POSLEDICE INTERAKCIJE ODREĐENIH GRUPA PREPISANIH LEKOVA I KONZUMIRANOG ALKOHOLA

Transcription

1 UNIVERZITET PRIVREDNA AKADEMIJA FARMACEUTSKI FAKULTET, NOVI SAD POSLEDICE INTERAKCIJE ODREĐENIH GRUPA PREPISANIH LEKOVA I KONZUMIRANOG ALKOHOLA - DIPLOMSKI RAD - mentor Doc. Dr Zoran M. Budimlija kandidat Dragana Lazarević NOVI SAD, 2017.

2 ZAHVALNICA Zahvaljujem se svom mentoru prof. Zoranu M. Budimliji i drugim članovima komisije na sugestijama i pomoći prilikom izrade diplomskog rada. Zahvaljujem se svim profesorima i asistentima na stečenom znanju neophodnom za dalji rad. Takođe se zahvaljujem kolegama i koleginicama koji su uvek bili tu da mi pruže pomoć i podršku. I na kraju najveću zahvalnost dugujem mojoj porodici pre svega svojoj majci koja je još jednom bila uz mene i verovala da ću i ovo studiranje privesti kraju. Dragana Lazarević

3 Sadržaj 1. Uvod Tolerancija Vrste tolerancije: Vrste zavisnosti: Opšti deo Anksiolitici Mehanizam delovanja Znaci i simptomi trovanja anksioliticima Anksiolitici koji su registrovani u Srbiji Antidepesivi Triciklični antidepresivi MAO inhbitori Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina Antidepresivi koji su registrovani u Srbiji Opioidni analgetici Opioidni analgetici registrovani u Srbiji Opijati Heroin Farmakokinetika i mehanizam delovanja Alkohol Eksperimentalni deo Rezultati i diskusija Definicije zloupotrebe lekova Opijati i opioidi Upotreba opioida kod lečenja hroničnog nekacerogenog bola Anksiolitici Antidepresivi Alkohol Načini prevencije zloupotrebe psihoaktivnih supstanci... 21

4 4.8. Posledica povećanja nusproizvoda i porast dostupnosti prepisanih opioida Zaključak Skraćenice Literatura Ključna dokumentacija informacija Biografija... 32

5 1. Uvod Poznato je da izvesne grupe lekova, koje se uzimaju u propisanim dozama, mogu u međusobnoj interakciji izazvati ozbiljne posledice po zdravlje osobe koja ih uzima. Posebno teške posledice izazivaju interakcije određenih grupa lekova ukoliko se uzimaju, pa i u propisanim dozama, u kombinaciji sa alkoholom. Ovakve kombinacije mogu izazvati poremećaje psihomotorike i stanja svesti, pa time imati ne samo posledice po zdravlje osobe, već i šire sudsko-medicinske implikacije. Određene grupe lekova kao što su opijati, opioidi, sedativi, hipnotici, pa i alkohol deluju kao depresori nervnog sistema. Fizički efekti koji se javljaju usled njihovog delovanja su: usporavanje srčanog rada, usporavanje disanja, mišićna relaksacija, osećaj otupljenosti, konstipacija, muka, gađenje, povraćanje, digestivni problemi, a velike doze mogu da izazovu depresiju disanja. Sa druge strane mentalni/emocionalni efekti koje nastaju usled njihovog delovanja su: male doze smanjuju inhibicije, relaksacija, oslobađanje od anksioznosti, produženo uzimanje izaziva fizičku zavisnost. Za razliku od njih lekovi koji se koriste za re-balans moždane hemije su: antidepresivi, antipsihotici, anksiolitici. Fizički efekti koji se javljaju usled njihovog delovanja su: različito dejstvo na kardiovaskularni i muskulo-skeletni sistem. Dok su mentalni/emocionalni efekti koje izazivaju: suprotstavljanje depresiji, kontrola ekstremne varijacije raspoloženja, suprotstavljanje psihozama, generalno, smiruju osobu. Fiziološki odgovori organizma na lekove određuju kako lekovi utiču na organizam i zašto je teško kontrolisati lokalni nivo njihove upotrebe. (34) 1.1. Tolerancija Tolerancija je rezultat pokušaja organizma da eliminiše lek koji tretira kao toksin. Kontinuiranom upotrebom leka, organizam pokušava da neutrališe njegov toksični efekat tako što zahteva veće količine leka da bi se postigao originalni efekat. 1

6 Nivo efekta zavisi od količine korišćenog leka/supstance, dužine uzimanja, frekvencije korišćenja, individualne hemije organizma, stanja psihičkog mišljenja. (34) Vrste tolerancije: 1. Dispoziciona - ubrzava metabolizam u cilju lakše eliminacije supstance; 2. Farmakodinamska - rezultira smanjenjem osetljivosti nervne ćelije na dejstvo supstance; 3. Bihejvioralna - prilagođavanje CNSa koje utiče promenom ponašanja; 4. Reverzna - organizam pokazuje veću osetljivost prema leku supstanci nakon produžene upotrebe, smanjuje se sposobnost organizma da metaboliše dotični lek/supstancu; 5. Akutna - organizam pokazuje trenutni otpor u odnosu na dejstvo leka/supstance; 6. Selektivna - organizam će razviti toleranciju na određene efekte leka/supstance, ali ne na sve; 7. Inverzna - osoba postaje više osetljiva na dejstvo leka/supstance upravo proporcionalno sa promenom hemije mozga. Tolerancija se uglavnom razvija pri korišćenju većih doza preparata. (34) 1.2. Vrste zavisnosti: 1. Tkivna zavisnost podrazumeva biološku adaptaciju tela prema supstanci. Organizam postaje zavisan od supstance u cilju održavanja homeostaze. Drugim rečima organizam postaje zavisan od supstance da bi bio funkcionalan. 2. Fiziološka zavisnost nastaje zbog interakcije hemijskih svojstava supstance sa biohemijskim reakcijama u mozgu. (34) 2

7 2. Opšti deo 2.1. Anksiolitici Anksiolitici su lekovi koji se koriste za lečenje anksioznosti, ublažavanje posledica stresa, napetosti. Anksiolitici prouzrokuju manji stepen depresije centralnog nernog sistema. (33) U grupu anksiolitika ubrajaju se: 1. Benzodiazepini (Hlordiazepoksid- prvi benzodiazepin, diazepam, oksazepam, lorazepam, alprazolam, bromazepam, midazolam, prazepam) 2. Barbiturati (fenobarbiton, tiopenton) 3. Ostali anksiolitici (zolpidem, zaleplon, zopiklon, buspiron). Barbiturati su se ranije koristili kao anksiolitici i hipnotici dok danas zbog svojih neželjenih reakcija uglavnom se koriste u terapiji epilepsije i kao anestetici. Za razliku od njih benzodiazepini su danas najpropisivaniji lekovi u Svetu. (32) Barbiturati za razliku od benzodiazepina imaju vrlo mali terapijski indeks. Tako da nakon postizanja terapijske doze daljim povećavanjem doze dolazi do ozbiljnih neželjenih reakcija pri čemu nastupa koma i smrt. Za razliku od njih benzodiazepinima se osoba ni u jako velikim dozama ne može uvesti u stanje kome i smrti. Međutim ukoliko se benzodiazepini kombinuju sa drugim anksioliticima, barbituratima ili alkoholom može doći do ozbljnih neželjenih reakcija kao sto su depresija disanja, odnosno smrt. (32,33) Mehanizam delovanja I barbiturati i benzodiazepini deluju na GABAA receptore pri čemu menjaju komformaciju receptorskog molekula omogućavajući lakše vezivanje endogenog molekula GABA-e za receptor. Kako za GABA-u tako i za barbiturate i benzodiazepine postoje specifični receptori. Zajednički supstrat za ove receptore jeste hlorni kanal. Aktivacijom receptora započinje i aktivacija hlornog kanala pri čemu započinje ulazak hloridnog jona iz ekstracelularnog prostora u intracelularni prostora pri čemu započinje inhibitorni postsinaptički potencijal. Barbiturate pored navedenog mehanizma mogu i sami bez prisustva endogene GABA-e nakon vezivanja za receptor da dovedu do ulaska hlora i inhibicije aktivnosti neurona. Razlika između barbiturata i benzodiazepina je ta što 3

8 benzodiazepini povećavaju frekvenciju otvaranja kanala a barbiturati povećavaju dužinu trajanja otvorenosti kanala. (32,33) Barbiturati uglavnom deluju u CNS-u, iako indirektno mogu uticati na druge organske sisteme. Direktni efekti uključuju sedaciju i hipnozu u nižim dozama. Depresivni efekat se opisuje kao dejstvo etanola na CNS. Lipofilni barbiturati, kao što je tiopenton, uzrokuju brzu anesteziju zbog osobine da brzo prodiru u tkivo mozga. Visoke doze barbiturata, koje se primenjuju kod nekih pacijenata, uzrokuju akumulaciju propilen glikola. Propilen glikol se koristi kao nosač kod lekova koji se primenjuju parenteralnim putem. Akumulacija propilen glikola može pogoršati već postojeće komplikacije usled primene visokih doza barbiturata (hipotenzija i respiratorna depresija). Paradoksalno, propilen glikol može uzrokovati napade, koji su upravo indikacija za ovakve visoke doze barbiturata.(36) Kardiovaskularna depresija se može pojaviti kao posledica depresije medularnog vazomotornog centra. Usled primene visokih doza barbiturata, dolazi do periferne vazodilatacije što uzrokuje nakupljanje krvi u venskom sistemu. Smanjenjem dostupnosti kalcijuma miofibrilama kontraktilnost srca i vaskularni tonus mogu biti kompromitovani, što može biti uzrok kardiovaskularnog kolapsa. Kombinacija smanjenog vaskularnog otpora pomoću periferne dilatacije i negativnih jonotropnih svojstava barbiturate vodi razvoju hipotenzije. O ovome se posebno mora voditi računa kod pacijenata sa već postojećim kardiovaskularnim problemima Nakon oralne primene, apsorbuju se brzo i potpuno i maksimum koncentracije u plazmi dostiže se između 1 i 3 sata. U visokom procentu vezuju se za proteine plazme (85-99%) a volumen distribucije zavisi od liposolubilnosti. U jetri podležu procesu biotransformacije preko dva mehanizma, demetilacijom ili konjugacijom sa glukuronidom. Mnogi metaboliti su farmakološki aktivni, što produžava delovanje leka, a može dovesti i do kumulacije u hroničnoj primeni. (33,34) Znaci i simptomi trovanja anksioliticima Simptomi i znaci trovanja su rezultat sedativnog delovanja na CNS. Nastaje inhibicija presinaptičke transmisije stimulacijom inhibitornog neurotransmitera, GABA-e. Istovremeno oslobođena GABA izaziva hiperpolarizaciju postsinaptičke membrane povećavajući propustljivost za hlorni jon. Na taj način benzodiazepini povećavaju nivo GABA-e u mozgu, što je njihovo primarno neurohemijsko delovanje. 4

9 Najčešći znaci trovanja su neuropsihijatrijski: poremećaji svesti, ataksija, dizartrija, hipotonija, hipo i arefleksija, nistagmus. Kardiocirkulatorni poremećaji su: hipotenzija, bradikardija, EKG poremećaji (AV blokovi, interventrikularne smetnje) U kombinaciji sa drugim sedativima ili alkoholom, može se javiti depresija respiratornog centra. Specifičan antidot flumazenil (Anexate) treba davati samo u dubljim poremećajima svesti (koma) i depresiji disanja. Daje se i.v. 0.5 mg po posebnom protokolu. (38) Anksiolitici koji su registrovani u Srbiji Tabela 1. Anksiolitici koji su registrovani u Srbiji(35) Generički nazivi Zaštićena imena Diazepam Bensedin, Diazepam, Apaurin Lorazepam Lorazepam Alprazolam Ksalol, Xanex Bromazepam Bromazepzepam, Lexillium Prazepam Demetrin Zolpidem Stilnox, Sanval, Belbien Midazolam Formidal,Dormicum Fenobarbiton Phenobarbiton Nitrazepam Nipam 5

10 2.2. Antidepesivi Antidepresivi su lekovi koji se koriste za lečenje umerene i teške depresije, napada panike i anksioznih stanja, opsesivno kompulsivnog poremećaja, hroničnog bola, poremećaja ishrane, posttraumatskog stresnog poremećaja. U antidepresive spadaju: 1. Triciklični antidepresivi (imipramin, amitriptilin) 2. Inhibitori MAO (fenelzin, tranilcipromin, izokarboksazid) 3. Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (fluoksetin, paroksetilin, fluvoksamin, citalopram, sertalin) 4. Atipični antidepresivi (mianserin, trazodon, maprotilin, bupropion, venlafaksin, mirtazapin) (33) Triciklični antidepresivi Triciklični antidepresivi su predstavnici prve generacije antidepresiva, veoma su efikasni u lečenju despresije. Mehanizam delovanja Triciklični antidepresivi su neselektivni inhibitori preuzimanja kateholamina i serotonina. Blokada preuzimanja kateholamina nastupa odmah po započinjanju terapije ali se povoljni efekti javljaju tek posle dve do tri nedelje. Razlog tome je što pri započinjanju terapije dolazi do povećane količine noradrenalina i serotonina u sinaptičkoj pukotini. Samim tim ovi neurotransmiteri se duže zadržavaju na receptorima pri čemu dolazi do odloženog antidepresivnog efekta. (32,33) Trovanje tricikličnim antidepresivima Trovanja tricikličnim lekovima (TCA) je najčešće i po kliničkoj slici najteže trovanje. Toksična doza za TCA za odrasle iznosi mg/kg, a za decu 10 mg/kg. Klinička slika Glavne manifestacije su od strane CNS-a, antiholinergički i kardiovaskularni efekti CNS: konfuznost, agitiranost, halucinacije uz različite poremećaje svesti. Koma 6

11 obično traje 6-9 sati, zapažaju se i konvulzije (grand mal - status epileptikus). Neurološki: hiperrefleksija, horeoatetoza. Antiholinergički efekti: crvenilo lica, suva koža, hiperpireksija, midrijaza. Kardiotoksičnost je glavni uzrok smrti i za nastanak ovog efekta karakterističan je trias: a) antiholinergički efekat - tahikardija; b) simpatomimetički efekat usled blokade preuzimanja noradrenalina na adrenergičkim neuronima-tahikardija i hipertenzija, aritmije (aktivacija latentnih pejsmejker ćelija miokarda); c) kinidinu sličan efekat - smanjenje kontraktilnosti, frekvencije i koronarnog protoka MAO inhbitori Postoje dve forme MAO enzima, MAO A i MAO B. MAO A je amino okidaza koja primarno deluje na noradrenalin, serotonin i tiramin, za razliku od MAO B koja je više selektivna za dopamin. Predstavnici MAO inhibitora su moklobemid, selegilin. Moklobemid se koristi za depresivna stanja. Dnevna terapijska doza iznosi od mg. Što se tiče selegilina dnevna terapijska doza ne sme da bude veća od 10mg. Mehanizam toksičnog delovanja može se objasniti izraženim edemom mozga koji nastaje kao rezultat inhibicije MAO. Zapravo, ova inhibicija omogućava povećanje nivoa moždanog dopamina, noradrenalina i serotonina. (33) Klinički tok akutnog trovanja MAO inhibitorima bi se mogao podeliti u 4 faze: 1. faza latentnog (asimptomatskog) perioda koji traje između 12 i 24 sata; 2. faza neuromuskularne ekscitacije i simpatičke hiperaktivnosti, koju u lakim trovanjima karakterišu glavobolja, nauzeja, hiperrefleksija, midrijaza, fleš, palpitacije, tremor. U srednje teškim slučajevima javljaju se hipersalivacija, hipertonija mišića, fascikulacije, konfuznost i halucinacije, hipertenzija, tahikardija i hiperventilacija. Teške slučajeve karakteriše koma, hiperpireksija, konvulzije i hipotenzija. U ovoj fazi može doći do smrtnog ishoda usled srčanog aresta. 3. faza depresije CNS i kardiovaskularnog sistema, i 7

12 4. faza sekundarnih komplikacija kao što su hemoliza, rabdomioliza, diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), akutna bubrežna insuficijencija (ABI), plućni edem i asistolija Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina Koriste se za lečenje umerene depresije, napada panike, opsesivno-kompulsivnih poremećaja, anksioznih poremećaja. Predstavnici ove grupe su fluoksetin, paroksetin, fluvoksamin, citalopram, sertalin. Fluoksetin i fluvoksamin selektino inhibišu preuzimanje serotonina u nervne završetke. Fluoksetin se koriste se za lečenje velike depresije. Dnevna terapijska doza iznosi 20mg. Za razliku od njega fluvoksamin ima dnevnu terapijsku dozu od mg. Efekti koje izazivaju SSRI na organizam Kardiovaskularni efekti Retko se registruju ortostatska hipotenzija, palpitacije, tahikardija, edem, angina pektoris i akutni infarkt miokarda. CNS efekti Najčešći neželjeni efekti tokom terapije fluoksetinom su: nervoza, nesanica, glavobolja, tremor, anksioznost i sanjivost. Od efekata koji se retko javljaju registrovani su: psihoze, halucinacije, ataksija, vrtoglavica, poremećaj čula, astenija. Retko se javljaju konvulzije kod bolesnika tokom primene terapijskih doza fluoksetina. Gastrointestinalni efekti. Relativno često se javlja mučnina. Ipak, njen intenzitet je takav da samo u malog broja bolesnika ona predstavlja razlog za prekid terapije. Pored toga, registrovani su i suvoća usta, dijareja, zatvor, povraćanje, dispepsija, abdominalni bol, anoreksija i promena ukusa. Takođe, stagnacija ili gubljenje telesne mase je relativno čest nalaz. Bubrežni i genitourinarni efekti Amenoreja, cistitis, dizurija, leukoreja, menoragija, promene ovarijalne funkcije, oštećenje urinacije, poliurija, uretritis, vaginitis i seksualne disfunkcije. Hepatotoksičnost Reverzibilni poremećaji funkcionalnih testova jetre. Okularni efekti Vizuelni poremećaji i diplopija. 8

13 Dermatološki efekti Osećaj jakog trnjenja po koži, ospa na koži, akne, alopecija, suva koža, hirzutizam. Veoma retko registruje se pojava eritema multiforme ili vaskulitisa. Metabolički efekti Veoma retko hipoglikemija, hiperholesterolemija, hipokalemija i hiponatremija Antidepresivi koji su registrovani u Srbiji Tabela 2. Antidepresivi koji su registrovani u Srbiji(35) Generički nazivi Zaštićena imena Maprotilin Maprotin Klomipramin Anafranil Fluksetin Flunirin, Fluxilan Paroksetilin Seroxat Citalopram Citalex Sertalin Zoloft Trazodon Trittico retard Moklobemid Aurorix Mirtazapin Remeron,Remirta, Calixta Venlafaksin Efectin,Venlax Tianeptin Coaxil Mianserin Tolvon Bupropion Wellbutrin XR 9

14 2.3. Opioidni analgetici Opioidni analgetici su lekovi koji se koriste za lečenje bola umerenog do jakog intenziteta. Opioidni analgetici blokiraju sprovodjenje impulsa za bol od periferije ka mozgu. U opioidne analgetike se ubrajaju: 1. slabi agonisti (kodein, dihidokodein, tramadol) 2. jaki agonisti (morfin, diamorfin (heroin), fentanil, metadon, hidrokodin, oksikodon) 3. parcijalni agonisti i agonisti-antagonisti (buprenorfin, butorfanol, pentazocin) 4. antagonisti (nalokson, nalterekson) Svi opioidi deluju na tzv. opioidne receptore u centralnom nervnom sistemu. Opioidni receptori se nalaze na nivou mozga, kičmene moždine, gastrointestinalnog trakta, autonomnog nernog sistema kao i na drugim organima i mogu se klasifikovati kao (mi), (kapa), (delta). receptori blokiraju transmisiju bola, stimulišu centar za nagradu i dovode do depresije autonomnog nervnog sistema. receptori su odgovorni za kontrolu bola na nivou kičmene moždine. receptori su odgovorni za analgeziju. (38) Opioidni analgetici blokiraju provođenje impulsa bola od periferije ka mozgu. U opioidne analgetike spada pre svega morfin, ali i većina derivata morfina (kao što je heroin, kodein i sl.) i sintetska jedinjenja (petidin, pentazocin, tramadol, metadon) koji imaju isti mehanizam delovanja. On se zasniva na vezivanju tih jedinjenja na, i receptore (koje još nazivamo opioidni receptori) u kičmenoj moždini i mozgu. (32) Poznato je da bol ima svoj najjači intenzitet neposredno nakon javljanja, a kasnije se intenzitet bola smanjuje (organizam se privikava na bol). Mehanizam tog prilagođavanja sastoji se od toga da neuroni luče unutrašnje analgetike kao sto su enkefalini, endorfini i dinorfini. Oni svojim vezivanjem na opioidne receptore ublažavaju i blokiraju dalju bol. Taj mehanizam naziva se unutrašnji analgezijski sistem. Morfin i ostali opioidni analgetici deluju vezivanjem na opioidne receptore, tj. oponašajući endorfine (kaže se da su opiodni analgetici agonisti opioidnih receptora). (33) Terapijska doza kodeina iznosi 30 mg. Terapijska doza morfina iznosi mg. Smrtonosna doza morfina je preko 100mg. 10

15 Terapijska doza tramadola iznosi 50 mg. Terapijska doza fentanila iznosi 25 mg. Fentanil je 100 puta jači od morfina. Terapijska doza bupernorfina iznosi mg. Peroralna trovanja su uglavnom karakteristična za morfin i metadon, a intravenska za petidin i fentanil. Simptomi i znaci trovanja se javljaju nakon nekoliko minuta od ingestije: mioza, depresija disanja, poremećaj svesti od somnolencije do kome, hladna lepljiva koža, mlitavost skeletnih mišića sa progresijom do hipotenzije, apneje, tahikardije i smrti. Često se sreće i ne kardijalni edem pluća. Ovakvu kliničku sliku imaju petidin i fentanil, ali se znaci trovanja, obzirom na intravensku primenu, pojavljuju takoreći istog trenutka. Vezivanje za i receptore je najviše odgovorno za razvoj euforije, tolerancije, depresije disanja i razvoj zavisnosti, dok receptori dorinose samo analgeziji. Upravo zbog narkotičkog efekta, razvoja euforičkog ponašanja te tolerancije i razvoja zavisnosti opioidi su opasni i primenjuju se samo kada za to postoji medicinsko opravdanje. (37) Opioidni analgetici registrovani u Srbiji Tabela 3. Opioidni analgetici registrovani u Srbiji(35) Generički nazivi Zaštićena imena Morfin Tramadol Fentanil Metadon Oksikodon Buprenorfin Natrekson Morfin hidrohlorid Alkaloid TramaFlash, Trodon Durogesic Metadon Codexy Buprenorfin Alkaloid Naltrexone 11

16 2.4. Opijati Opijati su psihofarmakološka sredstva koja imaju snažno analgetičko i umirujuće dejstvo, uklanjaju bol, napetost i izazivaju prijatan osećaj. Koriste se kao lekovi i kao droga. Njihovo uzimanje može da izazove zavisnost. Postoje prirodni opijati dobijeni iz opijuma maka (Papaver somniferum), polusintetički i sintetički. Polusintetički opidi izvedeni iz opijata su: Heroin Hidrokodon Hidromorfon Oksikodon Oksimorfon Sintetički opioidi koji nisu izvedeni iz opijata su: Fentanil Metadon Buprenorfin Među opijatima najčešća akutna trovanja (ili predoziranja) jesu ona izazvana heroinom. U početku je heroin korišćen kao antitusik, a danas je to jedna od najčešće korišćenih droga Heroin Modifikuje dejstvo dopamina u mozgu u regionima koji je sastavni deo puta zadovoljstva. Kada prođe krvno-moždanu barijeru, heroin se konvertuje u morfin agonistu opioidnih receptora. Vezivanjem morfina za opioidne receptore inhibira se oslobađanje GABA-e, i smanjuje se inhibitoran efekat na dopaminergičke neurone. Dopaminergički neuroni se aktiviraju, dopamin se oslobađa i dolazi do aktivacije postsinaptičke membrane. Kontinuirana aktivacija dopaminergičkih neurona i puta zadovoljstva dovodi do osećanja euforije, osoba se oseća high. Posle toga, javlja se osećaj topline u telu, osećaj lakoće i duboki mir, motorne funkcije se usporavaju, a još kasnije nastupaju umerena konfuznost, promene raspoloženja, bezvoljnost, varijacije mentalne efikasnosti. 12

17 Heroin deluje kao sekundarni glasnik (second messenger) i ubacuje se u mesta opiodnih (enkefalinskih) receptora, blokirajuci oslobađanje supstance P. Takođe, moguće je da se heroin ubaci u receptorska mesta za supstancu P, prevenirajući nastanak bola. (34) Slika 1.Vezivanje heroina za receptorska mesta Farmakokinetika i mehanizam delovanja Heroin se najčešće primenjuje i.v. ili preko sluzokože (nos). Brzo se resorbuje i distribuira u sva tkiva u kojima se vrši njegova deacetilacija u morfin i 6-monoacetilmorfin. Za narkotski efekat odgovoran je morfin koji ima veći afinitet za opioidne receptore u mozgu (što je ključno za narkotski efekat). Liposolubilan je te brzo prolazi hematoencefalnu barijeru. Uglavnom se izlučuje urinom unutar 40 sati (koliko se može i detektovati). Akutno trovanje najčešće je posledica predoziranja ( overdose"), što se često vidi, naročito u slučaju korišćenja heroina različitog stepena čistoće. Ključni simptomi i znaci akutnog trovanja (predoziranja) heroinom su: 1. poremećaj svesti (različitog stepena do nivoa kome), depresija disanja sa posledičnom cijanozom, 2. ekstremno uske zenice. U težim slučajevima može doći do izrazite hipotenzije i edema pluća. 13

18 2.6. Alkohol Alkohol je depresor centralnog nervnog sistema, koji uzet u manjim količinama deluje kao stimulator, proizvodeći sledeće mentalne i/ili emocionalne efekte: smanjenje inhibicije; relaksaciju mišića; oslobađanje od anksioznosti. Velike doze unetog alkohola, međutim, deluju kao pravi depresor centralnog nervnog sistema, izazivajući: Usporavanje srčanog rada Usporavanje disanja Mišićna relaksacija Osećaj otupljenosti Konstipacija Muka, gađenje, povraćanje Digestivni problemi Velike doze mogu da izazovu depresiju disanja. Produženo uzimanje alkohola izaziva adikciju fizičkog tipa. Slika 2. Izgled mozga usled uticaja alkohola i heroina 14

19 3. Eksperimentalni deo Izvršena je deskriptivna analiza 30 literaturnih navoda dostupnih preko pretraživačkog sistema Google scholar iz akademskog i kliničkog domena, a koji su se bavili istraživanjem i praćenjem problema zloupotrebe i zavisnosti lekova iz grupa za koje je opšte poznato da imaju visoku mogućnost adikcije. Posebna je pažnja posvećena lekovima iz sledećih grupa: - Opijati i opioidi - Anksiolitici - Antidepresivi Analizirani su i objavljeni radovi koji se odnose na konzumiranje alkohola i alkoholizam po sebi, a posebno kao problem kombinovanja alkohola i psihoaktivnih lekova. Posebna pažnja je posvećena razvoju zloupotrebe i zavisnosti lekova nastale kao posledice konzumiranja legalno prepisanih medikamenta u populacijama mlađeg životnog doba, te načinima prevencije zloupotrebe i zavisnosti lekova u kombinaciji njihovog uzimanja sa konzumiranjem alkohola. 15

20 4. Rezultati i diskusija Razvojem urbanog društva, sve je veća ljudska potreba da se zahtevima svakodnevnog života prilagodi u što kraćem vremenskom period, što veoma često dovodi do nesrazmere između želja i mogućnosti jedinke. Stoga je nivo mentalnog pritiska na svaku individuu sve veći i veći, te je i potreba za posezanjem za pomoć u porastu, a što se manifestuje, između ostalog, značajnom upotrebom prepisanih lekova u striktno nemedicinske svrhe. (6) Farmakološki sinergizam je u praksi veoma dobro poznat pojam. Podrazumeva vrstu interakcije među lekovima, gde se efekti jednog leka pojačavaju zahvaljujući dejstvu drugog (ili više njih), čak i ako se uzimaju u okviru terapijskih propisanih doza. Zloupotreba propisanih lekova naročito je porasla poslednje decenije, i to prvenstveno zbog činjenice da su nelegalne supstance veoma slične propisanim lekovima. Usled sličnih karakteristika između neprepisanih i propisanih lekova zloupotreba i zavisnost od lekova se javljaju i kombinuju često. Nije retka pojava da se pacijenti usled povećanja doze radi otklanjanja bola suoče sa istim stanjem koje doživljava zavisna osoba. (31) Razvoj nivoa medicinskih usluga i farmaceutske industrije doveo je i do povećane upotrebe propisanih lekova u osoba koja boluju od hroničnih bolesti ili stanja. Neminovno je da se u slučajevima tako kompleksnih kombinacija prethodno dijagnostikovanih stanja povećava i frekvencija i prepisivanja lekova za saniranje novonastalih i/ili sekundarnih i tercijarnih oboljenja kod iste osobe. (3) 4.1 Definicije zloupotrebe lekova Postoji vise različith definicija koje određuju pojam zloupotreba lekova, od svake nepravilne upotrebe, nezavisna od određenih načina ponašanja po važećem dijagnostičkom i statističkom priručniku mentalnih poremećaja (DSM IV), preko nemedicinske (zlo)upotrebe supstanci radi postizanja određenog fizičkog ili psihološkog efekta, ili pokušaja samoubistva (SAMHASA 2002), do veoma širokog termina nemedicinska upotreba supstanci prihvaćenog od strane američkog Nacionalnog instituta koji se bavi praćenjenem zloupotrebe lekova (National Institute on Drug Abuse). Činjenica je da izraz zloupotreba lekova u različitim kontekstima, za različite grupe, ustanove i naučna istraživanja znači različito. Razlike u tumačenju ovog pojma 16

21 dovode do problema u formiranju i sprovođenju mera prevencije zloupotrebe propisanih i nepropisanih lekova i supstanci. Kako god izraz bio definisan, očigledan je problem upotrebe lekova u nemedicinske svrhe, svesne zloupotrebe i, posledično, zavisnosti (25) Opijati i opioidi Zavisnost od opijata i opioida je jedna od najrasprostanjenijh danas. DSM IV kriterijumi identifikuju probleme koji su veoma ozbiljni i zahtevaju klinički tretman. Deo populacije koji se smatra potencijalnim zavisnicima su: -osobe koje redovno uzimaju različite vrsta propisanih lekova, naročito za kupiranje hroničnog bola, nastalog nakon povrede ili zbog drugog hroničnog medicinskog stanja. - osobe zavisne od heroina, koje koriste opioid kao zamenu; - osobe koje kombinuju opioide i druge vrste droga (heroin, kokain). Epidemiološki podaci pokazuju da je zloupotreba opioida u porastu u SAD, čak je i aktuelno poznata kao opioidna epidemija. Zloupotreba opioida je česta, kako propisanih tako i ilegalnih. Opioidi se vezuju za delove mozga koji kontrolišu bol i emocije i podižu nivo hormona dopamina i dovode do intenzivnog osećaja i euforije. S obzirom da se mozak navikava na osećaj smanjenja bola i pojavu prijatnog osećaja često se dovodi do uzimanja sledeće količine leka da bi se osećaj ponovio, sto dalje vodi do pojave zavisnosti. Rizik od zloupotrebe zavisi od niza faktora - formulacije, farmakologije, marketinga, dostupnosti, distribucije. Pored svega ovoga i okolina ima značajan uticaj. U godini došlo se do podataka da se broj osoba koje koriste opiode u nemedicinske svrhe u SAD utrostručio od sredine godine, a što je posebno zabrinjavajuće, najrapidnije povećanje identifikovano je u starosnoj grupi od godina (25) Upotreba opioida kod lečenja hroničnog nekacerogenog bola Hronični nekancerogeni bol (CNCP) je stanje za čije se lečenje upotreba opioida široko koristi, bez obzira na potencijalnu opasnost od zavisnosti usled dugotrajne terapije. Najvažnije je napraviti balans kod upotrebe. A da bi se to uradilo moraju se razumeti rizici zloupotrebe, koji se samo delimično razumeju. U istraživanju malih kliničkih uzoraka, trenutna ili prošla zloupotreba, je faktor koji se najčešće povezuje sa zloupotrebom i 17

22 zavisnošću od propisanih opioida. Važno pitanje su mentalni poremećaji koji se javljaju kao rizik usled upotrebe opioida kod CNCP. Veza mentalnih poremećaja i opioida još uvek nije na najbolji mogući način shvaćena, i to zbog toga što su mentalni poremećaji isključeni kod proba upotrebe opioida za CNCP. Da bi se na najbolji mogući način razumeo faktor rizika opasnosti od zloupotrebe ispituju se tri grupe: fizički bol, mentalni poremećaj i socio-demografski faktori. Stariji pacijenti imaju visok rizik od CNCP. (28, 31) Bez obzira na sve opasnosti od pojave zavisnosti i zloupotrebe mnoge supstance koje su pomenute imaju velik potencijal i veliku korist za pacijenta koji koristi lek radi lečenja određenih tegoba. Bolje razumevanje farmakoloških svojstava lekova doprinosi njihovoj pravilnoj upotrebi i sprečavanju opasnosti od pojave zavisnosti, zloupotrebe. Takođe istraživanjem se može proceniti osetljivost ljudi i područija zavisno od socijalnih, genetičkih, razvojnih sposobnosti. Sa prvim znacima zavisnosti može se odmah reagovati i sprečiti dalji problem. (31) 4.4. Anksiolitici Anksiolitici iz grupe benzodiazepina se legalno mogu dobiti isključivo na lekarski recept. Lekovi se koristi kao uvod u anesteziju, za proceduralnu sedaciju, kao lekovi za spavanje i sprečavanje ozbiljne mišićne agitiranosti. Izazivaju pospanost, smanjuje nervnu napetost, utiču na nemogućnost formiranja svežih memorijskih imprinta. Koriste se i u tretmanu napada klonično-toničkih grčeva (epileptoidnih napada). Neželjeni efekti uzimanja nekih lekova iz ove grupe (bez obzira na dužinu uzimanja) su značajno sniženje krvnog pritiska i ekstremna pospanost. Jedna od često opisivanih nuspojava uzimanja Midazolama, npr, posebno ako se uzme u toku večernjih ili noćnih sati jeste osećaj ozbiljnog mamurluka, uz izraženo akutnu nemogućnost psihomotorne koordinacije i poremećene kognitivne funkcije. Ovo subjektivno osećanje se može prolongirati i u toku narednog dana, bez obzira na farmakodinamiku i eliminaciju leka iz krvi. Takođe je opisana depresija respiratorne funkcije sa ozbiljnim padom krvnog pritiska. Uzimanje ovog leka sa bar jednim lekom iz grupe opijata ili depresora centralnog nervnog sistema povećava mogućnost depresije i prestanka disanja, te konsekutivne smrti, čak i ako su oba leka uzeta u okviru terapijskih (prepisanih) doza. Diazepam (Valium) je tipičan predstavnik lekova iz grupe benzodiazepina koji, generano govoreći, ima anksiolitički ( smirujući ) efekat svojim dejstvo na 18

23 neurotarnsmitere (gama-aminobuternu kiselinu GABA). U organizam se unosi intavenozno, intramuskularno, oralno, ili putem supozitorija. Lek se koristi za tretman napetosti, agitiranosti, epileptickog statusa, nesanice, napada panike, sindroma alkoholne apstinencije, te kao premedikacija u toku uvoda u anesteziju. Poznato je da izaziva anetrogradnu amneziju (nemogućnost memorisanja događaja koji su se odigrali nakon uzimanja leka). diazepam izaziva široki spektar neželjenih efekata, a najčešći i najbolje opisani su: poremećaj motornih funkcija, poremećena koordinacija pokreta, poremećena ravnoteža tela, vrtoglavica, ubrzanje srčanog rada. Doza diazepama od samo 5 mg može izazvati signifikantan poremaćaj refleksnog vremena, produžava motornu reakciju, dovodi do dezorjentacije, mentalne tuposti i ekstremne pospanosti. Čak 1/3 osoba koje uzimaju benzodiazepine duže od 4 nedelje, razvijaju privremenu zavisnost od ovih lekova i nakon naglog prekidanja njihovog unosa dolazi do apstinencijale krize. Poznato je da diazepam ulazi u ozbiljne farmakološke interakcije sa drugim lekovima, posebno sa onima koji utiču na funkcije centralnog nervnog sistema - lekovima iz grupa barbiturata, fenotiazina, opioida i antidepresanata, te alkohola. Jedno od najvažnijih neželjenih dejstava u ovakvim kombinacijama je depresija funkcija centralnog nervnog sistema. Poznato je da kombinovanje diazepama sa alkoholom dovodi do značajnog sniženja krvnog pritiska. Lekovi iz grupe benzodiazepina se posebno pažljivo moraju koristiti u slučajevima osoba koji imaju problem sa uzimanjem alkohola, ili kod kojih postoji latentno ili manifestno psihijatrijsko oboljenje. Oštećenje jetre i bubrega može dovesti do produženja njihovog dejstva u organizmu. Poznato je da kod nekih osoba lekovi iz grupe bezodiazepina izazivaju paradoksalnu reakciju, veoma dobro dokumentovanu i često citiranu. Ova se reakcija manifestuje povećanjem tonusa centralnog i periferenog nervnog sistema (povećanjem nervne napetosti ), neželjenim i nekontrolisanim pokretima muskulature, ekstremiteta i tela, agresivnošću i nasilničkim ponašanjem, nekontrolisanom verbalizacijom. Opisani su i slučajevi samopovređivanja i suicidalnih namera pod uticajem lekova iz ove grupe. Veoma često se osoba ne seća ovakvih epizoda, s obzirom na uticaj ovih lekova na kratkoročnu memoriju. Posebno osetljive na ovu vrstu reakcija su osobe koje imaju perzistirajući problem sa uzimanjem alkohola i/ili korišćenjem psihoaktivnih droga. 19

24 Mnoge studije rađene su sa ciljem da ispitaju uticaj benzodiazepina na pacijente zavisne od opijata. Benzodiazepin se prvenstveno koristi kod pacijenata na tretmanu odvikavanja od heroina i to u oko 80% slučajeva, a 30-50% kod pacijenata u tretmanu metadonom. Tretman benzodiazepinom koristi se kod pacijenata u postupku lečenja od opijata još od (20) FDA je 2016 godine izdala upozorenje da se na svaku kutiju benzodiazepina stavi upozorenje da se ne propisuje pacijentima koji koriste opioide zbog rizika od predoziranja usled čega se javlja smrtan ishod ili ozbiljni poremećaji. (21) 4.5. Antidepresivi Upotreba antidepresiva postala je široko rasprostanjena usled ubrzanog načina života i razvoja različitih oblika depresivnog sindorma. Antidepresivi razvijeni su 1950-ih godina u cilju lečenja simptoma depresije, i danas su široko rašireni i dostupni. Iako su veoma slični, selektivni inhibitor preuzimanja serotonina počinju da u mnogome zamenjuje triciklične antidepresive, jer su bolje tolerantnosti. Triciklični antidepresivi mogu dovesti do kardiovaskularnih oboljenja čak i do smrtnog ishoda. Selektvni inhibitor preuzimanja serotonina može smanjiti neželjeni posledice na trombocite. Antiagregacione sposobnosti utiču na opasnost od pojave moždanog udara. (12) Istraživanja WHO u Meksiku pokazuju da su u 2000 i 2012, pokušaji samoubistva povećani za 10.6%, a smrtnost od pokušaja samoubistva za 17.1%, a na internacionalnom nivou smrtnost je na 26%. Opasnost od samoubistava usled upotrebe alkohola je na drugom mestu i za kratko vreme je sa 13% povećano na 20%. Poseban osvrt u istraživanja stavljen je na tinejdžere i mlađe osobe jer imaju veću skolonst ka pokušajima samoubistva (4) 4.6. Alkohol Istraživanje CRA (Comparative Risk Assessments) pokazalo je da je alkohol glavni uzrok smrtnosti i opterećenja bolesti. CRA se bavi procenom uticaja različitih faktora na zdravlje populacije usled izloženosti ili usled promena faktora rizika. Posebni osvrt stavlja se na izloženost određenim faktorima, bolestima, povredama i poremećajima. Srž svakog ispitavanja CRA je ispitivanje rizika veze između različitih dimenzija izloženosti (u ovom trenutku upotrebe alkohola) i posebnih bolesti, povreda ili poremećaja. (1) 20

25 Posledice upotrebe alkohola su povrede samih osoba pod dejstvom alkohola, drugih lica, izazivanje saobraćajnih nesreća, padovi, opekotine, trovanje. Povrede koje nastaju usled upotrebe alkohola beleže se u policiji i posebno su izraženi prekršaji kod mlađih osoba (18-20 godina) (1). Veza između upotrebe alkohola i nastanka kardiovaskularnih oboljenja je kompleksna i dokazana. Postoji više studija analize i koje pokazuju vezu između konzumacije alkohola i kardiovaskularnih oboljenja (31). Upotreba alkohola u kombinaciji sa propisanim psihoaktivnim lekovima je poseban, i to sve veći problem. Pokazana je pozitivna uzročna veza između upotrebe alkohola i uzimanja stimulatora i depresora centralnog nervnog sistema i smislu izazivanja poremećaja ponašanja, uticaja na akademski razvoj osobe, uzrokovanja povreda, i to naročito kao posledice saobraćajnih nezgoda i indukovanog violentnog ponašanja (19, 23,27, 30) Načini prevencije zloupotrebe psihoaktivnih supstanci Zloupotreba psihoaktivnih supstanci nije nov problem, ali su njegov intenzitet, domet i jačina sve izrazeiniji u današnje vreme (26). Opšte je poznato da je prvi korak koji dovodi do zloupotrebe lekova prvi kontakt sa njima. Oni se mogu pribaviti na dva osnovna načina: - na osnovu recepta lekara - preko nelegalnih izvora. Propisivanje opioida, na primer, je najčešče u dve instance: tretman akutnih bolova u kratkom period i tretman u dužem period, u cilju lečenja hroničnih bolova. Tretman upotrebe opioida u cilju lečenja akutnih bolova se retko povezuje sa terminom zloupotreba, za razliku od kupiranja hroničnih bolova u dužem periodu (26). Najvažnija pitanja u vezi sa problemom definisanja, pa stoga i plana prevencije i/ili lečenja zloupotrebe i zavisnosti od psihofarmaka su: - epidemiloški podaci o prepisaniim lekovima; - procena stepena korišćenja lekova u nemedicinske svrhe; - utvrđivanje odnosa količine lekova koji se propisuju i zloupotrebljavaju više od drugih iz istih grupa. 21

26 4.8. Posledica povećanja nusproizvoda i porast dostupnosti prepisanih opioida Mogućnost nabavljanja propisanih lekova putem Interneta, uključujući i opioidne analgetike, dodatno komplikuje problem jer je dostupnost ovim susptancama sve veća i u porastu je kupovina na ovaj način, a bez nadzora lekara. Takođe se javio novi problem, i to da su opioidi koji se mogu kupiti preko na ovaj način, proizvodi koji ne prolaze odgovarajuću kontrolu kvaliteta, i na taj način predstavljaju opasnost po sebi (26). 22

27 5. Zaključak Problem zloupotrebe i zavisnoti lekova, naročito kombinacija konzumiranjem alkohola je izuzetno složena kategorija, pa je tako i pristup njenoj prevenciji i lečenju posledica veoma složen. Sažeto, edukacija je osnovno oruđe koje je neophodno primeniti da bi zloupotreba korišćenja lekova i posledične zavisnosti od njih smanjila i/ili iskorenila. Na osnovu pregledane literature korišćene za pisanje ovog diplomskog rada, predloženi koraci koje je potrebno preduzeti da bi se širenje problema bar zaustavilo bi bili sledeći: - Nomenklaturni konsenzus suštine zloupotrebe lekova ; - Razumevanje srži problema u odgovarajućim populacijama; - Organizovanje usmerenih programa rane edukacije i prevencije i lečenja zavisnosti od lekova, a time i svesne zloupotrebe prepisanih i neprepisanih supstanci. 23

28 6. Skraćenice TCA - tricklični antidepresivi SSRI - selektivni inhibitori preuzimanja serotonina CNS - centralni nervni sistem MAO - monoamino oksidaza GABA - gama-amino buterna kiselina ABI -akutna bubrežna insuficijencija DKI - diseminovana intravaskularna koagulacija CRA - Comparative Risk Assessments FDA -food and drug administratin SAD - Sjedinjene američke države WHO - World health organization- Svetka zdravstvena organizacija DSM IV - dijagnostički i statistički priručnik mentalnih poremećaja CNCP - Hronični nekacerogeni bol 24

29 7. Literatura 1. Rehm J, Gmel E.G Sr, Gmel G, Hasan S.M. O, Imtiaz S, Popova S, et al. The relationship between different dimensions of alcohol use and the burden of disease-an update. 2017; 122(6): Finkelstein Y, Macdonald M.E, Gonzalez A, Sivilotti L.A.M, Mamdani M.M, Juurlink N.D, et al. Overdose Risk in Young Children of Women Prescribed Opioids. 2017; Pediatrics. 2017;139(3):e Dennis M, Shine L, John A, Marchant A, McGregor J, Lyons A.R, et al. Risk of Adverse Outcomes for Older People with Dementia Prescribed Antipsychotic Medication: A Population Based e-cohort Study. 2017; 6(1): Borges G, Benjet C, Orozco R, Medina-Mora M, Menendez D. Alcohol, cannabis and other drugs and subsequent suicide ideation and attempt among young Mexicans. 2017;91: Pelissier F, Haro de L, Cardona F, Picot C, Puskarczyk E, Sapori J. Self-poisoning with baclofen in alcohol-dependent patients: national reports to French Poison Control Centers, ; 55(4): Rönkäa S, Katainena A.Non-medical use of prescription drugs among illicit drug users: A case study on an online drug forum. 2017; 39: Coplan M. P, Sessler E. N, Harikrishnan V, Singh R & Perkel C. Comparison of abuse, suspected suicidal intent, and fatalities related to the 7-day buprenorphine transdermal patch versus other opioid analgesics in the National Poison Data System. 2017; 129(1): Ali M. M, Dowd N.W, Classen T, Mutter R, Novak P. S. Prescription drug monitoring programs, nonmedical use of prescription drugs, and heroin use: Evidence from the National Survey of Drug Use and Health. 2017;69: Coomber K, Mayshak R, Hyder S, Droste N, Curtis A, Pennay A, et al. Demographic and Substance Use Factors Associated with Non-Violent Alcohol- Related Injuries among Patrons of Australian Night-Time Entertainment Districts.2017;14(1): Eric C Sun C. E, Dixit A, Humphreys K, Darnall D. B, Baker C. L, Mackey S. Association between concurrent use of prescription opioids and benzodiazepines and overdose: retrospective analysis. 2017; 356:j760 25

30 11. Bali V, Chatterjee S, Johnson L. M, Chen H, Carnahan M. R, Aparasu R. R.Risk of Mortality in Elderly Nursing Home Patients with Depression Using Paroxetine. 2017;37(3): Biffi A, Scotti1 L, Corrao G. Use of antidepressants and the risk of cardiovascular and cerebrovascular disease: a meta-analysis of observational studies. 2017; 73(4): Grimaldi-Bensouda L, Nordon C, Rossigno M, Jardon V, Boss V, Warembourg F, et al.,antiepileptic drugs and risk of suicide attempts: a case control study exploring the impact of underlying medical conditions. 2017;26(3): Gaxatte C, Faraj E, Lathuillerie O, Salleron J, Deramecourt V, Pardessus V, et al. Alcohol and psychotropic drugs: risk factors for orthostatic hypotension in elderly fallers. 2017;31: Athyros G. V, Alexandrides K. T, Bilianou H, Cholongitas E, Doumasa M, Ganotakis S. E, et al. The use of statins alone, or in combination with pioglitazone and other drugs, for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis and related cardiovascular risk. An Expert Panel Statement. 2017; 71: Greena L. J, Bartelsona B, Laita Le C, Roland L. C, Mastersc T. E, Mardekianc J, et al. Medical outcomes associated with prescription opioid abuse via oral and non-oral routes of administration. 2017; 175: Abrahamsson T, Berge J, Öjehagen A, Håkansson A. Benzodiazepine, z-drug and pregabalin prescriptions and mortality among patients in opioid maintenance treatment A nation-wide register-based open cohort study. 2017; 174: Watt J, Tricco C. A, Vyas M, Kohli K, Sarthak Soin S, Abaeian M, Stephanie, et al. Outcomes associated with prescribed medications in older adults with multimorbidity: protocol for a scoping review. 2017; 7(2):e Srinivasa Vittal Katikireddi V. S, Whitley E, Lewsey J, Gray L, Leyland H. A. Socioeconomic status as an effect modifier of alcohol consumption and harm: analysis of linked cohort data. 2017; 2(6): Bakker A, Streel E.Benzodiazepine maintenance in opiate substitution treatment: Good or bad?a retrospective primary care case-note review. 2017; 31(1): DuPont L. R. Should Patients With Substance Use Disorders Be Prescribed Benzodiazepines? No. 2017;11(2):

31 22. Martín Arias H. L, Treceño Lobato C, Pérez García S, Sáinz Gil M, Rosario Sanz Fadrique R, García Ortega P. Risk excess of mortality and use of antipsychotics: a case noncase study. 2017; 32(1): Bolda E. K, Fucito M. L, DeMartinia S. K, Leemana F. R, Kranzlere R. H, Corbin R. W. Urgency traits moderate daily relations between affect and drinking to intoxication among young adults. 2017; 170: Bell S, Daskalopoulou M, Rapsomaniki E, George J, Britton A, Bobak M, et al. Association between clinically recorded alcohol consumption and initial presentation of 12 cardiovascular diseases: population based cohort study using linked health records. 2017;356:j Zacny J, Bigelow G, Compton P, Foley K, Iguchi M, Sannerud C. College on Problems of Drug Dependence taskforce on prescription opioid non-medical use and abuse: position statement. 2003; 69: Compton M. W, Volkow D. N. Major increases in opioid analgesic abuse in the United States: Concerns and strategies. 2006; 81: McCabe S, Cranford A. J, West T. B. Trends in prescription drug abuse and dependence, co-occurrence with other substance use disorders, and treatment utilization: Results from two national surveys. 2008; 33: Edlund J. M, Steffick D, Hudson T, Harris M. K, Sullivan M. Risk factors for clinically recognized opioid abuse and dependence among veterans using opioids for chronic non-cancer pain. 2007; 129: Volkow D. N, Ting-Kai Li. Drugs and alcohol: Treating and preventing abuse, addiction and their medical consequences. 2005; 108: Compton M. W, Volkow D. N. Abuse of prescription drugs and the risk of addiction. 2006; 83S: S4 S Gigov S, Jojić N. Priručnik iz neurofarmakologije i farmakoterapije bola. Novi Sad: Farmaceutski fakultet; Varagić V, Milošević M. Farmakologija. Dvadesettreće prerađeno i dopunjeno izdanje. Beograd: Elit-Medica; Inaba S. D, Cohen E. W. Uppers, Downers, All Arounders; Physical and Mental Effects of Psyhchoactive Drugs. 8 th. CNS Productions. Inc. 27

32

33 8. Ključna dokumentacija informacija Farmaceutski fakultet, Novi Sad Redni broj: RBR Identifikacioni broj: IBR Tip dokumentacije: Monografska dokumentacija TD Tip zapisa: Tekstualni štampani materijal TZ Vrsta rada: VR Autor: Dragana Lazarević AU Mentor: dr Zoran M. Budimlija MN Farmaceutski fakultet, Novi Sad Naslov rada: Posledice interakcija određenih grupa prepisaih NR lekova i konzumiranog alkohola Jezik publikacije: Srpski (latinica) JP Jezik izvoda: Srpski (latinica) JI Zemlja publikovanja: Srbija ZP Uže geografsko područje: Republika Srbija, AP Vojvodina UGP Godina: GO Izdavač: Autorski reprint IZ Mesto i adresa: Farmaceutski fakultet, Novi Sad MA Trg mladenaca 5 29

34 Fizički opis rada: Poglavlja 9; strana 36; lit. citata 38; tabele 3; FO slika 2; priloga nema. Naučna oblast: Farmacija NO Naučna disciplina: Zavisnost i zloupotreba lekova ND Predmetna odrednica / Ključne reči: PO Zavisnost, zloupotreba, anksiolitici, opijati, opioidi, antidepresivi Izvod: Poznato je da izvesne grupe lekova koje se uzimaju u prepisanim dozama, mogu u međusobnoj interakciji izazvati ozbiljne posledice po zdravlje osobe koja ih uzima. Posebno teške posledice izazivaju interakcije određenih grupa lekova ukoliko se uzimaju, pa i u prepisanim dozama, u kombinaciji sa alkoholom. Ovakve kombinacije mogu izazvati poremećaje psihomotorike i stanja svesti, pa time imati ne samo posledice po zdravlje osobe, već i šire sudsko-medicinske implikacije. UDK: Čuva se: Farmaceutski fakultet, Novi Sad ČU biblioteka Novi Sad, Trg mladenaca 5 Važna napomena: Nema VN Datum prihvatanja teme od strane NN veća: DP Datum odbrane: DO Članovi komisije: (Naučni stepen / ime i prezime / zvanje / fakultet) KO Predsednik: dr Snežana Stević, Vanr. prof. Farmaceutski fakultet, Novi Sad 30

35 Član: dr Slaviša Stanišić, Farmaceutski fakultet, Novi Sad Član: dr Zoran M. Budimlija, docent Farmaceutski fakultet, Novi Sad, mentor 31

36 9. Biografija Dragana Lazarević je rođena godine u Senti. Osnovnu, a potom i Gimnaziju završila je u Bečeju. Školovanje nastavlja na Tehnološkom fakultetu u Novom Sadu na smeru farmaceutsko inženjerstvo gde diplomira 2011.godine. Potom upisuje Master studije na istom fakultetu koje završava 2012.godine. Farmaceutski fakultet u Novom Sadu upisuje 2015.godine kao student IV godine. 32