Cancerul gastric operabil standarde noi și vechi în tratament

Articole de orientare Cancerul gastric operabil standarde noi și vechi în tratament Călin Căinap 1,2 1 Universitatea de Medicină și Farmacie Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca 2 Institutul Oncologic I. Chiricuță Cluj-Napoca Rezumat Cancerul gastric este la ora actuală singura neoplazie a cărei incidență este în scădere reală. Cu toate acestea, în fiecare an se diagnostichează peste 800000 de cazuri noi, din care peste 500000 vor deceda din cauza acestei boli, fapt ce situează cancerul gastric printre cele mai mortale neoplazii. S-au înregistrat progrese în ceea ce privește diagnosticul, dar nu și depistarea precoce; la ora actuală, cu excepția Japoniei, nu există programe de screening puse în aplicare în țările Uniunii Europene sau în Statele Unite. Ultimii ani au adus îmbunătățiri ale speranței de viață a acestor pacienți, prin modificări de strategie și introducerea unor tehnici noi de tratament. Singurul tratament curativ rămâne chirurgia, dar la ora actuală și-au dovedit eficiența radioterapia și chimioterapia, fiind componente esențiale ale tratamentului multimodal modern al cancerului gastric. Cuvinte cheie: cancer gastric, tratament, chirurgie, radioterapie, chimioterapie. Introducere Cele mai recente estimări situează cancerul gastric ca fiind între primele 5 localizări tumorale în lume (după cancerul pulmonar, sân, prostată), ca şi incidenţă [1]. Peste 800.000 de cazuri sunt diagnosticate în fiecare an, dintre care aproximativ 500.000 vor deceda în primul an de la depistare [2]. Cancerul gastric este incriminat ca fiind pe Articol intrat la redacţie în data de: 21.06.2011 Primit sub formă revizuită în data de: 27.06.2011 Acceptat în data de: 27.06.2011 Adresa pentru corespondenţă: calincainap@yahoo.co.uk Operable gastric cancer old and new standards of treatment Abstract Gastric cancer is currently the only neoplasia with a really decreasing incidence. Despite this fact, every year there are more than 800000 new cases, from which more than 500000 will die due to gastric cancer, which makes gastric cancer one of the most deadly neoplasias. Progress has been made regarding the diagnosis, but not in early gastric cancer diagnosis, and with Japan s exception nowadays there are no screening programs aprouved and functional in the European Union countries or the United States. The last years have showed improvement in the patients prognosis through modifications of strategy or new treatment techniques. The only curative treatment remains surgery, but today radiotherapy and chemotherapy have proved their eficiency and they are essential components of modern multimodality treatment of gastric cancer. Keywords: gastric cancer, treatment, surgery, radiotherapy, chemotherapy. locul 2, ca şi mortalitate legată de cancer [3]. La nivel mondial, mortalitatea prin cancer gastric a scăzut dramatic de la 35 la 100.000 locuitori la 10 la 100.000 locuitori în zilele noastre, decesele prin cancer gastric însumând 2% din totalitatea deceselor prin cancer [4]. În Europa, în anul 2006, au fost înregistrate un număr de 159.900 de cazuri noi şi un număr de 118.200 de decese [4], reprezentând astfel a cincea neoplazie ca frecvenţă şi a patra cauză de mortalitate prin cancere. GLOBOCAN, în 2008 [4], estimează incidenţa cancerului 323

Oncologie gastric la femei în România la nivelul de 12,1 la 100.000 de locuitori, comparativ cu sexul masculin, de 25,2 (toate grupele de vârstă luate la un loc). Estimări ale ESMO pentru perioada 1990-1994, în comparație cu 2000-2004, relevă pentru România o tendință contrară celei europene de scădere a mortalității. Incidența pentru România este raportată la 16,75 0 / 0000 (2646 cazuri noi/an) [6]. Care sunt rezultatele actuale în tratamentul cancerului gastric? La ora actuală, în cancerul gastric supravieţuirea globală rămâne modestă, spre exemplu în SUA, la 5 ani, rata supravieţuirii este 23% [7]. Estimările privind supravieţuirea la 5 ani, pe stadii, arată că în stadiul 0 90% dintre pacienţi vor fi în viaţă, în stadiul I 58-78%, în stadiul II 34%, în stadiul III 8-20%, iar în stadiul IV 7% [8]. Rezultatele modeste sunt în principal datorate prezentării pacienţilor în stare avansată în momentul diagnosticului, doar 25-40% fiind în stadiu localizat [8]. Lipsa unui program de screening în majoritatea ţărilor poate să influenţeze rezultatele obţinute: în Japonia depistarea bolii se face în stadii incipiente şi datele de supravieţuire sunt superioare [9]. Cancerul gastric este caracterizat prin recăderi locoregionale şi la distanţă. Reşutele locoregionale depind de stadiul T şi N şi survin majoritatea în primii 2 ani de la chirurgie, lucru demonstrat de un studiu pe 1172 pacienţi [10]. La vârstnicii cu tumori mari, tipul infiltrativ sau difuz, localizarea proximală a tumorii, chirurgie de tip gastrectomie subtotală, este predominentă reşuta locoregională [11]. Peste 50% dintre pacienţii operaţi vor avea reşută locoregională, ceea ce subliniază importanţa integrării în tratamentul cancerului gastric a unor terapii complementare. Prezenţa metastazelor este raportată pe serii de autopsii ca fiind de >50%, ficatul fiind interesat în peste 30% din cazuri chiar la prezentare, peritoneul fiind pozitiv la 30-43% din pacienţi [6]. Metastazele pulmonare sunt mai rar întâlnite - 10% din cazuri [7]. La vârstnici şi la tumori de dimensiuni mari predomină reşuta la distanţă (pe cale hematogenă) [11]. În studiile publicate, riscul de reşută peritoneală a fost dependent de sexul feminin, stadiul T tumoral, prezentarea distală şi histologia difuză a cancerului gastric [12]. Un studiu din Koreea, pe 2328 pacienţi, a arătat că reşuta peritoneală la cei operaţi radical este cea mai frecventă, 45,9% şi precoce (debut sub 2 ani), factorii predictivi fiind invazia seroasă şi cea limfatică [13]. Alţi factori independenţi au fost vârsta tânără, tipul histologic infiltrativ sau difuz. 1) Tratamentul chirurgical al cancerului gastric Tratamentul chirurgical în cancerul gastric este singurul tratament curativ faţă de care există un consens general asupra rolului său în ameliorarea rezultatelor generale în această localizare tumorală [14]. Tratamentul chirurgical este constituit practic din două etape: una legată de tumora primitivă gastrică (gastrectomia) şi una legată de excizia ganglionilor perigastrici (limfadenectomia), ţinta finală fiind reprezentată de obţinerea unei rezecţii fără reziduu tumoral - R0. Early gastric cancer Deși nu este o abordare universal acceptată, cancerele gastrice incipiente sunt rezecate endoscopic. Recomandările actuale sunt pentru tumori < 2 cm, G1 de malignitate, care nu sunt ulcerate [14]. La ora actuală, nu există trialuri randomizate care să certifice siguranța unei astfel de abordări nivel de evidență III B [15]. Gastrectomie pe cale clasică sau pe cale laparoscopică? Modalitatea de efectuare a gastrectomiei a fost comparată în câteva trialuri randomizate: mortalitatea, morbiditatea şi numărul de ganglioni excizaţi a fost similar între cele două grupe [16,17]. Standardul actual este gastrectomia prin laparotomie mediană. Laparoscopia cu citologie peritoneală este indicată pentru eliminarea carcinomatozei oculte la cei considerați potențiali operabili - stadiile I B-III [14]. Metaanaliza publicată a arătat că se poate efectua în siguranță din punct de vedere oncologic, dar este cu o durată mai mare a operației în cazul intervenției laparoscopice [14,18]. Gastrectomie totală sau subtotală? Răspunsul pare să fie în funcţie de localizarea tumorii şi de extensia sa - stadiul bolii [14]. Cel mai important aspect este realizarea rezecţiei R0 (fără rest tumoral). În general, pentru tumorile proximale se recomandă gastrectomia totală, în timp ce pentru tumorile distale gastrectomia subtotală poate fi practicată, dacă se asigură o margine de siguranţă de minim 5 cm sub polul tumoral [16,19]. Între cele două tipuri de gastrectomii, pentru cancerele antrale, datele comunicate din trialurile randomizate nu arată diferenţe în ceea ce priveşte supravieţuirea [16,20]. Probabilitatea de a obţine o rezecţie R0 este dependentă de stadiul T: pt1 are o rezecabilitate R0 de 98,2%, pt2 86,7%, pt3 59,7%, pt4 40,6% [21]. Ganglionul santinelă în cancerul gastric Ideea ganglionului santinelă nu este nouă identificat fie cu martor radioactiv sau colorat sau ambele variante ea este deja aplicată în clinică, fiind deja un standard în cazul cancerului mamar sau a melanomului malign. În ceea ce priveşte cancerul gastric lucrurile nu sunt încă clare. Există studii care recomandă efectuarea acestei tehnici în cazurile de early gastric cancer, cu rezerva că o obstrucţie limfatică determinată chiar de tumora gastrică poate falsifica examinarea. De aceea, recomandările actuale 324

Articole de orientare recomandă excluderea de la această tehnică a cazurilor cu confirmare clinică a adenopatiilor sau stadiile avansate ce pot avea skip metastaze în 10-15% din cazuri [20]. Ce tip de limfadenectomie este indicată în chirurgia cancerului gastric? Limfadenectomia cât trebuie să fie de extinsă este un subiect de dezbatere încă extrem de activ. Singurul consens este în sensul că o rezecţie D0 (fără adenopatii excizate) este suboptimală din punct de vedere oncologic. Recomandările ESMO susțin necesitatea evidării a unui număr de cel puțin 15 ganglioni în decursul operației. [14]. Marii susţinători ai limfadenectomiei extinse sunt japonezii, astfel că o rezecţie D2 este considerată standard în Japonia rezultatele foarte bune publicate fiind multe dintre ele pe loturi retrospective [16,20]. Trialurile efectuate în Europa nu au reuşit să regăsească aceleaşi rezultate. Trialurile britanic [22] și danez [22,23] nu regăsesc avantaje de supravieţuire, ci un plus de morbiditate şi mortalitate pentru rezecţia D2. Splenectomia, pancreatectomia, vârsta peste 70 de ani a pacienţilor, anulează eventualul beneficiu prin excesul de morbiditate şi mortalitate [24]. Splenectomia contribuie la morbiditate cu un risc relativ de 2.16, iar pancreatectomia cu 3.34 [14,24], de aceea ele vor fi evitate în măsura în care situaţia intraoperatorie o permite, rezecția lor fiind indicată doar dacă există o invazie directă [14]. Un studiu american extrem de interesant a arătat că pentru fiecare 10 ganglioni excizaţi aportul adus la supravieţuire este de 7.6% [26,27,28]. O metaanaliză publicată recent a arătat că rezecția D1 are avantajul unui risc scăzut de fistule la nivelul anastomozelor, iar supraviețuirea este identică [18]. 2) Radioterapia în cancerul gastric operat radical Chirurgia, oricât de extins ar fi efectuată, nu reuşeşte să elimine reşuta locală, care, chiar în condiţiile unei rezecţii D2, rămâne cu o rată de recidivă locală importantă: riscul de recidivă locală fiind estimat, la 5 ani, la 43% pentru rezecţia D1 şi la 37% pentru D2 în trialul danez [23,27]. Date furnizate de studii pe autopsii relevă cifre şi mai alarmante pentru recidive, de până la 80-93% [29]. Rezultatele generale în tratamentul cancerului gastric în SUA rămân modeste, cu supravieţuiri la 5 ani de ordinul a 20-30% [29]. Este evidentă necesitatea completării radicalităţii actului chirurgical, în încercarea de a îmbunătăţi rezultatele pe termen lung. Acest lucru a revenit radioterapiei, care, ca şi chirurgia, este un tratament locoregional. Radioterapia postoperatorie Aplicată singură, a fost studiată în relativ puţine trialuri. Primul a fost British Cancer Stomach Group, care a comparat chirurgia versus chirurgie + radioterapie adjuvantă sau chirurgie singură. 40% dintre pacienţi au avut o operaţie suboptimală cu reziduu tumoral, în aceste condiţii radioterapia nu a adus avantaj în supravieţuire, dar se remarcă o reducere semnificativă a riscului de recidivă locală de la 27%, în lotul cu chirurgie singură, la 10%, chiar în condițiile în care doza de radioterapie a fost suboptimală [6]. Metaanaliza publicată [30] confirmă avantajul în supraviețuire în urma administrării radioterapiei la pacienții operați. Doza de iradiere Cancerul gastric este un cancer radiosensibil [6]. Doza care trebuie administrată în aceste cazuri necesită o atenţie deosebită, generată de organele adiacente stomacului, care inerent se vor afla în calea fasciculului de radioterapie. Acestea au o doză maximă tolerată inferioară dozei necesare pentru sterilizare tumorală (exemplu intestinul subţire maxim 40 Gy). Deşi există trialuri care au utilizat doze mari 60 Gy [6], în general doza utilizată azi standard este derivată din studiul INT 0116 şi, anume, 45 Gy în 25 de fracţiuni pe patul tumoral preoperator şi adenopatiile regionale [30]. Radioterapia intraoperatorie (IORT), Radioterapia cu intensitate modulată (IMRT) În momentul de faţă, atât radioterapia preoperatorie, IORT, cât şi IMRT, nu sunt tehnici de iradiere standard în tratamentul cancerului gastric [6,30]. 3) Chimioterapia în cancerul gastric operat radical Având în vedere istoria naturală a cancerului gastric, grevată de probabilitatea mare de metastazare, s-a studiat intens rolul potențial al chimioterapiei. Strategiile de administrare au fost variate: preoperator, postoperator, perioperator (pre și postoperator), intraperitoneal, mono sau polichimioterapii. Chimioterapia perioperatorie Trialul britanic MAGIC [31], precum și experiența franceză [32], confirmă pentru prima dată aportul semnificativ al chimioterapiei singure în ameliorarea supraviețuirii pacienților cu cancer gastric operabil. În ceea ce priveşte chimioterapia perioperatorie, este dificil de interpretat care componentă are rolul cel mare în ameliorarea rezultatelor: pre sau postoperatorie sau ambele. Regimul utilizat (farmorubicină 50 mg/m 2 /zi 1+ cisplatin 60 mg/m 2 /zi 1 + 5FU 200 mg/m 2 /zi 21 zile) a fost adoptat ca și standard în special în Regatul Unit. Xeloda prodrog al 5FU demonstrat echivalent al 5FU în boala avansată sau metastatică este preferat de majoritatea clinicienilor, astfel încât regimul actual în administrare perioperatorie este ECX [14,33]. Chimioterapia preoperatorie Are rolul de downstaging tumoral, mai ales pentru cancerele avansate locoregional, cu toate că doar 30-40% dintre pacienţi au şansa să răspundă la chimioterapia neoadjuvantă. Newmann a demonstrat reducerea procentuală a stadiului T3 de la 89% la 16%, fără creşterea morbidităţii [34], lucru nedemonstrat de danezi [35]. 325

Oncologie Chimioterapia postoperatorie Rolul chimioterapiei adjuvante rămâne unul controversat, trialurile publicate fiind în general cu un număr insuficient de pacienţi, iar schemele de tratament heterogene, pentru a atinge pragul de semnificaţie statistică. Metanalizele au rezultate contradictorii, iar unele nu au avut pentru studiu statistic datele individuale ale pacienţilor. Hermans [34], Earle şi Maroun [35], Panzini [36] regăsesc un beneficiu estimat pentru chimioterapie de 4%. Zhao [37] nu regăseşte decât un minim avantaj în favoarea chimioterapiei adjuvante, posibil datorat heterogenităţii populaţiei incluse în trialuri sau a schemelor de chimioterapie administrate. Se pare că amplitudinea avantajului administrării chimioterapiei în adjuvant este mai mare la populațiile din Asia, comparativ cu restul lumii [14]. Schema de chimioterapie administrată trebuie să fie pe bază de 5FU [38]. Chimioterapie preoperatorie versus postoperatorie? Roth, pe un trial ce a cuprins 69 de pacienţi, a arătat că, administrată preoperator, chimioterapia poate fi administrată la doze mai mari şi fără exces de complicaţii postchirurgie (75% dintre pacienţi au efectuat chimioterapia neoadjuvantă, comparativ cu 34% în situaţie adjuvantă) [39]. Chimioterapia intraperitoneală De multe ori, chiar după rezecţii chirurgicale extinse, într-un interval de timp scurt apare reşuta peritoneală, datorită micrometastazelor peritoneale care nu pot fi evidenţiate în lavajul peritoneal. Din acest motiv, s-a avansat ideea administrării chimioterapiei imediat intraoperator. Într-o metaanaliză recent publicată [40], Yan, pe 10 trialuri randomizate, a demonstrat un avantaj de supravieţuire pentru chimioterapia intraperitoneală cu hipertermie, cu preţul unor complicaţii mai importante: neutropenie şi abcese abdominale. Chimioterapia intraperitoneală are un mare dezavantaj şi, anume, penetrabilitatea limitată la nivelul peritoneului, de aceea este eficientă doar pe reziduu minim postoperator. Există limită de vârstă pentru tratamentul chimioterapic? Trumper [41], pe 1000 de pacienţi cu cancere esogastrice avansate locoregional, incluşi în 3 trialuri randomizate prospective, nu regăseşte diferenţe semnificative între grupele de vârstă sub şi peste 70 de ani, în ceea ce priveşte toxicitatea, rata de răspuns sau supravieţuirea. 4) Asociaţia radio - chimioterapie Radioterapia este un tratament locoregional, chimioterapia acţionează mai mult asupra micrometastazelor la distanţă, dar are şi rol radiosensibilizant, astfel încât asocierea lor a fost următorul pas logic în încercarea de ameliorare a rezultatelor în cancerul gastric. Primele studii publicate [42] nu au regăsit însă avantaje în supravieţuire, ci doar în controlul local. Cel mai mare studiu rămâne U.S. Intergroup 0116, care a demonstrat pentru prima dată un avantaj de supravieţuire pentru radiochimioterapia adjuvantă [43]. Pe un număr de 556 de pacienţi operaţi, a fost administrat un prim ciclu de chimioterapie 5FU 425 mg/mp/zi + ac folinic 20 mg/mp/zi 5 zile, urmat apoi de radioterapie 45 Gy cu 1.8 Gy pe fracţiune 5 săptămâni asociat 4 zile la debutul radioterapiei şi 3 zile la finalul ei, cu perfuzie de 5FU şi acid folinic în aceleaşi doze. Tratamentul se termină cu încă 2 cicluri de 5FU şi acid folinic de 5 zile, la 28 de zile fiecare. Supravieţuirea la 3 ani a fost superioară în braţul cu chimioradioterapie 50%, versus 40% în braţul cu chirurgie singură, la 5 ani, 40% versus 28.4%, avantaj care a fost confirmat şi la congresul ASCO din 2009 [42]. Controlul local a fost ameliorat 29%, faţă de 19%. Multiple critici au fost aduse acestui trial, printre care două par a fi cele mai importante şi, anume, că 54% din pacienţi au avut o chirurgie suboptimală (rezecţie D0), iar chimioterapia administrată este considerată a fi de generaţie depăşită. Cu toate aceste scăderi, asociaţia radiochimioterapie pare să suplinească aceste neajunsuri şi să aducă beneficii de supravieţuire şi control local. Au fost studiate subgrupele de pacienţi: sex, tip histologic, rasă, stadiu T şi N, tip rezecţie D beneficiile au fost demonstrate în toate aceste subcategorii, cu excepţia tipului histologic difuz şi sexului feminin [42]. Această asociere a radioterapiei cu chimioterapia a fost adoptată ca și standard în Statele Unite, dar nu și în Europa, din cauza toxicităților tardive abdominale [14]. Asociaţia radio chimioterapie versus radioterapie sau chimioterapie monoterapie Radioterapia singură, comparată cu radiochimioterapia, este inferioară în termeni de supravieţuire globală [44]. Asociaţia chimioterapiei cu radioterapia este superioară chimioterapiei singure, sub aspectul supravieţuirii la 4 ani, 18% versus 4% [45]. Există studii care au cercetat care ar fi necesarul optim de utilizare a radioterapiei în tumorile gastrointestinale, iar rezultatele arată că în cazul cancerului gastric cel puţin 68% dintre pacienți necesită radioterapie [44]. În concluzie, cancerul gastric rămâne una din localizările redutabile, ce necesită un tratament multidisciplinar, în care chirurgia rămâne singurul tratament curabil, dar care trebuie completat cu radioterapie și chimioterapie, singurele care pot ameliora șansele de supraviețuire ale pacienților. Bibliografie 1. Plummer M, Franceschi S, Muñoz N. Epidemiology of gastric cancer. IARC Sci Publ., 2004, 157: 311-326. 2. De Vita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. Cancer. Principle& Practice of Oncology. Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2008, 39: 1045-1079. 3. Crew KD, Neugut AI. Epidemiology of gastric cancer. World 326

Articole de orientare J Gastroenterol. 2006, 12(3): 354-362 4. http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet. asp?uno=642 5. Boring CC, Squires TS, Tong T, Montgomery S. Cancer Statistics. CA Cancer J Clin. 1994, 44(1): 7-26. 6. La Vecchia C, Bosetti C, Lucchini F, Bertuccio P, Negri E, Boyle P et all. Cancer mortality in Europe, 2000-2004, and an overview of trends since 1975. Ann Oncol. 2010, 21(6): 1323-1360. 7. Hazard L, O Connor J, Scaife C. Role of radiation therapy in gastric adenocarcinoma. World J Gastroenterol. 2006, 12(10): 1511-1520. 8. Reis Lag EM, Kosary CL. SEER Cancer Statistic Review 1975 2002. Bethesda, MD: National cancer Institute. http://seer. cancer.gov/csr/1975-2002/posted. 9. Gunderson LL. Gastric cancer patterns of relapse resection. Semin Radiat Oncol 2002; 12: 150-161. 10. D Angelica M, Gonen M, Brennan MF, Turnbull AD, Bains M, Karpeh MS. Patterns of initial recurrence in completely resected gastric adenocarcinoma. Ann Surg. 2004, 240(5): 808-816. 11. Yoo CH, Noh SH, Shin DW, Choi SH, Min JS. Recurrence following curative resection for gastric carcinoma. Br J Surg. 2000, 87(2): 236-242. 12. Huscher CG, Mingoli A, Sgarzini G, Sansonetti A, Di Paola M, Recher Aet all. Laparoscopic versus open subtotal gastrectomy for distal gastric cancer: five-year results of a randomized prospective trial. Ann Surg. 2005, 241(2): 232-237. 13. Kim HH, Hyung WJ, Cho GS, Kim MC, Han SU, Kim W et all. Morbidity and mortality of laparoscopic gastrectomy versus open gastrectomy for gastric cancer: an interim report - a phase III multicenter, prospective, randomized Trial (KLASS Trial). Ann Surg. 2010, 251(3): 417-420. 14. Okines A, Verheij M, Allum W, Cunningham D, Cervantes A. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010, 21 Suppl 5: v50-54. 15. Bennett C, Wang Y, Pan T. Endoscopic mucosal resection for early gastric cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD004276. DOI: 10.1002/14651858. CD004276.pub3 16. Bozzetti F, Bignami P, Baratti D, Mancino G. Principles of oncologic radicality in the surgical treatment of gastric carcinoma. Ann Ital Chir. 2001, 72(1): 19-26. 17. De Manzoni G, Verlato G, Roviello F, Di Leo A, Marrelli D, Morgagni P et all. Subtotal versus total gastrectomy for T3 adenocarcinoma of the antrum. Gastric Cancer. 2003, 6(4): 237-242. 18. Memon MA, Khan S, Yunus RM,Barr R, Memon B. Metaanalysis of laparoscopic and open distal gastrectomy for gastric carcinoma. Surg Endosc. 2008, 22(8): 1781-1789. 19. Siewert JR, Böttcher K, Stein HJ, Roder JD. Relevant prognostic factors in gastric cancer: ten-year results of the German Gastric Cancer Study. Ann Surg. 1998, 228(4): 449-461. 20. Kitagawa Y, Fujii H, Kumai K, Kubota T, Otani Y, Saikawa Y, et al. Recent advances in sentinel node navigation for gastric cancer: A paradigm shift of surgical management. J Surg Oncol. 2005, 90(3): 147-152. 21. Maruyama K, Sasako M, Kinoshita T, Sano T, Katai H, Hada M, et all: Should systematic lymph node dissection be recommended for gastric cancer? Eur J Cancer. 1998, 34(10): 1480-1489. 22. Smith DD, Schwarz RR, Schwarz RE. Impact of total lymph node count on staging and survival after gastrectomy for gastric cancer: data from a large US-population database. J Clin Oncol. 2005, 23(28): 7114-7124. 23. Bonenkamp JJ, Songun I, Hermans J, Sasako M, Welvaart K, Plukker JT et all: Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996 Dutch patients. Lancet. 1995, 345(8952): 745-748. 24. Zhang ZX, Gu XZ, Yin WB, Huang GJ, Zhang DW, Zhang RG. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia (AGC) - report on 370 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998, 42(5): 929-934. 25. Skandarajah AR, Lynch AC, Mackay JR, Ngan S, Heriot AG. The role of intraoperative radiotherapy in solid tumors. Ann Surg Oncol. 2009, 16(3): 735-744. 26. Sasako M, Sano T, Yamamoto S, Kurokawa Y, Nashimoto A, Kurita A, et al. D2 lymphadenectomy alone or with paraaortic nodal dissection for gastric cancer. N Engl J Med. 2008, 359(5): 453-462. 27. Songun IPH, Meershoek-Klein Kranenbarg E, van de Velde CJH. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol. 2010, 11(5): 439-449. 28. Kodera E, Fujiwara M, Ito Y, Ohashi N, Nakayama G, Koike M et all. Radical surgery for gastric carcinoma: it is not an issue of whether to perform D1 or D2. Dissect as many lymph nodes as possible and you will be rewarded. Acta Chir Belg. 2009, 109(1): 27-35. 29. Hartgrink HH, Jansen EP, van Grieken NC, van de Velde CJ,: Gastric cancer. Lancet. 2009, 374(9688): 477-490. 30. Valentini V, Cellini F, Minsky BD, Mattiucci GC, Balducci M, D Agostino G et all. Survival after radiotherapy in gastric cancer: systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2009, 92(2): 176-183. 31. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006, 355(1): 11-20. 32. Ychou M, Boige V, Pignon JP, Conroy T, Bouché O, Lebreton G et all. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol. 2011, 29(13): 1715-1721. 33. Okines AF, Norman AR, McCloud P, Kang YK, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5- fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol. 2009, 20(9): 1529-1534. 34. Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, Bunt AM, Ohyama S, Sasako M, et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol. 1993, 11(8): 1441-1447. 35. Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer. 1999, 35(7): 1059-1064. 36. Panzini I, Gianni L, Fattori PP, Tassinari D, Imola M, Fabbri P, et al. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: a meta-analysis of randomized trials and a comparison with previous metaanalyses. Tumori. 2002, 88(1): 21-27. 327

Oncologie 37. Zhao SL, Fang JY. The role of postoperative adjuvant chemotherapy following curative resection for gastric cancer: a meta-analysis. Cancer Invest. 2008, 26(3): 317-325. 38. Pignon JP, Rougier P, Sakamoto J, Sargent D, Sasako M, Van Cutsem E et all. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA, 2010, 303(17): 1729-1737. 39. Roth AD, Fazio N, Stupp R, Falk S, Bernhard J, Saletti P et all. Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; docetaxel and cisplatin; and epirubicin, cisplatin, and fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric carcinoma: a randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol., 2007, 25(22): 3217-3223. 40. Yan TD, Black D, Sugarbaker PH, Zhu J, Yonemura Y, Petrou G, et all. A systematic review and meta-analysis of the randomized controlled trials on adjuvant intraperitoneal chemotherapy for resectable gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2007, 14(10): 2702-2713. 41. Trumper M, Ross PJ, Cunningham D, Norman AR, Hawkins R, Seymour M et al. Efficacy and tolerability of chemotherapy in elderly patients with advanced oesophago-gastric cancer: A pooled analysis of three clinical trials. Eur J Cancer. 2006, 42(7): 827-834. 42. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN, et al. Chemoradiation of resected gastric cancer: A 10-year follow-up of the phase III trial INT0116 (SWOG 9008). J Clin Oncol 2009, 27: 15s 43. Orditura M, Martinelli E, Galizia G, Vitiello F, Fasano M, Muto P, et al. Chemoradiotherapy as adjuvant treatment of gastric cancer. Ann Oncol. 2007, 18 Suppl 6: vi133-135. 44. Bleiberg H, Goffin JC, Dalesio O, Buyse M, Pector JC, Gignoux M, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in respectable gastric cancer. A randomized trial of gastrointestinal tract cancer cooperative group of the EORTC. Eur J Surg Oncol. 1989, 15(6): 535-543. 45. Delaney G, Barton M, Jacob S. Estimation of an optimal radiotherapy utilization rate for gastrointestinal carcinoma: a review of the evidence. Cancer. 2004, 101(4): 657-670. 328