UNIVER ITATEA DE MEDICINA I FARMACIE CAROL DAVILA BUCURESTI REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT MODULAREA EXTENSIEI LIMFADENECTOMIEI AXILARE IN CANCERUL MAMAR CONDUCATOR STIINTIFIC PROF. DR. ALEXANDRU BLIDARU DOCTORAND MIHAI PLEȘCA 2016 1
CUPRINS I. PARTEA GENERALA I. INTRODUCERE..3 I. EVOLUTIA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL AL CANCERULUI MAMAR..5 I.3TEHNICA GANGLIONULUI ANTINELA...11 I.4LIMFADENECTOMIA AXILARA...15 II. PARTEA SPECIALA II. COPUL TUDIULUI...18 II. MATERIAL I METODA.19 II. RE)ULTATE 37 II. DI CUTII..50 II. CONCLU)II.66 III. BIBLIOGRAFIE 2
I.1 INTRODUCERE Cancerul glandei mamare reprezinta o importanta problema de sanatate publica din cauza incidentei in crestere, a mortalitatii ridicate in stadii avansate si a costurilor mari ale tratamentului multimodal al bolii. In lume, incidenta bolii este in crestere, noile cazuri depistate anual depasindu-le numeric pe cele din anul precedent din multiple cause dar si din cauza cresterii accesului la metode de screening, iar mortalitatea este in scadere, datorita aceluiasi fapt. In Romania, incidenta este in crestere, dar si mortalitatea se situeaza pe acelasi trend ascendent. Cancerul mamar este un cancer limfofil, ceea ce inseamna ca diseminarea bolii se realizeaza pe cale limfatica. Chirurgia cancerului mamar se adreseaza sanului, sediul tumorii primare si ganglionilor regionali care deservesc aceasta regiune anatomica, adica in principal ailei. De-a lungul timpului, rolul chirurgiei a ramas constant important in tratamentul cancerului, chiar daca actul chirurgical propriu zis a inregistrat variatii de amplitudine, in functie de rezultatele studiilor clinice care au demonstrat utilitatea sau, dupa caz, inutilitatea gestului operator. Chirurgia ailei ramane esentiala in tratamentul bolii, pe de o parte ca factor de prognostic deoarece indica gradul de diseminare catre principalul bazin de drenaj limfatic si pe de alta parte, ca element de control al evolutiei locale. In epoca ganglionului santinela, limfadenectomia ailara completa, considerata pana nu demult gest chirurgical obligatoriu cu valoare terapeutica si de diagnostic, a devenit o interventie care se realizeaza din ce in ce mai rar, numai in cazuri unde este necesara. Lucrarea de fata analizeaza 368 cazuri de cancer mamar in stadiu putin avansat, pentru care s-a realizat chirurgia tumorii primare prin diverse tehnici asociata cu identificarea si biopsia ganglionului santinela in perioada 2003-2013 in cadrul Clinicii de Chirurgie Oncologica II din Institutul Oncologic Profesor Doctor Aleandru Trestioreanu din Bucuresti. 3
Motivatia prezentului studiu a fost analiza rezultatelor unei eperiente de 10 ani in Institutul Oncologic Bucuresti in tratamentul cazurilor de cancer mamar putin avansate utilizand tehnici chirurgicale moderne, pentru a obtine raspunsuri la intrebari care in urma cu 10 ani nu erau inca formulate. Scopul studiului este de a analiza frecventa si amploarea invaziei ganglionare in cancerul mamar putin avansat T1/T2 N0 M0, de a evalua rezultatele tehnicii de biopsie a ganglionului santinela, si de modulare a etensiei chirurgiei ailare in functie de statusul ganglionului santinela, precum si de a incerca identificarea unor criterii de selectie a cazurilor in care, chiar in prezenta unui ganglion santinela invadat, limfadenectomia ailara completa sa poata fi evitata. 4
I.2 EVOLUTIA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL AL CANCERULUI MAMAR Tratamentul chirurgical al cancerului mamar a fost marcat de o continua evolutie. Nu eista date certe referitoare la originea mastectomiei insa se cunoaste faptul ca era practicata de rutina la paciente cu cancer mamar inca din perioada imperiului Bizantin.[39] In 1882 William Halsted documenteaza primele interventii pe care le realizeaza si enunta principii noi de radicalitate in chirurgia oncologica precum si tehnici proprii de anestezie, asepsie si antisepsie. Rezultatele in privinta supravietuirii si reducerea recidivei locale au fost eceptionale, fapt care a facut ca operatia Halsted, descrisa in secolul 19 sa fie realizata la peste 90% din pacientele din USA cu cancer mamar pana in anii 70 ai secolului 20. [40] Mastectomia radicala descrisa de Halsted presupune incizii largi si ablatii etinse de tesuturi. Se ecizeaza glanda mamara cu tegumentele supraiacente, muschii mare si mic pectoral, precum si intregul tesut limfoganglionar ailar, pana la varful acesteia. Avantajul tehnicii este reprezentat de inlesnirea abordului venei ailare, care poate fi denudata complet. Amploarea rezectiei conducea insa la o importanta morbiditate asociata (parestezii, limfedem al bratului, condrite la nivelul cartilajelor costale lezate prin dezinsertia pectoralilor, sau pneumotora prin perforatia spatiului intercostal). Ipoteza inutilitatii acestui tip radical de interventie a fost avansata initial de Haagensen, in 1935, [41] insa a fost verificata de Bernard Fisher in 1971, [42] odata cu publicarea rezultatelor primului studiu prospective care compara operatia Halsted cu mastectomia radicala modificata, care conserva muschii pectoral si care obtine aceleasi rezultate din punct de vedere al criteriului supravietuirii. David H. Patey a modificat operatia lui Halsted pastrand marele pectoral. Interventia sa este mai putin traumatizanta, este urmata de mai putinecomplicatii postoperatorii (cicatrice ailara retractila cu sindrom algic, limfedem, limitarea mobilitatii membrului superior). [43] Limfedemul nu este constant si rezultatul postoperator este mai bun odata cu pastrarea marelui pectoral si a modificarii tipului de incizie, care devine oblica sau transversal, o elipsa care circumscribe sanul avand ca poli ifoidul medial si baza ailei lateral. 5
Standardul actual pentru mastectomie este operatia descrisa de Madden in 1972. [44] Acesta a concluzionat ca pastrarea ambilor muschi pectorali ofera cel mai bun rezultat. Operatia presupune realizarea unei incizii eliptice care circumscrie sanul, incluzand compleul areolomamelonar si avand ca reper central sediul tumorii. Astfel, pentru o tumora aflata in cadranele inferioare, limita superioara a inciziei se va afla imediat deasupra areolei in timp ce limita inferioara va fi plasata spre santul submamar pentru a permite includerea cat mai la distanta a sediului tumorii in piesa de rezectie. Glanda mamara se decoleaza de lambourile cutanate prin sectionarea ligamentelor descrise de Cooper. Ablatia glandei mamare se face in bloc cu fascia muschiului mare pectoral. Limfadenectomia ailara reprezinta componenta obligatorie a mastectomiei radicale. Statiile limfatice vizate sunt grupul ganglionar brahial (lateral), grupul ganglionar pectoral (anterior), grupul ganglionar subscapular (posterior), grupul ganglionar central, grupul ganglionar apical (medial, sau subclavicular). Din nevoia unei sistematizari mai degraba chirurgicale decat anatomice, John W Berg a impartit ganglionii ailari in trei statii in functie de pozitia pe care o ocupa fata de micul pectoral. Prima statie cuprinde ganglionii situati in afara marginii eterne a micului pectoral. A doua statie cuprinde ganglionii ce se gasesc inapoia acestui muschi. A treia statie vizeaza teritoriul limfoganglionar cuprins in spatiul aflat inauntrul marginii interne a muschiului. [45] Limfadenectomia ailara inferioara presupune ablatia primei statii, in timp ce limfadenectomia ailara completa inseamna ablatia celor trei statii. O controversa a operatiei Madden este grupul limfoganglionar interpectoral. Intr-un studiu prospective pe un lot de de 172 paciente publicat in 2005 in Tumori, Vrdoljak a concluzionat ca pana la 30% din pacientele cu invazie ganglionara la nivelul ailei au si ganglioni interpectorali invadati. [46] Un procent similar a fost indicat si de un studiu precedent realizat de Gregory in 1991. Autorul recomanda de rutina ablatia acestui grup ganglionar intrucat abordul este facil si rezultatul estetic nu este impietat. [47] Lezarea pedicului pectoral de la acest nivel poate insemna insa atrofia partial a muschiului mare pectoral. Disectia statiilor limfatice conduce din pacate in unele cazuri la instalarea unei complicatii redutabile: limfedemul. Odata instalat, tratamentul nu are decat rol paleativ. Din acest motiv, s-a incercat limitarea gestului chirurgical cu conservarea principiilor de siguranta oncologica. Astfel, au eistat autori printre care Procaccini sau Benson care au emis teorii referitoare la numarul de 6
ganglioni limfatici necesari unui eamen histopatologic corect. Astfel s-a considerat initial ca 10 ganglioni sunt suficienti, pentru ca mai apoi sa se ajunga la 4. [48,49] Toate aceste dileme si-au gasit raspuns odata cu introducerea tehnicii ganglionului santinela, procedura care identifica primul ganglion la nivelul caruia dreneaza limfa tumora si care, datorita sensibilitatii si specificitatii ridicate eclude practic rezectiile inutile. Chirurgia romaneasca a avut propria contributie la evolutia chirurgiei cancerului mamar, prin nume ca Ion Chiricuta sau Aleandru Trestioreanu. Prin analogie cu Himera,, personaj din mitologia greaca constituit din segmente apartinand unor animale diferite, Chiricuta realizeaza mastectomia radicala cu himerizarea muschilor pectorali. Operatia nu face concesii in privinta radicalitatii, intregul tesut limfograsos ailar si interpectoral (ganglionii descrisi de Rotter) fiind ecizat. Vine in schimb cu un artificiu care consta in sutura micului pectoral, dezinserat de pe coaste dar cu pivot pe coracoid, de marele pectoral care la randul sau este sectionat la nivelul tendonului, ca in operatia Halsted. Se realizeaza asdar un ecran muscular, termen apartinand lui Trestioreanu care comunica rezultatele proprii referitoare la acest tip de operatie in 1978 in cadrul unei sesiuni stiintifice a Institutului Oncologic Cluj ale carui avantaje sunt asemanatoare cu cele ale conservarii marelui pectoral. In cazurile avansate, in care incizia pentru mastectomie este larga si nu permite o sutura imediata, Chiricuta propune acoperirea defectului cu epiploon pediculat acoperit cu grefa de piele. [50] Odata cu avansul inregistrat de imagistica si radiologie, s-a ajuns in prezent la depistarea leziunilor mamare suspecte din stadii infraclinice, astfel incat tratamentul conservator s-a impus ca o alternativa viabila. Pentru a realiza ecizia leziunii de mici dimensiuni in mod corect este necesara localizarea acesteia preoperator, de obicei ecografic sau mamografic pentru leziunile care se prezinta sub forma unor focare de microcalcificari suspecte imagistic. Tratamentul conservator pentru cancer mamar nu este adresat doar cazurilor putin avansate ci si tumorilor care raspund bine la terapie neoadjuvanta si au un profil histopatologic si imunohistochimic mai putin agresiv. Este util in acest scop plasarea unor repere radioopace la nivelul patului tumoral in momentul in care se realizeaza punctia biopsie in vederea obtinerii diagnosticului, pentru a ghida interventia chirurgicala ulterioara. Tehnicile de chirurgie 7
oncoplastica adresate atat sanului la nivelul caruia se gaseste tumora cat si sanului controlateral atunci cand este cazul asigura obtinerea unui rezultat postoperator favorabil din punct de vedere estetic. [51] Intelegerea lui Halsted asupra modului in care cancerul mamar evolueaza natural era conditionata de stiinta sfarsitului de secol XIX. Astfel, Halsted a presupus ca boala are o evolutie din aproape in aproape, fara legatura cu caracteristicile care tineau de pacient. Teoria lui Halsted enunta faptul ca tumora disemineaza ordonat iar boala are un caracter locoregional. Halsted considera ca gestul chirurgical este un factor critic in evolutia pacientelor. Aceste notiuni au stat la baza operatiei care a insemnat practic chirurgia cancerului mamar pana la mijlocul secolului XX. [52] Rezultatele pe care le-a raportat Halsted au fost deosebite, rata recidivelor la 3 ani fiind de sub 10%, in comparatie cu alti chirurgi care aveau rate de recidiva incomparabil mai mari, mortalitatea postoperatorie situandu-se in jurul valorii de 67-72% iar recidiva la 3 ani fiind de aproape 80%. [53] A urmat epoca operatiilor eroice. S-a crezut ca ablatiile etinse, decolarile ample si etirparea in plin tesut sanatos va avea rezultate favorabile. Astfel, Handley in anii 30 si mai tarziun Urban si Veronesi au practicat mastectomia supraradicala, care presupunea ablatia ganglionilor mamari interni si a celor supraclaviculari, in plus fata de ceea ce etirpa Halsted. Morbiditatea si mortalitatea inalta asociata acestor interventii au condus la abandonarea acestora. [54] Urmatorul pas a fost trecerea la mastectomia modificata. Initial de Pate şi D so, Handley, Auchincloss, ulterior de Madden, iar i tara oastra de Chiri uţă si Trestioreanu. Pe baza observatiilor referitoare la pastrarea muschilor pectorali care aveau aceleasi rezultate din punct de vedere al recidivei locale si imbunatatite din punct de vedere al morbiditatii si recuperarii postoperatorii, mastectomia radicala modificata s-a impus ca tratament chirurgical de electie al cancerului mamar.[55, 56] 8
O contributie importanta la intelegerea bolii a avut-o Bernard FIsher, care a formulat ipoteza ca nu eista un model ordonat de diseminare a bolii asa cum Halsted credea. De asemenea, in viziunea lui Fisher, cancerul mamar este o boala sistemica, amplitudinea gestului chirurgical nefiind atat de strans corelata cu supravietuirea fiind alta deosebire de viziunea lui Halsted. [57] Standardul actual este mastectomia radicala tip Madden, operatie care presupune ablatia glandei mamare impreuna cu tesutul limfoganglionar ailar, conservand ambii muschi pectorali. Standardul actual in realizarea mastectomiei radicale a fost stabilit de John Madden, el publicandu-si rezultatele in lucrarea Modified Radical Mastectomy in Annals of Surgical Oncology, in anul 1972. [58] Operatia propusa de Madden schimba protocolul operator classic impus de Halsted, prin conservarea ambilor muschi pectorali. Intre 1894 cand William Halsted a realizat operatia care ii poarta numele si epoca moderna in tratamentul chirurgical al cancerului de san au eistat tentative de a etinde amploarea interventiei insa aceste operatii supraradicale, asociate cu morbiditate insemnata s-au dovedit a fi lipsite de valoare terapeutica. Dupa implementarea tehnicii lui Madden de mastectomie radicala modificata, odata cu avansul tratamentului adjuvant si a radioterapiei, s-a trecut la tratamentul conservator pentru cancer mamar, care obtine rezultate similare mastectomiei din punct de vedere al sigurantei oncologice, cu avantajul evident in ceea ce priveste criteriul estetic. Tehnica ganglionului santinela a favorizat limitarea interventiilor inutile in ceea ce priveste limfadenectomia ailara, in acest mod rata complicatiilor postoperatorii (limfedem, parestezii, limitarea mobilitatii membrului superior) scazand considerabil. Asocierea principiilor de chirurgie plastic a in chirurgia oncologica sau chirurgia oncoplastica contribuie la obtinerea unui rezultat estetic optim, alaturi de tehnicile de mastectomie skinsparing sau nipple areola comple sparring pentru a facilita reconstructia sanului. Desi controversata prin prisma costurilor si a curbei de invatare, utilizarea chirurgiei robotice in realizarea mastectomiei poate fi o solutie datorita avantajelor pe care disectia realizata robotica le ofera. Cancerul de san este o maladie cu un impact pronuntat in societate. Mastectomia are un character mutilant pentru o femeie. Medicul care trateaza cancerul mamar este nu de putine 9
ori pus in dificultate de progresia dezarmanta a bolii, in pofida eforturilor depuse. Poate din acest motiv, abordarea medicinii de-a lungul timpului in privinta cancerului mamar a fost una radicala. Limitele radicalitatii au fost impinse uneori deasupra unui beneficiu net pentru pacienta. Argumentul acestui tip de abordare a fost sacrificiul calitatii vietii pentru asigurarea supravietuirii. Istoria a demonstrate insa ca in multe cazuri, aceasta abordare ar fi putut fi diferita. Astfel, de la mastectomia Halsted s-a ajuns in prezent la tratament conservator. Este posibil ca in viitor trialuri clinice aflate in prezent in derulare sa confirme ipoteza enuntata de American College of Oncologists and Surgical Oncologists (ACOSOG Z0011), care a demonstrat ca etensia limfadenectomiei ailare nu influenteaza semnificativ supravietuirea. Pana la implementarea in practica de zi cu zi a acestor concluzii insa sunt necesare studii suplimentare care sa confirme si sa valideze rezultate obtinute pana in prezent. [59] 10
I.3 TEHNICA GANGLIONULUI SANTINELA Teh i a ga glio ului sa ti elă s-a de o strat a fi o teh i ă sigură şi pre isă pe tru predi ţia statusului ga glio ilor a ilari. Ea o stă î ide tifi area şi a aliza pri ei staţii ga glio are satelită a tu orii, î vederea sta ilirii da ă a easta prezi tă sau u elule astfel î depărtarea ei doar î azurile î alig e, per iţâ d are a est lu ru se i pu e. Ter e ul de,,ga glio sa ti elă a fost folosit pe tru pri a oară î a ul conceptul de ganglion santinelă a fost i trodus î Î a ul li fati ă, î, Ji de Cabanas pentru neoplasmul penian. Morto preia a eastă idee şi de o strează se ve ţialitatea i vaziei pe ale ela o ul alig uta at. Î studierea ga glio ului sa ti elă î per is a î a ul, î să respe tiv, Giulia o î epe pri ele er etări pe tru a erul de gla dă a ară puţi ava sat. A este studii au, U io for I ter atio al Ca er Co trol să i trodu ă î lasifi area TNM evaluarea ga glio ului sa ti elă pe tru stadializarea ore tă a alig şi a a erului de gla dă ela o ului a ară î stadii i ipie te. Co eptul de ga glio sa ti elă se azează pe teoria de dise i are se ve ţială a a erelor pe ale li fati ă. Câ d apare dise i area eoplazi ă pri e li fati ă, i vazia se produ e i iţial î tr-u pri ga glio olizare pe ale are dre ează li fa de la nivelul tu orii. A est ga glio a fost de u it ga glio sa ti elă. Ide tifi area, iopsia şi e a e ele i u ohisto hi i e şi histopatologi e per it apre ierea stării ga glio ilor regio ali şi ajută la sta ilirea i di aţiei de li fade e to ie regio ală.[60] Î Ro â ia, la I stitutul O ologi,,prof Dr Al Trestiorea u di Bu ureşti, pri ele ide tifi ări ale ga glio ului sa ti elă s-au fă ut di, u ajutorul trasorului radioactiv. [61] Eista mai multe metode in functie de trasorul cu care se face identificarea. Astfel, se poate utilize albumina coloidala marcata cu Technetiu 99, un izotop radioactiv, se pot utiliza coloranti de tipul albastru de metilen sau substante vizibile in spectru fluorescent infrarosu de tip FLARE. [62] 11
În cazul ide tifi ării ga glio ului sa ti elă u olora t vital, el ai fre ve t su t utilizaţi olora ţi de tipul Isosulfa Blue, Fluores ei ă şi Pate t Blau V. Este o teh i ă ai si plă deoare e u presupu e e iste ţa u ui servi iu de edi i ă u leară, ceea ce se traduce prin diminuarea costurilor. Procedura presupune injectarea substantei si masarea zonei in scopul favorizarii unui drenaj mai rapid. Incizia si disectia evidentiaza colorantul cantonat la nivelul unui ganglion limfatic. Dezavantajele tehnicii constau in fereastra de timp mai ingusta in care se pot obtine rezultate si de asemenea in specificitatea mai scazuta a metodei in comparatie cu trasorul radioactiv. Trasorul radioactiv se compune dintr-u izotop radioa tiv are este fi at pe o su sta ţă oloidală. Trasorul i je tat peritu oral este preluat de siste ul li fati şi vehi ulat spre pri ul ga glio e preia li fa di teritoriul tu orii. Ai i, a esta este fago itat de ătre a rofage, pro es are deter i ă a to area trasorului la ivelul ga glio ului respe tiv. Te h eţiu este izotopul radioa tiv el ai des folosit î edi i a u leară şi s-a dovedit efi ie t şi pe tru teh i a ga glio ului sa ti elă. Cu u ti p de î ju ătăţire de ir a ore şi o e ergie degajată de Kiloele tro volţi, asigură u Pe tru a asigura ar aj orespu zător al ga glio ului sa ti elă. [63] igrarea izotopului radioa tiv de la lo ul i je tării î pri ul ga glio li fati, este e esară ataşarea sa la u vehi ul li fati, rol î depli it de o su sta ţă oloidală. Cea ai folosită este al u i a u a ă oloidală, u dia etrul upri s î tre şi A easta are de ili etri. ultiple alităţi pri tre are se u ără uşuri ţa u are este preluată de siste ul li fati şi durata î delu gată de reţi ere la ivelul primului ganglion limfatic. Trasorul parcurge astfel traseul pe care l-ar par urge eve tualele elule tu orale despri se di tu ora pri ară. Al u i a a ro oloidală ar ată u Te h eţiu a î depli it astfel o diţiile ese ţiale pentru tehni a ide tifi ării ga glio ului sa ti elă. Ea are o resor ţie şi o lo ul i je tării î reţeaua li fati ă, ti pul de igrare rapidă de la igrare este predi ti il şi are u grad rete ţie î ga glio ul sa ti elă. Costul este redus iar e pu erea la radiaţii este are de i i ă. De asemenea, foarte important, tehnica are o reproductibilitate mare. Injectarea trasorului radioa tiv se fa e peritu oral, u i i ore şi 12 a i de ore preoperator, su o trol
e ografi sau sau a ografi. Doza de trasor variază î tre, şi, ilicurie î tr-un volum de 1,5 ililitri de suspe sie oloidală. Efe tuarea li fos i tigrafiei preoperatorii orie tează hirurgul asupra azi ului li fati de dre aj, are î dar rareori mai poate fi lo alizat şi ajoritatea azurilor se află la ivel a ilar, a ar i ter, pre u şi asupra preze ţei u uia sau ai ultor ga glio i li fati i sa ti elă. Li fos i tigrafia se efe tuează la u i terval de ti p upri s î tre şi ore după i je tarea peritu orală, o ţi â du-se astfel imagini statice ale ga glio ului sa ti elă. Dete tarea şi iopsia ga glio ului sa ti elă a ilar are lo după e izia tu orii pri are şi o ţi erea rezultatului histopatologi i traoperator are re o fir ă alig itatea i vazivă. I traoperator, se depistează oloidul radioa tiv di ga glio ul sa ti elă u ajutorul u ei so de portabile, numite gamma camera, acesta fiind trimis pentru eamen histopatologic i traoperator. Cel radiaţii ga ai folosit tip de so dă ga a NeoPro e 111, I-131, F- a este dete torul porta il i traoperator de, o pati il şi ali rat pe tru izotopii T, Co-57, I-125, In-. Folosi d a eastă so dă, s-a identificat intraoperator punctul ailar cu radioa tivitatea ea ai i te să şi s-a incizat tegumentul cât mai aproape de acesta. Zonele de radioa tivitate î altă su t se alizate pri a plifi area se alului a usti ge erat de detectorul intraoperator. Cu ajutorul isturiului ele tri şi su ghidajul i traoperator al ga i dividualizează a el ga glio li fati a a erei se dise ă şi se are e ite radiaţii. Ganglionul ecizat va fi supus analizei histopatologice. Pentru eamenul microscopic, se re o a dă se ţio area lo gitudi ală a ga glio ului, i luderea la parafi ă şi efe tuarea a se ţiu i seriate,, şi se olorează u he ato ili eozi ă iar şi se foloses pe tru e a e ul i u ohisto hi i. Deşi teh i a utilizează trasor radioa tiv, ris ul de o ta i are şi iradiere a personalului este e tre timpului scurs î tre de redus, î pri ipal datorită dozelor i i folosite dar şi a o e tul i je tării şi i terve ţia hirurgi ală. Chirurgia a erului a ar presupu e e izia tu orii pri are î li ite de sigura ţă o ologi ă şi evidarea li fati ă regio ală. Pâ ă la apariţia teh i ii ga glio ului sa ti elă, li fade e to ia a ilară era o o po e tă o ligatorie a hirurgiei a erului a ar. I terve ţia radi ală presupu ea e izia 13
a u ui u ăr ât ai are de ga glio i, atitudi e e avea ultiple efe te edorite, pri tre are li fede ul raţului, tul urările de se si ilitate uta ate, sero ul a ilar, li itări ale iş ărilor sau durerile cronice. [64] Ide tifi area ga glio ului sa ti elă î a erul a ar per ite diag osti ul u are pre izie al statusului ga glio ilor a ilari, ga glio ul sa ti elă fii d o siderat,,ogli da stării ga glio ilor regio ali resta ţi. De ase e ea, per ite pra ti area u ei i terve ţii hirurgi ale a ilare sele tive şi redu erea or idităţii aso iate i terve ţiilor hirurgi ale radi ale. Teh i a ga glio ului sa ti elă este o idee si plă are a revoluţio at hirurgia o ologi ă. Posi ilitatea de a pre iza atura ga glio ilor regio ali o stituie u fa tor de prog osti şi atitudi e terapeuti ă î a erele li fofile, adi ă ele u dise i are li fati ă. Teh i a a per is selectarea acelei categorii de pa ie ţi la are este u adevărat e esară li fade e to ia a ilară şi evitarea astfel a apariţiei u or efe te olaterale li fade e to iei. 14
I.4 LIMFADENECTOMIA AXILARA Limfadenectomia ailara inseamna evidarea ailei de tesut limfoganglionar si se poate realiza partial sau complet. De-a lungul timpului, tehnica a fost diferita in functie de epoca. Astfel, in era Halsted, limfadenectomia ailara se realiza dupa o incizie in racheta, deschiderea ailei realizandu-se prin ridicarea peretelui anterior ailar, respectiv a micului pectoral. In operatia Halsted, muschiul mare pectoral este tractionat cu ajutorul unei pense dupa ce este sectionat de la nivelul tendonului bicipital. In continuare, marele pectoral este separat de deltoid prin planul de clivaj dat de santul deltopectoral in care se situeaza vena cefalica, reper ce trebuie menajat cu atentie in acest timp operator. Superior, se sectioneaza portiunea subclaviculara a marelui pectoral, dupa care se incizeaza aponevroza clavi coraco pectoro ailara, sectionanduse in acelasi timp si tendonul muschiului mic pectoral, cu grija la raportul acestuia in portiunea sa posterioara cu fata anterioara a venei ailare, care nu trebuie lezata. Denudarea venei se poate realiza astfel cu facilitate, cu eceptia cazurilor avansate in care eista adenopatii aderente si a caror ecizie poate sfasia peretele venos. Evidarea ailara incepe din varf, de la incrucisarea venei ailare cu prima coasta, de sub clavicula, si continua inspre lateral, cu sectionarea si ligature vaselor mamare eterne. In cadrul operatiei Halsted, pediculul subscapular este sectionat, amplificand astfel riscul de scapula alata, complicatie frecventa dupa acest tip de interventie. In functie de indicatia chirurgicala si dorinta pacientei, respectiv pentru tratament conservator sau mastectomie, limfadenectomia ailara se poate realiza utilizand o incizie separata, la nivelul bazei ailei, in pliul cutanat care se formeaza in mod natural unde incepe insertia firelor de par de la acest nivel, sau prelungind discret incizia eliptica realizata pentru mastectomia radicala modificata tip Madden. In cazul in care chirurgul identifica adenopatii suspecte macroscopic, chiar si in cazul in care primeste diagnostic favorabil legat de statusul ganglionului santinela, le ecizeaza, realizand astfel o limfadenectomie partiala, sau inferioara, care inseamna din punct de vedere anatomic ablatia statiilor Berg I si II. 15
Odata incizata fascia ailara, tesutul limfoganglionar ailar devine accesibil. Dupa identificarea elementului principal al disectiei, respectiv vena ailara, incepe disectia, controland cele trei statii pana spre spatiul subclavicular pentru eventuale adenopatii. Pentru un abord optim, se tractioneaza discret marginea lateral a muschiului mare pectoral, cu atentie asupra conservarii pachetului vasculonervos pectoral. O iatrogenie la acest nivel poate favoriza o ulterioara pareza pectorala. Dupa continuarea disectiei pe traiectul muschiului mic pectoral, se ajunge la marginea inferioara a venei ailare, timp in care se evidentiaza nervul toracic lung dupa separarea continutului ailei de peretele toracic lateral. Se continua apoi disectia medial, spre varful ailei daca se impune sau dimpotriva, spre lateral, cu evidentierea pachetului subscapular dupa sectionarea si ligatura venei mamare eterne. Limfadenectomia este astfel realizata. Fiind o chirurgie de eereza, complicatiile acestei interventii sunt legate de sectionarea structurilor de la acest nivel, limfatice si nervoase. In timpul interventiei sunt posibile incidente si accidente operatorii, care tin in principal de lezarea venei ailare. Repararea vasculara este indicata, sutura nefiind cea mai recomandata in special in cazul defectelor parietale mari, deoarece peretele venos poate fi nesigur iar riscul embolic este mare. Vena ailara se poate ligature insa riscul de limfedem este mare. Lezarea arterei, care se afla posterior si superior de vena, impune de asemenea sutura desi in mod normal disectia nu trebuie continuata peste aceasta limita data de marginea inferioara a arterei ailare. Alte riscuri de accident intraoperator tin de lezarea tesutului intercostal, care se poate solda cu deschiderea pleurei, fapt care solicita o atentie sporita la etanseitatea suturii. Intraoperator mai pot surveni hemoragii care necesita hemostaza amanuntita. Postoperator pot aparea sangerari, insa limfedemul este cea mai redutabila complicatie dintre toate, urmat de diferite grade de impotenta functionala asociata cu parestezii, sau edem al sanului in cazul tratamentului conservator. 16
II. PARTEA SPECIALA 17
II.1 SCOPUL STUDIULUI limfadenectomia ailara reprezinta inca o componenta esentiala a chirurgiei cu intentie de radicalitate pentru cancerul mamar. Eista tendinta, bazata pe rezultatele unor trialuri clinice, de a limita chirurgia ailei in cancerele mamare putin avansate. In acest sens, scopurile studiului au fost urmatoarele: 1. Analiza frecventei si etensiei invaziei ganglionare in cancerul mamar aflat in stadiile I si IIa 2.Evaluarea rezultatelor tehnicii de biopsie a ganglionului santinela 3.Analiza modularii etensiei limfadenectomiei ailare in functie de statusul ganglionului santinela 4. Identificarea unor criterii de selectie a cazurilor in care, chiar in prezenta unui ganglion santinela invadat, limfadenectomia ailara completa sa poata fi evitata. 18
II.2 MATERIAL SI METODA Material Am realizat un studiu descriptiv pe un lot alcatuit din 368 de cazuri de cancer mamar putin avansat (clinic si imagistic T1-T2N0M0, respectiv stadiile I si IIa) care au fost tratate chirurgical, in Sectia Chirurgie Oncologica II din Institutul Oncologic Prof Dr Aleandru Trestioreanu din Bucuresti in perioada 2003-2013. Tipul de culegere a datelor a fost longitudinal retrospectiv, criteriile de includere in studiu fiind: -tumori mamare cu dimensiuni mai mici de 4 cm (T1, T2) unicentrice, unifocale -absenta adenopatiilor ailare palpabile (clinic N0) -tip histopatologic de carcinom invaziv sau carcinom in situ asociat cu invaziv Criteriile de ecludere au fost: -paciente cu tumori mai mari de 4 centimetri -prezenta adenopatiei ailare (clinic N1) -tratament neoadjuvant -interventii chirurgicale la nivelul ailei sau sanului in antecedente -prezenta sarcinii -alergii la substanta radioactiva Am realizat fisa de colectare a datelor la paciente, avand in vedere standardele curente de diagnostic si tratament in cancerul mamar, in scopul unei analize rapide la prelucrarea datelor. 19
Etensia bolii Factori de prognostic Tumora <0.5cm <1 cm <2 cm Ganglioni limfatici Neinvadati Invadati Metastaze Absente Prezente Gradul de G1 G2 2-5 cm >5 cm G3 diferentiere Biologia tumorii Ki67 ER Pozitiv Negativ PR Pozitiv Negativ HER2 Pozitiv Negativ OncoType BRCA Caracteristicile bolii Carcinom ductal in situ Varsta Carcinom lobular in situ Carcinom ductal invaziv Carcinom lobular invaziv Sanul Cadranul Carcinom medular Carcinom papilar Inaltimea Greutatea 20 T4 STADIUL
Tipul tratamentului Ce presupune tratamentul Indicatia Etirparea tumorii Stadiile Chirurgie 0-IIa Locoregional Radioterapie Utilizeaza radiatii pentru a neutraliza celule maligne Tratamentul conservator Se asociaza obligatoriu in cazul tratamentului conservator Ganglioni invadati Receptori pozitivi pentru Tratament Medicamente care inhiba functia hormonal hormonala in cazul cancerelor a caror Estrogeni si Progesteron dezvoltare este stimulata hormonal Chimioterapie Sistemic (citostatice) Medicamente care actioneaza asupra Triplu negativ, HER2, intregului organism menite sa distruga Ganglioni invadati eventuale celule maligne care au diseminat la distanta (creier, oase, plamani, ficat) Terapii tintite Medicamente similar anticorpilor adresate unor proteine specifice ale celulelor maligne insarcinate cu cresterea (HERCEPTIN) 21 HER2
TRATAMENTUL CHIRURGICAL SAN Mastectomie AXILA simpla, radicala, subcutana, skin sparing, nipple sparing Unilaterala Identificarea si biopsia ganglionului santinela Bilaterala Tratament conservator Limfadenectomie ailara Reconstructia sanului cu implant / epander Mastectomie Tratament conservator Tesutul etirpat Intregul san Tumora impreuna cu tesut mamar Spitalizarea Saptamani Zile Recuperarea Saptamani Zile Radioterapia Doar in cazul in care eista Obligatorie ganglioni ailari invadati Supravietuirea Recidiva Echivalenta 2% Riscul de aparitie a 5% Echivalent metastazelor 22
Obtinerea datelor s-a realizat prin analiza fiselor de consultatie din cadrul serviciului de Evidenta a Bolnavilor si a registrelor de protocol operator, cu avizul conducerii Institutului Oncologic Prof Dr Aleandru Trestioreanu Bucuresti. Variabilele investigate au fost: -varsta pacientei la momentul diagnosticului -dimensiunea tumorii -tipul histopatologic al tumorii -gradul de diferentiere al tumorii -profilul imunohistochimic al tumorii -tipul interventiei chirurgicale -statusul ganglionului santinela -statusul ganglionilor limfatici ailari 23
Denumirea variabilei Valori inregistrate Varsta <50 ani >50 ani Dimensiunea tumorii T1 T2 Tipul histopatologic al Carcinom ductal Carcinom lobular Carcinom ductal tumorii invaziv invaziv asociat cu lobular sau ductal in situ Gradul de diferentiere al tumorii Profilul imunohistochimic 1 2 Luminal A Luminal B 3 HER2 Triplu al tumorii Tipul interventiei Negativ Mastectomie chirurgicale Tratament Mastectomie + Conservator Reconstructie mamara imediata Statusul ganglionului santinela Pozitiv Negativ Statusul ganglionilor Fara ganglioni 1-3 ganglioni >3 ganglioni limfatici ailari invadati invadati invadati Tabelul 1. Elementele urmarite in cadrul studiului 24
Metoda Investigatiile au fost sugestive pentru un cancer mamar in toate cazurile. Anumite tumori suspecte au necesitat asocierea RMN-ului mamar pentru a stabili etensia leziuniii respective sau pentru a diferentia multifocalitatea sau multicentricitatea unor leziuni primare. Interventia chirurgicala a presupus biopsia ecizionala a tumorii cu localizare ecografica sau mamografica preoperatorie in cazurile fara epresie clinica, urmata de identificarea si biopsia ganglionului santinela. Tratamentul conservator care presupune ablatia in limite de siguranta oncologica a tumorii cu pastrarea sanului s-a realizat in cazurile in care raportul dintre dimensiunea tumorii si volumului sanului a fost convenabil, precum si in cazurile in care tumora a fost situata la nivelul cadranelor eterne. Dupa incizia tegumentului, care trebuie plasata in functie de localizarea tumorii si de tipul interventiei chirurgicale realizate, se decoleaza portiunea de glanda mamara care contine tumora, incepand din partea superioara si continuand cu portiunea profunda, decolarea incheindu-se odata cu ablatia, care lasa un defect la nivelul sanului care poate fi corectact prin rearanjarea parenchimului mamar restant. Piesa operatorie se orienteaza cu fire in partea anterioara si superioara si se trimite la eamenul histopatologic intraoperator. Se practica recupe circumferentiale in vederea eamenului histopatologic la parafina. In cazul in care incizia este la nivelul cadranelor eterne, aceasta se poate prelungi daca e nevoie spre aila astfel incat identificarea si biopsia ganglionului santinela care se face dupa obtinerea unui rezultat etemporaneu de cancer sa poata fi realizata pe aceeasi incizie. In caz contrar, se realizeaza o noua incizie la nivelul bazei ailei, inaintea insertiei firelor de par de la acest nivel. 25
Fotografia 1. Tratament conservator. Incizii la nivelul cadranului superoetern si in baza ailei. Edem al sanului post radioterapie. Fotografia din colectia personala a Prof. Dr. Aleandru Blidaru 26
Fotografia 2 Trament Conservator. Incizia plasata la nivelul cadranului superoetern. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr. Aleandru Blidaru Mastectomia a fost practicata atunci cand tumorile erau localizate la nivelul cadranului central, cand au fost gasite microcalcificari pe arii etinse, cand rezultatul histopatologic a indicat asocierea tipurilor lobular invaziv sau ductal in situ, cand a eistat un raport suboptim intre dimensiunile sanului si ale tumorii, sau cand pacienta si-a manifestat dorinta pentru acest tip de interventie. Pentru mastectomia radicala modificata tip Madden, am utilizat incizii eliptice care circumscriu sanul, avand ca reper medial apendicele ifoid al sternului si lateral baza ailei. In functie de dimensiunea sanului si pozitionarea tumorii, aceste repere pot fi situate diferit astfel incat incizia sa poata circumscrie atat sediul tumorii precum si compleul areolomamelonar. Dupa incizie urmeaza decolarea lambourilor cutanate pana la clavicula superior, stern medial, muschi drept abdominal inferior si muschi mare dorsal lateral, cu sectionarea ligamentelor 27
Cooper care solidarizeaza glanda mamara de crestele Duret situate subdermic. Ulterior glanda se decoleaza in bloc cu fascia muschiului mare pectoral, decolarea incepand medial de la nivelul sternului si continuandu-se spre lateral, pana la nivelul muschiului dintat si marginii anterioare a marelui dorsal. Hemostaza atenta in acesti timpi operatori este esentiala, eistand vase perforante transmusculare care odata sectionate se pot retrage si sangera postoperator. Fotografia 3 Reperele anatomice esentiale in realizarea limfadenectomiei ailare: vena ailara, pediculul subscapular, marginea eterna a muschilor pectorali, marginea anterioara a muschiului mare dorsal, nervul toracic lung. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr. Aleandru Blidaru 28
Mastectomia subcutana cu conservarea compleului areolomamelonar se adreseaza cazurilor in care tratamentul conservator nu este posibil din cauza sediului tumorii la nivelul cadranului central sau a raportului nefast intre volumul sanului si dimensiunea tumorii. Ca atare, ablatia glandei mamare se realizeaza avand in vedere aceleasi principii. Intraoperator, tesutul mamar retroareolar este trimis la eamenul intraoperator pentru confirmarea faptului ca nu eista invazie la acest nivel. Incizia se plaseaza lateral pe linia ailara anterioara sau medie in functie de dimensiunile sanului, astfel incat prelunigrea superoeterna a santului submamar sa includa in mod natural cicatricea postoperatorie, deoarece criteriul estetic este important. Dupa ablatia glandei mamare se realizeaza un buzunarinterpectoral in vederea plasarii ulterioare a protezei. Aprecierea dimensiunii acestui spatiu trebuie sa aiba in vedere volumul protezei, sizerele fiind utile in acest scop inainte de plasarea protezei definitive. Interpectoral se ecizeaza, atunci cand sunt prezenti, ganglionii descrisi de Rotter. Proteza plasata interpectoral poate fi stabilizata in functie de dimensiuni fie prin sutura marginii anterioare a muschilor dintat si mare pectoral de marginea eterna a marelui pectoral, fie cu ajutorul unei plase fiate de aceleasi repere. Am realizat identificarea si biopsia ganglionului santinela utilizand trasor radioactiv (izotop radioactiv Technetiu 99 atasat de albumina). Dupa injectarea trasorului in proimitatea tumorii sau intradermic periareolar in cazul tumorilor de cadran central, in doza 1.5mCi si volum 2 ml cu circa 20 de ore inaintea interventiei chirurgicale, s-a realizat limfoscintigrafia care a indicat sediul si eventual numarul ganglionilor santinela, realizandu-se ulterior marcajul tegumentar corespunzator. 29
Fotografia 4. Injectarea trasorului radioactiv. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr. Aleandru Blidaru Sonda utilizata pentru identificarea ganglionului santinela a fost NeoProbe2000. Folosind a eastă so dă, s-a identificat atat preoperator cat si intraoperator punctul ailar cu radioa tivitatea ea ai i te să şi s-a incizat tegumentul cât mai aproape de acesta; de asemenea au eistat cazuri in care din ratiuni estetice interventia s-a realizat printr-o singura incizie, plasata convenabil pentru a se putea practica in acelasi timp ecizia tumorii primare cu margini de siguranta oncologica si biopsia ganglionului santinela. 30
Fotografia 5. Identificarea intraoperatorie a ganglionului santinela cu ajutorul sondei Gamma. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr. Aleandru Blidaru Eista multiple tehnici prin care se poate identifica ganglionul santinela, insa cea mai utilizata este tehnica care utilizeaza trasor radioactiv. Avantajele tehnicii utilizand trasorul radioactiv sunt reproductibilitatea tehnicii, migrarea rapida, timp de injumatatire mai mare decat in cazul colorantului vital, ceea ce asigura o cantonare optima din punct de vedere al timpului de la injectare la momentul operator. De asemenea, limfoscintigrafia realizata dupa injectare indica sediul ganglionului santinela si permite marcajul tegumentar adecvat care orienteaza chirurgul intraoperator. 31
Nu in ultimul rand, in cazul unui ganglion santinela situat mamar intern, limfoscintigrafia ajuta radioterapeutul sa stabileasca o conduita optima din punct de vedere al planului de tratament. Fotografia 6. Ganglion santinela ailar si ganglion santinela mamar intern. Imagine limfoscintigrafie. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr. Aleandru Blidaru In functie de statusul ganglionului santinela, componenta ailara a interventiei chirurgicale s-a rezumat la identificarea si biopsia acestuia, sau a continuat, realizandu-se limfadenectomia ailara completa. 32
Limfadenectomia ailara inseamna ablatia tesutului limfoganglionar prezent la acest nivel si poate fi partiala (inferioara) sau completa. In cazul in care chirurgul gaseste ganglioni de dimensiuni crescute, indurati, aderenti, avand culoare modificata, adica o suspiciune macroscopica, chiar si in cazul in care primeste diagnostic favorabil legat de statusul ganglionului santinela, ii ecizeaza, realizand astfel o limfadenectomie partiala, sau inferioara, care inseamna din punct de vedere anatomic ecizia statiilor ailare Berg I si II. Avand in vedere atat indicatia chirurgicala cat si discutia avuta cu pacienta preoperator referitoare la tipul operatiei, limfadenectomia ailara se poate realiza utilizand o incizie separata, la nivelul bazei ailei, in pliul cutanat care se formeaza in mod natural unde incepe insertia firelor de par de la acest nivel, sau prelungind discret incizia eliptica realizata pentru mastectomia radicala modificata tip Madden. Dupa incizia fasciei ailare, tesutul limfoganglionar ailar devine accesibil. Dupa identificarea elementului principal al disectiei, respectiv vena ailara, incepe disectia, controland cele trei statii pana spre spatiul subclavicular pentru eventuale adenopatii. Pentru un abord optim, se tractioneaza discret marginea lateral a muschiului mare pectoral, cu atentie asupra conservarii pachetului vasculonervos pectoral lateral. O iatrogenie la acest nivel poate favoriza o ulterioara pareza pectorala. Dupa continuarea disectiei pe traiectul muschiului mic pectoral, se ajunge la marginea inferioara a venei ailare, timp in care se evidentiaza nervul toracic lung dupa separarea continutului ailei de peretele toracic lateral. Se continua apoi disectia medial, spre varful ailei daca se impune si spre lateral, cu evidentierea pachetului subscapular dupa sectionarea si ligatura venei mamare eterne. Limfadenectomia este astfel realizata. Fiind o chirurgie de eereza, complicatiile acestei interventii sunt legate de sectionarea structurilor de la acest nivel, limfatice si nervoase. Intraoperator atentie sporita trebuie acordata venei, care trebuie scutita de evetuale leziuni deoarece peretele venos, spre deosebire de cel arterial, se sutureaza mai greu, eistand riscul, in situatia in care repararea 33
defectului nu este posibila, a ligaturii venei ailare, fapt care creste riscul de limfedem al bratului. Postoperator pot aparea sangerari, insa limfedemul este cea mai redutabila complicatie dintre toate, urmat de diferite grade de impotenta functionala asociata cu parestezii, sau edem al sanului in cazul tratamentului conservator. Fotografia 7. Mastectomie subcutana si limfadenectomie ailara completa. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr. Aleandru Blidaru 34
Fotografia 8 Mastectomie Madden- Limfadenectomie ailara completa. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr. Aleandru Blidaru 35
Compararea datelor obtinute cu rezultatele studiilor desfasurate international s-a realizat prin accesarea bazelor de date PubMED, SpringerLink, ESSO, ASCO, EJSO, SurgOnc. Prelucrarea statistica si sistematizarea datelor s-a realizat utilizand IBM SPSS statistics for Windows ver 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). In anul 2014 am castigat prin concurs de proie te ursa do torala CERO Profil de ariera: er etator ro a di progra ul U iversitatii de Medi i a Carol Davila Bu uresti, i alitate de autoritate contractanta in cadrul proiectului POSDRU/159/1.5/S/135760. Bursa a constat in acordarea de sprijin in vederea realizarii unei mobilitati eterne la un centru de referinta din Uniunea Europeana, astfel incat in anul 2015 am desfasurat un stagiu in Institutul European de Oncologie din Milano, Italia unde am avut ca obiective observarea modului de abordare multidisciplinara a cancerului mamar, precum si identificarea diferentelor la nivel de tehnica chirurgicala pentru diferite stadializari ale bolii. Am participat atat ca observator cat si ca operator ajutor la actul chirurgical si am realizat documentare si informare in vederea redactarii tezei de doctorat in centrul de studiu al institutului cu acces liber la bazele international de date. Rezultatele pe care le-am obtinut datorita acestei burse au fost actualizarea cunostintelor referitoare la tehnici chirurgicale si protocoale de tratament pentru cancer mamar si perfectionarea in chirurgia oncologica, in conformitate cu standardele curente in domeniu. 36
II.3 REZULTATE Numarul cazurilor analizate a fost 368, din care 2 barbati si 366 femei, cu tumori mamare T1-T2 N0 M0. Cea mai tanara pacienta a avut 28 de ani iar cea mai in varsta la momentul diagnosticului 77 de ani. Varsta medie a fost 58 ani. Am realizat histograma varstelor pe grupe de varsta din 5 in 5 ani, incepand cu 28 de ani pana la 77 de ani. Reprezentarea a avut un caracter asimetric, obtinandu-se doua varfuri de distributie in cadrul lotului, unul intre 50 si 55 de ani si celalalt intre 65 si 70 de ani. Pentru lotul de 368 de cazuri analizate, majoritatea cazurilor se afla in intervalul de varsta 40-60 de ani. 57 din cele 77 de cazuri care au prezentat invazie ganglionara au fost incadrate in intervale de varsta sub 50 de ani. 251 de paciente au avut varsta mai mare sau egala cu 50 de ani in timp ce 117 paciente au fost mai tinere de 50 de ani. Dintre pacientele cu varsta peste 50 de ani, 231 (92%) nu au prezentat invazie la nivel ganglionar, in timp ce 12 paciente (4%) au avut doar un singur ganglion invadat iar 8 paciente (3%) au avut mai multi ganglioni invadati. Din cele 117 paciente care au fost mai tinere de 50 de ani, 60 de cazuri nu au prezentat invazie ganglionara, ceea ce reprezinta un procent de 51%. 37 de cazuri au prezentat invazie doar la nivelul ganglionului santinela (31%) in timp ce 20 de cazuri (18%) au avut mai multi ganglioni invadati. Din punct de vedere al dimensiunii tumorii am identificat leziuni cu diametrul cuprins intre 0.5 si 4 cm. Masurarea tumorii s-a realizat in cadrul serviciului de anatomie patologica in timpul eamenului histopatologic etemporaneu. 221 de paciente au prezentat tumori mai mici de 2 centimetri si 147 de paciente au avut tumori cu dimensiuni cuprinse intre 2 si 4 centimetri. La cele 221 de paciente (60%) care au prezentat tumori cu dimensiunea T1, 195 (88%) nu au avut ganglioni invadati, in timp ce 19 (9%) respectiv 7 (3%) paciente au avut unul respectiv mai multi ganglioni cu invazie. Din cazurile cu leziuni de dimensiuni T2 (147/368 adica 40%), 96 de paciente nu au prezentat invazie ganglionara, ceea ce reprezinta un procent de 65%, comparabil mai mic decat grupul cu tumori de dimensiuni mai mici. 30 din aceste paciente (20%) au avut un singur ganglion invadat iar 21 (15%) au avut mai multi ganglioni afectati. 37
La 177 paciente (48% din cazuri) tumora primara a fost situata la nivelul cadranelor eterne, iar la 118 paciente (32% ) localizarea a fost cadranele interne. In cadranul central tumora a fost situata la 73 paciente (20%). Desi clinic nu a eistat adenopatie palpabila in niciunul dintre cazuri, au eistat 29 de paciente la care investigatiile imagistice prin tomografie computerizata sau ecografie au identificat distorsiuni arhitecturale in structura ganglionilor limfatici ailari. Am analizat corelatia intre invazia ganglionara demonstrata la eamenul histopatologic si suspiciunea imagistica, rezultatul fiind un procent de 35% dintre cazuri (10 paciente) in care a eistat aceasta corelatie. Rezultatul histopatologic a fost carcinom invaziv ductal la 290 de cazuri (79%), carcinom lobular invaziv la 66 de cazuri (18%), carcinom in situ asociat cu carcinom invaziv NST la 12 cazuri (3%). 246 din cele 290 de cazuri (84%) la care diagnosticul histopatologic a fost carcinom invaziv ductal nu au prezentat invazie ganglionara, in timp ce 35 de paciente (12%) au avut un singur ganglion invadat iar 9 (4%) au avut mai multi. La pacientele la care diagnosticul a fost ductal asociat cu lobular, doar 4 din 12 cazuri nu au prezentat invazie, in timp ce 3 au avut ganglion santinela invadat iar 5 cazuri au prezentat si alti ganglioni afectati. Gradul de diferentiere a fost G1 in 276 de cazuri (75%), iar gradele G2 respectiv G3 s-au intalnit in 92 de cazuri (25%). 29 din 276 de paciente care au avut tumori bine diferentiate (10%) au avut invazie ganglionara, in timp ce 48 din 92 (52%) paciente care au avut tumori mai slab diferentiate au prezentat invazie. Eamenul imunohistochimic a aratat 84% dintre paciente au prezentat tumori cu receptori pentru estrogeni si progesteron. Am realizat o clasificare moleculara a cazurilor avand criterii statusul hormonal, receptorii pentru HER2+ si indicele de proliferare Ki67 dupa cum urmeaza: 274 cazuri - 74.5% Luminal A (HR+, HER2-, Ki67<14%). 35 paciente - 9.5% Luminal B (HR+, HER2+/Ki67>14%), 41 paciente - 11% HER2+ (HR-, HER2+). 18 paciente - 5% au prezentat tipul Triplu Negativ (HER2-, HR-). Pentru tipurile luminale, 266 de cazuri au fost fara ganglioni invadati, in timp ce 33 au avut ganglionul santinela invadat iar 10 paciente au avut mai multi ganglioni invadati. Referitor la tipurile HER2+ respectiv Triplu negativ, proportia cazurilor in care invazia ganglionara s-a produs a fost mai mare, astfel 14 din 18 cazuri la care profilul 38
imunohistochimic a fost triplu negativ avand ganglioni invadati, in timp ce 20 din 41 de cazuri la care tipul a fost HER2+ au prezentat invazie. Rata de tratament conservator a fost 67%, adica 246 de paciente pentru care interventia chirurgicala a insemnat ablatia tumorii in limite de siguranta oncologica, urmata de identificarea si biopsia ganglionului santinela si limfadenectomia ailara completa in functie de statusul acestuia. Indicatiile de tratament conservator au fost raport convenabil intre dimensiunea tumorii si volumul sanului precum si sediul tumorii la nivelul cadranelor eterne. Rata de mastectomie in cadrul studiului a fost 33%, tehnica de mastectomie fiind Madden modificat in 118 cazuri si mastectomia subcutana cu conservarea compleului areolomamelonar sau mastectomia skin sparing urmate de reconstructia sanului cu implant (4 cazuri). Identificarea si biopsia ganglionului santinela s-a realizat cu succes in toate cazurile. Limfoscintigrafia efectuata dupa injectarea trasorului radioactiv a vizualizat unul sau mai multi ganglioni santinela intr-un interval de timp de la injectare cuprins intre 30 si 180 de minute. In majoritatea cazurilor (48%) ganglionul santinela a fost evidentiat dupa 30 de minute, in 39% din cazuri timpul a fost de 60 de minute, in restul cazurilor ganglionul santinela putand fi vizualizat cu ajutorul limfoscintigrafiei la un interval de peste 90 de minute de la injectare. Factorii care au influentat direct proportional timpul de migrare al trasorului au fost indicele de masa corporala si varsta. Trasorul radioactiv a migrat in majoritatea cazurilor (94% - 347 cazuri) catre bazinul limfatic ailar, cu mentiunea ca au eistat 12 cazuri in care limfoscintigrafia a evidentiat drenaj multiplu, ailar si mamar intern. In 4% din cazuri (14 paciente) ganglionul santinela a fost identificat la nivelul lantului ganglionar mamar intern. Alte localizari in 2% din cazuri au fost intramamar (4 cazuri) sau lateropectoral (3 cazuri) la nivelul ganglionului descris de Sappey sau Sorgius. Nu s-a identificat ganglion santinela interpectoral sau supraclavicular in lotul studiat. 39
Au eistat cazuri cand s-au identificat intraoperator pana la 3 ganglioni santinela ailari. La 77 de paciente rezultatul histopatologic intraoperator al ganglionului santinela a fost pozitiv. La 291 de cazuri nu s-au identificat ganglioni santinela invadati. Au eistat 5 cazuri de ganglion santinela fals negativ confirmat la eamenul la parafina. Din cele 77 de paciente cu ganglion santinela pozitiv, in 63% din cazuri ganglionul santinela a fost unicul ganglion invadat. 28 de cazuri, adica 37% din cazuri in care ganglionul santinela a fost pozitiv au prezentat si alti ganglioni invadati, dupa cum urmeaza: in 14 cazuri s-au inregistrat intre 1-3 ganglioni pozitivi in timp ce in celelalte 14 cazuri, au eistat mai mult de 3 ganglioni pozitivi. Media numarului de ganglioni limfatici ecizati in cazurile cand s-a practicat limfadenectomie ailara completa a fost 14 ganglioni. In vederea sistematizarii rezultatelor, am realizat o impartire a cazurilor din punct de vedere al variabilelor de prognostic, in functie de invazia ailara. Variabilele de prognostic dupa care am realizat aceasta impartire sunt: -varsta -dimensiunea tumorii -tipul histopatologic -gradul de diferentiere -profilul imunohistochimic. In privinta invaziei ailare, m-am referit la statusul ganglionului santinela, negativ sau pozitiv precum si la statusul celorlalti ganglioni ailari. 40
Rezultatele au aratat, in aceste cazuri, procentul mic (21%) de paciente la care s-a produs invazia ganglionara. Mai mult, in 63% din aceste cazuri, metastaze s-au depistat doar in cazul ganglionului santinela, ceilalti ganglioni nefiind afectati. Varsta tanara, tumorile cu dimensiuni T2, asocierea tipului histopatologic lobular cu ductal, gradul redus de diferentiere, precum si absenta receptorilor hormonali s-au corelat statistic semnificativ cu invazia ganglionara ailara. Am reprezentat aceste date in tabelul 3 in care am aso iat si valorile p date de testul Fisher e a t aso iate afir atiei varsta ta ara, di e siu ea crescuta, asocierea tipului histopatologic ductal si lobular, gradul slab de diferentiere, profilul IHC triplu egativ, su t orelate ai fre ve t u preze ta i vaziei a ilare. Unul dintre scopurile initiale ale studiului a fost enuntarea unor criteriile de selectie a cazurilor la care limfadenectomia ailara completa poate fi evitata, chiar in prezenta unui ganglion santinela pozitiv. Pentru identificarea acestor criterii am utilizat analiza multivariata prin regresie logistica multipla care a aratat ca dintre variabilele de prognostic varsta tanara, dimensiunea crescuta a tumorii si profilul imunohistochimic triplu negativ respectiv HER2+ sunt mai puternic asociate cu cazurile in care invazia ganglionara s-a produs. Pentru a demonstra care dintre cele trei variabile sunt mai frecvent corelate cu o invazie mai pronuntata la nivelul ailei, am sistematizat datele in tabelul 4. Din comparatia datelor ilustrate in tabelul 5 si tabelul 6, in care am reprezentat caracteristicile pacientelor cu ganglion santinela invadat si cele ale pacientelor care au prezentat invazie la nivelul mai multor ganglioni limfatici ailari, a rezultat faptul ca varsta tanara s-a dovedit a fi variabila cea mai frecvent intalnita in cazurile in care invazia a fost prezenta la nivelul ganglionului santinela, in timp ce in cazul pacientelor cu mai multi ganglioni santinela invadati, dimensiunea crescuta a tumorii a constituit caracteristica cea mai frecvent intalnita, urmata de varsta tanara. 41
Tabel 1 Repartitia pacientelor in functie de invazia ganglionara ailara 42
Tabel 2 Repartita pacientelor care au prezentat invazie la nivelul ganglionului santinela 43
Status N N0 N1 N>1 Variabile pacient / tumora Varsta <50 ani 117 60 37 20 Varsta >50 ani 251 231 12 8 T1 221 195 19 7 T2 147 96 30 21 Ductal invaziv 290 246 35 9 Lobular invaziv 66 41 11 14 Ductal + Lobular 12 4 3 5 G1 276 247 18 11 G2 si G3 92 44 31 17 Luminal A 274 243 25 6 Luminal B 35 23 8 4 HER2 41 21 10 10 Triplu Negativ 18 4 6 8 Total 368 291 49 28 Tabel 3. Semnificatia statistica a rezultatelor in interpretarea testului Fisher eact 44 p<0.01 p<0.01 p<0.04 p<0.01 p<0.01
Variabila de prognostic N0 N+ Varsta tanara - X Dimensiunea tumorii T2 - X Tipul histopatologic Ductal invaziv - - - - - X asociat cu lobular invaziv Gradul de diferentiere G3 Profilul imunohistochimic Triplu negativ/her2 Tabel 4. Corelatie intre variabila de prognostic si invazia ailara. Analiza multivariata prin regresie logistica multipla 45
Pacienta Varsta <50 ani T2 1 2 3 4 5 6 Profil IHC Triplu Negativ 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 46
Pacienta Varsta <50 ani T2 28 29 30 31 32 33 34 Profil IHC Triplu Negativ 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 Tabelul 5. Lotul de paciente care au prezentat invazie doar la nivelul ganglionului santinela 47
Pacienta Varsta <50 ani T2 Profil IHC Triplu Negativ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 48
Pacienta 28 Varsta <50 ani T2 Profil IHC Triplu Negativ Tabelul 6. Lotul de paciente care au prezentat invazie la nivelul mai multor ganglioni ailari 40 35 30 25 20 Varsta <50 ani T2 15 Profil Triplu Negativ/HER2 10 5 0 Pacientele care au Pacientele care au prezentat invazie prezentat invazie la doar la nivelul nivelul mai multor ganglionului ganglioni ailari santinela Graficul 1 Comparatie intre pacientele care au prezentat invazie ganglionara. 49
II.4 DISCUTII Cel mai important aspect care iese in evidenta din rezultatele obtinute este numarul mare de cazuri care nu au prezentat invazie la nivelul ganglionului santinela, 291 din 368 adica 79%. Asadar, invazia ganglionara in aceste cazuri putin avansate, I respectiv IIa, este mai putin frecventa. Alte studii au aratat ca in aceste stadii, invazia ailara este de pana la 30%. [65] Chiar si in cazurile in care ganglionul santinela a fost invadat, in majoritatea cazurilor (49 din 77) acesta a fost singurul invadat, limfadenectomia completa care s-a realizat in aceste cazuri demonstrand acest lucru. Studii similare indica un procent de aproimativ 40% in care ganglionul santinela este singurul invadat in stadiile incipiente. [66] Prin urmare, se pune intrebarea daca pentru acest tip de cazuri, cand ganglionul santinela este singurul ganglion invadat, se poate lua decizia evitarii limfadenectomiei ailare complete pe baza unor criterii de selectie. Aceasta intrebare a reprezentat temeiul unui trial randomizat al American College of Surgeons denumit ACOSOG Z0011, condus de Armando Giuliano. [67] Criteriile de includere in ACOSOG Z0011 au fost cancer mamar T1T2, clinic N0, ganglion santinela pozitiv, tratament conservator.criteriul de ecludere pentru ACOSOG Z0011 a fost prezenta a mai mult de 2 ganglioni santinela pozitivi. In acest studiu s-a evaluat supravietuirea la paciente cu cancer mamar fara adenopatii ailare palpabile avand ganglion santinela pozitiv, care au beneficiat de tratament conservator. Randomizarea s-a realizat prin impartirea lotului in 2 brate, primul incluzand paciente la care sa practicat doar identificarea si biopsia ganglionului santinela, iar al doilea brat a inclus paciente la care s-a realizat si limfadenectomia ailara completa. Caracteristicile ambelor loturi de paciente din punct de vedere al varstei, dimensiunii tumorii, tipului histopatologic si gradului de diferentiere precum si al statusului imunohistochimic au fost asemanatoare, prin urmare 50
concluzia trialului a fost ca limfadenectomia ailara completa nu aduce beneficii in privinta supravietuirii dar este asociata cu o morbiditate mai frecventa. Lotul de paciente in cazul ACOSOG Z011 a cuprins 891 cazuri cu ganglion santinela pozitiv. Comparativ, am avut un numar de 77 de cazuri de paciente la care ganglionul santinela a fost invadat. Din cele 77, la 49 de cazuri ganglionul santinela a fost singurul invadat, iar din restul de 28 de cazuri, au prezentat invazie in mai mult de 3 ganglioni 14 cazuri. Pragul de mai mult de 3 ganglioni invadati este avut in vedere atunci cand se ia in discutie radioterapia adjuvanta. De asemenea, eista studii care recomanda radioterapia chiar si pentru cazurile cu intre 1 si 3 ganglioni pozitivi. Pentru ACOSOG Z0011, interventia chirurgicala realizata in toate cazurile a fost tratamentul conservator. Radioterapia post tratament conservator este obligatorie, altminteri rata de recidiva creste semnificativ. Prin urmare, toate pacientele din respectivul studiu, avand ganglion santinela pozitiv, au beneficiat de radioterapie adjuvanta. Acest fapt a starnit controverse deoarece trialul nu a fost realizat in orb, prin urmare radioterapeutul a avut in fata toate datele referitoare la pacienta, stiind practic la care pacienta s-a realizat limfadenectomia ailara completa si la care pacienta s-a realizat strict identificarea si biopsia ganglionului santinela. Asadar, cel mai probabil pacientele care nu au beneficiat de limfadenectomie ailara au beneficiat oricum de iradierea ailei. Eista de asemenea articole publicate care afirma ca au eistat vicii de selectie a pacientelor in sensul ca strict biopsia ganglionului santinela s-a practicat doar in cazurile in care contetul clinic, imagistic indica o probabilitate mai mica pentru invazie. Acest aspect impreuna cu faptul ca nu toate cazurile care au indicatie de ganglion santinela au si indicatie de tratament conservator si iradiere postoperatorie fac deocamdata greu de integrat in practica rezultatele ACOSOG Z0011. Valoarea studiului ramane insa, Giuliano fiind pionier in aceasta directie. Alt trial important care a furnizat rezultate similare ACOSOG Z0011 este trialul EORTC-AMAROS (After Mapping of the Ailla: Radiotherapy or Surgery?) care nu a gasit diferente intre paciente cu cancer mamar T1-T2 si ganglion santinela pozitiv la care s-a practicat limfadenectomie si cele 51
care au beneficiat doar de radioterapie ailara postoperatorie, cu beneficiile evidente in privinta limitarii morbiditatii asociate disectiei ailare. Daca in privinta problemei controlului local al bolii la paciente cu ganglion santinela pozitiv radioterapia a furnizat o solutie (AMAROSEORTC), controversa legata de selectia pacientilor in functie de tabloul clinic isi va gasi un raspuns in rezultatele trialului SOUND (Sentinel node vs Observation after aillary ultrasound) coordonat de IEO Milano. [68, 69] Acest trial multicentric isi propune sa randomizeze paciente cu cancer mamar in doua brate, un brat cu biopsie de ganglion santinela si celalalt brat cu evaluare ecografica a ailei si fara abord chirurugical in cazul in care nu sunt decelate adenopatii suspecte. Ipoteza de la care se pleaca este ca pentru stadiile putin avansate de cancer mamar, in cazul in care clinic si imagistic nu eista suspiciuni, chirurgia la nivelul ailei este un gest lipsit de valoare terapeutica. Evolutia radicalitatii chirurgiei cancerului mamar este asemenea unui pendul, intr-o evolutie continua intre minim necesar si maimum tolerabil. Nu se cunoaste in prezent daca se va ajunge la o standardizare a tratamentului in functie de stadiul bolii deoarece progresul stiintific a personalizat mult atitudinea terapeutica pentru fiecare pacient. In prezent, cunoasterea caracterelor clinice, anatomopatologice, imunohistochimice precum si genetice ale fiecarui pacient in parte fac dificila aplicarea unei matrite terapeutice standard, recomandand mai degraba personalizarea si adaptarea tratamentului in functie de fiecare dintre aceste caractere si de tabloul amplu pe care, impreuna, il descriu. Rezultatele au aratat o corelare a anumitor variabile de prognostic cu prezenta invaziei ganglionare la nivelul ailei, fie ca aceasta implica doar ganglionul santinela sau mai multi ganglioni. Astfel, varsta, dimensiunea tumorii, tipul histopatologic si gradul de diferentiere, precum si profilul imunohistochimic aduc nu numai date care orienteaza tratamentul oncologic, dar ar putea modula si tratamentul chirurgical. Am realizat o analiza a modului in care sunt integrate in planul terapeutic aceste variabile in centre de referinta la nivel global. 52
Din totalul cazurilor noi de cancer mamar inregistrate anual, doar 7% afecteaza femei mai tinere de 40 de ani. De obicei, femeile care au mai avut in antecedente o forma de cancer, agregarea familiala semnificativa, prezenta unei mutatii la nivelul genelor BRCA1 sau BRCA2, sunt mai predispuse la a dezvolta boala. La varste sub 40 de ani glanda mamara are o densitate mai mare, motiv pentru care depistarea bolii este mai dificil de realizat in stadiile infraclinice, leziunea neputand fi distinsa usor de tesutul mamar dens in care se dezvolta. Mamografia, care reprezinta standardul in screening-ul cancerului mamar are sensibilitate mai mica in a depista leziunile la pacientele tinere tocmai din acest motiv, ecografia mamara fiind eamenul imagistic de electie in aceste cazuri. Pe langa dificultatea de a depista boala, la varsta tanara cancerul mamar are un caracter mai agresiv, supravietuirea fiind mai mica in comparatie cu grupele de varsta mai avansate. De asemenea, eista studii care situeaza riscul de recidiva locala, indiferent daca pacienta a beneficiat de tratament conservator sau mastectomie, la peste 3 ori mai mare daca varsta este sub 40 de ani. [70] Anders, Nion (Duke University) si Colleoni (IEO Milano) au aratat ca la paciente tinere caracteristicile bolii au o distributie diferita fata de grupele mai avansate de varsta. Astfel, la femeile diagnosticate cu cancer mamar la o varsta mai mica de 35 de ani, tumorile sunt mai frecvent slab diferentiate si nu eprima receptori hormonali. De asemenea, la o femeie din aceasta grupa de varsta, supravietuirea la 5 ani este mai mica fata de o femeie cu acelasi stadiu de boala dar dezvoltat dupa menopauza. [71] Anders a realizat o comparatie intre doua loturi de paciente cu varste sub 45 de ani respectiv peste 65, aratand ca eista diferente semnificative, la cele tinere fiind mai des intalnite supraepresia HER si EGFR si absenta receptorilor pentru estrogeni si progesteron, autorii considerand cancerul mamar la varsta tanara o entitate biologica distincta. Din punct de vedere genetic, probabilitatea ca o femeie cu varsta sub 40 de ani care este testata pozitiv pentru mutatii la nivelul genelor BRCA sa dezvolte boala este de aproimativ 10 %, fata de 0.2% cat este riscul in populatia generala. De asemenea, in cazurile cu cancer 53
mamar la varsta tanara cu mutatie la nivelul genelor BRCA, prevalenta tipului histopatologic triplu negativ si a tumorilor slab diferentiate a fost de 28% conform unui studiu realizat de Seynaeve et al. [72] Lakhani a estimat pe baza rezultatelor pe care le-a avut ca riscul ca o pacienta cu varsta intre 30 si 35 de ani care are un cancer mamar triplu negativ slab diferentiat sa fie purtatoare a unei mutatii la nivelul genei BRCA1 sa fie de 26.5%, comparativ cu doar 5% risc pe care il are o femeie din aceeasi grupa de varsta dar cu o biologie diferita a tumorii. [73] Din punct de vedere chirurgical, tratamentul conservator la o pacienta tanara cu cancer mamar poate fi un deziderat greu de atins in unele situatii din cauza particularitatilor pacientei dar si din cauza riscului de recidiva locala care poate fi si de pana la 9 ori mai mare, dupa cum a a aratat Voogd intr-un studiu comparand rezultatele obtinute dupa tratament conservator si mastectomie.[74] Astfel, cancerul mamar aparut la varsta tanara constituie o boala mai agresiva decat dupa menopauza. Rezultatele pe care le-am obtinut au confirmat acest fapt, 57 din 77 de cazuri (74%) in care a eistat invazie ganglionara ailara fiind paciente cu varste mai mici de 50 de ani. 54
Pro a ilitatea i vaziei ga glio are a ilare este î dire tă legătură u di e siu ea tumorii primare. Programul Surveillance Epidemiology and End Results derulat de National Cancer Institute a a alizat relaţia supravietuirea la a i, i vazia ga glio ara ailara si dimensiunea tumorii la 24.740 bolnave cu cancer mamar. [75] Rezultatele arata ca pentru o tumora cu diametrul intre 0.5 si 2 centimetri, sansele ca aila sa fie invadata sunt de 20-30%, in timp ce daca diametrul depaseste 2 centimetri, riscul sa fie de 50%. In cazul tumorilor de peste 4 centimetri datele au aratat faptul ca riscul ca aila sa fie invadata este de 70%. Conform stadializarii TNM, in studiu am inclus paciente aflate in stadiul I de boala (T1N0M0) precum si in stadiul IIA (T2N0M0). Dimensiunea tumorii a fost de peste 2 centimetri la 30 din cele 49 de paciente care au prezentat metastaza la nivelul unui singur ganglion limfatic, in timp ce la pacientele care au avut mai multi ganglioni invadati, dimensiune a tumorii de peste 2 centimetri s-a intalnit in 20 din cele 28 de cazuri. La pacientele care nu au prezentat invazie la nivelul ganglionului santinela, tumorile incadrate T2 conform stadializarii TNM s-au intalnit la 96 din 291 de cazuri. Concluzia este ca atunci cand dimensiunea tumorii este mai mare, riscul de invazie la nivelul ailei creste. 55
Anatomopatologie Rezultatul histopatologic in cazul celor 368 de paciente incluse in lotul de studiu a fost carcinom invaziv ductal (79%), carcinom lobular invaziv (18%), carcinom in situ asociat cu carcinom invaziv NST (3%). Din punct de vedere al tipului histopatologic si gradului de diferentiere nu au eistat diferente semnificative intre pacientele care au prezentat invazie intr-un singur ganglion fata de cele la care a eistat invazie in mai multi ganglioni. Caracteristica cea mai frecventa ambelor categorii de paciente a fost asocierea tipului ductal invaziv cu alte tipuri, fie lobular, fie intraductal, cu grad de diferentiere G2 sau G3 repartizate uniform, spre deosebire de cazurile in care ganglionul santinela nu a fost invadat, unde tipul histopatologic cel mai frecvent intalnit a fost carcinomul invaziv ductal, G1. Tipul histopatologic lobular are anumite particularitati care se asociaza cu un prognostic mai putin favorabil. In comparatie cu carcinomul ductal invaziv, pacientele cu carcinom lobular invaziv au un risc mai mare de a dezvolta un cancer mamar controlateral. De asemenea, tipul lobular se asociaza mai frecvent cu tumorile multicentrice si multifocale, in cazul carora indicatia chirurgicala este de mastectomie. In prezent insa, studiile recomanda un management terapeutic bazat mai mult pe caracteristicile individuale ale pacientei si profilului imunohistochimic al tumorii decat pe tipul histopatologic. [76] 56
Imunohistochimia Eamenul imunohistochimic a aratat faptul ca de multe ori cancerul mamar este stimulat de secretia hormonala, 84% dintre paciente avand tumori cu receptori pentru estrogeni si progesteron. Inclusiv cei doi pacienti inclusi in studiu au prezentat tumori cu profil hormonal. Am realizat o clasificare moleculara a cazurilor avand criterii statusul hormonal, receptorii pentru HER2+ si indicele de proliferare Ki67 dupa cum urmeaza: 74.5% Luminal A (HR+, HER2-, Ki67<14%). 9.5% Luminal B (HR+, HER2+/Ki67>14%) 11% HER2+ (HR-, HER2+). 5% Triplu Negativ (HER2-, HR-). Profilul imunohistochimic a fost Luminal A la 25 din cele 49 de paciente cu un singur ganglion invadat, in timp ce profilul Luminal B, Her 2 si triplu negativ au fost intalnite in 8, respectiv 10 si 6 cazuri. In cazul celor 28 de paciente care au prezentat invazie ailara importanta, ponderea cea mai mare au avut-o profilurile HER2 respectiv triplu negativ, in 10 respectiv 8 cazuri. Indicele de proliferare ki67 a avut valori de peste 15% in toate cazurile cu invazie in mai mult de 1 ganglion pozitiv. Comparativ, la pacientele fara invazie ganglionara, profilul Luminal A s-a intalnit mai frecvent, in 71% din cazuri. Eista insa studii recente care arata ca in mod paradoal, desi subtipul triplu negativ de cancer mamar are prognosticul cel mai nefavorabil, invazia ganglionara ailara in stadii putin avansate este semnificativ mai putin frecventa decat in subtipurile luminal A sau Her2+. [77] 57
Cancerul mamar afecteaza in mod eceptional barbatii, doar 1% din totalul cazurilor afectandui. Particularitatea acestor cazuri este stadiul avansat in majoritatea cazurilor la momentul la care produce diagnosticul precum si prognosticul nefavorabil. In cazul celor 2 barbati din studiu, cu varsta de 58 respectiv 62 de ani, stadializarea a fost T2N0M0, tipul histopatologic a fost carcinom ductal invaziv bine diferentiat, iar profilul imunohistochimic a fost Luminal A. In ambele cazuri ganglionul santinela nu a fost invadat. Importanta tehnicii ganglionului santinela in aceste cazuri a fost cu atat mai mare, deoarece barbatii au tendinta mai pronuntata de a depune efort fizic, fapt care solicita circulatia si favorizeaza instalarea limfedemului postlimfadenectomie. In privinta limfedemului instalat postoperator, este greu de cuantificat in conditiile in care sunt raportate cazuri in care limfedemul s-a instalat si dupa mai mult de 25 de ani de la interventia chirurgicala. [78] Tabloul clinic variat si factorii de risc specifici fiecarui caz fac dificila stabilirea unei relatii eacte din care sa reiasa probabilitatea instalarii acestei complicatii. Studii mai recente au aratat faptul ca in medie 77% dintre pacientele cu antecedente de cancer mamar pentru care s-a practicat limfadenectomia ailara completa au dezvoltat un anumit grad de limfedem in primii 3 ani de la interventia chirurgicala. [79] Aprecierea gradului de limfedem este dificil de realizat mai ales in contetul unui indice de masa corporala crescut. Masurarea circumferintei bratului la intervale periodice poate stabili o crestere a dimensiunilor bratului, ceea ce poate fi util in instituirea unor masuri profilactice. 58
Fotografia 9 Edem al bratului postmastectomie. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr. Aleandru Blidaru 59