LijeËenje infekcija gornjih diπnih putova Treatment of Upper Respiratory Tract Infections

Transcription

1 ANTIMIKROBNO LIJE»ENJE ANTIMICROBIAL TREATMENT LijeËenje infekcija gornjih diπnih putova Treatment of Upper Respiratory Tract Infections Bruno BarπiÊ Klinika za infektivne bolesti Dr. Fran MihaljeviÊ, Zagreb 1 Zagreb, Mirogojska 8 Saæetak UnatoË tomu πto je najveêi dio infekcija gornjih diπnih putova uzrokovan virusima, one su druge po uëestalosti kao razlog propisivanja antibiotika. Stoga antimikrobno lijeëenje u tih bolesnika nema nikakve koristi osim u tri kliniëka entiteta, tj. u bolesnika s dokazanim streptokoknim faringitisom, nekih s akutnim sinusitisom i nekih s akutnom upalom srednjeg uha. U Ëlanku su razmotrene prednosti i nedostaci pojedinih postupaka lijeëenja u ta tri entiteta. Summary Although the majority of the infections of the upper respiratory tract are caused by viruses, they are in the second place regarding the frequency of prescribing antibiotics. Thus, antimicrobial treatment in such patients has no value, except in three clinical entities, i.e. in patients with proved streptococcus pharyngitis, in some with acute sinusitis and in some with acute inflammation of the middle ear. In the article are discussed advantages and drawbacks of some methods of treatment in the three mentioned entities. KljuËne rijeëi: gornji diπni putovi (GDP), kliniëki entiteti, postupci lijeëenja Key words: upper respiratory tract (URT), clinical entities, methods of treatment Infekcije gornjih diπnih putova (GDP) drugi su po uëestalosti razlog propisivanja antibiotika (1). NajËeπÊe se radi o akutnim virusnim respiratornim infekcijama pra- Êenim poviπenom temperaturom, grloboljom, hunjavicom, kaπljem i kihanjem. Gotovo 8% bolesnika s ovim simptomima u nekim zemljama dobije antibiotik (2). TreÊinu propisanih antibiotika Ëine beta-laktamski antibiotici πirokog sepktra (3). Dva su razloga tomu. Nedavna studija pokazala je da 3% roditelja oboljele djece ili 5%-9% odraslih bolesnika traæi od lijeënika propisivanje antibiotika (4). Prema tome, lijeënici izlaze tim zahtjevima u susret. Vjerojatno bi objaπnjavanje nepotrebnosti lijeëenja antibioticima bolesnicima zahtijevalo viπe vremena. Drugi je razlog vjerovanje da se primjenom antibiotika mogu sprijeëiti bakterijske komplikacije akutnih respiratornih infekcija (5). Ni jedno ispitivanje kontrolirano placebom nije potvrdilo opravdanost takvog stava, ali zato je pokazana gotovo trostruko viπa uëestalost nuspojava (6-8). Antimikrobno lijeëenje nema nikakve koristi kod veêine bolesnika s infekcijama GDP-a. Ipak kod tri kliniëka sindroma, kod nekih bolesnika, potrebna je primjena antibiotika. To su bolesnici s dokazanim streptokoknim faringitisom (anginom, tonzilitisom), neki bolesnici s akutnim sinusitisom (AS) i neki bolesnici s akutnom upalom srednjeg uha (akutni otitis medija, AOM). LijeËenje streptokoknih infekcija ædrijela Infekcije ædrijela najëeπêe su uzrokovane virusima. Premda i mnoge bakterije mogu dovesti do faringitisa, mnoge od njih takoappleer ne treba lijeëiti. NajËeπÊa infekcija koju treba lijeëiti je streptokokna premda i ona najëeπêe spontano prolazi nakon nekoliko dana. Razlozi potrebe antimikrobnog lijeëenja su moguênost nastanka reumatske vruêice te supurativnih komplikacija (limfadenitisa, peritonzilarnog apscesa, mastoiditisa, pneumonije i rijetko sepse sa septiëkim metastazama). Postavlja se pitanje postupka s bolesnikom koji ima vruêicu i æali se na grlobolju. Kod jednog broja bolesnika kliniëka je slika priliëno karakteristiëna za streptokoknu infekciju (æarko crvenilo ædrijela, æuêkasti eksudat u lakunama tonzila, enantem, bolni angularni limfni Ëvorovi s promjenama ili bez promjena na koæi koje odgovaraju πarlahu, neutrofilija). Kod takvih bolesnika antibiotik se moæe primijeniti odmah. Kod drugih bolesnika bolje bi bilo uzeti bris ædrijela i priëekati do nalaza (9). Uvjet za ovaj postupak je dobro organizirana i dostupna mikrobioloπka sluæba. Nema racionalne antimikrobne terapije bez dobre bakterioloπke dijagnostike. Odgaappleanje poëetka 169

2 17 lijeëenja ne utjeëe bitno na tijek bolesti i ne povisuje uëestalost komplikacija (1). PoËetak lijeëenja antibiotikom i do devet dana od poëetka bolesti joπ uvijek spreëava nastanak reumatske vruêice (11). Kada se odluëimo za lijeëenje, postavlja se pitanje izbora antibiotika i naëina lijeëenja. Ciljevi lijeëenja su: spreëavanje nastanka akutne reumatske vruêice spreëavanje supurativnih komplikacija skraêenje trajanja bolesti spreëavanje prenoπenja zaraze Nedavna metaanaliza potvrdila je sve navedene ciljeve, ali prikazala je i pravu sliku problema (1). Npr. ustanovljeno je da antibiotikom treba lijeëiti bolesnika da bi se sprijeëila jedna supurativna komplikacija (najëeπêe otitis). Brojke su joπ viπe ako se promatra uëestalost reumatske vruêice. Rana ispitivanja pedesetih godina dokazala su djelotvornost penicilina u spreëavanju reumatske vruêice. Danas je ona izuzetno rijetka. Rijetkost komplikacija pokazuje da kliniëka ispitivanja koja Êe usporeappleivati penicilin s drugim antibioticima moraju ukljuëiti velik broj bolesnika da bi se pokazalo da je odreappleeni antibiotik stvarno bolji s obzirom na glavni cilj lijeëenja. U najnovijoj njemaëkoj studiji na 4782 bolesnika s dokazanom streptokoknom infekcijom ædrijela, nije bilo znaëajne razlike s obzirom na uëestalost reumatske vruêice i akutnog glomerulonefritisa izmeappleu grupe bolesnika lijeëene 1 dana penicilinom V i grupe lijeëene 5 dana ostalim antibioticima (ceftibuten, cefuroksim aksetil, amoksicilin-klavulanska kiselina, lorakarbef, eritromicin). Sveukupno reumatska vruêica javila se kod 3 bolesnika (,6%), a glomerulonefritis kod,4% (12). Mnogi antibiotici pokazali su svoju uëinkovitost u lije- Ëenju streptokoknog faringitisa. Osim penicilina to se odnosi na amoksicilin, amoksicilin-klavulansku kiselinu, mnogobrojne cefalosporine, makrolide i klindamicin (tablica 1). Koje je danas optimalno lijeëenje? Preporuke za lijeëenje streptokoknog faringitisa i dalje smatraju da je penicilin (Crystacillin, Plivacillin, PLIVA) lijek izbora (9, 13). Jedino je penicilin ispitan i dokazana je njegova neprijeporna djelotvornost u spreëavanju reumatske vruêice. Postavlja se pitanje koji je oblik penicilinskog lijeëenja najbolji. Dugo smo i uspjeπno lijeëili streptokokne infekcije depo-bipenicilinom, 1 x 8 do 1 j., intramuskularno tijekom deset dana. Meappleutim, ova terapija je bolna, bolesnici i roditelji odustaju od nje pa je pojava oralnog penicilina V (benzatin fenoksimetilpenicilina) potisnula ovaj naëin lijeëenja. Drugi je razlog strah lijeënika primarne zaπtite od anafilaktiëke reakcije. Zbog navedenih razloga lijeëenje penicilinom V postalo je lijeëenje izbora. Penicilin V moæe se primjenjivati tako da se dnevna doza podijeli u dvije doze (14). Uspjeh lijeëenja raste s dobi bolesnika i trajanjem bolesti zbog boljeg prodiranja penicilina u upalno promijenjeno tkivo (15). Meappleutim, i ovo lijeëenje ima mana. Pridræavanje uputa o lijeëenju (suradljivost) naglo pada ako se neki lijek primjenuje tri i viπe puta na dan i ako lijeëenje traje viπe od pet dana. Prema tome, predloæeno lijeëenje neêe Tablica 1. LijeËenje streptokoknog faringitisa Lijek prve linije oralni penicilin V Odrasli: 4 x 25 mg, jedan sat prije hrane tijekom 1 dana* Djeca: 4 x 125 mg za djecu 1-5 godina* 4 x 62,5 mg za djecu mlaappleu od 1 godine* Odrasli: benzatin benzilpenicilin 1,2 milijuna jednokratno intramuskularno Djeca: benzatin benzilpenicilin,6 milijuna jednokratno intramuskularno (za djecu <27 kg) Kod osoba alergiënih na penicilin azitromicin (Sumamed, PLIVA) Odrasli: 1 x5 mg tijekom 3 dana Djeca: 1 x 1 mg/kg tijekom 3 dana eritromicin 2 x 5 ili 4 x 25-5 mg/1 dana. Kod osoba s recidivirajuêim anginama u kraêem razdoblju klindamicin Odrasli: 2 x 3 mg po. /1 dana Djeca: -3 mg na dan podijeljeno u 2-4 doze/1 dana amoksicilin+klavulanska kiselina (Klavocin, PLIVA) Odrasli: 3 x 625 mg po./1 dana ili 2 x 1 g/1 dana Djeca: 4 mg/kg na dan podijeljeno u 2-3 doze/1 dana Ostale moguênosti antimikrobnog lijeëenja amoksicilin (Amoxil, PLIVA) Odrasli: 2 x 5 mg po./6-1 dana Djeca: 4-5 mg/kg na dan podijeljeno u dvije ili u jednoj dozi, 6-1 dana. cefaleksin (Ceporex, PLIVA) Odrasli: 2 x 5 mg po./1 dana Djeca: 2 x 15 mg/kg po./1 dana cefadroksil: Odrasli: 1 x Djeca: 1 x 3 mg/kg po./1 dana cefaklor Odrasli: 2 x 375 mg/kg po./1 dana Djeca: 3 x 1 mg/kg po./1 dana cefuroksim aksetil (Novocef, PLIVA) Odrasli: 1 x 5 ili 2 x 25 mg na dan / 5-1 dana Djeca: 2 x 1-15 mg/kg/5-1 dana ceftibuten: Odrasli: 1 x 4 mg po./1 dana Djeca: 1x 9 mg/kg po./1 dana klaritromicin Odrasli: 2 x mg/1 dana Djeca: 2 x 7.5 mg/kg/1 dana dnevna doza penicilina V moæe se podijeliti i u dvije doze provesti velik broj bolesnika, a skraêenje lijeëenja povezano je s veêim neuspjehom (16). Ovo se smatra osnovnim razlogom veêeg broja rekurirajuêih streptokoknih infekcija nakon provedenog lijeëenja (8-%). Drugi moguêi razlog neuspjeha je stvaranje beta-laktamaza ili bakteriocina od normalne faringalne flore, πto

3 nije nepobitno potvrappleeno (17). TreÊi je razlog prividan bakterioloπki neuspjeh, odnosno lijeëenje kliconoπtva, a ne stvarne infekcije. Naime, odreappleeni broj bolesnika boluje od virusnog faringitisa, a kliconoπe su streptokoka. Antimikrobno lijeëenje vrlo je ograniëenog uëinka u eradikaciji kliconoπtva. Bez obzira na dokumentiranost gore navedenih objaπnjenja, Ëinjenica je da uëestalost terapijskih neuspjeha raste od 1% sedamdesetih godina na 3-4% u najnovijim ispitivanjima. Kod bolesnika upitne suradljivosti preporuëa se lijeëenje jednom dozom benzatin penicilina. Usporedno joπ nepublicirano ispitivanje penicilina V i benzatin penicilina (1128 ukljuëenih bolesnika) pokazalo je podjednaku uëinkovitost obaju lijekova (65% i 63%) (Kaplan EL i sur, 1999). Kod bolesnika alergiënih na penicilin makrolidi su prva zamjena ili cefalosporini I. generacije kod bolesnika koji nisu pokazali anafilaktiëku reakciju. Od makrolida azitromicin je pokazao najznaëajniju aktivnost prema piogenom streptokoku (18). Premda je eritromicin lijek koji se svagdje spominje kao prvi lijek kod bolesnika alergiënih na penicilin, zbog bolje aktivnosti i manjeg broja nuspojava prednost treba dati azitromicinu. Osim toga u Hrvatskoj nema granuliranih pripravaka. Problem lijeëenja makrolidima je porast rezistencije streptokoka koja se kreêe od 5 do 23%. Zbog toga je vaæno lokalno poznavanje rezistencije. U sredinama s visokom rezistencijom lijeëenje makrolidima treba svakako provoditi tek uz bakterioloπku evaluaciju. Azitromicin (Sumamed, PLIVA) se primjenjuje tri ili pet dana u ukupnoj dozi od 1.5 g kod odraslih. Kod djece doza iznosi 1 x 1 mg/kg tijekom 5 ili 1x mg tijekom 3 dana. Azitromicin je pokazao podjednaku uëinkovitost kao cefaklor, eritromicin, klaritromicin, penicilin V. Na slici 1. prikazana je bakterioloπka uëinkovitost azitromicina u usporedbi s penicilinom V (19-24). U dvije studije penicilin V pokazao je znaëajno bolju djelotvornost. Interesantno je da bakterioloπki uëinak nije korelirao s kliniëkim uspjehom. Sve studije pokazale su jednaku kliniëku djelotvornost. Navedeno upuêuje na problem razluëivanja kliconoπtva od infekcije te vjerojatno visoku rezistenciju u nekim regijama (npr. Italija). UËestalost relapsa kretala se u azitromicinskim grupama 3-45%, a u penicilinskim 3-%. Jedna druga retrospektivna studija pokazala je manju uëestalost rekurirajuêih infekcija meappleu djecom lijeëenom makrolidima (14%) u odnosu na lijeëene penicilinom (21,8%) (25). Uz eritromicin i azitromicin, klaritromicin se takoappleer pokazao uëinkovitim u lijeëenju. Djelotvornost mu je podjednaka u usporedbi s lijekovima usporedbe. Kod bolesnika s viπestrukim streptokoknim infekcijama u kraêem vremenskom razmaku dolazi u obzir neuspjeh lijeëenja zbog stvaranja beta-laktama od strane orofaringalne flore. Kod tih bolesnika preporuëuje se lije- Ëenje klindamicinom ili amoksicilin klavulanska kiselina (Klavocin, PLIVA) (tablica 1). Druga je moguênost parenteralno lijeëenje jednom dozom benzatin penicilina. MoguÊa je i kombinacija penicilina V i rifampicina, ali Slika 1 Bakterioloπki uëinak azitromicina (azt) u usporedbi s penicilinom V (pen V) kod bolesnika sa streptokoknim faringitisom. porasta rezistencije M. tuberculosis na rifampicin i druge antituberkulotike. Dugotrajna primjena beta-laktamskih antibiotika kod bolesnika s Ëestim anginama nema opravdanja (9). Kao πto sam napomenuo mnogi drugi antibiotici pokazali su se uëinkovitima u lijeëenju streptokoknog faringitisa. U posljednje vrijeme nastoji se pokazati njihova djelotvornost uz kraêu primjenu, najëeπêe pet dana. KliniËka ispitivanja s ovim antibioticima bit Êe kratko analizirana. U posljednje vrijeme amoksicilin (Amoxil, PLIVA) rabi se u lijeëenju streptokoknog faringitisa tako da se dnevna doza primijeni u jednoj ili dvije doze, a tendencija je skraêenju lijeëenja na πest dana (26-29). U usporedbi s penicilinom V postignut je podjednak kliniëki i bakterioloπki uëinak (slika 2). UËestalost relapsa bila je takoappleer podjednaka (oko 1%). Iako se preporuëa penicilin V kao lijek izbora, 7-8% ameriëkih lijeënika za lijeëenje streptokoknog faringitisa propisuje amoksicilin. Oralni cefalosporini pokazali su se vrlo korisnima u lije- Ëenju streptokoknog tonzilofaringitisa. Provedena su mnogobrojna kliniëka ispitivanja njihove djelotvornosti. Od oralnih cefalosporina registriranih u Hrvatskoj, cefaleksin (Ceporex, PLIVA), cefadroksil, cefaklor, cefuroksim-aksetil (Novocef, PLIVA), ceftibuten pokazali su podjednaku ili bolju djelotvornost od penicilina i makrolida. U novije vrijeme i ovdje dominira jednostavna primjena i skraêenje trajanja lijeëenja. Tako se oni primjenjuju Slika 2. Bakterioloπki uëinak amoksicilina (amox) u usporedbi s penicilinom V (pen V) kod bolesnika sa streptokoknim faringitisom. ovaj postupak treba izbjegavati u danaπnje vrijeme % % Reference Reference azt pen V amox pen V

4 172 u jednoj ili dvije doze na dan, a lijeëenje se pokuπava skratiti na pet dana. toviπe, sve ËeπÊe se publiciraju radovi i metaanalize dosadaπnjih ispitivanja koje pokazuju bolju djelotvornost cefalosporina od penicilina (3, 31). Metaanaliza koja je obuhvatila 9 radova u kojima je usporeappleen cefadroksil s penicilinom pokazala je da je bakterioloπki uspjeh postignut u 95,8% bolesnika lijeëenih cefadroksilom i 88,7% lijeëenih penicilinom (p<,5). UËestalost relapsa bila je podjednaka (4,9% prema 7,1%). Nije bilo razlike ni u podnoπljivosti lijekova. Od 7 studija u kojima je usporeappleena djelotvornost cefuroksimaksetila s penicilinom V, tri su pokazale bolju djelotvornost cefalosporina (32). Razlika u uëestalosti eradikacije iznosila je 3-9%. U komparativnom veê spomenutom njemaëkom ispitivanju (12), petodnevno lijeëenje pokazalo je statistiëki znaëajno bolju uëinkovitost od desetodnevne penicilinske terapije s obzirom na bræu regresiju simptoma infekcije (93,4% prema 94,5%, p<,1) i ËeπÊu eradikaciju infekcije (83,3% prema 84,4%, p=,22). Meappleutim, radi se o praktiëki nevaænim razlikama. Naime potrebno bi bilo lijeëiti 4-5 bolesnika da bi se postigla jedna bræa regresija bolesti i jedna eradikacija viπe, a bez utjecaja na glavne komplikacije. Ako tomu dodamo da se radi uglavnom o bakterioloπkom, a ne i o kliniëkom recidivu, praktiëke posljedice ovih razlika joπ su manje. Premda su mnogi antibiotici djelotvorni u lijeëenju streptokokne infekcije ædrijela, lijek izbora je i dalje penicilin. Zaπto? Svi lijekovi osim penicilina izrazito potiëu πirenje rezistencije, ukljuëujuêi i amoksicilin i cefalosporine I. generacije. Nadalje, cijena lijeëenja, Ëak i kod skraêenih reæima primjene je viπa od cijene lijeëenja penicilinom. Nuspojave lijeëenih penicilinom su rijetke, pa je primjena penicilina sigurna. Primjena penicilina V 2 x na dan ili intramuskularna primjena benzatin penicilina olakπavaju potpuno provoappleenje penicilinskog lijeëenja. Premda ispitivanja pokazuju tendenciju veêoj uëinkovitosti cefalosporina, praktiëka vrijednost nije tako velika, pogotovo kada se razluëi kliconoπtvo od infekcije. Naime, Ëini se da su cefalosporini aktivniji u eradikaciji kliconoπtva. Od cefalosporina prednost treba dati cefalosporinima I. generacije zbog veêe aktivnosti prema gram-pozitivnim uzroënicima, πirenja rezistencije i niæe cijene. SkraÊenje trajanja lijeëenja beta-laktamima na pet dana joπ se ne preporuëa zbog nedovoljne ispitanosti, unatoë sve veêem broju radova koji potvrappleuju uëinkovitost kraêeg lijeëenja ponajprije cefalosporinima (12). Postupak kod epidemija streptokokne infekcije u kolektivima Veliki problem koji se povremeno uoëava jest pojava veêeg broja oboljelih u pojedinim kolektivima. Kako postupiti u takvim sluëajevima? Preporuka je uzeti obriske ædrijela svim oboljelima. LijeËiti treba samo one s dokazanom infekcijom (9). U rijetkim sluëajevima profilaktiëka primjena benzatin penicilina ima opravdanja, a djelotvornost takvog postupka dokazana je joπ pedesetih godina meappleu ameriëkim regrutima. To bi bilo na primjer kod epidemije streptokoknih infekcija uzrokovanih nefritogenim sojevima. LijeËenje akutne bakterijske upale srednjeg uha (AOM) Akutna upala srednjeg uha najëeπêi je razlog propisivanja antibiotika u djeëjoj dobi. NajËeπÊi uzroënici su sami virusi kod oko 25% bolesnika, zatim mijeπane bakterijske i virusne infekcije i same bakterijske infekcije. Od bakterija S. pneumoniae, H. influenzae i M. catarrhalis najëeπêi su uzroënici. Pneumokok je svakako najëeπêi pojedinaëni uzroënik, odgovoran za oko 4% infekcija. Treba teæiti egzaktnoj dijagnozi akutne upale srednje uha. Samo crvenilo bubnjiêa nije dokaz da se radi o otitisu, nego to moæe biti dio upale sluznica diπnih putova. Za dijagnozu je potrebno dokazati nazoënost tekuêine u srednjem uhu i razluëiti AOM od otitis medije s efuzijom (33). Korisni su i drugi nalazi koji govore u prilog akutnih bakterijskih infekcija. Cilj antimikrobnog lijeëenja je skraêenje toka bolesti (vruêice, uhobolje) te spreëavanje komplikacija (mastoiditisa, meningitisa) i posljedica upale (oπteêenje sluha). Kod 7%-8% bolesnika, Ëak i s dokazanom bakterijskom etiologijom, dolazi do spontanog izljeëenja i nema razlike ako se antibiotik primijeni ili ne (34). Najteæi su otitisi uzrokovani S. pneumoniae, dok su oni uzrokovani H. influenzae i M. catarrhalis skloniji spontanoj kliniëkoj regresiji, ali i spontanoj eradikaciji iz tekuêine u srednjem uhu (35) (slika 3). Kako metaanalize, ali i kliniëka ispitivanja ne pokazuju jasne kliniëke prednosti antimikrobnog lijeëenja AOM-a, postavlja se pitanje treba li ovaj kliniëki sindrom lijeëiti antibioticima. Neki europski autori ne preporuëuju odmah poëinjanje antimikrobnog lijeëenja (36), osim kod djece mlaapplee od MIK azitro <.25 mg/l MIK azitro >8 mg/l placebo AKK azitro STMP - S.p. H.i. M.c. S.p. S.p. S.p. H.i. S-TMP R Slika 3. Eradikacija bakterija iz srednjeg uha kod bolesnika s akutnom upalom srednjeg uha. Prikazana je ovisnost uëestalosti eradikacije o antimikrobnoj osjetljivosti na azitromicin (azitro) i sulfometoksazol/trimetoprim. S.p. - Streptococcus pneumoniae, H.i. - Haemophylus influenzae, M.c. - Moraxella catarrhalis; S-TMP R - sojevi rezistentni na sulfometoksazol/trimetoprim.

5 mjeseci. Kod djece dobi 6 mjeseci do dvije godine lijeëenje se odgaapplea za 24 sata, a kod djece > 2 godine za 48 sati. Ako u navedenim razdobljima ne doapplee do poboljπanja, poëinje se s antimikrobnim lijeëenjem. Problem je πto lijeënik praktiëar ne moæe prepoznati komu Êe biti potrebno lijeëenje. Kako su posljedice otitisa rijetke, ali mogu biti teπke, i kako do izraæaja mogu doêi tek u odrasloj dobi (kolesteatom), suprotan je stav da svaki otitis media treba lijeëiti antibioticima (33). Lije- Ënik ne bi trebao biti zaveden negativnim rezultatima kliniëkih ispitivanja zbog rijetkosti komplikacija, pa bi tek velika ispitivanja s tisuêama ispitanika i dugotrajnim pra- Êenjem bolesnika dala konkretne odgovore. Koji je antibiotik najbolji? Provedena su mnogobrojna kliniëka ispitivanja raznih antibiotika u lijeëenju AOM-a. NajËeπÊe nisu pokazane razlike izmeappleu pojedinih antibiotika, ali rezultati su se odnosili na kliniëki uëinak. Zbog visokog stupnja spontanog izljeëenja doπao je do izraæaja tzv. Pollyanna fenomen, koji je pokazao podjednaku uëinkovitost razliëitih lijekova Ëija se uëinkovitost ipak razlikuje (37). Jesu li doista svi antibiotici jednako vrijedni? Odgovor na ovo pitanje dala su novija istraæivanja. Tek u posljednje vrijeme kao osnovni pokazatelj uëinka uzima se bakterioloπki uspjeh lijeëenja kod bolesnika kod kojih su uëinjene dvije timpanocenteze. Naπe predodæbe o uspjeπnosti pojedinih antibiotika dosta su se promijenile. Ocjena bakterioloπke uspjeπnosti danas je glavni objektivni indikator uëinkovitosti lijeëenja iako u svakodnevnoj praksi neprimjenjiv jer rijetko koji Êe roditelj pristati na dvije timpanocenteze. Postavlja se pitanje zaπto inzistirati na ovom pokazatelju ako on ne korelira s kliniëkim uspjehom zbog visoke uëestalosti spontanog izljeëenja. Ispitivanja su pokazala ipak visoku korelaciju izmeappleu bakterioloπkog i kliniëkog odgovora koja se kreêe oko 86% (38). Meappleutim, nije poznato da li perzistencija mikroorganizma utjeëe na kasniju ËeπÊu gluhoêu, nastanak kolesteatoma i sliëno. Dok se ta pitanja ne razjasne, treba teæiti primjeni najuëinkovitijih lijekova πto se tiëe eradikacije mikroorganizama iz srednjeg uha. Ovakav naëin ispitivanja rasvijetlio je u posljednje vrijeme sve izraæeniji problem rezistencije prije navedenih bakterija. I mi smo se susretali s ne malim problemom rezistencije pneumokoka na penicilin. Problem rezistencije Haemophilusa zbog stvaranja beta-laktamaza bio je neπto manje izraæen, dok je Moraxella u pravilu rezistentna, ali je njezina uëestalost niska. Kako rezistencija utjeëe na uspjeh lijeëenja (slike 3. i 4), vaæno je poznavanje osjetljivosti navedenih bakterija u lokalnoj sredini. ImajuÊi navedeno u vidu, razmotrit Êemo moguênosti antimikrobnog lijeëenja akutne upale srednjeg uha s naglaskom na bakterioloπki uëinak. Mnogi antibiotici pokazali su se korisnima (tablica 2). Amoksicilin (Amoxil, PLIVA) lijek je izbora uz primjenu viπih doza. Kako je u Hrvatskoj bila izraæena, ili je joπ prisutna bar umjerena rezistencija pneumokoka na penicilin, smatram da je opravdano prihvatiti noviji prijedlog da se lijeëenje poëne viπim dozama amoksicilina (9 mg/kg) (33, 38). Niæe doze (4-5 mg/kg na dan) Tablica 2. LijeËenje akutne upale srednjeg uha Lijek prve linije amoksicilin (Amoxil, PLIVA) Odrasli: 2 x 1 g po. 7-1 dana Djeca: 2 x 45 mg/kg po. 7-1 dana LijeËenje u sluëaju terapijskog neuspjeha amoksicilin - klavulanska kiselina (Klavocin, PLIVA) Odrasli: 3 x 625 mg ili 2 x 1 g 1 dana Djeca: 2 x 45 mg/kg (amoksicilina) 1 dana* cefuroksim aksetil (Novocef, PLIVA) Odrasli: 2 x 5 mg 1 dana Djeca: 2 x 1-15 mg/kg 1 dana ceftriakson Odrasli: skraêeno lijeëenje nije kliniëki ispitano Djeca: 1 x 5 mg/kg intramuskularno 3 dana Bolesnici alergiëni na penicilin azitromicin (Sumamed, PLIVA) Odrasli: 1 x 5 mg/3 dana Djeca: 1 x 1 mg/kg 3 dana klaritromicin Odrasli: 2 x mg 7-1 dana Djeca: 2 x 7,5 mg /kg 7-1 dana *u sredinama s visokom rezistencijom H. influenzae moæe biti lijek prve linije opravdane su kod lijeëenja prve epizode upale, kod djece iznad 2 godine i u sredinama s niskom rezistencijom pneumokoka. Osim toga, amoksicilinom se postiæu najbolji farmakokinetsko-farmakodinamski odnosi koji utjeëu na ishod lijeëenja (39). Bolesnika je potrebno pratiti i u sluëaju terapijskog neuspjeha potrebno je uëiniti timpanocentezu te primijeniti jedan od sljedeêih antibiotika: amoksicilin klavulanat (Klavocin, PLIVA), cefuroksim aksetil (Novocef, PLIVA) ili ceftriakson intramuskularno. U sluëaju veêe uëestalosti rezistencije H. influenzae na amoksicilin, lijeëenje se moæe odmah poëeti amoksicilin-klavulanatom. UËestalost eradikacije H. influenzae iznosila je 87%, a pneumokoka 9% (4). Novost je promjena omjera amoksicilina i klavulanske kiseline (7:1, a ne 4:1) kod novijih pripravaka ovog lijeka Ëime se postiæe manja uëestalost nuspojava, a lijek se primjenjuje u dvije dnevne doze. I ovaj preparat treba primijeniti u viπoj dnevnoj dozi zbog sigurnijeg djelovanja na pneumokoke. Cefuroksim-aksetil pokazao je zadovoljavajuêi uëinak Ëak i kod na penicilin umjereno rezistentnih pneumokoka premda uëinkovitost opada s porastom vrijednosti MIK-a. Eradikacija S. pneumoniae kretala se izmeappleu 79% do 9,4% i bio je znaëajno uëinkovitiji od cefaklora (41, 42) (slika 4). UËinkovitost trodnevne intramuskularne primjene ceftriaksona pokazana je u dva ispitivanja (43, 44). Eradikacija je postignuta u 92% bolesnika, pa Ëak i kod kojih se radilo o infekciji rezistentnijim sojevima S. pneumoniae. Kod takvih bolesnika lijeëenje se moæe produæiti na

6 cefuroksim/aksetil MIK mg/l Slika 4. Bakterioloπka uëinkovitost cefalosporina u ovisnosti o osjetljivosti na penicilin kod bolesnika s pneumokoknom upalom srednjeg uha C/A - cefuroksim aksetil (Novocef, PLIVA) dana. Kod bolesnika preosjetljivih na penicilin moguêa je primjena makrolida (azitromicina, klaritromicina) ili ako se ne radi o anafilaktiëkoj reakciji, cefuroksim aksetila. Nedavna studija pokazala je ovisnost bakterioloπkog uëinka azitromicina prema S. pneumoniae o vrijednostima MIK-a (45). Kod bolesnika s viπim vrijednostima MIK-a >8 mg/l eradikacija je bila znaëajno loπija (38% prema 92%) (slika 3). Kako je velik broj penicilin-rezistentnih pneumokoka istodobno rezistentan i na makrolide, moæe se oëekivati veêi broj terapijskih neuspjeha. Ista studija pokazala je i znaëajno niæu eradikaciju H. influenzae iz srednjeg uha u usporedbi s amoksicilin klavulanatom (39% prema 77%). Ceftibuten (oralni preparat cefalosporina treêe generacije) slabije djeluje na gram-pozitivne uzroënike, pa se ne preporuëa u lijeëenju otitisa. Jedna je analiza pokazala znaëajno loπiji bakterioloπki uëinak ceftibutena u usporedbi s kontrolnim lijekovima. Eradikacija S. pneumoniae bila je 23% niæa kod bolesnika lijeëenih ceftibutenom (46). Kombinaciju sulfometoksazol-trimetoprim viπe ne treba primjenjivati zbog visoke uëestalosti rezistencije pneumokoka. Nedavna studija (4) pokazala je visoki stupanj bakterioloπkog neuspjeha kod primjene kotrimoksazola (56% za S. pneumoniae i 15% H. influenzae) (slika 4). Analiza kotrimoksazol-rezistentnih sojeva pokazala je znaëajno viπe vrijednosti neuspjeha (79% za S. pneumoniae i 46% H. influenzae). U posljednje vrijeme snaæno je izraæena tendencija skra- Êenju lijeëenja AOM-a na 5 dana (47). Ako uzmemo u obzir veê navedenu visoku uëestalost spontanog kliniëkog, ali ne i bakterioloπkog izljeëenja, jasno je da je dokaz podjednakog kliniëkog uspjeha kraêe i dulje terapije upitan zbog rizika laæno negativnog nalaza. Broj bolesnika koje je potrebno kraêe lijeëiti da bi se sprijeëio jedan kliniëki neuspjeh vrlo je sliëan broju koji treba lijeëiti kada je usporeappleena antimikrobna terapija i placebo (17 i ) (34). Kod ispitivanja kratkotrajnog lijeëenja nije u obzir uzeta bakterioloπka uëinkovitost i malen je broj ispitanika dobi <2 godine kod kojih se dijagnoza AOM-a najëeπêe postavlja. Zbog toga, dok se ne provedu takva ispitivanja, ne moæe se univerzalno preporuëiti skraêenje lije- Ëenja AOM-a. Ono dolazi u obzir kod imunokompetentne <,1-125-,25,31-1 cefaklor djece dobi >2 godine kod koje nema perforacije bubnjiêa i koja nemaju kraniofacijalne abnormalnosti. UnatoË nedoumicama glede potrebnosti lijeëenja AOMa, rezultati bakterioloπke obrade tih bolesnika upuêuju na potrebu lijeëenja antibioticima, osobito u sluëajevima nemoguênosti temeljite bakterioloπke i otorinolaringoloπke obrade. Ako je dijete pod nadzorom, starije od dvije godine, imunokompetentno i bez anatomskih anomalija, lijeëenje se moæe i odgoditi za dva dana te pratiti bolesnika. Ovakav postupak doveo je do znaëajnog sniæenja propisivanja antibiotika i joπ vaænije sniæenja rezistencije osobito meappleu sojevima S. pneumoniae (48, 49). Na taj naëin izbjegava se lijeëenje djece s virusnom infekcijom. Meappleutim, navedena ispitivanja nisu bila bakterioloπki evaluirana uz timpanocentezu i nije provedeno dugotrajnije praêenje bolesnika, πto nas vraêa na poëetak ovog razmatranja. LijeËenje akutnog sinusitisa U ovom dijelu bit Êe govora o akutnom sinusitisu akviriranom u izvanbolniëkoj sredini. SliËno otitisu, sinusitis je Ëesto uzrokovan virusima osobito tijekom rinitisa ili nazofaringitisa. Virusi su uzroënici oko Ëetvrtine sinusitisa. Meappleutim, S. pneumoniae i H. influenzae uzroënici su oko polovine sinusitisa. UnatoË tomu, kod oko dvije treêine bolesnika bolest spontano prolazi i nema razlike u brzini regresije simptoma primao bolesnik antibiotike ili ne. Je li onda potrebno antimikrobno lijeëenje? Da bismo odgovorili na ovo pitanje, potrebno je analizirati kontrolirana kliniëka ispitivanja, naëin postavljanja dijagnoze i ciljeve lijeëenja. Punkcija sinusa i mikrobioloπka analiza siguran je dijagnostiëki postupak, premda s obzirom na ishod lijeëenja nije utvrappleena korelacija bakterioloπkog i kliniëkog ishoda. Ali, treba naglasiti da je adekvatna bakterioloπka obrada rijetka. Dakle provoappleenje navedenih dijagnostiëkih postupaka nije redovito, osobito ne kod veêine bolesnika lijeëenih u sklopu primarne zaπtite. NazoËnost triju od Ëetiri kliniëka kriterija (gnojna rinoreja s dominacijom u jednoj nosnici, lokalna bol s dominacijom na jednoj strani, obostrana gnojna rinoreja i nazoënost gnoja u nosnoj πupljini) ima jednaku senzitivnost i specifi- Ënost kao radioloπka analiza. Ovi kriteriji najëeπêe se rabe u kliniëkim ispitivanjima. Korisni su i laboratorijski pokazatelji bakterijske infekcije. Kod bolesnika sa zadovoljenim navedenim kriterijima opravdano je provoappleenje antimikrobnog lijeëenja. Ciljevi lijeëenja su ubrzavanje ozdravljenja i spreëavanje nastanka komplikacija. Meappleutim, komplikacije sinusitisa (meningitis, moædani apsces, tromboza kavernoznog sinusa, periorbitalni celulitis) rijetke su pa tek velika ispitivanja mogu dati odgovor na ovo pitanje. Do tada, ako postoji veêi rizik od nastanka komplikacija kao npr. etmoiditis, frontalni sinusitis, antimikrobno lijeëenje treba odmah poëeti. Kod bolesnika s virusnim infekcijama gornjih diπnih putova (febrilnoga respiratornog katara), Ëak i nazoënost simptoma maksilarnog sinusitisa, ne zahtijeva odmah lijeëenje antibioticima, ali potrebno je praêenje bolesnika 7-1

7 dana. U sluëaju perzistiranja tegoba i nakon regresije simptoma virusne infekcije, treba poëeti lijeëenje. Premda je nekoliko ispitivanja u okviru opêe prakse pokazalo jednaki uëinak antimikrobnog lijeëenja i placeba (5, 51), dijagnostiëki kriteriji bili su priliëno labavi. Velike analize dosadaπnjih ispitivanja (52, 53) pokazale su da antibiotici skraêuju trajanje bolesti i broj terapijskog neuspjeha bio je dvostruko niæi u usporedbi s placebom, premda u dvije treêine bolesnika dolazi do spontanog izljeëenja (slika 5). Efekt lijeëenja bio je to izraæeniji πto su dijagnostiëki kriteriji bili ËvrπÊi. To svejedno znaëi da Êemo oko polovine bolesnika lijeëiti nepotrebno uz rizik od nastanka nuspojava, rezistencije i visokih troπkova lijeëenja. Iz tih razloga u ne malog broja bolesnika opravdan je gore naveden ekspektativan stav. Koji antibiotik primijeniti? Kako se ocjena uspjeha lijeëenja najëeπêe donosi na temelju regresije kliniëkih simptoma bolesti koji kod viπe od dvije treêine bolesnika spontano regrediraju, a ne i bakterioloπke provjere dvostrukom punkcijom sinusa, i ovdje moæda dolazi do izraæaja sindrom Pollyanna. Analize su pokazale da je unatoë problemima s rezistencijom, amoksicilin i dalje lijek izbora za lijeëenje sinusitisa (tablica 3. i slika 5). LijeËenje amoksicilinom u usporedbi s placebom dovodi do bræe regresije simptoma. Primjena novijih antibiotika (makrolida i cefalosporina) nije pokazala njihovu bolju uspjeπnost u usporedbi s amoksicilinom, nego podjednak uëinak. Jednako tako njihova primjena nije se pokazala djelotvornijom od one amoksicilin-klavulanska kiselina. Meappleutim, navedene metaanalize odnose se na ispitivanja provedena joπ u vrijeme kada nije bilo u zapadnim zemljama raπirene rezistencije pneumokoka i hemofilusa na penicilin ili amoksicilin. Interesantna bi bila nova ispitivanja u zemljama s visokom rezistencijom. Do tada odluka o izboru drugog antibiotika ovisi o eventualnoj preosjetljivosti ili u sluëaju neuspjeha lijeëenja, problemima s pridræavanjem uputa o lijeëenju ili nuspojavama. Zbog rezistencije H. influenzae na ampicilin, moæe se primijeniti amoksicilin-klavulanska kiselina, cefalosporini II. generacije (cefaklor, cefuroksim aksetil) ili makrolidi (azitromicin, klaritromicin). Interesantna AMOKS PLACEBO AMOKS OSTALI AKK OSTALI Slika 5. UËinkovitost amoksicilina u lijeëenju akutnog sinusitisa Amoks - amoksicilin, AKK - amoksicilin+klavulanska kiselina Tablica 3. LijeËenje akutnoga bakterijskog sinusitisa Lijek prve linije amoksicilin (Amoxil, PLIVA) Odrasli: 2 x 1 g po 1 dana Djeca: 2 x - 45 mg/kg 1 dana Ostali moguêi naëini lijeëenja: cefuroksim aksetil (Novocef, PLIVA) Odrasli: 2 x 5 mg 1 dana Djeca: 2 x 1-15 mg/kg 1 dana cefaklor Odrasli: 2 x 375 mg/kg po. 1 dana Djeca: 3 x 1 mg/kg po. 1 dana azitromicin (Sumamed, PLIVA) Odrasli: 1 x 5 mg/3 dana Djeca: 1 x 1 mg/kg 3 dana klaritromicin Odrasli: 2 x mg 7-1 dana Djeca: 2 x 7.5 mg/kg 7-1 dana amoksicilin+klavulanska kiselina (Klavocin, PLIVA) Odrasli: 3 x 625 mg ili 2 x 1 g 1 dana Djeca: 3 x ili 2 x 45 mg/kg (amoksicilina) 1 dana je analiza koja je pokazala podjednaku kliniëku djelotvornost amoksicilin-klavulanata i cefalosporina ili makrolida (7-84%), ali je u skupini lijeëenih amoksicilin-klavulanska kiselina uëestalost nuspojava bila znaëajno viπa, πto se osobito odnosilo na cefalosporine (52). Radilo se o pripravcima s omjerom amoksicilina prema klavulanatu 4:1. Osim navedenih lijekova kliniëka ispitivanja pokazala su uëinkovitost tetraciklina, cefaleksina, fenoksimetilpenicilina, sulfometoksazol-trimetoprima, ceftibutena, a u novije vrijeme kinolona III. generacije. Zbog novijih problema s rezistencijom i slabijeg uëinka na H. influenzae navedeni lijekovi nisu potpuno pouzdani (vidi dio o otitisu), a kinolone III. generacije treba smatrati rezervnim antibioticima za lijeëenje teæih kliniëkih sindroma. Kod teπkih kliniëkih oblika, osobito etmoiditisa, ili znakova propagacije infekcije potrebno je provesti intravensko lijeëenje ampicilinom ili ceftriaksonom. Trajanje lijeëenja iznosi 1 dana, osim azitromicina (3 dana). Smatra se da joπ nema dovoljno argumenata za skraêenje lijeëenja unatoë izrazitoj takvoj tendenciji. Primjena oralnih dekongestanata, a pogotovo kortikosteroida nije pokazala utjecaj na tijek bolesti. ZakljuËak UnatoË razvoju antimikrobnog lijeëenja, pojavi novijih antibiotika, stari preparati joπ su prva linija lijeëenja faringitisa, otitisa i sinusitisa. U sluëajevima terapijskog neuspjeha inicijalne terapije na raspolaganju nam je niz vrlo korisnih novijih antibiotika. 175

8 176 Literatura 1. McAVOY B, DAVIS P, RAYMONT A, GRIBBEN B. The Waikato Medical Care Survey. NZ Med J 1994; 17: McGREGOR A, DOVEY S, TILYARD M. Antibiotic use in upper respiratory tract infections in New Zealand, NZ Med J 1995, 12: McCRAIG LF, HUGHES JM. Trends in antimicrobial prescribing among office based physicians in the United States. JAMA 1996; 273: BRAUN BL, FOWLES JB. Characteristics and experiences of parents and adults who want antibiotics for cold symptoms. Arch Fam Med ; 9: GONZALES R, BARRETT PH, STEINER JF. The relation between purulent manifestations and antibiotic treatment of upper respiratory tract infections. J Gen Intern Med 1999; 14: FAHEY T, STOCKS N, THOMAS T. Systemic review of the treatment of upper respiratory tract infection. Arch Dis Child 1998; 79: ARROL B, KENEALY T. Antibiotics for the common cold (Cochrane review). U: The Cochrane Library, Issue 2,. Oxford:Update Software. 8. GADOMSKI AM. Potential interventions for preventing pneumonia among young children:lack of effect of antibiotic treatment for upper respiratory infections. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: BISNO A, GERBER M, GWALTNEY JM, KAPLAN EL, SCHWARTZ RH. Diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: a practice guiedline. Clin Infect Dis 1997; 25: Del MAR CB, GLASZIOU PP, SPINKS AB. Antibiotics for sore throat (Cochrane review). U: The Cochrane Library, Issue 2,. Oxford:Update Software. 11. CANTAZARO FJ, STETSON CA, MORRIS AJ, i sur. The role of streptococcus in the pathogenesis of rheumatic fever. Am J Med 1954; 17: ADAM D, SCHOLZ H, HELMERKING M. Short-course antibiotic treatment of 4782 culture-proven cases of group A streptococcal tonsillopharyngitis and incidence of poststreptococcal sequelae. J Infect Dis ; 182: Anonymus. Streptococcal pharyngitis: penicillin remains the agent of choice. Drugs and Therapy Perspectives 1997; 26: LAN AJ, COLFORD JM. The imapct of dosing frequency on the efficacy of 1-day penicillin or amoxicillin therapy for streptococcal tonsillopharyngitis: A meta-analysis. Pediatrics ; 15: PICHICHERO ME, HOEGER W, MARSOCCI SM, MURPHY AM, FRANCIS AB, DRAGALIN V. Variables influencing penicillini treatment autcome in streptococcal tonsillopharyngitis. Archives Pediatr Adolesc Med 1999; 153: ZWART S, SACHS AP, RUIJS GJHM, GUBBELS JW, HOES AW, De MELKER RA. Penicillin for acute sore throat: randomised double blind trial of seven versus three days treatment or placebo in adults. Brit Med J ; 3: GERBER MA, TANZ RR, KABAT W,BEL GL, SIDDIGUI BP, LERER TJ, LEPOW ML, KAPLAN EL, SCHULMAN ST. Potential mechanisms for failure to eradicate group A streptococci from the pharynx. Pediatrics 1999; 14: Anonymus. Comparative activity of antibiotics against group A streptococci in experimental infections. U: Pechere J-C. Acute bacterial pharyngitis, Cambridge Medical Publications, Worthing, 1994; str O DOHERTY B, PILFORS G, QUINN PT, i sur. Azithromycin versus penicillin V in the treatment of paediatric patients with acute Streptococcal pharyngitis/tonsillitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: PACIFICO L, SCOPETTI F, RANUCCI A, PATARACCHIA M, SAVIGNONI F, CHIESA C. Comparative efficacy and safety of 3-day azithromycin and 1-day penicillin V treatment of group A beta-hemoytic streptococcal pharyngitis in children. Antimicrob Agents Chemother 1996; 4: SCHAAD UB, HEYNEN G. Evaluation of the efficacy, safety and tolerantion of azithromycin vs. penicillin V in the treatment of acute streptococcal pharyngitis in children: results of a multicenter, open comparative study. The Swiss Tonsillopharyngitis Study Group. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: ECEVIT Z, KANRA G, CEYHAN M. A comparison of azithromycin and penicillin V for the treatment of streptococcal pharyngitis and tonsillitis in children. Cocuk Sagligi Hast Derg 1994; 37: HAMILL J. Multicentre evaluation of azithromycin and penicillin V in the treatment of acute streptococcal pharnygitis and tonsillitis in children. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl E) : HOOTON TM. A comparison of azithromycin and penicillin V for the treatment of streptococcal pharyngitis. Amer J Med 1991; 91: 23S-6S. 25. PICHICHERO ME, GREEN JL, FRANCIS AB, MARSOCCI SM, MURPHY AML, HOEGER W, NORIEGA C, i sur. Recurrent group A streptococcal tonsillopharyngitis. Ped Infect Dis J 1998;17: PEYRAMOND D, PORTIER H, GESLIN P, COHEN R. 6-day amoxicillin versus 1-day penicillin V for group A betahaemolytic streptococcal acute tonsillitis in adults - a French multicentre, open-label, randomized study. Scand J Infect Dis 1996; 28: GOPICHAND I, WILLIAMS GD, MEDENDORP SV, SARA- CUSA C, SABELLA C, LAMPE JB, i sur. Randomized, single-blinded comparative study of the efficacy of amoxicillin (4 mg(kg(day) versus standard-dose penicillin V in the treatment of group A streptococcal pharyngitis in children. Clin Pediatrics 1998; 37: COHEN R, LEVY C, DOIT C, DE LA ROQUE F, BOUCHART M, FITOUSSI F, i sur. Six-day amoxicillin vs. ten-day penicillin V therapy for group A streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: FEDER HM, GERBER MA, RANDOLPH MF, STELMACH PS, KAPLAN EL. Once-daily therapy for streptococcal pharyngitis with amoxicillin. Pediatrics 1999; 13: PICHICHERO ME, MARGOLIS PA. A comparison of cephalosporins and penicillins in the treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis: a meta analysis supporting the concept of microbial copathogenicity. Pediatr Infect Dis J 1991; 1: DEETER RG, KALMAN D, ROGAN M, CHOW SC. Therapy for pharyngitis and tonsillitis by group A beta-hemolytic streptococci: a meta-analysis comparing the efficacy

9 and safety of cefadroxic monohydrate versus oral penicillin V. Clinical Therapeutics 1992; 14: GOOCH WM, GEHANNO P, HARRIS AM. Cefuroxime axetil in short-course therapy of tonsillopharyngitis. Clin Drug Invest 19: DOWELL SF, MARCY SM, PHILLIPS WR, i sur. Otitis media: Principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 11: GLASZIOU PP, HAYERN M, Del MAR CB. Antibiotics for acute otitis media in children (Cochrane review). U: The Cochrane Library, Issue 2,. Oxford:Update Software. 35. DOWELL SF, BUTLER JC, GIEBINK GS, i sur. Acute otitis media: management and surveillance in an era of pneumococcal resistance - a report from the drug-resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: Van BUCHEM FL, DUNK JH, Van t HOF MA. Therapy of acute otitis media: Myringotomy, antibiotics or neither? A double-blind study in children. Lancet 1981; 2: MARCHANT CD, CARLIN SA, JOHNSON CE, SHURIN PA. Measuring the comparative efficacy of antibacterial agents for acute otitis media: the Pollyanna phenomenon. J Pediatr 1992; 1: LEIBOVITZ E, DAGAN R. Antibiotic treatment for acute otitis media. Int J Antimicrobial Agents ; 15: CRAIG WA, ANDES D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: LEIBOVITZ E, RAIZ S, PIGLANSKY L, i sur. Resistance pattern of middle ear fluid isolates in acute otitis media recently treated with antibiotics. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: DAGAN R, ABRAMSON O, LEIBOVITZ E, GREENBERG D, LANG R, GOSHEN S, i sur. Bacteriologic response to oral cephalosporins: are established susceptibility breakpoints appropriate in the case of acute otitis media? J Infect Dis 1997; 176: DAGAN R, ABRAMSON O, LEIBOVITZ E, i sur. Impaired bacteriologic response to oral cephalosporins in acute otitis media caused by pneumococci with intermediate resistance to penicillin. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: GEHANNO P, NGUYINE L, BARRY B, i sur. Eradication of ceftriaxone of S. pneumoniae isolates with increased resistance to penicillin in cases of acute otitis media. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: LEIBOVITZ E, PIGLANSKY L, RAIZ S, i sur. Bacteriologic efficacy of a three-day intramuscular ceftriaxone regimen in nonresponsive acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: JACOBS MR, DAGAN R, ROSE FV, BURCH DJ, APPLE- BAUM PC. Correlation of bacteriologic outcomes and antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in acute otitis media treated with amoxicillin-clavulanate and azithromycin. The 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, Abstract GUAY DR. Ceftibuten: a new expanded spectrum oral cephalosporin. Ann Pharmacother 1997; 31: KOZIRSKYJ AL, HILDES-RIPSTEIN GE, LONGSTAFFE SEA, WINCOTT JL, SITAR DS, KLASSEN TP, MOFFATT MEK. Short course antibiotics for acute otitis media (Cochrane review). U: The Cochrane Library, Issue 2,. Oxford:Update Software. 48. PETERESEN K, HENNESSY T, PARKINSON A, i sur. Provider and community education decreases antimicrobial use and carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in rural Alaska communities. The 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, Abstract CATES C. An evidence based approach to reducing antibiotic use in children with acute otitis media: controlled before and after study. BMJ 1999; 318: STALMAN W, VAN ESSEN GA, Van Der GRAAF Y, De MELKER RA. The end of antibiotic treatment in adults with acute sinusitis-like complaints in general practice? A placebo controlled double-blind randomized doxycycline trial. Brit J General Practice 1997; 47: Van BUCHEM FL, KNOTTERUS JA, SCRIJNEMAKERS VJ, PEETERS MF. Primary-care-based randomised placebocontrolled trial of antibiotic treatment in acute maxillary sinusitis. Lancet 1997; WILLIAMS JW, AGUILAR C, MAKELA M, CORNELL J, HOLLEMAN DR, CHIQUETTE E, SIMEL DL. Antibiotics for acute maxillary sinusitis (Cochrane review). U: The Cochrane Library, Issue 2,. Oxford:Update Software. 53. De FERRANTI SD, IONNIDIS JPA, LAU J, ANNINGER WV, BARZA M. Are amoxivillin and folate inhibitors as effective as other antibiotics for acute sinusitis? A metaanalysis. 1998; 317: