Epilepsija. recenzent: prof. dr. sc. Sanja Hajnšek SADRŽAJ:

Epilepsija MONIKA MUDROVČIĆ A KARLO TOLJAN B JOSIPA POPOVIĆ C NIKO NJIRIĆ D MARKO STRUČIĆ EMINA HORVAT VELIĆ E FILIP ĐERKE F SVEUČILIŠTE U ZAGREBU, MEDICINSKI FAKULTET recenzent: prof. dr. sc. Sanja Hajnšek a 0000-0001-8525-1789 b 0000-0002-3189-9659 C 0000-0002-3834-5261 D 0000-0002-5249-9996 E 0000-0002-8861-2719 F 0000-0001-9408-9488 DOI: http://dx.doi.org/10.17486/gyr.3.1015 SADRŽAJ: 1. EPIDEMIOLOGIJA 2. PATOFIZIOLOGIJA I NEURALNI MEHANIZMI EPILEPSIJE 3. NEUROLOŠKI PRISTUP EPILEPSIJI 4. FARMAKOLOŠKO LIJEČENJE EPILEPSIJE 5. NEUROKIRURGIJA 6. KLINIČKA GENETIKA EPILEPSIJE sažetak: Epilepsija predstavlja skupinu neuroloških poremećaja koje karakterizira pojava epileptičkih napadaja ili ataka. Česta je pojavnost u općoj populaciji te je prevalencija na svjetskoj razini oko 100 na 10 000, dok je u hrvatskoj ta razina oko 50 na 10 000 stanovnika. Kod ovog neurološkog poremećaja nema jedinstvene etiologije, a pregledno se može podijeliti u tri velike skupine: genetske, strukturne (prisutan morfološki patološki supstrat)/metaboličke (disregulacija neuronske homeostaze) i one nepoznatog uzroka (izbjegava se klasični termin idiopatske). Napretkom istraživanja mnogo se pokušava učiniti na području genetike, ali je sasvim sigurno i da okoliš i epigenetska modifikacija imaju svoj utjecaj. Epilepsije koje nastaju u ranijoj životnoj dobi uglavnom su posljedica razvojnih abnormalnosti ili ranih trauma moždanog tkiva kao i infekcija središnjeg živčanog sustava. Adolescentsko doba je obilježeno organskim uzrocima: traumom, infekcijom i tumorima. Kod starije populacije nastanku epilepsije najviše pridonose degenerativne bolesti, cerebrovaskularne bolesti, tumori i traume mozga. Učinci nekih lijekova također mogu narušiti fiziologiju neurona te izazvati pojavnost epileptičkih napadaja. Epileptogenezu čine sponatne prijevremene depolarizacije neurona te posljedično kojima epilepsija poprima klinički sliku fokalne ili generalizirane prema veličini tzv. Epileptogene zone. Epileptogena zona predstavlja epileptogenu leziju, a seizure onset zona regiju iz koje započinje epileptička ataka. Sama depolarizacija izaziva gomilanje kalcija u neuronima, dok produljena depolarizacija podrazumijeva i veće metaboličke potrebe tkiva. Ovakvi procesi vode u ekscitotoksičnost i posljedičan gubitak neurona. Dijagnoza epilepsije uključuje kvalitetno uzetu anamnezu, tj. Heteroanamnezu od osoba prisutnih pri samom napadaju kojega je pacijent doživio, kvalitetan klinički pregled sa specifičnim simptomima i znakovima koje iskusan neurolog odmah prepoznaje kao posljedicu epileptičke atake. Zatim slijedi daljnja obrada, prvenstveno preko tumačenja nalaza elektroencefalografije (EGG-a). Prednost ove pretrage je dostupnosti i neinvazivnost, ali ovisi o vještini samog liječnika koji će znati protumačiti dijagnostički nalaz u kombinaciji sa kliničkim statusom i povijesti bolesti pacijenta. S obzirom na različitu etiologiju epilepsije, postoje još jasni dijagnostički algoritmi za obradu novodijagnosticiranih epilepsija koji uključuje fazu jedan i fazu dva. Testirati se mogu kognitivne i bihevioralne funkcije preko standardiziranih testova, u svrhu procjene kognitivnog i afektivnog stanja oboljelog kao i procjene mogućih psihogenih i fizioloških ne-epileptičkih ataka. U diferencijalnoj dijagnozi epilepsije treba isključiti ostala stanja kao što su sinkope, tranzitorne ishemijske atake, migrene, panični napadaj i slično. Prisutnost ugriza jezika, zauzimanja neobičnog položaja tijela, nemogućnost kontrole sfinktera i postiktalna smušenost odgovaraju kliničkom fenotipu velikog epileptičkog napadaja odnosno generalizirane toničko-kloničke atake. Aura može prethoditi samome napadaju, a karakterizira ju specifična promjena u doživljaju vanjskog svijeta ili kvalitativnoj i kvantitativnoj promjeni osjeta kod osobe, ali aura može biti i karakterizirana isključivo vegetativnom simptomatologijom. Konačna dijagnoza se postavlja kada osoba doživi maksimalno dvije neprovocirane atake u razmaku većem od 24h. Klasična karakteristika epilepsije su stereotipni karakter napadaja koji dugo ne mijenja obrazac, jer se patološko izbijanje iz mozga uvijek širi iz istog dijela tkiva. Pojavljuju se jednaki simptomi i nalaz eeg-a. Službena klasifikacija epilepsije ih dijeli u fokalne, generalizirane i neobjašnjene napadaje. Fokalni napadaji su ograničeni na jedan dio moždane kore i simptomatologija će biti posljedična zahvaćenosti te moždane regije. Postoje fokalni napadaji s očuvanom svijesti i s poremećenom svijesti, a katkad i sekundarnom generalizacijom. Generalizirani napadaji zahvaćaju gotovo cijelu moždanu koru i dijele se na: toničko-klonički, apsans, miokloni, tonički, atonički. Početna terapija epilepsije je farmakološka, a kod farmakorezistentne epilepsijedanas postoji i neurokirurško liječenje. Velik izbor antiepileptika još jednom dokazuje raznovrsnu etiologiju, ali i učinkovitost te je empirijski ustavljen terapijski postupnik s obzirom na to radi li se o fokalnoj ili generaliziranoj epilepsiji. Neurokirurški pristup je raznolik i potrebna je najprije dobra preoperativna obrada kandidata kako bi ishod bio što uspjeliji s minimalno neželjenih posljedica. Farmakorezistentne epilepsije se mogu tretirati resekcijom, diskonekcijom, minimalno invazivnom neurokirurgijom odnosno stereotaktičkom ablacijom i stimulacijskim metodama poput vns, tj. Vagusnog stimulatora. 176 gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje

Epidemiologija Epilepsija je jedna od najčešćih neuroloških bolesti. Procjenjuje se da će 1 od 20 ljudi do 75. godine života u jednom trenutku razviti neki oblik epilepsije to jest, da kumulativna incidencija epilepsije iznosi 5%. Prevalencija aktivne epilepsije (broj ljudi koji su unutar zadnjih 5 godina imali napadaj ili su trenutno na antiepilepticima) u Hrvatskoj je između 4,8 i 5,5 na 1000 stanovnika, što je blizu brojevima drugih europskih zemalja. 1,2 Incidencija epilepsije (broj ljudi kojima se godišnje dijagnosticira epilepsija) je, naravno, znatno niža i prosječno iznosi oko 50 na 100 000 stanovnika 3. Incidencija epilepsije nipošto nije jednaka za sve skupine pacijenata najveća je u krajnjim dobnim skupinama, kod osoba mlađih od 7 i starijih od 65 godina. Nekada se o epilepsiji pretežno govorilo kao o bolesti dječje dobi, ali zadnjih je desetljeća u razvijenom svijetu, zbog demografske tranzicije i manje izloženosti rizičnim faktorima kao što su porođajne komplikacije ili parazitarne infekcije 4, incidencija zapravo najveća u starijoj dobi. 5 Patofiziologija i neuralni mehanizmi epilepsije Najčešći uzroci s obzirom na dob Epilepsija nije jedinstven, već složen nozološki entitet koji, u sklopu moždanih funkcija, ima mnogo različitih uzroka. Vrlo generalizirano, epilepsije se mogu podijeliti na idiopatske one kojima uzrok do sada nije poznat; te simptomatske koje se razvijaju kao posljedica neke druge neurološke bolesti6 Isto tako, uzroci epilepsije su različiti u različitim dobnim skupinama, a o dobi pacijenta ovisi i učestalost epileptičkih napadaja. U neonatalno doba najčešći uzroci su hipoksičnoishemijska encefalopatija, peripartalna i kasnija trauma, infekcija središnjeg živčanog sustava te razvojne abnormalnosti središnjeg živčanog sustava. Isto tako, životni stil majke za vrijeme trudnoće pridonosi učestalosti napadaja, te su učestali etiološki čimbenici heroin, kokain ili veće količine alkohola. Nadalje, ozljede tijekom poroda zbog traume SŽS-a su čest etiološki čimbenik, a napadaji kao posljedica metaboličkih bolesti pojavljuju se početkom hranjenja novorođenčeta te se manjak piridoksina spominje kao jedan od glavnih uzroka. Vrućica (nepovezana s infekcijama SŽS-a) krucijalni je uzročni čimbenik napadaja u ranome djetinjstvu koji se nazivaju febrilne konvulzije. Febrilne konvulzije povezuju se s povećanom učestalosti razvoja hipokampalne skleroze. Hipokampalna skleroza predstavlja neuropatološki entitet obilježen gubitkom neurona i gliozom tkiva hipokampusa, najviše u regijama gyrus dentatus, CA1 i CA3. U užem smislu ovdje spada i mezijalna temporalna skleroza koja je vezana uz epilepsiju temporalnog režnja. Najveći se broj epilepsija prezentira u kasnome djetinjstvu i one su najčešće idiopatske, no ne mogu se isključiti oni već prethodno navedeni uzroci (trauma, infekcija, tumor). Također, epilepsija u sklopu skleroze temporalnoga režnja ili kortikalne disgeneze nerijetko se pojavljuje u tome periodu.epilepsiju u adolescenciji obilježavaju predominantno organski uzroci trauma, infekcija (encefalitis) i tumori. Težina ozljede u korelaciji je s incidencijom pojavljivanja epilepsije te osobe koje su zadobile penetrirajuću ozljedu lubanje, frakturu lubanje ili intrakranijsko krvarenje dobivaju napadaj u 40-50% slučajeva dok se kod pacijenata sa zatvorenom ozljedom ili potresom mozga taj rizik smanjuje na 5-25%.6 Kod starijih osoba uzroci epilepsije su, zbog čestih komorbiditeta, najčešće degenerativne bolesti, cerebrovaskularne bolesti, tumori i trauma (najčešće suduralni hematom koji je čest kod starijih zbog krhkosti mosnih vena). 7 Nadalje, potvrđeno je kako mnogi lijekovi s djelovanjem na CNS mogu biti uzrok napadaja, primjerice sedativi-hipnotici, droge, anestetici i analgetici, antimalarici i drugi. Njihova etiopatogeneza proizlazi iz samog načina djelovanja i treba biti oprezan kod koadministriranja s antiepileptičkom terapijom.također, smatra se kako je oksidativni stres općenito značajan uzročni čimbenik u razvoju epilepsije. Budući da mozak obiluje masnim kiselinama, a obrana antioksidativnim tvarima mu je manjkava. Sudeći prema istraživanju iz Meksika u kojem su znanstvenici otkrili kako kainična kiselina kao produkt oksidativnog stresa povisuje količinu c-fos transkripcijskog čimbenika i interleukina-1, može se zaključiti kako produkti oksidativnog stresa potenciraju inflamatorni odgovor u mozgu što može biti uzrok epilepsije. Isto tako, potvrđeno je kliničkim istraživanjima kako su koncentracije antioksidansa u krvi zdravih osoba bile znantno više nego kod oboljelih od epilepsije. 8 Patofiziološki procesi u epilepsiji Nakon inicijalnog uzroka, epileptogeneza može trajati čak danima, mjesecima, godinama sve dok ne dođe do relevantnih promjena u mozgu koje će dovesti do početka epilepsije. Sudeći prema navedenom, postoji raznolikost u uzrocima i okidačima epilepsije, međutim svi oni dovode do jednog mijenjaju sinaptičku pukotinu, protok u ionskim kanalima, svojstva receptora, ekspresiju proteina ili pak dovode do promjene u strukturi samih neurona što je preduvjet za početak i trajanje epileptičnog napadaja. 6 Samo trajanje napadaja može se podijeliti na fazu inicijacije i fazu propagacije. 9 Inicijaciju karakterizira nesvrsishodna neuronska podražljivost i hipersinkronizacija neuronskog izbijanja. Dakle, do povećane neuronske podražljivosti dolazi zbog izrazito produljene depolarizacije stanične membrane neurona ili obilnog ulaska ekstracelularnog kalcija u stanicu. Posljedično se otvaraju natrijski voltažni kanali, a kontinuirani masivni ulazak natrija u stanicu dovodi do repetitivnih akcijskih potencijala i neuronskog izbijanja. Takav rast frekvencije neuronskog izbijanja ne predstavlja relevantan problem sve dok ne prijeđe takozvani konvulzivni prag, tada počinje napadaj i širenje na susjedna područja, jer se vremenom regurtira sve veći broj neurona što dovodi do propagacije epileptogeneze u subkortiklane strukture uz medijalnu liniju. 6 U normalnim uvjetima, nastavak i širenje depolarizacije i neuronskog izbijanja bio bi prekinut hiperpolarizacijom i aktivacijom inhibicijskih neurona. Međutim, tijekom napadaja dolazi do novačenja susjednih neurona čemu pridonosi i povećana količina ekstracelularnog kalija. Naime, utok kalcija kao posljedica depolarizacije stanične membrane gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje 177

potiče istjecanje kalija iz neurona što poništava fiziološku hiperpolarizaciju stanične membrane.visoka ekstracelularna koncentracija kalija još dodatno potencira depolarizaciju membrane susjednih neurona te, posljedično, dolazi do otvaranja natrijskih voltažnih kanala na tim istim neuronima i početka akcijskog potencijala. 7 U prilog tezi o elektrolitnom disbalansu kao pokretaču konvulzija govori i istraživanje iz 2015. koje je provela skupina znanstvenika iz Velike Britanije. Oni tvrde kako gabaergični neuroni mogu postati ekscitacijski (posljedica receptortraffickinga kod superrefraktornog epileptičkog statusa) ukoliko se zbog nekog razloga povisi intracelularna koncentracija klorida. Međutim, dodaju kako je uz disregulaciju u koncentraciji klorida potreban još neki patološki parametar neovisan o kloridima kako bi započeo epileptični napadaj. 10 Nadalje, osim što se nakuplja u samim stanicama, kao što je ranije spomenuto, kalcij se akumulira i u sinaptičkoj pukotini što rezultira s prekomjernim oslobađanjem neurotransmitera budući da je utok kalcija u presinaprički neuron ograničavajući čimbenik za oslobađanje neurotransmitora iz vezikula i njihov dolazak u sinaptičku pukotinu. Prvenstveno su važni poremećaji u ravnoteži između glutamatnog i gabaergičkog sustava, međutim, katekolaminergični neurotransmitori te opiodi imaju svoju ulogu u etiopatogenezi što objašnjava lijekove kao uzroke nekih epilepsija. 6 Sama depolarizacija aktivira i NMDA receptore što pridonosi daljnjem izbijanju i širenju na susjedne i udaljene neurone korteksa. 7 Kada se govori o promjeni strukture neurona kao uzroku, misli se na nestanak i umiranje pojedinih skupina neurona nakon izvjesne ozljede, traume, infekcije ili pak na regeneraciju istih ili nastanak novih neurona koji više neće tvoriti iste neuronske veze i krugove kao oni što su nestali te će dovoditi do izvjesnih nestabilnosti. 7 Treće, nova su istraživanja potvrdila su povezanost epilepsije i genskih bolesti (npr. autosomno dominantna noćna epilepsija čeonog režnja), posebice bolesti prozročene mutacijama ionskih kanala. Mutacije su dokazane u genima koji kodiraju voltažne kanale, kanale ovisne o neurotransmiterima, membranske receptore. 6 Sukladno klasifikaciji epilepsije na fokalne ili generalizirane napadaje, vidljivo je kako ponekad dolazi do širenja izbijanja neurona na susjedna područja, dok ponekad određeno izbijanje ostane lokalizirano samo na jednom području. Opseg, način i smjer širenja varijable su koje određuju generaliziranu ili lokaliziranu epilepsiju. Iako je gotovo nemoguće izložiti samo jedan, univerzalni model neuronske mreže koji bi odgovarao svim vrstama epilepsija upravo zbog obilja različitih uzroka same bolesti, pretpostavljeni su određeni modeli neuronskih mreža za neke češće vrste epilepsija, kao što je generalizirani kloničkotonički napadaj i limbička epilepsija.znanstvenici tvrde kako je za razvoj generaliziranog napadaja potrebna interakcija između korteksa i retikualrne formacije moždanog debla i talamusa (uspostavljanje tzv. Kortikotalamičkog ili kortikoretikuralnog releja). Piramidni neuroni korteksa su izvor ekscitacijskog signala koji biva proslijeđen do gabaergičnih neurona talamusa koji ga moduliraju i pretvaraju u neuronsku hiperaktivnost. Teza je potvrđena u pokusima gdje su korteks i talamus bili razdvojeni, a posljedično se hiperaktivnost neurona na EEG-u nije mogla uočiti. Također, potvrđeno je da u slučaju razdvojenosti talamusa od korteksa, korteks može biti hiperaktivan, ali je ta hiperaktivnost na EEG-u vidljiva u nepravilnim intervalima. Sve komponente neuronskog kruga moraju biti umrežene kako bi napadaj počeo i bio održan. Međutim i dalje se spekulira jesu li izvori u korteksu multifokalni ili postoji samo jedan jedinstveni izvor.6,9nadalje, bilo je potrebno objasniti na koji način se aktivnost proširi iz inicijalnog neuronskog kruga na ostala područja? Eksperimenti su potvrdili kako se signal jednostavno širi regionalnim i interhemisfernim putevima. Kalozotomijom ili odstranjenjem dijela mozga koji je izvor hiperaktivnosti, dokida se epileptični napadaj. 9 Limbička epilepsija je oblik fokalne epilepsije. Uzroci su uvijek hipokampalna skleroza, atrofija ili glioza koje najčešće zahvaćaju hilus girusa dentatusa i CA1 područje, rjeđe gliomski tumori, arterijsko-venske malformacije (AVM) i encefalitisi. Isto tako, istraživanja na životinjama pokazala su kako su izvori u limbičkome sustavu multifokalni, te kao i u generaliziranom napadaju, talamus (medijalna dorzalna jezgra) služi kao poveznica u širenju epileptične aktivnosti. Kada se govori o univerzalnome neuronskome krugu limbičke epilepsije (Papezov krug) znanstvenici smatraju kako izvor moraju biti područja povezana s medijalnom dorzalnom jezgrom, dakle amigdala, hipokampus, parahipokampalni gyrus te entorinalni korteks. Širenje limbičke epilepsije na susjedna područja još uvijek nije precizno definirano, no smatra se kako bi peririnalni i entorinalni korteks mogle biti izlazne točke iz limbičkog sustava u susjedni neokorteks. 9 Sam napadaj i prestanak epileptičnog napadaja nose za sobom mnoge posljedice: porast moždanog krvnog protoka što povećava potrebu za kisikom i glukozom. Ukoliko se napadaj produlji, metabolički zahtjevi prelaze mogućnost opskrbe što, posljedično, dovodi do oštećenja moždanog tkiva. 6 Neurološki pristup epilepsiji Kada kažemo da pacijent boluje od epilepsije? Najčešći početak priče je pacijent koji je doživio prvu epizodu paroksizmalnog poremećaja svijesti za koju smatramo da je predstavljala epileptični napadaj. Znakovi i simptomi epileptičnih napadaja se znatno razlikuju ovisno o lokalizaciji izvoru i načinu širenja epileptičkog izbijanja po mozgu (vidi pod: Klasifikacija epilepsije ), ali većinom uključuju prolazni poremećaj svijesti i nekontrolirane pokrete tijela. 11 Prvi korak u procjeni jednog takvog pacijenta je razlučiti radi li se uopće o epileptičnom napadaju ili je riječ o nekom od stanja koja mu mogu nalikovati. 12 Stanja koje je najvažnije razlikovati od epileptičnih napadaja su: - sinkopa - psihogena neepileptična pseudoataka Osim toga, u obzir dolaze tranzitorna ishemijska ataka, tranzitorna globalna amnezija, migrena, poremećaji pokreta, poremećaji spavanja, panični napadaji i vertigo. Kao osnovni izvor informacija u ovom nam stadiju služe podatci dobiveni anamnezom i budući da je većina napadaja 178 gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje

praćena gubitkom svijesti koji onemogućuje da pacijent sam rekonstruira događaj heteroanamnezom (uzetom od osobe koja je svjedočila napadaju). Ispravno uzeta anamneza ima do 94% uspješnosti u razlikovanju epilepsije od sinkope. 13 Stavke koje upućuju na epileptični napadaj su: - ugriz jezika - konvulzivni elementi - okretanje glave na jednu stranu/neobičan položaj tijela - prisutnost prodromalnih simptoma koji bi odgovarali auri - secessus urina ili fecesa - postiktalna smušenost Fizikalni pregled ima manju ulogu. Eventualno je kod epileptičke atake moguće pregledom dokazati tragove inkontinencije, znakove naglog pada ili ugriz jezika. Ugriz jezika (osobito njegovih lateralnih bridova) je nalaz od osobite dijagnostičke vrijednosti. 14 Nije osjetljiv (25-38%), ali jest visoko specifičan (96-100%) za toničko-kloničke napadaje. 15 Jednostavnije rečeno, manji je broj ukupnih epileptičkih napadaja praćen ugrizom jezika, ali ako je ugriz jezika prisutan, gotovo je sigurno da je između raznih diferencijalnih dijagnoza kod pacijenta riječ upravo o epileptičkom napadaju. Inkontinencija ima podjednaku osjetljivost, ali znatno manju specifičnost (57%). 16 Ukoliko smo potvrdili da epizoda koju je pacijent doživio uistinu odgovara epileptičnom napadaju, to ne znači da ima epilepsiju. Idući korak je isključiti da se radi o akutnom simptomatskom napadaju drugim riječima, utvrditi postoji li neki očiti čimbenik koji akutno uzrokuje epileptička izbijanja u mozgu pacijenta koji inače ne bi bio sklon tome. Takvi napadaji opisuju se kao prigodni i čine do 40% prvih napadaja. 17 Neka od češćih stanja koja se povezuju s nastankom akutnih simptomatskih napadaja su: - apstinencijski sindrom (osobito kod ovisnosti o alkoholu ili benzodiazepinima) - stanja intoksikacije (alkoholom, lijekovima, ilegalnim drogama) - infekcije SŽS - trauma mozga - akutni moždani udar - hipoglikemija - poremećaji elektrolita (hiponatremija, hipokalcemija, hipomagnezemija) - hipoksija - eklampsija Potrebno je obratiti posebnu pažnju na eventualne znakove i simptome navedenih stanja u anamnezi i statusu. Sukladno nalazu, svakako je nužno učiniti i dodatne pretrage kao što su laboratorijski testovi (glukoza, elektroliti, urea i kreatinin, jetreni enzimi, toksikologija) 18 ili CT kako bi se ta stanja isključila ili dokazala. Ukoliko se dijagnosticira određeno stanje, potrebno je uz opće terapijske mjere provesti i prikladne specifične mjere (primjerice, primjena diazepama kod osobe sa sindromom ustezanja od alkohola, nadoknada glukoze i korekcija antidijabetičke terapije kod hipoglikemije). To je važno jer je pacijentima s akutnim simptomatskim napadajima u razdoblju 30 dana do 8,9 puta povećana smrtnost. 20 Antiepileptici se ponekad daju u akutnom razdoblju, ali nije potrebno nastaviti s njihovom primjenom nakon stabilizacije stanja. Važno je naglasiti da se akutni simptomatski napadaji ne računaju za dijagnozu epilepsije, iako se oni uzrokovani cerebrovaskularnim inzultom, traumom glave i infekcijom SŽS povezuju s povećanim rizikom za kasniji razvoj epilepsije (do 10% pacijenata). Kod metaboličkih uzroka napadaja, taj rizik nije veći od onog za opću populaciju. Većini napadaja ipak ne uspijemo pronaći neposredan uzrok. To je znak da mozak te osobe, iz kojeg god razloga, ima intrinzičnu sklonost k epileptičkim izbijanjima. Tu se ubrajaju i slučajevi kada napadaj jest simptomatski, odnosno kada možemo klinički ili radiološki dijagnosticirati stanje koje je potencijalni uzrok napadaja, ali ono nije akutno nastalo.20 Primjer su epileptički napadaji kod osoba s tumorom mozga ili kod pacijenta koji je imao ozljedu glave, ali više od tjedan dana prije nastanka napadaja. Nakon jednog takvog, neprovociranog napadaja, bez liječenja je šansa za pojavu još jednog napadaja u roku od 2 godine 51%. 21 Tek nakon što je pacijent doživio dva potvrđena neprovocirana napadaja u razmaku većem od 24 sata možemo mu definitivno postaviti dijagnozu epilepsije. 22 Klasifikacija epilepsija prema vrsti napadaja Jedna od osnovnih karakteristika epilepsije je stereotipnost napadaja. To je pojava da se kod jednog oboljelog patološka izbijanja uvijek šire iz istog dijela mozga i istim obrascem, zbog čega se ponavlja ista fenomenologija napadaja i elektroencefalografski nalaz. 23 U skladu s time, epilepsije se mogu dijeliti prema vrsti napadaja kojima se manifestiraju. Osnovna razina te podjele je na: - generalizirane napadaje, koji naizgled potječu iz cijele moždane kore istovremeno, očituju se difuzno promijenjenim EEG-om u svim odvodima, poremećajem svijesti i bilateralnom simptomatologijom - fokalne napadaje, koji imaju električki i/ili klinički prepoznatljivo žarište s vidljivom lateralizacijom ili poremećajima karakterističnim za određeni dio mozga. - neobjašnjene napadaje 24 Fokalni napadaji je termin koji je ILAE (International League Against Epilepsy) predložila 2010. Stari naziv za taj tip napadaja je parcijalni. Kod razlučivanja o kojem se tipu epilepsije radi je također velika važnost anamneze i heteroanamneze. Često će pacijentu i svjedoku biti teško precizno opisati događaj, zbog čega je potrebno usmjeriti razgovor ciljanim pitanjima. Pitanja koja je važno postaviti uključuju: - Koliko je napadaj trajao? Jesu li, i kakva točno, motorička ponašanja bila uključena? Sjeća li se pacijent događaja? Je li pacijent tijekom napadaja reagirao na vanjske podražaje? - Kako se pacijent ponašao nakon napadaja? Je li se odmah oporavio ili je imao period smušenosti? Je li imao neke tegobe u satima nakon napadaja? - Jesu li neki simptomi bili prisutni i prije samog napadaja? (Fokalni napadaji često započnu aurom, odnosno jednostavnom simptomatologijom na koju se naknadno nadoveže poremećaj svijesti i/ili generalizacija.) gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje 179

- U koje se doba dana dogodio napadaj? Jesu li bili prisutni ikakvi precipitirajući čimbenici? (Poznat je primjer fotostimulacije, koja može izazvati napadaje u 2-14% epileptičara, osobito djece 25 ; hiperventilacija od 3-5 minuta često precipitira apsanse; mnogi epileptičari su osjetljivi na stres, neispavanost, tjelovježbu, glasne zvukove ) - Koliko se često napadaji javljaju? Također je važno pacijentu učiniti elektroencefalogram (EEG), po mogućnosti već u roku 24 h od prvog napadaja. 26 EEG za dijagnozu epilepsije kod pacijenata s prvim napadajem ima nisku senzitivnost (25-26%), ali relativno visoku specifičnost (78-98%), koja velikim dijelom ovisi o vještini liječnika koji čita nalaz. 27 To znači da normalan EEG nipošto ne isključuje dijagnozu epilepsije, dok EEG nalaz epileptiformne aktivnosti ima određenu dijagnostičku vrijednost (s malom, ali važnom šansom da je lažno pozitivan). Studije pokazuju da se samo anamnezom i pregledom može odrediti vrsta epilepsije kod 47% takvih pacijenata, dok kombiniranje s EEG-om to povećava na 77%. Kod pojedinih oblika epilepsije EEG ima veću vrijednost nego kod drugih primjerice, za apsanse i infantilne spazme postoje patognomonični nalazi; kod napadaja s frontalnim žarištem je, zbog velike udaljenosti elektroda od pojedinih dijelova frontalnog režnja, manje vjerojatno da će se izbijanja registrirati nego kod drugih fokalnih napadaja. U slučaju da je standardni EEG normalan, može se učiniti EEG nakon deprivacije spavanja ili primjene nekog drugog precipitirajućeg čimbenika. Generalizirani napadaji Smatra se da potječu iz neke subkortikalno smještene točke i brzo se šire na gotovo cijelu moždanu koru, izazivajući poremećaj svijesti. Poremećaj svijesti nastupa naglo i bez premonitornih simptoma. Aura je prisutna samo ako se napadaj sekundarno generalizira, odnosno ako se zapravo radi o fokalnom napadaju koji je započeo svojom fokalnom simptomatologijom, ali se postupno proširio na ostatak moždane kore. Osnovna podjela generaliziranih napadaje je na konvulzivne (toničko-klonički) i nekonvulzivne (svi ostali). Ukoliko napadaji imaju motoričku komponentu, pokreti mogu biti unilateralni ili bilateralni. EEG kod ovih napadaja pokazuje generalizirane promjene primjerica, u svim će odvodima interiktalno biti prisutni hipersinkroni paroksizmi šiljak-val kompleksi visoke amplitude, zašiljenih ili sporih aktivnosti.najdramatičnija i najpoznatija vrsta epileptičnog napadaja, koja je općoj populaciji gotovo sinonim epilepsije, je generalizirani toničko-klonički napadaj. Staro ime za taj tip napadaja je grand mal. Generalizirani toničko-klonički napadaj se odvija u dvije faze. Prva je generalizirani tonički grč tijela, koji traje nekoliko sekundi. Pacijent gubi svijest i, uslijed grča ili gubitak tonusa, naglo pada. Spazam laringealnih mišića uzrokuje ispuštanje glasnoga krika koji je ponekad prisutan na početku napadaja. Moguće je da zbog spazma respiratorne muskulature bolesnik postane i cijanotičan u ovoj fazi. Druga faza je klonička, koja uključuje ritmične, sinkronizirane kontrakcije svih dijelova tijela. U ovoj fazi često dolazi do ugriza jezika, koji je (kao što je navedeno u ovom tekstu) visoko specifičan znak upravo ove vrste napadaja. Dolazi do nakupljanja sline, koju očevici često opisuju kao pjena na usta. Ponekad dolazi i do inkontinencije urina i/ili fecesa. Napadaj obično traje traje 1-3 minuta. Poslije napadaja nastupa postiktalno razdoblje, u kojem se pacijent polako budi, ali je smušen, amnestičan za događaj i često se žali na glavobolju, bol u mišićima i umor. 28 Tipični absence ili petit mal je vrsta napadaja karakteristična za dječju i adolescentnu dob. Javljanje u odrasloj ili dojenačkoj dobi je iznimno rijetko. Radi se o kratkim (trajanje oko 10 sekundi; ne dulje od 20) epizodama poremećaja svijesti bez gubitka mišićnog tonusa (zbog čega pacijent ne pada), bez aure i bez postiktalne smušenosti. EEG nalaz koji je patognomoničan za absence su pravilni, generalizirani šiljak-spori val kompleksi frekvencije 3 Hz. Često je, kod oboljelog, napadaj moguće namjerno izazvati hiperventilacijom. Kod mnogih se pacijenata absencei javljaju u serijama, na desetke do stotine puta dnevno.u usporedbi s vrlo upečatljivim toničko-kloničkim napadajima, absence u praksi izgleda suptilno najčešće se pacijent samo zagleda u jednu točku 10-ak sekundi i nakon toga nastavi s aktivnošću kojom se bavio prije početka napadaja, kao da se ništa nije dogodilo. Ponekad se takvoj djeci, stoga, pogrešno dijagnosticira poremećaj pažnje umjesto epilepsije. 29 Motorički fenomeni su rijetko zamjetljivi tijekom Slika 1. EEG nalaz 3 Hz šiljak-val kompleksa 180 gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje

tipičnog absencea jedino se (osobito ako napadaj traje dulje od 10 sekundi), znaju javiti jednostavni facijalni automatizmi, poput treptanja. Absencei sa složenijom simptomatologijom koja uključuje automatizme, toničke, kloničke i autonomne komponente su atipični. Atipični absencei su najčešće udruženi s poremećajima u razvoju i patološkim nalazima u neurološkom statusu. Diferencijalnodijagnostički je apsanse, zbog moguće sličnosti u kliničkoj slici, a razlike u prognozi i liječenju, najvažnije razlikovati od fokalnih napadaja frontalnog ishodišta s poremećajem svijesti. Pri tome je ključna uloga EEG-a. Miokloni napadaji sastoje se od naglih, eksplozivnih, aritmičnih trzajeva neke skupine mišića. Najčešće se radi o mišićima ruku. U kontekstu epilepsije se mioklonizmi javljaju bilateralno. Pojedinačni miokloni napadaji traju vrlo kratko (manje od 1 sekunde) i često se javljaju u serijama. Pacijenti u većini slučajeva ne gube svijest, ali je zbog naglih, nekontroliranih trzajeva ipak moguć pad. Unatoč očuvanoj svijesti, ovi se napadaji smatraju generaliziranima zbog EEG nalaza, koji je vrlo specifičan kratkotrajni, generalizirani šiljak- ili polišiljak-val kompleksi. Diferencijalnodijagnostički je mioklonu epilepsiju važno razlikovati od ne-epileptičkih mioklonizama, koji mogu biti fiziološki (primjerice, tijekom usnivanja) ili simptom oštećenja SŽS u sklopu ozbiljnih neuroloških neurodegenerativnih bolesti. Tonički napadaji su slični toničkoj fazi toničko-kloničkog napadaja uključuju gubitak svijesti i tonički grč tijela uz pad i prestanak disanja. Traju 20-ak sekundi. Često se javljaju tijekom noći. Atonički napadaji očituju se poremećajem svijesti uz nagli gubitak mišićnog tonusa, zbog čega pacijent padne i često se ozlijedi. Obično traju manje od 15 sekundi. Tonički i atonički napadaji obično su udruženi s Lennox-Gastautovim sindromom i javljaju se kod pacijenata s poremećajima u razvoju. Fokalni napadaji Fokalni napadaji su oni kojima se na začetku može klinički ili elektroencefalografski prepoznati lateralizacija ili čak uža lokacija ishodišta. Tu spada oko 60% svih epileptičnih napadaja. U praktično-anatomskom smislu, fokalni napadaji se najčešće dijele na one s mezijalnim temporalnim ishodištem (područje hipokampusa) i one s neokortikalnim ishodištem. Napadaji mezijalnog temporalnog ishodišta najčešći su napadaji s pojavom u adolescentnoj i odrasloj dobi, dok su napadaji neokortikalnog ishodišta tipičniji za dječju i stariju dob. Smatra se da u podlozi epilepsija s fokalnim napadajima uvijek postoji neka strukturalna lezija, premda se ona ponekad ne može neuroradiološki identificirati. Kod neokortikalne epilepsije su te lezije pretežno razvojne anomalije mozga, tumori ili mjesta cerebrovaskularnih inzulta, dok se kod mezijalne temporalne epilepsije najčešće radi o tzv. hipokampalnoj sklerozi (iako su mogući i drugi uzroci). 30 Nekoć su se fokalni (odnosno parcijalni ) napadaji dijelili na jednostavne i kompleksne. Jednostavno i kompleksno se pritom odnose i na složenost ponašanja tijekom napadaja, ali glavna je razlika u pacijentovom stanju svijesti. Kako bi se eliminirali ikakvi nesporazumi koji bi mogli nastati zbog tih termina, ILAE predlaže da se, umjesto toga, ti napadaji naprosto nazivaju fokalni napadaji s očuvanom svijesti, odnosno fokalni napadaji s promijenjenom svijesti. Fokalne napadaje s očuvanom svijesti (ili jednostavne ) prema osnovnoj simptomatologiji možemo podijeliti na motoričke, osjetne, visceralne i psihičke. Radi se o suptilnim napadajima koji su uzrokovani epileptičkim izbijanjima usko ograničenim na jedan dio moždane kore primjerice, osoba će imati klonizme mišića lica uslijed zahvaćanja područja precentralne vijuge koje inervira lice; ili će imati neobjašnjivi osjećaj straha zbog zahvaćanja limbičkih struktura temporalnog režnja (amigdala). U samo 20-40% slučajeva imaju iktalni EEG korelat. Takvi se napadaji mogu širiti mogu zahvatiti veći dio moždane kore uz još uvijek očuvanu svijest (pojava širenja motornih odnosno osjetnih simptoma s, primjerice, distalne ruke na lice, sukladno širenju impulsa po somatotopno ustrojenoj motornoj odnosno osjetnoj kori naziva se Jacksonov hod), mogu progredirati u fokalni napadaj s poremećenom svijesti, a mogu čak i progredirati sve do generaliziranog napadaja. Zbog toga su fokalni napadaji s očuvanom svijesti često prisutni kao aura napadaja s poremećenom svijesti, koje se sam pacijent najčešće jedine sjeća. Aure mogu biti vrlo različite mogu se manifestirati svakidašnjim pojavama poput trnaca, ali i neobičnim fenomenima kao što su strukturirane slušne ili vidne halucinacije, olfaktorne i gustatorne halucinacije (neugodni mirisi), iluzije (primjerice makropsija ili mikropsija - dojam da su predmeti oko pacijenta puno veći odnosno manji nego što uistinu jesu), dismnestički simptomi (deja vu osjećaj da je neka nova situacija već viđena; jamais vu neprepoznavanje situacije koja se već dogodila) ili čak promjene u funkciji vegetativnog živčanog sustava, koje mogu biti i životno ugrožavajuće. 1 Fokalni napadaji s poremećenom svijesti (ili kompleksni ) nastaju širenjem jednostavnog fokalnog napadaja, ali u toj mjeri da se još uvijek manifestiraju fenomenima tipičnim za određeni dio mozga. Najlakše ih je objasniti na primjeru najčešćih i najpoznatijih takvih napadaja onih s ishodištem u mezijalnom temporalnom režnju (MTL). Tipični kompleksni fokalni napadaj s mezijalnim temporalnim ishodištem započinje kratkotrajnom aurom, tijekom koje je pacijent još uvijek svjestan. Aura kod MTL napadaja je najčešće visceralna pacijent opisuje neobičan uzlazan osjećaj u epigastriju. Uz to se često navodi već spomenuti neobjašnjivi osjećaj straha. Olfaktorne halucijacije i složeni psihički doživljaji kao što su deja vu, jamais vu, depersonalizacija ili derealizacija također se opisuju, ali znatno rjeđe.na auru se zatim nadovezuje poremećaj svijesti u trajanju 1-3 minute. To stanje podsjeća na absence, u smislu da pacijent obustavlja aktivnost, naizgled bulji u jednu točku i ne odgovara na upite niti reagira na vanjske podražaje (iako je donekle očuvan verbalni kontakt moguć ako je zahvaćan temporalni režanj ne-dominantne hemisfere). Zbog te sličnosti često kažemo da MTL napadaje karakterizira pseudoapsans. Tijekom tog razdoblja poremećene svijesti najčešće se javljaju i takozvani automatizmi stereotipne, ponavljane, besmislene radnje. 31 U 60% slučajeva radi se o oroalimentarnim automatizmima, odnosno žvakanju ili mljackanju. Kombinacija visceralne aure i oroalimentarnog automatizma je visoko specifična za napadaje hipokampalnog ishodišta. Nakon završetka napadaja, pacijent dolazi k svijesti uz razdoblje postiktalne smušenosti od nekoliko minuta. Ne sjeća se ničeg osim aure, čak ni ako je bio u verbalnom kontaktu tijekom pseudoapsansa. Spomenuto je gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje 181

da širenjem fokalnih napadaja može doći i do njihove generalizacije. Smatra se da do 2/3 generaliziranih toničko-kloničkih napadaja zapravo počinju kao fokalni napadaji. Neurološka klasifikacija epilepsija prema uzroku Još jedna važna podjela epilepsija je prema uzroku. Najčešće su se u tom smislu epilepsije opisivale kao idiopatske, simptomatske ili kriptogene. Ta terminologija često zbunjuje liječnike, a otkad su nove spoznaje iz područja genetike epilepsije i napredci u neuroradiologiji doveli do novih informacija o uzrocima epilepsije, nametnula se neophodna potreba da se ta podjela bolje definira. Bitan izvor nesporazuma su tzv. idiopatske epilepsije. Riječ idiopatski u medicini inače znači nepoznatog uzroka, no način na koji se taj termin rabi u klasifikaciji epilepsija nije sasvim vjeran tom značenju, a tijekom godina je poprimio i niz dodatnih implikacija. Epilepsije koje se nazivaju idiopatskima su zapravo one koje nisu uzrokovane strukturnom lezijom, nego su određene (poznatim ili nepoznatim) genetskim defektom koji uzrokuje sklonost epileptogenezi u mozgu pacijenta. Takve epilepsije obično nisu udružene s poremećajima u razvoju niti neurološkim bolestima i dolaze uz normalan neurološki status, tako da su pacijentu napadaji zapravo jedini simptom bolesti. Karakteristično se javljaju u dječjoj dobi, dobro reagiraju na medikamentnu terapiju i često spontano uđu u remisiju do odrasle dobi. U tu skupinu spadaju, primjerice, juvenilna mioklona epilepsija i dječja apsans epilepsija. Dakle, kad kažemo idiopatske, to zapravo podrazumijeva genetske, benigne, farmakosenzitivne i samoograničavajuće, a samo po sebi ne daje točnu informaciju o uzroku epilepsije. Zato ILAE predlaže da se pri podjeli epilepsija prema uzrocima termin idiopatske epilepsije zamijeni s genetske epilepsije, koji je puno precizniji i neopterećeniji. mozga poput kortikalne displazije ili u bolesti udruženoj s brojnim defektima poput tuberozne skleroze. Najčešće su udružene s drugim simptomima i patološkim nalazima u neurološkom statusu. Imaju lošu prognozu i često su refrakterne na farmakoterapiju. ILAE predlaže da se takve epilepsije, prema točnoj prirodi uzroka, definiraju kao strukturne ili metaboličke. Kriptogene epilepsije su, tradicionalno, one za koje se pretpostavlja da imaju strukturni uzrok, ali se on ne može dokazati. ILAE predlaže da se taj termin zamijeni s epilepsije nepoznatog uzroka i da se njime objedine sve epilepsije koje ne spadaju u jednu od prethodne dvije skupine. U ispitivanju uzroka epilepsije važno je obratiti pažnju na obiteljsku anamnezu (moguća genetska predispozicija), osobnu anamnezu (mogući uzroci simptomatskih epilepsija), znakove udruženih neuroloških bolesti/oštećenja u neurološkom pregledu, te znakove specifičnih nasljednih bolesti povezanih s epilepsijom u fizikalnom pregledu. Također je obavezna neuroradiološka obrada, osobito kod pacijenata kojima sumnjamo na strukturalni uzrok epilepsije. Pritom je metoda izbora MR mozga, jer se na CT-u ne vidi, primjerice, hipokampalna skleroza jedan od najčešćih uzroka epilepsije koji je k tome i kirurški izlječiv ili greške kortikalnog razvoja. CT se primjenjuje u slučaju neurološke hitnosti, ako postoji neka kontraindikacija za MR ili ako je nije moguće učiniti. Pojedini slučajevi epilepsije koji imaju zajedničku kliničku sliku, dob nastupa, genetsku podlogu i EEG nalaz mogu se grupirati u tzv. elektrokliničke sindrome te im se pripisuje ista prognoza i način liječenja. Dijagnoza specifičnog elektrokliničkog sindroma je osobito česta u neuropedijatriji, s poznatim primjerima poput juvenilne mioklone epilepsije ili Westovog sindroma. Opisivanje svih značajnih epileptičkih sindroma daleko premašuje domet ovog teksta. Simptomatske epilepsije su one koje kojima u podlozi stoji neki poznat, klinički ili neuroradiološki evidentan poremećaj mozga. To su, na primjer, epilepsije koje se razviju nakon SŽS infekcija, neurotraume, tumora, u sklopu nekog razvojnog defekta 32, 34 Tablica 1. Podjela antiepileptika prema mehanizmu djelovanja 182 gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje

Farmakološko liječenje epilepsije Kod liječenja epilepsije 70% bolesnika pokazuje dobru kontrolu napadaja monoterapijom, dok ostalih 30% koristi dva ili više antiepileptika. Antiepileptici su lijekovi sa mnogim učincima, poželjnima i nepoželjnima te je kod uklanjanja ili uvođenja novog lijeka u terapiju potrebno pažljivo i postepeno smanjivati, tj. povećavati dozu. Određivanje terapije spada strogo u domenu specijalista pod čijim nadzorom mora biti i svaka daljnja terapijska odluka. 32, 33 Neželjeni učinci antiepileptika su razni: 32, 34, 35 Lamotrigin: dvoslike, umor, mučnina, osip kod preosjetljivosti Etosukcimid: GI smetnje, anoreksija, letargija, umor, glavobolja Valproat: smanjuje klirens lamotrigina, inhibitor jetrenih enzima Benzodiazepini: tolerancija i ovisnost, amnestički učinci, pospanost Fenobarbital: induktor jetrenih enzima, pospanost, sedacija Fenitoin: nistagmus, ataksija, neuropatija, hiperplazija desni, hirzutizam Karbamazepin: induktor jetrenih enzima, atkasija, GI smetnje, hiponatremija, osip Slika 2. Terapijski pristup u novodijagnosticiranih fokalnih 11, 34 epilepsija prema smjernicama Slika 3. Terapijski pristup u novodijagnosticiranoj generaliziranoj epilepsiji prema sjernicama 11, 32 gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje 183

Dijagnostika epilepsije Kako bi se epileptička priroda napadaja mogla sistematizirati, potrebna su ponavljana, sofisticirana testiranja. Ona su ključna za utvrđivanje najprikladnije antiepileptičke terapije bilo to farmakološko liječenje ili operativni zahvat. Tehnike koje se pri tome najčešće koriste uključujuelektroencefalografiju (EEG), magnetsku rezonanciju (MR) i SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography). Psihofizička evaluacija Mnogobrojne informacije može nam pružiti sama bolesnikova anamneza i opis napadaja. Prisutnost aure je znak fokalnog napadaja i ako je specifična, možemo iz nje čak predvidjeti ishodište napadaja. 38 Generalizirani napadaji obično imaju karakterističnu fenomenologiju po kojoj se mogu lako razlučiti. Ovisno o prisutnosti motoričke komponente, razlikujemo konvulzivne (najpoznatiji su toničko-klonički) i nekonvulzivne (primjerice, absence) generalizirane napadaje. Smatra se da dugotrajno bolovanje od epilepsije kod djece i adolescenata može rezultirati kognitivnim deficitima, koji se negativno odražavaju na akademski uspjeh. Kognitivne i bihevioralne promjene kod epileptičara se opsežno istražuju i postoje razni mjerni instrumenti kojima se mogu dokazati. Wisconsin Card Sorting Test (WCST) je primjer testa koji mjeri kognitivnu fleksibilnost i usredotočenost i jedan je od najkorištenijih instrumenata za procjenu izvršnih funkcija. 36 Elektroencefalografija ( EEG) Kliničari se često oslanjaju na elektroencefalografske nalaze kako bi identificirali, klasificirali, kvantificirali i lokalizirali napadaje. 37 Kod osobe sa sumnjom na epilepsiju, bitno je proučiti izgled iktalnog (tokom samog napadaja), postiktalnog (nakon napadaja) i interiktalnog (između dva napadaja) EEG-a.Elektroencefalografija je moguća zbog jednake orijentacije piramidalnih stanica moždane kore. Neinvazivni EGG je zbroj proizvedenih električnih polja specifičnog kortikalnog područja koje se nalazi odmah ispod očitane elektrode. Slika 4 shematski prikazuje standardnimeđunarodni 10 20 raspored elektroda po glavi. Slika 4. međunarodni 10 20 položaj EEG elektroda Elektroencefalografski nalaz sastoji se od valova različitih amplituda i frekvencija. Razlikujemo nekoliko tipičnih signala. Alfa-ritam je normalno prisutan u stanju mirovanja i pri zatvorenim očima, dominantno parijetookcipitalno. Ima amplitudu 40-50 μv, i frekvenciju od 8-13 Hz. Beta-ritam je prisutan u stanjima koncentracije i aktivnosti. Ima amplitudu <30 μv i frekvenciju 14-30 Hz. Theta valovi su normalno prisutni u II. i III. NREM fazi spavanja i ponekad u stanju umora. Imaju amplitudu 50-60 μv i frekvenciju 4-7 HZ. Delta-valovi su prisutni tijekom sporovalnog spavanja i u brojnim patološkim stanjima. Imaju amplitudu 100-200 μv i frekvenciju 0,5-3 Hz. Također se na EEG-u mogu pojaviti oblici koje nazivamo šiljcima. Prema Glooru, šiljci su oštri potencijali koji traju od 30-80 ms, imaju asimetričan rast i pad uobičajeno popraćen sporim valom koji traje od 70-200 ms. 37 Za epilepsiju su tipični šiljci (ponekad u kombinaciji s valovima) koji su hipersinkroni i vidljivi nad svim odvodima u kojima postoji epileptičko izbijanje. Kada ishodište nije jasno ili ako se nalazi u dubokoj moždanoj strukturi,možemo se koristiti i invazivnom procedurom, tzv. stereoelektroencefalografijom (SEEG). 40 EEG je relativno sigurna metoda, koja pruža sliku električne aktivnosti mozga s dobrom vremenskom rezolucijom. Prednost mu je što je izrazito jeftin i što omogućava konstantnu interakciju s pacijentom tokom pregleda. No, on ima i svojih ograničenja. Ne pruža nam strukturalni pregled mozga, koji je neophodan kako bi se isključio strukturalni (i potencijalno operabilni) uzrok epilepsije, a snimanje dubokih slojeva praktički je nemoguće bez visoko invazivne operacije. Iz navedenih razloga koristimo brojne ostale tehnike poput MR i SPECT. Magnetska rezonancija (MR) Dijagnostička metoda koja je obavezna pri obradi pacijenta s epilepsijom, po mogućnosti na aparatu visoke rezolucije 3T.38 MR koristi snažno homogeno magnetno polje kako bi potaknula protone jezgre vodikovih atoma da rezoniraju. Nakon što je rezonancija uspostavljena,prestaje se stvarati izmjenično polje te se počinje snimati signale koje emitiraju čestice iz različitih dijelova mozga. Ovisno o tipu medija u kojem se čestice nalaze, njihovi će signali dulje ili kraće dolaziti do detektora te time odašiljati jači ili slabiji signal. Pomoću tih informacija, računalo može razlikovati granice između različitih medija, a samim time i različitih tkiva. Postoji više metoda MR sekvenciranja, od kojih se T1 i T2 snimke MRI baziraju na relaksacijskom vremenu. Postoje drugi načini manipulacije magnetnog polja i nove tehnike analiza snimki, poput Fluidattenuated Inversion Recovery (FLAIR) i drugih metoda.prednosti ove tehnike su visoka prostorna rezolucija slika i to što se pacijent tijekom snimanja ne zrači. Nedostatci su visoka cijena, dugo trajanjei postojanje apsolutnih kontraindikacija (poput nošenja pacemakera ili ne-titanijskih metalnih usadaka). Iz tih razloga se ponekad moraju upotrijebiti druge metode. Neke epileptogene lezije (poput kortikalne displazije) se, pak, ne vide ni na visokorezolucijskoj MR, nego je potrebno dodatno postprocesuirati dobivene slikovne podatke u programima kao što je MAP07. Takvi programi koriste morfometriju utemeljenu na vokselima kako bi usporedili pacijentovu snimku sa snimkama kontrolne skupine i što točnije identificirali suptilne defekte u građi mozga na različitim dubinama. 184 gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje

Slika 5. Prikaz alfa valova na EEG-u Slika 6. Prikaz beta valova na EEG-u Slika 7. Šiljak-val kompleksi Slika 8. Polišiljak-val kompleksi gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje 185

Funkcionalna magnetska rezonancija (fmr) Ova metoda mjeri protok krvi kroz pojedine dijelove mozga koristeći razliku u koncentracijama oksigeniranog i deoksigeniranog hemoglobina kao kontrast (tzv. BOLD ili blood oxygen level-dependant technique). Naime, željezo u oksigeniranom hemoglobinu ima drugačija magnetska svojstva nego u deoksigeniranom, zbog čega se drugačije prikazuje na magnetskoj rezonanciji. Tijekom aktivacije pojedinog dijela mozga, krvni protok kroz njega se poveća, a ekstrakcija kisika ostaje ista, zbog čega u tom dijelu relativno poraste koncentracija oksihemoglobina. Taj se porast može koristiti kako bi se otkrilo koji se dio mozga aktivira pri kojim aktivnostima. fmr se može koristiti za mapiranje fokalnih napadaja, iako je zbog kretnji koje prate fokalne napadaje i nepredvidljivosti njihove pojave to često otežano. 37 Najčešće se fmr zapravo rabi za određivanje lateralizacije funkcija poput govora uoči neurokiruške operacije. Pozitronska emisijska tomografija (PET) Slično kao fmr, PET je funkcionalna neuroimaging metoda. Temelji se na mjerenju emisije pozitrona tijekom raspada radioizotopa prethodno unesenog u tijelo pacijenta. Najčešće se koristi analog glukoze, fluor-deoksiglukoza (FDG), obilježena izotopom fluora (18F), koja se injicira intravenski. 39 Glukoza se najviše koncentrira u tkivima koja imaju najbogatiji metabolizam. PET nam, stoga, može poslužiti da saznamo koji su metabolički najaktivniji dijelovi mozga. Single-photon Emission Computerised Tomography (SPECT) SPECT je funkcionalna neuroimaging metoda koja daje 3D sliku krvnog protoka kroz mozak. Izvodi se tako da se u tijelo pacijenta uvede neka tvar koja prelazi krvno-moždanu barijeru (najčešće tzv. HMPAO) obilježena radioaktivnim tehnecijem. Zatim se uređajem koji detektira zračenje (tzv. gama-kamerom), kojih SPECT uređaj ima dva kako bi dobio treću dimenziju, mjeri u kojim se dijelovima mozga radioaktivno označeni HM- PAO više koncentrira, a u kojima manje. SPECT se može snimati iktalno i interiktalno. Iktalni SPECT (tijekom napadaja) pokazuje fokalnu hiperperfuziju u područjima epileptičkih žarišta. Interiktalni SPECT nam govori o protoku krvi kroz mozak u mirovanju, koji je najčešće fokalno smanjen upravo u područjima epileptogenih lezija. Oba su nalaza vrlo korisna u lokaliziranju izvora epileptičkih izbijanja. SPECT nam zapravo daje slične informacije kao PET. Ipak, velika prednost SPECT-a u odnosu na PET je u tome što se radioaktivni tehnecij puno lakše proizvodi i ima puno dulji poluživot nego li radioizotopi koji se koriste za PET, čime je SPECT puno jeftinija i dostupnija metoda. Nedostatak je što je prostorna rezolucija slike prilično niska. Taj se problem uvelike može riješiti kombiniranjem slike dobivene SPECT-om sa slikom dobivenom MR-om, tzv. SISCOM (Subtraction Ictal SPECT Combined with MRI). 41 Neurokirurško liječenje epilepsije Kirurško liječenje je modalitet terapije epilepsije kojemu je cilj potpuni i trajni nestanak epileptičkih napadaja, ili smanjivanje njihove težine i učestalosti. 42 Kandidati za kirurško liječenje su pacijenti koji boluju od farmakorezistentne epilepsije, koja im onemogućava svakodnevno funkcioniranje, a etiološki pripada u vrste epilepsija kod kojih se kirurški može postići terapijski uspjeh. Farmakorezistentnom se smatra epilepsija kod koje napadaji ne prestaju unatoč terapiji s dva različita antiepileptika, davanih kao monoterapija ili dualna terapija, koji su adekvatno odabrani za tip napadaja, podnošljivi za pacijenta i redovito uzimani. 42 Nakon što se prvi uvedeni antiepileptik pokaže nedjelotvornim, samo 11% pacijenata reagira na slijedeći, a nakon neuspjeha uvođenja drugog antiepileptika taj postotak pada na svega 3%. 44 Stoga je jasna definicija farmakorezistencije nužna kako bi se izbjegli jalovi pokušaji uvođenja novih antiepileptika, odgađajući pritom kirurško liječenje koje u nekim slučajevima ima potencijal potpuno osloboditi pacijenta epileptičkih napadaja. Procjenjuje se da je 30-40% pacijenata oboljelih od epilepsije rezistentno na farmakoterapiju. 4 Slika 9. Algoritam liječenja novodijagnosticirane epilepsije prema Kwanu i Brodieju Kandidati za kirurško liječenje U odabiru kandidata za kirurško liječenje, pacijenti moraju zadovoljiti nekoliko kriterija. Prvi uvjet je da boluju od farmakorezistentnog tipa epilepsije. Drugi uvjet se odnosi na utjecaj napadaja na svakodnevno funkcioniranje, a procjenjuje se na temelju niza parametara: frekvenciju i težinu samih napadaja, nuspojave antiepileptika, utjecaj napadaja na pacijentov obiteljski, socijalni i profesionalni život i subjektivne procjene morbiditeta. 45 Treći uvjet koji pacijenti moraju ispuniti je vezan za etiologiju epilepsije, o kojoj ovisi mogućnost kirurškog liječenja. U izlječive se ubrajaju parcijalni napadaji sa temporalnim ishodištem (obično medijalnim, čiji je patološki supstrat najčešće hipokampalna skleroza) ili ekstratemporalnim ishodištem (frontalnim, parijetalnim, okcipitalnim) čiji patološki supstrat može biti tumor (najčešće low grade gliom), arterio-venska malformacija, kavernom, encefalomalacija ili poremećaj kortikalnog razvoja (npr. fokalna kortikalna displazija), a moguće ga je otkloniti i resektivnom kirurgijom. Pacijenti sa shizencefalijom, porencefalijom, periventrikularnim nodularnim heterotopijama i tuberoznom sklerozom također mogu biti kirurški liječeni u pojedinim slučajevima kao i djeca oboljela od hemimegalencefalije, Sturge-Weberovog sindroma, Rasmussenovog encefalitisa ili perinatalnog unilateralnog cerebralnog infarkta. Pacijenti koji imaju više vrsta napadaja iz više moždanih područja, nisu kandidati za kirurško liječenje, osim ako ne postoji jasan dokaz da je jedan od tih fokusa najizraženiji. Pacijenti s bilateralnom hipokampalnom atrofijom, poremećajima memorije i bilateralnim ishodištima napadaja su također isključeni iz odabira, ali su kandidati za minimalno invazivno neurokiruško liječenje (ugradnja vagusnog stimulatora, tj. VNS-a). Nekoliko studija je pokazalo da prosječno razdoblje od dijag- 186 gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje

noze do kirurškog liječenja farmakorezistentnih tipova epilepsije koji zadovoljavaju kriterije za operaciju iznosi 4.5-7 godina u pacijenata oboljelih od epilepsije u odrasloj dobi, dok je u onih oboljelih u dječjoj dobi ta brojka veća te iznosi između 15 i 19 godina. Neliječena epilepsija dugoročno izaziva brojne posljedice za pojedinca kao što su poteškoće u savladavanju akademskih obaveza i pronalaženju posla i bračnog partnera, razvoj depresivnih i anksioznih poremećaja, razvoj stigmatiziranosti u društvu i ovisnost o okolini, endokrinološke nuspojave antiepileptika, ozljede zadobivene tijekom napadaja i iznenadna, neobjašnjiva smrt u epilepsiji (SUDEP - sudden unexplained death in epilepsy). U djece su posljedice nekontrolirane epilepsije posebno poražavajuće s obzirom na to da, uzrokujući zastoj u razdobljima kritičnim za razvoj, mogu dovesti do mentalne retardacije. 46 U općoj populaciji postoji 0.5-1% osoba oboljelih od epilepsije, od kojih je 30-40% refrakterno na terapiju. Procijenjeno je da oko 60% tih pacijenata boluje od parcijalnih napadaja a 12.5-25% tih pacijenata bi moglo imati koristi od kirurškog liječenja, uzevši u obzir težinu napadaja (barem 1 napadaj mjesečno) i vrstu (kompleksni parcijalni napadaji sa ili bez sekundarne generalizacije). 44, 47, 48, 49 U populaciji Republike Hrvatske bi to značilo da postoji između 484 i 2580 pacijenata koji bi imali koristi od kirurškog liječenja, sa godišnjom incidencijom između 48 i 129 novih slučajeva. Preoperativna obrada Preoperativna obrada pacijenata koji su kandidati za kirurško liječenje se sastoji od detaljne anamneze i nekoliko dijagnostičkih metoda. Njezin cilj je definirati nekoliko područja mozga a to su: epileptogena lezija (ako postoji), epileptogena zona, simptomatogena zona, zona iktalnog početka (ictal onset zone), iritativna zona, zona funkcionalnog deficita i elokventni korteks. 45, 49 Epileptogena lezija je strukturalni defekt (tumor, vaskularna ili razvojna malformacija) odgovoran za nastanak epilepsije, a može se otkriti pomoću 3T MR-a, te posebice FDG-PET-a (kao zona hipometabolizma) ili iktalnog SPECT-a (kao zona hiperperfuzije sa okolnom hipoperfuzijom) u slučajevima kad MR pokaže uredan nalaz (kod fokalnih kortikalnih displazija). 45 Epileptogena zona se definira kao najmanje područje mozga zaslužno za započinjanje napadaja, koje je nužno odstraniti kako bi se spriječilo njihovo ponavljanje. Za razliku od epileptogene lezije, uvijek je prisutna, budući da osim strukturalnog može predstavljati i područje funkcionalnog defekta. Iz tog razloga epileptogenu zonu nije uvijek moguće točno lokalizirati, nego samo aproksimirati koristeći kombinaciju površinskog EEG-a, nekih tehnika MR i invazivnog EEG monitoringa - stereotaktičkim postavljanjem dubinskih elektroda koje se još naziva i stereoelektroencefalografijom (SEEG), ili površinskim epiduralnim ili češće, subduralnim grid i strip elektrodama (elektrokortikografija, ECoG). Pacijentima s potencijalnom površinskom epileptogenom zonom se postavljaju subduralne elektrode, a onima s pretpostavljenom dubinskom epileptogenom zonom se postavljaju dubinske elektrode uz kortikalnu stimulaciju. 49 Simptomatogena zona je područje mozga odgovorno za inicijalnu kliničku simptomatologiju. Njezina lokalizacija se może pretpostaviti anamnestički, heteroanamnestički ili uz pomoć VEEG, tj. kombinirane simultane video snimke i EEG-a. 45 Zona iktalnog početka i iritativna zona su kortikalna područja, od kojih je zona iktalnog početka područje aktivno za vrijeme napadaja dok je iritativna zona aktivna između napadaja (interiktalno). Mogu se mapirati neinvazivnim ili invazivnim EEG-om te magnetoencefalografijom (MEG).Zona funkcionalnog deficita je nefunkcionalni dio korteksa koji nije zahvaćen epileptičkim izbijanjem a definira se neurološkim i neuropsihološkim testiranjem, te EEG-om, SPECT-om i PET-om.Elokventni korteks je dio kore mozga koji sadrži esencijalne funkcije i nužno ga je sačuvati tokom operacije. Može se mapirati neinvazivno pomoću funkcijske magnetne rezonancije (fmri), PET-a ili MEG-a ili invazivno pomoću intraoperativne elektrokortikografije (metodom budne kraniotomije). 49 Osim lokalizacije prethodno navedenih regija, u preoperativnoj obradi je u pojedinim slučajevima bitna i provjera lateralizacije funkcija kao što su govor i pamćenje. Ona se vrši pomoću Wada testa ili fmri.49 Wada test je inaktivacijska metoda koja se provodi infuzijom natrijevog amobarbitala u unutarnju karotidnu arteriju na jednoj strani, čime se dobije kratkotrajan funkcionalni ispad ipsilateralne polovice mozga, za vrijeme kojeg se mogu ispitati funkcije budne polovice mozga, nakon čega se isti postupak ponovi za suprotnu polovicu. S druge strane fmri kao aktivacijska metoda daje vrlo komparabilne rezultate te se danas sve češće izvodi. Vrste zahvata U kirurgiji epilepsije koristi se nekoliko vrsta zahvata: resekcija, diskonekcija, stereotaktička ablacija i stimulacijske metode. Njihova uspješnost se mjeri prema Engelovoj klasifikaciji, gdje klasa 1 označuje ishod bez daljnjih napadaja, klasa 2 označuje gotovo potpuno oslobođenje daljnjih napadaja, klasa 3 značajno poboljšanje, a klasa 4 obilježava ishod bez značajnog poboljšanja. U resekcijske metode ubrajamo resekciju prednjeg dijela temporalnog režnja, selektivnu amigdalohipokampektomiju, hemisferektomiju, neokortikalnu resekciju i lezionektomije. Za epilepsiju čije se žarište nalazi u mezijalnom dijelu temporalnog režnja, 2003. je provedeno randomizirano kliničko ispitivanje čiji je cilj bio ustanoviti ima li kirurško liječenje prednost pred farmakološkim. Ovo istraživanje, prvo toga tipa na temu kirurgije epilepsije važno je iz razloga što je pokazalo nedvojbenu prednost kirurškog liječenja, budući da je 58% pacijenata iz kirurške grupe bilo bez napadaja godinu dana nakon operacije (Engel klasa 1), dok je u grupi liječenoj farmakološki takvih pacijenata bilo samo 8%. 49 Što se tehničkog dijela tiče, koriste se procedure resekcije cijelog prednjeg dijela temporalnog režnja (anteriorna temporalna lobektomija, ATL) ili samo amigdale, hipokampusa, unkusa i parahipokampalnoga girusa (selektivna amigdalohipokampektomija, SAH), gdje je prednji dio temporalnog režnja sačuvan. U svrhu usporedbe ovih dviju procedura, provedeni su meta-analiza i pregled literature kojima je, na uzorku od preko 1200 pacijenata operiranih u razdoblju od 1997. do 2010. godine, ustanovljeno da je ATL za 8% uspješnija od SAH u oslobađanju pacijenata od daljnjih napadaja. Budući da su podaci uzimani retrospektivno, nije se uspio ustanoviti neuropsihološki ishod. Stoga je potrebno provesti randomizirano kliničko istraživanje ovih gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje 187

Slika 10. Shema: A) transkortikalni pristup kroz donji temporalni girus, B) transsilvički pristup, C) subtemporalni pristup 55 dviju metoda kako bi se usporedili uspješnost ishoda bez napadaja i neuropsihološko stanje pacijenta, te bi se na temelju tih podataka moglo zaključiti koja metoda ima bolji cost/benefit omjer. 51 Amigdalohipokampektomija se provodi transkortikalnim, transsilvičkim ili subtemporalnim pristupom. Transkortikalni pristup koristi prolaz kroz sivu tvar donjeg ili srednjeg temporalnog girusa. 52 Transsilvičkim pristupom se izbjegava oštećenje lateralnog temporalnog korteksa. 53 Subtemporalni pristup pruža više prostora, no zbog veće potrebe za retrakcijom postoji i veća šansa oštećenja perforatorskih ogranaka srednje cerebralne arterije. 54 Rezultati referentnog centra za epilepsiju Ministarstva zdravlja Republike Hrvatske, u suradnji sa Klinikom za neurokirurgiju KBC Zagreb u razdoblju od 2010.-2014. godine na uzorku od 70 pacijenata oboljelih od mezijalne temporalne epilepsije, sa prosječnim razdobljem praćenja postoperativnog tijeka (followup) od 2,57+/-2,27 godina pokazuju Engel 1 ishod u 58 pacijenata, Engel 2 u 10 pacijenata, te Engel 3 u jednog pacijenta. U 9 pacijenata oboljelih od epilepsije uzrokovane fokalnom kortikalnom displazijom, liječene resekcijom epileptogene lezije, rezultati istog centra za isto vremensko razdoblje pokazuju 100% uspješnost izliječenja (Engel 1 ishod). Hemisferektomija se koristi kod pacijenata s epilepsijom čije su epileptogene zone ograničene na jednu hemisferu, nakon procjene da njihovo pojedinačno uklanjanje ne bi imalo željenog učinka. U difuzne hemisferičke poremećaje koji uzrokuju takvo stanje se ubrajaju Sturge-Weberov sindrom, kortikalna displazija, hemimegalencefalija, Rasmussenov sindrom, velike porencefaličke ciste i hemikonvulzija-hemiplegija-epilepsija sindrom. Potpuno uklanjanje jedne hemisfere ima uspješnost izliječenja epilepsije 80-90%, no uz cijenu nastanka površinske hemosideroze, sindroma uzrokovanog nakupljanjem hemosiderina u neuronalnom tkivu, uzrokovanim krvarenjem nakon zahvata. Simptomi tog sindroma su ataksija, senzorineuralni gubitak sluha, piramidni simptomi, demencija, poremećaji kontrole mokraćnog mjehura, anosmija i anizokorija. Metoda hemidekortikacije, tj. resekcije do granice korteksa i bijele tvari je ustanovljena kako bi se izbjegli simptomi površinske hemosideroze. Zbog tehničkih poteškoća uklanjanja korteksa na ba- zalnim i mezijalnim stranama mozga, uspješnost ove metode je slabija i iznosi 50-80%. Funkcionalna hemisferektomija je treći način izvođenja hemisferektomije, a sastoji se od temporalne lobektomije, resekcije središnjeg dijela i diskonekcije rezidu- SLIKA 9. MR nakon hemisferektomije 57 Neokortikalna resekcija i lezionektomije se sastoje od uklanjanja tumorskih, vaskularnih ili razvojnih malformacija za koje je preoperativnom obradom utvrđeno da uzrokuju epilepsiju. Diskonekcijske metode su hemisferotomija, kalozotomija i multiple subpijalne transekcije (MST). Hemisferotomiji, metodi poštednijoj od hemisferektomije, se pristupa reseciranjem frotnoparijetalnog operkularnog korteksa sa inzulom kao donjom granicom, ili infrainzularno, reseciranjem temporalnog operkularnog korteksa. Zatim se učini anterolateralna temporalna lobektomija, korona radijata se prereže otvaranjem temporalnog roga lateralne moždane komore, kontinuiranim rezom prema naprijed sve do frontalnog roga. Nakon toga se učini kalozotomija, iza toga slijedi diskonekcija frontalnog režnja subpijalnom transekcijom sve do medijalne interhemisferičke pije mater. Zadnji korak je subpijalna resekcija inzularnog korteksa. 56 Kalozotomija je indicirana u pacijenata koji boluju od atoničko-astatskog tipa epilepsije odnosno drop ataka, a koje značajno utječu na kvalitetu bolesnikova života zbog ozbiljnih life threatening ataka. Cilj kirurškog liječenja u ovom slučaju nije izliječenje od napadaja, nego drastično smanjenje 188 gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje

učestalosti primarnih i sekundarno generaliziranih napadaja. Izvodi se 80-90%-tnim presijecanjem korpus kalozuma, sa poštedom splenijuma (2/3 ili kompletna korpus-kalozotomija). Posljedica ovakve vrste liječenja može biti diskonekcijski sindrom, obilježen mutizmom, lijevostranom apraksijom nalik hemiparezi i bilateralnim frontalnim refleksima. 58 Slika 13. Shema anatomskih karakteristika postavljanja VNS. 64 Slika 11. MR nakon kalozotomije 59 Multiple subpijalne transekcije (MST) se provode u slučaju da se epileptogena zona poklapa sa elokventnim korteksom. U tom slučaju resekcija tog područja nije moguća, stoga se koristi MST. Ideja ove tehnike je presjeći horizontalne veze za koje se smatra da su aberantne i da izazivaju epilepsiju, a sačuvati vertikalne, važne za očuvanje funkcije. 58 Gamma knife radioterapija u liječenju epilepsije bi mogla imati koristi kod pacijenata sa dobro definiranim lezijama koje uzrokuju epilepsiju, no trenutno se ne provodi rutinski. Negativna strana ove vrste liječenja je da se rezultati liječenja vide obično tek 6 do 12 mjeseci nakon zahvata, a moždani edem, koji zahtijeva liječenje kortikosteroidima, se javlja u 50-60% pacijenata. 51 U stimulacijske metode ubrajamo ugradnju stimulatora vagalnog živca i duboku moždanu stimulaciju prednjih talamičkih jezgara. Vagus nerve stimulation (VNS) je palijativna, neurostimulativna metoda, koja se koristi kako bi se smanjila frekvencija epileptičkih napadaja u pacijenata s multiplim bilateralnim epileptičkim žarištima i idiopatskom generaliziranom epilepsijom, dakle u pacijenata kojima je kontraindiciran resekcijski, diskonekcijski ili ablativni zahvat, a također se koristi kod pacijenata u kojih je kirurško liječenje bilo neuspješno. 61 Izvodi se postavljanjem vodiča na srednji cervikalni dio lijevog vagalnog živca, a baterija se implantira supkutano na pektoralni mišić. 62 Jedna retrospektivna studija je na uzorku od 189 pacijenata pokazala da 6% pacijenata postane potpuno slobodno od napadaja nakon ugradnje VNS (Engel klasa 1 ishoda), 13% ih postane skoro slobodno od napadaja (Engel klasa 2), 49% postigne značajno poboljšanje (Engel klasa 3), a u 32% nema poboljšanja (Engel klasa 4). 63 Duboka moždana stimulacija prednje talamičke jezgre koristi se kao palijativna metoda u fokalnoj i multifokalnoj epilepsiji. SANTE studija je pokazala dvogodišnje smanjenje frekvencije napadaja za više od 50% u 54% ispitanika, a 15% ispitanika je bilo u potpunosti bez napadaja dulje od 6 mjeseci. Elektroda se postavlja transventrikularnim ili lateralnim transkortikalnim trajektorijem. 65 SLIKA 12. Shema izvođenja MST 60 Stereotaktičke ablativne metode se provode pomoću gamma knifea ili uvođenjem termoablativnih proba, ali je njhiov nedostatak u nemogućnosti dobivanja PHD dijagnoze. Nove metode u liječenju epilepsije korištenjem optogenetike se trenutno testiraju na životinjskim modelima. Transgeničkom implantacijom opsinskih, svjetlom-reguliranih ionskih kanala putem viralnih vektora, pokušava se selekivno ugraditi te kanale u neurone koji su dio epileptičkih krugova, kako bi ih se inhibiralo i zaustavilo napadaj. Inhibicija bi se postigla reak- gyrus vol 3 no 4 posebno izdanje 189