). Monoklonska antitela našla su primenu i u pasivnoj imunizaciji. Razvojem hibridoma ćelija koje su u stanju da produkuju samo jednu vrstu antitela (antitela jednog specifiteta) i napretkom u DNK tehnologiji omogućena je ekspresija visokih nivoa monoklonskih antitela. Tako je proizveden imunobiološki preparat s apsolut nom stan dar di za ci jom i je din stve nom spe ci fič no šću. Za razliku od ostalih imunobioloških preparata koji sadrže ne samo željena već i druga antitela (poliklonska antitela), te mogu povremeno da izazovu neželjene reakcije, primenom monoklonskih antitela izbegavaju se drugi izvori antitela, smanjuje sadržaj proteina i količina preparata koja se mora aplikovati. Očekuje se da će u budućnosti monoklonska antitela zameniti gamaglobuline i otvoriti nove mogućnosti za primenu pasivne imunizacije. Za sada su ova antitela našla mesto u prevenciji infekcija izazvanih respiratornim sincicijalnim virusom (RSV). Proizvod dostupan za prevenciju RSV infekcije, palivizumab (Synagis), ne sadrži bilo koja druga antitela osim RSV antitela i stoga ne dolazi do interferencije i umanjenog imunog odgovora ako se ži ve vak ci ne da ju u bi lo kom raz ma ku u od no su na ovaj pre pa rat (16). Pa li vi zu mab se pre po ru ču je za pro fi lak su kod sve pre vre me no ro đe ne de ce pre 29. ge sta cij ske ne de lje i za pre vre me no ro đe nu de cu sa hro nič nom pluć nom bole šću pre 32. ge sta cij ske ne de lje ko ja ima ju po tre bu za > 21% ki se o ni ka to kom najmanje 28 dana nakon rođenja. Pored toga, može se dati profilaktički i deci koja ima ju zna čaj nu hro nič nu bo lest sr ca. Preporučuje se davanje najviše pet mesečnih doza palivizumaba (15 mg/kg/tt po dozi) tokom sezone cirkulacije RSV deci koja imaju indikacije tokom prve godine

23 OPŠTI DEO 2. PRINCIPI IMUNIZACIJE 23 ži vo ta. De ca ro đe na to kom se zo ne RSV kod ko jih je in di ko va na pri me na pa li vizu ma ba mo gu pri mi ti ma nji broj do za npr. de ca ro đe na u ja nu a ru pri mi će posled nju do zu u mar tu. Me seč na pro fi lak sa pa li vi zu ma bom ne pre po ru ču je se u dru goj go di ni ži vo ta, izu zev kod de ce ko joj je to kom naj ma nje 28 da na po tre ban do dat ni ki se o nik nakon rođenja i kojoj je potrebna kontinuirana medicinska intervencija (suplementni ki se o nik, hro nič na kor ti ko ste ro id na te ra pi ja ili te ra pi ja di u re ti ci ma). Me seč nu pro fi lak su tre ba pre ki nu ti kod sva kog de te ta u slu ča ju RSV in fek ci je i po sle dič ne ho spi ta li za ci je. Primenu palivizumaba treba razmotriti u prvoj godini života kod dece sa plućnim anomalijama ili neuromišićnim oboljenjima koja onemogućavaju normalno čišće nje se kre ta iz gor njih di saj nih pu te va i kod de ce mla đe od 24 me se ca, ko ja će bi ti te ško imu no kom pro mi to va na to kom se zo ne RSV (17) AK TIV NI IMU NI TET I AK TIV NA IMU NI ZA CI JA Aktivni imunitet je vid specifične otpornosti organizma prema određenom mikroorganizmu koji se stiče aktivnom imunizacijom ili prirodnom infekcijom. Proces stva ra nja ak tiv nog imu ni te ta u or ga ni zmu za sni va se na imu nom od go vo ru koji uključuje razvoj humoralnog (aktivacijom B limfocita koji proizvode antitela) i celularnog imuniteta (T limfociti, makrofagi). Ovaj tip imuniteta obično traje godinama, a često i doživotno. Postupci ili događaji koji vode ka stvaranju aktivnog imuniteta obično se nazivaju aktivna imunizacija. Ma da se iz me đu ter mina vak ci na ci ja i imu ni za ci ja če sto ne pra vi raz li ka, da va nje vak ci ne ne pod ra zumeva autoumatski i razvoj odgovarajuće otpornosti. Vakcinacija predstavlja sam po stu pak da va nja vak ci ne, a ak tiv na imu ni za ci ja ob u hva ta sve po stup ke, uključu ju ći i vak ci na ci ju, ko ji ma se obez be đu je od go va ra ju ći imu ni od go vor (18). Pri rod ni ak tiv ni imu ni tet se stva ra ka da se čo vek in fi ci ra. Ova kav imu ni tet često je doživotan prema vrsti prouzrokovača koji je doveo do infekcije, bez obzira na to da li ona pro tek ne bez simp to ma ili kao ma ni fest na bo lest. Po sto ja nje za štite mno go go di na na kon in fek ci je za sni va se na ak ti va ci ji imu no lo ške me mo ri je (klona memorijskih ćelija, B-limfocita). Nakon izlaganja imunog sistema nekom antigenu, memorijske ćelije naseljavaju koštanu srž i godinama ostaju da cirkulišu u kr vi. Po po nov nom iz la ga nju istom an ti ge nu, ove će li je se umno ža va ju (re plikacija) i veoma brzo proizvode antitela u cilju zaštite (1, 2, 18). Ve štač ki ak tiv ni imu ni tet na sta je na kon pri me ne vak ci na. Vak ci ne su imunobiološki preparati koji stimulišu imuni sistem dovodeći do imunog odgovora i stvaranja imunološke memorije na sličan način kao prirodna infekcija, ali ne izlažu primaoca oboljenju i njegovim mogućim komplikacijama. Što je na čin pri me ne vakcinalnog antigena sličniji prirodnom toku infekcije, to je bolji imuni odgovor na vakcinu i solidniji aktivni imunitet. Veštački aktivni imunitet nije toliko solidan i du go tra jan kao pri rod ni, ali je traj ni ji od pa siv nog imu ni te ta, ka ko pri rodnog ta ko i ve štač kog.

24 24 IMUNIZACIJA PROTIV ZARAZNIH BOLESTI Veliki broj faktora, vezanih bilo za vakcinu bilo za primaoca vakcine, može uticati na imuni odgovor. U vakcinalne faktore ubrajaju se vrsta i doza antigena, način primene vakcine i prisustvo adjuvansa (supstanci dodatih radi povećanja imunogenosti vakcine). Faktori vezani za primaoca jesu prisustvo pasivno (transplacentarno) prenetih antitela od majke na plod, uzrast, ishrana, nasleđe i postojeće bole sti (11, 12, 13, 18) VR STE I PO DE LA VAK CI NA Osnovna podela vakcina napravljena je u odnosu na mogućnost replikacije vakcinal nog an ti ge na u or ga ni zmu. One se de le na ži ve ili ate nu i sa ne i mr tve ili inaktivisane (2, 11, 12, 13). U od no su na sa stav vak ci nal nog an ti ge na, vak ci ne se pre ci zni je de le (2, 18) na: 1. ži ve (atenuisane) vakcine sa celim oslabljenim živim uzročnicima 2. mr tve (inak ti vi sa ne) vak ci ne: a. kor pu sku lar ne sa ce lim inak ti vi sa nim uzroč ni ci ma b. frag men tar ne (od de lo va uzroč ni ka): i. proteinske: 1. tok so id ne sa de tok si ko va nim tok si ni ma 2. razdrobljene/rascepljene (split) sadrže delimično prečišćene delove mikroorganizma 3. podjedinične sa antigenima neophodnim za adekvatan imuni odgovor ii. polisaharidne: 1. čiste polisaharidne 2. kon ju go va ne po li sa ha rid ne Žive vakcine se najčešće dobijaju klasičnim tehnikama, modifikacijom divljih mikroorganizama (virusa ili bakterija) ponavljanom kultivacijom (pasažom). One sadrže mikroorganizme koji su izgubili virulenciju, a zadržali imunogenost (19). Na primer, be-se-že (BCG) vakcina, koja se koristi preko devet decenija, dobijana je od so ja ko ji je 13 go di na pre se ja van sa kul tu re na kul tu ru (20). Vak ci nal ni mikro or ga ni zmi mo gu se pro iz ve sti i ge net skim in že nje rin gom. Ovi pro iz vo di se po ne kad ozna ča va ju kao re kom bi nant ne vak ci ne. Do sa da su pro iz ve de ne ta kve vak ci ne pro tiv tr bu šnog ti fu sa, ro ta vi ru sa i gri pa (19, 21, 22). Vakcinacijom se unosi relativno mala doza vakcinalnih virusa ili bakterija, koji se re pli ci ra ju i sti mu li šu imu ni si stem. Iz tih raz lo ga ži ve vak ci ne su po pra vi lu efika sne na kon pri me ne u jed noj do zi. Imu ni od go vor na ži vu vak ci nu go to vo je identičan onom stvorenom prirodnom infekcijom, jer imuni sistem ne pravi razliku između infekcije vakcinalnim i divljim mikroorganizmom. Pored zaštite osobe ko ja se vak ci ni še, kod ži ve vak ci ne pro tiv po li o mi je li ti sa, vak ci nal ni mi kro or gani zam mo že se pre ne ti i na ne vak ci ni sa ne kon tak te, či me se po spe šu je ko lektiv ni imu ni tet (1, 11, 18, 23). Iako se živi vakcinalni mikroorganizmi repliciraju, oni najčešće ne dovode do razvoja obo lje nja. Ka da se, u ret kim slu ča je vi ma, to i de si, obo lje nje je obič no mno go