Prof.dr.sc. Dražen Matičić VETERINARSKA KIRURŠKA ONKOLOGIJA Jedan od prvih dokumentiranih slučajeva tumora opisanih u životinja bilo je otkriće osteosarkoma na iskopanim kostima dinosaurusa pronađenog u Coloradu, SAD. Danas su tumori jedan od najvažnijih uzroka smrti u životinja. Gotovo 16 do 24 % smrtnih slučajeva u kućnih ljubimaca povezano je sa tumorima. Dugi niz godina je kirurška ekscizija tumora u životinja bila jedina tehnika liječenja. U današnje vrijeme onkološki kirurzi moraju sagledati sve modalitete liječenja pacijenata sa tumorom te razmotriti indikacije i kontraindikacije kirurškog postupka. Evolucija veterinarske kirurške onkologije usko je vezana za najnovija dostignuća u humanoj medicini. Napredak u dijagnostičkim metodama, anesteziologiji, potpornoj terapiji, edukaciji kirurga i multidisciplinarnom principu liječenja pacijenata oboljelih od tumora doveli su do ohrabrujućih rezultata. Novija saznanja u molekularnoj biologiji tumora, imunologiji i virusologiji ulijevaju nadu u razrješavanju nepoznatih čimbenika bitnih za liječenje oboljelih od tumora. Biologija i morfologija tumora: Znanost koja proučava tumore naziva se onkologija (grč. onkos-tumor, logos- rasprava). Pod tumorom ( lat. tumor - oteknuće) podrazumijevamo svaku oteklinu ili povećanje tkiva. Ovaj latinski naziv se najčešće upotrebljava kod opisivanja bolesti koje karakterizira autonomni i neprestani rast stanica koji ostaje i kada prestane djelovati početni uzrok.
Tumori su građeni od stanica koje karakterizira autonomni rast i dijeljenje, a uz to ne podliježu regulacijskim mehanizmima organizma. Kemijska, fizička, biološka karcinogeneza te genetski čimbenici i genomi odgovorni su za zloćudnu preobrazbu stanice. Prema biološkom ponašanju tumori se dijele na benigne, maligne i semimaligne. Dobroćudni tumori građeni su od normalnih stanica, nisu praćeni znakovima lokalne infiltracije i ne metastaziraju, dok zloćudni imaju potpuno suprotne karakteristike. U dobroćudnih je tumora izgubljena samo kontrola rasta, a u zloćudnima se gubi i kontrola smještaja u tkivu, te tumorske stanice napadaju normalno tkivo. Zloćudni tumori nemaju čahure, stanice su nepravilno poredane, nezrele, često potpuno nediferencirane, mitoze su česte i atipične, a jezgre velike i hiperkromatske. Ipak najbitnija klinička razlika između benignih i malignih je da benigni ne stvaraju metastaze. Semimaligni tumori su oni maligni tumori koji vrlo rijetko, ako uopće, metastaziraju ali istodobno imaju sva ostala obilježja malignosti. Prema podrijetlu (histogenetska klasifikacija) tumori se dijele na tumore epitelnog tkiva, mezenhima odnosno vezivnog tkiva, mješovite tumore te teratome. Rast tumora može biti egzofitičan, kod kojeg se rast tumora zbiva većinom prema površini organa ili tkiva, koji je dobro demarkiran od ostalog tkiva i koji je često inkapsuliran te endofitičan gdje se ne može odrediti točna granica između tumora i okružujućeg tkiva. Klasifikacija tumora: Prije terapijskog postupka za svaki se zloćudni tumor provodi klinička procjena stadija. Procjena prije operacije često nije posve točna jer se neki parametri važni za određivanje stadija mogu točno utvrditi tek tijekom operacije. Pravilna inspekcija i palpacija pomaže da otkrijemo veličinu, širinu i dubinu tumora. Nakon pažljive inspekcije i palpacije koristimo se i radiografijom, kompjuteriziranom tomografijom ili magnetnom rezonancijom. Ti podaci pomažu nam u postavljanju dijagnoze, planiranju liječenja, prognoze liječenja te istraživanju tumora. Danas je za određivanje stadija razvoja tumora u najširoj uporabi TNM klasifikacija za tumore životinja Svjetske zdravstvene organizacije (1980) koja se zasniva na tri osnovna parametra: T- veličina i proširenost tumora N- zahvaćenost limfnih čvorova M- nazočnost udaljenih metastaza
Stupanj lokalnog širenja tumora označuje se brojkama od 1 do 3, tako da je najmanja proširenost T1, a najveća T3. N0 znači da nema maligno promijenjenih limfnih čvorova, a progresivna zastupljenost metastatskih čvorova označuje se od N1 do N3. Ako nema udaljenih metastaza označuje se sa M0, ako postoje metastaze na jednom organu M1, a na više od jednog M2. Paraneoplastični sindrom: Paraneoplastični sindrom podrazumijeva skupinu poremećaja nepoznate etiologije i sistemskog karaktera koji se pojavljuju u pacijenata s uznapredovalim zloćudnim tumorima neovisno o njihovoj vrsti, smještaju i masi. Vrlo često se paraneoplastični sindromon klinički uočava kao simptom i prije postavljanja dijagnoze tumora. Promjene koje se javljaju su kaheksijski sindrom (inanicija, intoksikacija,infekcija), vrućica, promjene u krvi (anemija, trombocitopenija, neutropenia, neutrofilia, poremećaj zgrušavanja, ubrzana sedimentacija...), hormonski poremećaji i kiperkalcemija. Primjena kirurgije u dijagnostici tumora: Stara izreka Znaj što liječiš prije nego što počneš liječiti predstavlja zlatno pravilo onkologije. Uzimanje reprezentativnog uzorka za histopatološku pretragu je najvažniji korak u dijagnostici neoplazije. Ispravna dijagnoza citologa odnosno patologa o tipu i malignosti tumora odnosno biološkom ponašanju od najveće je važnosti za planiranje operativnog postupka i prognoze liječenja. MR, CT, ultrazvuk, RTG pretraga, citologija, rutinske pretrage krvi i specifični testovi mogu dodatno pomoći u planiranju liječenja. Najveća šansa za izlječenje je u vrijeme prve operacija i dramatično se smanjuje sa ponovnom pojavom tumora. Aspiracija iglom primjenjuje se u slučajevima procesa u štitnoj žljezdi, limfnim čvorovima ali i drugim organima. Pod kontrolom ultrazvuka, dijaskopije ili endoskopijom mogu se uzimati i uzorci tkiva iz dubine tijela pacijenta. Citološka interpretacija aspiriranog sadržaja ne daje uvijek točnu dijagnozu, ali nam može reći radi li se o upalnom procesu ili neoplaziji. Potencijalni rizici nakon aspiracije iglom su nastanak fistule, krvarenje, širenje infekcije i rasijavanje tumora. Kao i kod drugih biopsijskih postupaka, kontraindikacija je jaka koagulopatija
Površinski solidni tumori biopsiraju se pomoću «Skin biopsy punch» instrumenta koji se primarno koristi u dermatologiji. Biopsija neoplazija u potkožju ili abdomenu radi se najčešće pomoću Tru-cut igle. U nekim slučajevima patologu je potreban veći uzorak da postavi konačnu dijagnozu, a kod nekih izraslina nemoguće je dobiti sadržaj iglom. Stoga je potrebno raditi incizijsku ili ekscizijsku biopsiju, a odabir se temelji na terapeutskim posljedicama svakog postupka. Incizijska biopsija je zahvat kojim se iz većeg tumora sa kirurškim nožem uzima uzorak tkiva za histološku pretragu, s minimalnim oštečenjem ostatka tumora ili okolnih tkiva. Tako dobiven uzorak mora obuhvatiti tumorsko tkivo od površine do najdubljih slojeva. Nedostatak incizijske biopsije je taj što se otvaraju limfni putovi pa se njima mogu implantirati maligne stanice. Ekscizijska biopsija je kirurški postupak kod kojeg izrezujemo čitavu sumnjivu izraslinu bez pokušaja da dobijemo rubove od okolnog nepromijenjenog tkiva. Ekscizijska biopsija ima dijagnostičko i terapeutsko značenje međutim budući da kod te tehnike biopsije ne radimo eksciziju sa širokim rubom, ekscizija može biti nepotpuna i dovesti do mikroskopski rezidualnih bolesti. Neoplazija slezene, neoplazija pluća i mliječne žlijezde su slučajevi izbora ekscizijske biopsije. Nakon biopsije kirurg treba preuzeti brigu oko dobivenog uzorka i upoznati patologa s potpunom anamnezom i opisom procesa na pacijentu da mu pomogne postaviti točnu dijagnozu. Najčešće neoplazme kao izazov kirurškom pristupu Tumori kože i potkožja su od samih početaka onkologije u životinja predstavljali najčešći izazov za kirurško izrezivanje. Ekscizijska biopsija kao metoda dijagnostike i liječenja neoplazije je upravo kod kožnih tumora predstavljala metodu izbora. Tumore kože i potkožja vlasnici i veterinari uočavaju tijekom rutinskih pregleda, šišanja, kupanja, četkanja ili timarenja. U pasa je 80 % kožnih tumora benigno dok je u mačaka taj postotak oko 59 %. Od benignih tumora pojavljuju se lipom, histiocitom, papilomi, adenom tubularnih žlijezda.. Lipom je benigni tumor masnih stanica odnosno nakupina zrelih lipocita. Papilomi su dobroćudni tumori koji se najčešće pojavljuju na glavi, vratu u obliku peteljkastih ili sploštenih proliferacija. Adenom tubularnih žlijezda predtavlja benigne neoplazme znojnih i apokrinih žlijezda. Najčešći maligni tumori su mastocitom, hemangiosarkom, fibrosarkom, melanom, karcinom bazalnih stanica i karcinom skvamoznih stanica.
Tumori usne šupljine su nakon kožnih tumora najuočljiviji tumori u pasa i mačaka. Pojavnost je veća u starijih životinja uz iznimku epulida. Najčešće se otkrivaju nakon anamnestičkih podataka o slabijem apetitu, pojačanoj salivaciji ili krvarenju iz usta. U pasa se pojavljuju epulide, maligni melanom, fibrosarkom, karcinom višeslojnog pločastog epitela, a u mačaka karcinom višeslojnog pločastog epitela i fibrosarkom. U pasa i mačaka epulide su dobroćudni tumori koji imaju agresivnu lokalnu narav. Oralne neoplazije najbolje se liječe širokom kirurškom ekscizijom koja uključuje i radikalne postupke kao što su mandibulektomija ili maksilektomija. Vrlo često se nakon kirurške terapije oralnih neoplazmi preporuča i radioterapija. Tumori mlječne žljezde kod pasa predstavljaju poseban izazov u veterinarskoj kirurškoj onkologiji zbog svojeg heterogenog ponašanja. Mogu se pojaviti kao solitarni ili multipli tumori sa obilježjem da su češće zahvaćene kaudalne žljezde. 40-60% svih tumora mlječne žljezde u pasa je maligno. Tumori mlječne žljezde u mačaka su češći kod životinja između 10-12 godina starosti, a pojavnost malignog oblika je između 86 94 %. Tumori mlječne žljezde u mačaka pojavljuju se u vrlo agresivnom lokalnom ponašanju i imaju veliki metastatski potencijal. Upravo zbog jakog infiltrativnog i metastatskog potencijala, tumori mlječne žljezde u mačaka zahtjevaju radikalni kirurški zahvat neposredno po dijagnozi. Kirurško liječenje pacijenata s tumorom: Kirurško liječenje još je uvijek najčešći oblik liječenja tumora u veterinarskoj medicini, međutim nadopunjuje se kemoterapijom i radioterapijom. Onkološki kirurg mora poznavati bolologiju i patologiju tumora, mora biti vješt s principima i operacijskim tehnikama te razmišljanjima specifičnim za kirurgiju tumora. Kirurško se liječenje temelji na pretpostavci da je zloćudni tumor u svom početku lokalna bolest, i tek kasnije, nakon duže ili kraće latencije, nastaje diseminacija zloćudnih stanica. U pojedinim slučajevima uznapredovale bolesti kirurško izrezivanje tumora može dovesti samo do smanjene kvalitete života. Prijeoperacijsko planiranje uključuje definiranje cilja zahvata koji može biti izlječenje, citoredukcija ili bolja kvaliteta života. Priprema za operaciju podrazumijeva detaljan prijeoperacijski pregled radi utvrđivanja općeg stanja pacijenta i planiranje rekonstrukcije operacijske rane nakon uklanjanja tumora. Detaljnom anamnezom i kliničko patološkim pregledom treba utvrditi postoje li ugroze anestezijom ili operativnim postupkom odnosno koliko utječu na poslijeoperacijski tijek i oporavak pacijenta.
Opće stanje većeg broja pacijenata sa zloćudnim tumorom je poremećeno, što može biti posljedica lokalizacije tumora, ali i razvoja paraneoplastičnog sindroma. Prije operacije je potrebno korigirati svaki funkcionalni i metabolički poremećaj da bi se smanjio mortalitet i morbiditet pri kirurškom zahvatu. Nakon utvrđivanja stanja nužno je parenteralnom terapijom korigirati anemiju, bjelančevine plazme, faktore zgrušavanja krvi, elektrolite... U mnogim slučajevima veliki izazov za operatera predstavlja rekonstrukcija operativne rane te je neophodno poznavanje tehnika plastične kirurgije. Kirurški zahvat za izlječenje ima za cilj radikalno tj. potpuno odstraniti tumor. Pri inkopletnoj ekstirpaciji otvaraju se limfne i krvne žile te se narušava prirodna brana koja sprečava lokalno širenje tumora. Upravo se nakon neradikalnih operacija tumora može očekivati brz lokalni recidiv, ali i razvoj metastaza. Maligne stanice mogu ući u ranu iz primarnog tumora, te iz otvorenih limfnih i krvnih žila. Pravilno odabrana anestezija, aseptična kirurška tehnika, brižna manipulacija, spriječavanje lokalnog recidiva, perioperativna i poslijeoperativna briga za pacijenta imperativi su kirurškog pristupa liječenju pacijenata oboljelih od tumora. Prilikom kirurškog zahvata moramo poštovati sljedeće principe odnosno kirurške tehnike: - ne oštetiti tumor - izbjegavati dodirivanje ulceriranih dijelova tumora rukavicama ili instrumentima - izolirati tumor od ostatka kirurške rane - podvezati krvne žile prije rezanja - oštro izrezivati - upotrebljavati monofilamentne niti - upotrebljavati nove kirurške rukavice instrumente i kirurške krpe prilikom rekonstrukcije rane Tipovi kirurških zahvata: Lokalna resekcija je kirurški zahvat koji se primjenjuje u pacijenata sa tumorima koji ne metastaziraju odnosno ne prodiru znatnije u zdravo tkivo. Kod zloćudnih tumora, budući da nisu inkapsulirani, linije resekcije moraju ići kroz zdravo tkivo, odnosno uz ekstirpirani tumor mora ostati tanji ili deblji sloj zdravog tkiva. Radikalna resekcija provodi se u oboljelih od zloćudnih tumora koji jače infiltriraju zdravo tkivo, uz žrtvovanje okolnog tkiva, većih krvnih žila, živaca itd., a ako je potrebno organ treba i amputirati.
Radikalna resekcija s en bloc ekstirpacijom limfnih čvorova, izvodi se u pacijenata oboljelih od zloćudnih tumora koji redovito metastaziraju limfnim putovima i u kojih blizu primarnog tumora nalazimo maligno promijenjene limfne čvorove. Ako bi se tumor samo radikalno resecirao, otvorile bi se limfne žile, izašle bi zloćudne stanice i pojavio bi se lokalni recidiv. Limfni čvorovi kod pacijenata oboljelih od tumora važni su zbog svoje imunosne uloge te je tako postupak s regionalnim limfnim čvorom kontroverzan u humanoj i veterinarskoj onkologiji. Općenito je mišljenje da limfni čvorovi koji su klinički zahvaćeni tumorom trebaju biti uklonjeni. Premda taj postupak neće povećati mogućnost izlječenja, smanjiti će letalitet zbog lokalne bolesti. Operacije u slučaju recidiva izvode se kod tumora nižeg stupnja malignosti te ako se nakon te operacije može očekivati dulja remisija. Palijativne operacije su simptomatske operacije kojima se liječe ili ublažuju simptomi poput bolova, krvarenja, opstrukcije itd.. Tim se operacijama ne može spriječiti smrt od maligne bolesti, ali se mogu ukloniti simptomi koji pogoršavaju morbiditet i ubrzavaju mortalitet. Redukcijske operacije su kirurški postupci koji se temelje na pretpostavci da će se uklanjanjem glavnine tumora (debulking) uz citostatike i/ili zračenje zaustaviti ili usporiti maligna bolest. Operacije metastaza provode se u slučajevima nediseminiranih metastaza. Rezultati su pokazali da pacijenti sa solitarnom metastazom u plućima, jetri ili mozgu imaju dobru prognozu ako se napravi ekstirpacija. Za veterinarske pacijente predložen je standardni opis resekcije rubova koji se temelji na adaptaciji sustava muskulo-skeletnih tumora u humanoj medicini. Predložena su četiri temeljna tipa resekcije. To su intrakapsularna, rubna, široka i radikalna resekcija. Intrakapsularna resekcija je uklanjanje dijela po dijela tumora unutar njegove kapsule. Ovaj postupak koristi se kod uklanjanja koštanih cista. Kod rubne resekcije ravnina resekcije ide kroz reaktivnu zonu, a tumor i njegova pseudokapsula uklone se resekcijom. Primjer rubne resekcije je operacija benignih tumora kao što su lipomi. Široka ekscizija je operativni postupak liječenja pacijenata sa tumorom kod kojeg isijecamo tumor zajedno s pseudokapsulom, reaktivnom zonom i rubom nepromijenjenog tkiva (djelomična mandibulektomija). Kod radikalne ekscizije izrezujemo tumor zajedno s organom odnosno tkivom na kojem se nalazi. Primjeri su splenektomija, lobektomija ili amputacija.
Kirurgija kao dio multidisciplinarnog pristupa: Dok kirurzi konstantno razvijaju nove učinkovitije i manje traumatske tehnike za liječenje tumora, kompletan postupak liječenja tumora zahtijeva stručnjake raznih specijalnosti. Multidisciplinarni pristup potencira prednosti terapije i postotak izlječenja, dok smanjuje na najmanju moguću mjeru popratne učinke. Kirurška operacija može biti kombinirana s prijeoperacijskom ili poslijeoperacijskom dodatnom terapijom kao što je zračenje ili kemoterapija. Uspješna prijeoperacijska dodatna terapija može učiniti prije neoperabilne tumore operabilnima, smanjiti upotrebu radikalne resekcije te smanjiti učestalost rasijavanja tumora i metastaziranja. Cilj poslijeoperacijske dodatne terapije jest uništiti mikroskopske tumore koji su preostali poslije kirurškog odstranjivanja tumora. Poslijeoperacijska radioterapija može biti učinkovitija jer operacija smanjuje jezgru tumora i uklanja hipoksične, radiorezistentne stanice u sredini velikih tumora. Uspješno liječenje tumora zahtijeva pozitivan stav, otvoreno i kreativno mišljenje te mogućnost kombiniranja različitih vrsta liječenja. Tendencija današnjeg liječenja pacijenata s tumorom u humanoj medicini kreće prema manje radikalnim kirurškim postupcima kombiniranim s kemoterapijom, radioterapijom, imunoterapijom i drugim postupcima. Onkološka kirurgija u sprezi s drugim metodama liječenja pacijenata s tumorom budućnost je liječenja i u veterinarskoj medicini.
LITERATURA Kessler. M: The Secrets of how to take Tumor Biopsy. Winter Oncology seminar. Postojna (2008) Ehrhart N.: Principles of Tumor Biopsy. In Murtaugh R.,J.: Clinical Techniques in Small Animal Practice. W.B. Saunders (1998), pp 10-16. Morrison, W.,B., Hamilton, T.,A: Diagnosis of Neoplasia. In Slatter,D. H.: Textbook of Small Animal Surgery, Sec Ed. W.B. Saunders Company, pp 2036-2047. Vail, D.M., Withrow, S.J.:Tumors of the skin and subcutaneous tissues. In Withrow S.J., MacEwan E.,G.,: Small Animal Clinical Oncology, 2nd ed. Philadelphia, W.B. Saunders (1996), pp 167-191. Gilson, S.,D.:Principles of Surgery for Cancer Palliation and Treatment of Metastases. In Murtaugh R.,J.: Clinical Techniques in Small Animal Practice. W.B. Saunders (1998), pp 65-69. Ogilvie, G.,K.: Paraneoplastic syndromes. In Withrow, S., J. MacEwan, E.,G.: Clinical Veterinary Oncology. J.B. Lippincott (1989), pp 29-38. Laing EJ. : Oncology. In: Bojrap, MJ, ed. Disease mechanisms in small animal surgery. Lea&Fabiger (1993), 84-89. Flanders, J.,M.: Principles of Surgical Oncology. In Rosenthall, R.,C.: Veterinary Oncology Secrets. Hanley&Belfus inc. (2001), pp 55-60. Owen, L. (1980): TNM Classification of tumor in domestic animals Geneva, World Health Organization. Withrow, S.,J.: The Evolution of Veterinary Surgical Oncology. In Murtaugh R.,J.: Clinical Techniques in Small Animal Practice. W.B. Saunders (1998), pp1-3. Murtaugh, R. J. (1998): Surgical Oncology. Clinical techniques in Small Animal Practice. W. B. Saunders Company. Philadelphia.