POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1. IME ZDRAVILA HYZAAR 100 mg/12,5 mg losartanum et hydrochlorothiazidum (kalii losartanas et hydrochlorothiazidum) 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA HYZAAR 100 mg/12,5 mg vsebuje kot učinkovini 100 mg losartana, kalijeve soli, in 12,5 mg hidroklorotiazida. Za pomožne snovi glejte poglavje 6.1 3. FARMACEVTSKA OBLIKA HYZAAR 100 mg/12,5 mg je na voljo v obliki filmsko obloženih tablet. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Hipertenzija HYZAAR je indiciran za zdravljenje hipertenzije pri bolnikih, za katere je primerno kombinirano zdravljenje. Zmanjšanje tveganja za srčno-žilno obolevnost in umrljivost pri hipertenzivnih bolnikih s hipertrofijo levega prekata HYZAAR je kombinacija losartana (zdravila COZAAR) in hidroklorotiazida. Pri bolnikih s hipertenzijo in hipertrofijo levega prekata losartan, pogosto v kombinaciji s hidroklorotiazidom, zmanjša tveganje za srčno-žilno obolevnost in umrljivost, merjeno s kombinirano incidenco smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov, možganske kapi in miokardnega infarkta (glej Farmakodinamične lastnosti, Raziskava LIFE, Rasa). 4.2 Odmerjanje in način uporabe HYZAAR se lahko uporablja skupaj z drugimi antihipertenzivnimi zdravili. HYZAAR se lahko zaužije s hrano ali brez nje. Hipertenzija Običajni začetni in vzdrževalni odmerek je ena tableta zdravila HYZAAR 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/hidroklorotiazid 12,5 mg) enkrat dnevno. V primeru nezadostnega odziva na zdravilo HYZAAR 50 mg/12,5 mg lahko odmerek povečamo na eno tableto zdravila FORTZAAR (losartan 100 mg/hidroklorotiazid 25 mg) enkrat dnevno ali dve tableti zdravila HYZAAR50 mg/12,5 mg enkrat dnevno. Maksimalni odmerek je ena tableta zdravila FORTZAAR ali dve tableti zdravila HYZAAR 50 mg/12,5 mg enkrat dnevno. Na splošno je antihipertenzivni učinek dosežen v treh tednih po začetku zdravljenja. HYZAAR 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/hidroklorotiazid 12,5 mg) je na voljo bolnikom, ki ob terapiji z zdravilom COZAAR 100 mg potrebujejo dodaten nadzor krvnega tlaka. Zaščitena blagovna znamka E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, ZDA Copyright MERCK & CO., INC., 2005, Whitehouse Station, NJ, USA

Bolnikov z zmanjšanim intravaskularnim volumnom (npr. tistih, ki se zdravijo z velikimi odmerki diuretikov) z zdravilom HYZAAR ne smemo zdraviti. Bolnikom s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek 0,5 ml/s) ali z okvaro jeter se zdravila HYZAAR ne priporoča. Pri starejših bolnikih ki jemljejo zdravilo HYZAAR 50 mg/12,5 mg začetnega odmerka ni potrebno prilagajati. Zmanjšanje tveganja za srčno-žilno obolevnost in umrljivost pri hipertenzivnih bolnikih s hipertrofijo levega prekata Običajni začetni odmerek je 50 mg losartana enkrat na dan. Če ciljni krvni tlak z odmerkom losartana 50 mg ni dosežen, se zdravljenje titrira s kombinacijo losartana in nizkim odmerkom hidroklorotiazida (12,5 mg), ki se po potrebi lahko poveča na odmerek losartana 100 mg in hidroklorotiazida 12,5 mg enkrat na dan. Če je potrebno se odmerek losartana lahko poveča na 100 mg in odmerek hidroklorotiazida na 25 mg enkrat na dan. HYZAAR 50 mg/12,5 mg, HYZAAR 100 mg/12,5 mg in FORTZAAR so primerne alternativne oblike zdravljenja za bolnike, ki bi se sicer sočasno zdravili z losartanom in hidroklorotiazidom. 4.3 Kontraindikacije HYZAAR je kontraindiciran pri: - bolnikih, preobčutljivih za katerokoli sestavino zdravila, - bolnikih z anurijo, - bolnikih, preobčutljivih za druga sulfonamidna zdravila. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi hidroklorotiazid Preobčutljivost: angioedem (glej Neželeni učinki). Jetrna in ledvična okvara: Bolnikom z jetrno ali hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek 0,5 ml/s) zdravila HYZAAR ne priporočamo (glej Odmerjanje in način uporabe). Okvara ledvične funkcije: Pri občutljivih posameznikih so poročali o spremembah v delovanju ledvic, vključno z odpovedjo ledvic. Te spremembe so posledica inhibicije sistema renin - angiotenzin. Po prekinitvi zdravljenja so lahko reverzibilne. Druga zdravila, ki vplivajo na sistem renin - angiotenzin, lahko pri bolnikih z bilateralno renalno arterijsko stenozo ali stenozo arterije za solitarno ledvico zvišajo koncentracijo sečnine v krvi in serumsko koncentracijo kreatinina. O podobnih učinkih so poročali tudi pri losartanu. Po prekinitvi zdravljenja so lahko reverzibilne. Hipotenzija ter motnje v ravnotežju elektrolitov in tekočine: Kot pri vsakem antihipertenzivnem zdravljenju se tudi pri tem lahko pri nekaterih bolnikih pojavi simptomatska hipotenzija. Bolnike je potrebno nadzorovati zaradi morebitnega pojava kliničnih znakov tekočinskega ali elektrolitskega neravnotežja, npr. zmanjšanja volumna, hiponatremije, hipokloremične alkaloze, hipomagneziemije ali hipokalemije, ki se lahko pojavijo med vmesnim bruhanjem ali diarejo. Kot pri vseh bolnikih, ki se zdravijo z diuretiki, je treba tudi pri teh bolnikih v primernih intervalih periodično spremljati serumske elektrolite. 2

Metabolični in endokrini učinki Zdravljenje s tiazidi lahko poslabša toleranco za glukozo. V tem primeru je potrebno prilagoditi odmerjanje antidiabetičnega zdravila, vključno z insulinom (glej Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij). Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija v urin, kar lahko povzroči občasno rahlo zvišanje serumskega kalcija. Znatna hiperkalcemija je lahko posledica skritega hiperparatiroidizma. Jemanje tiazidov je potrebno prekiniti pred izvedbo testov paratiroidne funkcije. Diuretično zdravljenje s tiazidi lahko povzroči dvig koncentracije holesterola in trigliceridov. Zdravljenje s tiazidi lahko pri nekaterih bolnikih povzroči hiperurikemijo in/ali protin. znižuje koncentracijo sečne kisline v krvi, zato v kombinaciji s hidroklorotiazidom ublaži hiperurikemijo, ki jo povzroči diuretik. Drugo: Pri bolnikih, ki dobivajo tiazide, se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije, ne glede na prisotnost alergije ali bronhialne astme v anamnezi. Pri uporabi tiazidov so poročali tudi o poslabšanju ali aktivaciji sistemskega eritematoznega lupusa. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij V kliničnih raziskavah farmakokinetike niso ugotovili nobenih klinično pomembnih interakcij s hidroklorotiazidom, digoksinom, varfarinom, cimetidinom, fenobarbitalom (glej : Alkohol, barbiturati ali narkotiki), ketokonazolom in eritromicinom. Rifampin in flukonazol sta zmanjšala ravni aktivnih metabolitov. Kliničnih posledic teh interakcij niso ovrednotili. Kot pri uporabi drugih zdravil, ki zavirajo angiotenzin II ali njegove učinke, lahko ob sočasni uporabi diuretikov, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren, amilorid), dodatkov kalija ali nadomestkov soli, bogatih s kalijem, pride do povišanja koncentracije kalija v serumu. Nesteroidni antirevmatiki (NSAR) vključno z selektivnimi zaviralci cikloooksigenaze-2 (COX-2 zaviralci) lahko zmanjšajo učinek diuretikov in drugih antihipertenzivnih zdravil. Tako lahko NSAR-i vključno z selektivnimi COX-2 zaviralci zmanjšajo antihipertenzivni učinek zaviralcev receptorjev angiotenzina II. Pri nekaterih bolnikih z zmanjšano ledvično funkcijo, ki prejemajo nesteroidne antirevmatike vključno z selektivnimi COX-2 zaviralci, lahko sočasno jemanje zaviralcev receptorjev angiotenzina II povzroči nadaljnje poslabšanje ledvične funkcije, kar pa je ponavadi reverzibilno. Te interakcije je treba upoštevati pri bolnikih, ki jemljejo etorikoksib sočasno z zaviralci ACE ali zaviralci receptorjev angiotenzina II. Zato je treba kombinacijo uporabljati previdno, še posebej pri starejših bolnikih. Bolniki morajo biti ustrezno hidrirani. Razmisliti je treba o spremljanju ledvične funkcije po začetku kombiniranega zdravljenja in periodično potem. Pri sočasni uporabi lahko na tiazidne diuretike vplivajo naslednja zdravila: Alkohol, barbiturati ali narkotiki - lahko potencirajo ortostatsko hipotenzijo. Antidiabetična zdravila (peroralna zdravila in inzulin) - lahko zahtevajo prilagoditev odmerka antidiabetičnega zdravila. Druga antihipertenzivna zdravila - aditivni učinki. 3

Holestiraminske in kolestipolne smole - absorpcija hidroklorotiazida je motena v prisotnosti smol, ki so anionski izmenjevalci. Holestiraminske in kolestipolne smole vežejo hidroklorotiazid in zmanjšajo njegovo absorpcijo iz gastrointestinalnega trakta, in sicer posamezni odmerek holestiraminske smole do 85 %, kolestipolne pa do 43 %. Kortikosteroidi, ACTH - povečajo izgubo elektrolitov, posebno možna je hipokalemija. Presorski amini (npr. adrenalin) - možna je zmanjšana odzivnost na presorske amine, vendar ne toliko, da bi to oviralo njihovo uporabo. Nedepolarizacijski relaksanti skeletnih mišic (npr. tubokurarin) - možna je povečana odzivnost na mišični relaksant. Litij - diuretiki zmanjšajo renalni očistek litija in s tem zelo povečajo tveganje za toksičnost litija. Sočasne uporabe zato ne priporočamo. Pred uporabo litijevih pripravkov preberite njim priložena navodila za uporabo. Nesteroidni antirevmatiki vključno z selektivnimi zaviralci cikloooksigenaze-2 - uporaba nesteroidnega antirevmatika vključno z selektivnim zaviralcem cikloooksigenaze-2 lahko pri nekaterih bolnikih zmanjša diuretični, natriuretični in antihipertenzivni učinek diuretikov. Vpliv na laboratorijske teste - zaradi svojih učinkov na metabolizem kalcija lahko tiazidi vplivajo na izvid testov paratiroidne funkcije (gl. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi). 4.6 Nosečnost in dojenje Uporaba med nosečnostjo Uporaba zdravil, ki delujejo neposredno na sistem renin - angiotenzin, lahko v drugem in tretjem tromesečju nosečnosti povzroči poškodbo ali celo smrt razvijajočega se ploda. Če ugotovimo nosečnost, je treba zdravljenje z zdravilom HYZAAR takoj prekiniti. Čeprav z uporabo zdravila HYZAAR pri nosečnicah nimamo izkušenj, so raziskave na živalih pokazale fetalno in neonatalno poškodbo ter smrt, katerih mehanizem je domnevno vpliv zdravila na sistem renin-angiotenzin. Fetalna renalna perfuzija, ki je odvisna od razvoja sistema renin-angiotenzin, se pri človeku začne v drugem tromesečju. Torej je tveganje za plod večje, če se HYZAAR uporablja v drugem ali tretjem tromesečju nosečnosti. Tiazidi prehajajo preko placentne bariere v fetalni krvni obtok. Rutinske uporabe diuretikov pri sicer zdravi noseči ženski ne priporočamo, ker mater in plod izpostavlja nepotrebnemu tveganju za nastanek fetalne ali neonatalne zlatenice, trombocitopenije in drugih možnih stranskih reakcij, ki se pojavijo pri odraslih. Diuretiki ne preprečijo razvoja toksemije v nosečnosti in ni zadovoljivih dokazov o njihovi učinkovitosti za zdravljenje toksemije. Uporaba v obdobju dojenja Ni znano, ali se losartan izloča v materino mleko. Tiazidi se izločajo v materino mleko. Zaradi možnih neželenih učinkov za dojenčka se je potrebno odločiti, ali prekiniti dojenje ali prenehati zdravljenje. Pri tem je treba upoštevati pomen zdravila za mater. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Ni podatkov, ki bi kazali na vpliv zdravila HYZAAR na sposobnost za vožnjo ali upravljanje s stroji. 4

4.8 Neželeni učinki V kliničnih raziskavah z losartanom - hidroklorotiazidom niso opazili neželenih učinkov, ki bi bili značilni za to kombinacijo zdravil. Neželeni učinki so bili omejeni na tiste, o katerih so pri losartanu in hidroklorotiazidu poročali že prej. Splošna pojavnost neželenih učinkov, o katerih so poročali med zdravljenjem s to kombinacijo, je bila primerljiva s placebom. Tudi odstotek prekinitev zdravljenja je bil primerljiv s placebom. Bolniki so zdravljenje z losartanom - hidroklorotiazidom na splošno dobro prenašali. Neželeni učinki so bili večinoma blagi in prehodni ter niso zahtevali prekinitve zdravljenja. V kontroliranih kliničnih raziskavah esencialne hipertenzije je bila omotičnost edini neželeni učinek, o katerem so pri enem ali več odstotkih bolnikov, zdravljenih z losartanom hidroklorotiazidom, poročali kot o z zdravilom povezanim neželenim učinkom in z večjo pojavnostjo kot pri placebu. V kontroliranih kliničnih raziskavah so hipertenzivni bolniki s hipertrofijo levega prekata losartan, pogosto v kombinaciji s hidroklorotiazidom, na splošno dobro prenašali. Najpogostejši z zdravilom povezani neželeni učinki so bili omotica, astenija oz. utrujenost in vrtoglavica. V obdobju trženja zdravila so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih: Preobčutljivost: pri bolnikih, zdravljenih z losartanom, so redko poročali o anafilaktičnih reakcijah, angioedemu, vključno z otekanjem grla in glotisa (kar povzroči obstrukcijo dihalnih poti) in/ali z zatekanjem obraza, ustnic, žrela in/ali jezika. Pri nekaterih od teh bolnikov se je angioedem pojavil že prej zaradi drugih zdravil, vključno z ACE inhibitorji. Redko so pri bolnikih, zdravljenih z losartanom, poročali tudi o vaskulitisu vključno z Henoch-Schönleinovo purpuro. Gastrointestinalne motnje: o hepatitisu so pri bolnikih, zdravljenih z losartanom, redko poročali; poročali so o diareji. Respiratorni neželeni učinki: Pri losartanu so poročali o kašlju. Neželeni učinki na koži: koprivnica. Laboratorijski izvidi V kontroliranih kliničnih raziskavah so bile klinično pomembne spremembe v standardnih laboratorijskih parametrih redko povezane z uporabo losartana - hidroklorotiazida. Hiperkalemija (serumska koncentracija kalija >5,5 mmol/l) se je pojavila pri 0,7 % bolnikov, vendar v teh raziskavah jemanja losartana - hidroklorotiazida zaradi hiperkalemije ni bilo potrebno prekiniti. Redko so se pojavila povišanja ALT, ki so po prenehanju zdravljenja običajno izginila. 4.9 Preveliko odmerjanje O zdravljenju predoziranja z zdravilom HYZAAR ni specifičnih informacij. Zdravljenje je simptomatsko in podporno. Zdravljenje z zdravilom HYZAAR je potrebno prekiniti in bolnika natančno opazovati. Priporočeni ukrepi zajemajo izzvanje bruhanja, če je bilo zdravilo zaužito pred kratkim, ter korekcijo dehidracije, elektrolitskega ravnotežja, hepatične kome in hipotenzije po ustaljenih metodah. Podatki o predoziranju pri ljudeh so omejeni. Predoziranje se najverjetneje izraža kot hipotenzija in tahikardija; možna je bradikardija zaradi parasimpatične (vagalne) stimulacije. Če se pojavi simptomatska hipotenzija, je potrebno podporno zdravljenje. S hemodializo ne moremo odstraniti niti losartana niti njegovega aktivnega metabolita. z losartanom je večinoma mišljena učinkovina losartan, kalijeva sol 5

Najpogostejši znaki in simptomi predoziranja nastanejo zaradi izgube elektrolitov (hipokalemija, hipokloremija, hiponatremija) in dehidracije, ki sta posledici obilne diureze. Ob sočasni uporabi digitalisa lahko hipokalemija poslabša srčno aritmijo. Stopnje izločanja hidroklorotiazida s hemodializo niso ugotovili. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: antagonisti angiotenzina II in diuretiki Oznaka ATC: C09DA01 - hidroklorotiazid Učinkovini zdravila HYZAAR imata aditivni učinek na zniževanje krvnega tlaka, saj ga v kombinaciji znižata bolj kot vsaka učinkovina posebej. Domnevajo, da je ta učinek posledica komplementarnega delovanja obeh učinkovin. Rezultat diuretičnega delovanja hidroklorotiazida je povečanje plazemske reninske aktivnosti in sekrecije aldosterona, znižanje serumske koncentracije kalija in povečanje koncentracije angiotenzina II. zavira vse fiziološko pomembne učinke angiotenzina II in preko inhibicije aldosterona lahko zmanjša izgubo kalija, ki jo povzroči diuretik. ima blag in prehoden urikozurični učinek. povzroča zmerno zvečanje koncentracije sečne kisline. Tako kombinacija losartana in hidroklorotiazida teži k zniževanju z diuretikom povzročene hiperurikemije. Antihipertenzivni učinek losartana - hidroklorotiazida se vzdržuje 24 ur. V kliničnih raziskavah, ki so trajale vsaj eno leto, se je med rednim zdravljenjem antihipertenzivni učinek vzdrževal. Zdravljenje z losartanom - hidroklorotiazidom ni imelo klinično pomembnega vpliva na srčno frekvenco kljub pomembnemu znižanju krvnega tlaka. V kliničnih raziskavah se je po 12-tedenskem zdravljenju z losartanom 50 mg/hidroklorotiazidom 12,5 mg diastolični krvni tlak, izmerjen sede tik pred naslednjim odmerkom (trough), znižal za povprečno 13,2 mmhg. V raziskavi, ki je primerjala kombinacijo losartan 50 mg/hidroklorotiazid 12,5 mg s kombinacijo kaptopril 50 mg/hidroklorotiazid 25 mg pri mlajših (< 65 let) in starejših ( 65 let) hipertoničnih bolnikih, so pri obeh zdravljenih skupinah in pri obeh starostnih skupinah ugotovili podoben antihipertenzivni učinek. Na splošno pa je bilo v skupini na kombinaciji losartan 50 mg/hidroklorotiazid 12,5 mg statistično pomembno manj neželenih učinkov, povezanih z zdravilom, in manj prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov kot pa v skupini na kombinaciji kaptopril 50 mg/hidroklorotiazid 25 mg. Raziskava s 131 bolniki s hudo hipertenzijo je po 12-tedenskem zdravljenju pokazala koristnost uporabe losartana - hidroklorotiazida kot začetnega zdravljenja ali losartana - hidroklorotiazida v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi. - hidroklorotiazid je učinkovit za znižanje krvnega tlaka pri moških in ženskah, pri črncih in ostalih rasah, pri mlajših (< 65 let) in starejših ( 65 let) bolnikih ter za vse stopnje hipertenzije. je peroralni zaviralec receptorjev angiotenzina II (tipa AT 1 ). Angiotenzin II se veže na receptor AT 1, ki ga najdemo v številnih tkivih (npr. gladka mišičnina krvnih žil, nadledvična žleza, ledvice in srce) in sproži več pomembnih bioloških dogajanj, med drugim vazokonstrikcijo in sproščanje aldosterona. Angiotenzin II spodbuja tudi proliferacijo celic gladke mišičnine. Pri raziskavah vezave in farmakološko-bioloških raziskavah so ugotovili, da se angiotenzin II selektivno veže na receptor AT 1. Tako losartan kot njegov aktivni karboksilirani kislinski metabolit (E-3174) in Muha Tadej 13.5.04 11:30 Comment: Muha Tadej 13.5.04 11:30 Comment: 6

vitro in in vivo zavirata vsa fiziološko pomembna delovanja angiotenzina II, ne glede na njegov izvor ali pot sinteze. Odstranitev negativne povratne zveze angiotenzina II na sekrecijo renina med dajanjem losartana povzroči porast aktivnosti renina v plazmi. Le-to povzroči porast angiotenzina II v plazmi. Kljub tem porastom pa se ohranjata antihipertenzivni učinek in supresija koncentracije aldosterona v plazmi, kar kaže na učinkovito blokado receptorjev angiotenzina II. se selektivno veže na receptor AT 1, ne veže pa se in ne blokira drugih hormonskih receptorjev ali ionskih kanalov, ki so pomembni za kardiovaskularno regulacijo. Še več, losartan ne inhibira ACE (kininaze II), to je encima, ki razgrajuje bradikinin. Zato učinki, ki niso neposredno povezani z blokiranjem receptorja AT 1, kot npr. potenciranje bradikininsko posredovanih učinkov ali nastajanje edemov (losartan 1,7 %, placebo 1,9 %), niso povezani z losartanom. blokira reakcije na angiotenzin I in na angiotenzin II, ne da bi vplival na reakcije na bradikinin, kar je v skladu s specifičnim mehanizmom delovanja losartana. V nasprotju s tem so ACE inhibitorji pokazali blokado reakcij angiotenzina I in ojačitev reakcij na bradikinin brez spremembe reakcij na angiotenzin II. To potrjuje farmakodinamično razliko med losartanom in ACE inhibitorji. V raziskavi, ki je bila načrtovana posebej za ugotavljane pojavnosti kašlja pri bolnikih, zdravljenih z losartanom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z ACE inhibitorji, so ugotovili, da je bila pojavnost kašlja, o katerem so poročali bolniki, zdravljeni z losartanom ali hidroklorotiazidom, primerljiva. Bila pa je pomembno manjša kot pri bolnikih, zdravljenih z ACE inhibitorji. Tudi analiza 16-ih dvojno slepih kliničnih raziskav pri 4131 bolnikih je pokazala, da je bila pojavnost kašlja, o katerem so spontano poročali bolniki, zdravljeni z losartanom, podobna (3,1 %) pojavnosti kašlja pri bolnikih, zdravljenih s placebom (2,6 %) ali hidroklorotiazidom (4,1 %). Pri bolnikih, zdravljenih z ACE inhibitorji, je bila pojavnost 8,8 %. Pri nediabetičnih hipertoničnih bolnikih s proteinurijo sta se pri zdravljenju z losartanom pomembno znižala proteinurija ter frakcijsko izločanje albuminov in IgG. vzdržuje hitrost glomerularne filtracije ter znižuje frakcijo filtracije. Na splošno losartan med kroničnim zdravljenjem povzroči trajno znižanje sečne kisline v serumu (ponavadi < 0,4 mg/dl). nima učinka na avtonomne reflekse niti trajnega učinka na plazemski noradrenalin. Pri bolnikih z odpovedjo levega ventrikla so 25 mg in 50 mg odmerki losartana dosegli pozitivne hemodinamične in nevrohormonske učinke, za katere so značilni povečanje srčnega indeksa in zmanjšanja kapilarnega pljučnega zagozditvenega tlaka, sistemskega vaskularnega upora, povprečnega sistemskega arterijskega tlaka, srčne frekvence ter znižanje koncentracije cirkulirajočega aldosterona in noradrenalina. Pri teh bolnikih s srčno odpovedjo je bila pojavnost hipotenzije odvisna od odmerka. V kliničnih raziskavah je enkrat dnevno dajanje losartana bolnikom z blago do zmerno esencialno hipertenzijo povzročilo statistično pomembno znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka. Ta antihipertenzivni učinek se je v kliničnih raziskavah, ki so trajale do enega leta, vzdrževal. Meritev krvnega tlaka tik pred naslednjim odmerkom (trough) (24 ur po zadnjem odmerku) je glede na največje znižanje krvnega tlaka (peak) (5-6 ur po odmerku) pokazala sorazmerno enakomerno znižanje krvnega tlaka v 24 urah. Antihipertenzivni učinek je ustrezal naravnemu dnevnemu ritmu. Znižanje krvnega tlaka ob koncu dozirnega intervala je bilo približno 70-80 % učinka, opaženega 5-6 ur po odmerku. Prekinitev zdravljenja z losartanom pri hipertenzivnih bolnikih ni povzročilo nenadnega povišanja krvnega tlaka (fenomena rebound). Zdravljenje z losartanom kljub pomembnemu znižanju krvnega tlaka ni imelo klinično pomembnega vpliva na srčno frekvenco. Zdravljenje z losartanom 50-100 mg enkrat dnevno povzroči pomembno večji antihipertenzivni učinek kot kaptopril 50-100 mg enkrat dnevno. Antihipertenzivni učinek 50 mg losartana je podoben enkrat dnevnemu 20 mg odmerku enalaprila. Antihipertenzivni učinek 50-100 mg losartana enkrat dnevno je primerljiv enkrat dnevnemu odmerku atenolola 50-100 mg. Pri starejših hipertonikih ( 65 let) je po 7

12 tednih zdravljenja antihipertenzivni učinek 50-100 mg losartana enkrat dnevno enakovreden 5-10 mg odmerku felodipina s podaljšanim sproščanjem. je enako učinkovit pri moških in ženskah, pri mlajših (< 65 let) in starejših ( 65 let) hipertoničnih bolnikih. Čeprav losartan deluje antihipertenzivno pri vseh rasah, je tako kot pri drugih zdravilih, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, pri črnih hipertoničnih bolnikih povprečen odziv na losartan kot monoterapijo manjši kot pri bolnikih ostalih ras. Pri uporabi skupaj s tiazidnimi diuretiki se antihipertenzivni učinek losartana - hidroklorotiazida približno sešteva. Raziskava LIFE Raziskava LIFE ( Intervention For Endpoint reduction in hypertension) je bila randomizirana, trojno slepa raziskava z aktivno primerjavo. Zajela je 9193 hipertenzivnih bolnikov, starih od 55 do 80 let (povprečno 67 let), z elektrokardiografsko potrjeno hipertrofijo levega prekata. Med uvodoma vključenimi bolniki jih je 1195 (13 %) imelo diabetes, 1326 (14 %) izolirano sistolično hipertenzijo, 1468 (17 %) koronarno bolezen srca in 728 (8 %) cerebrovaskularno bolezen. Cilj raziskave je bil dokazati, da ima losartan v primerjavi z atenololom dodatne kardiovaskularne varovalne učinke poleg koristi, ki jih prinaša le urejenost krvnega tlaka (krvni tlak je bil merjen pred naslednjim odmerkom). Za dosego tega cilja je bila raziskava zasnovana tako, da je bil v obeh zdravljenih skupinah dosežen enak krvni tlak. Bolnike so randomizirali, da so enkrat na dan dobivali po 50 mg losartana ali 50 mg atenolola. Če s tem niso dosegli ciljnega krvnega tlaka (< 140/90 mmhg), so najprej dodali hidroklorotiazid (12,5 mg), potem pa so, če je bilo potrebno, odmerek losartana oz. atenolola povečali na 100 mg enkrat dnevno. Če je bilo potrebno, so za dosego ciljnega krvnega tlaka režimu zdravljenja dodali druga antihipertenzivna zdravila (npr. povečali odmerek hidroklorotiazida na 25 mg ali dodali drug diuretik, zaviralec kalcijevih kanalov, zaviralec alfa ali centralno delujoča zdravila, ne pa inhibitorjev ACE, antagonistov angiotenzina II ali zaviralcev beta). Zaradi potrebe po nadzoru krvnega tlaka so bolniki v obeh skupinah raziskave LIFE večino časa trajanja raziskave prejemali še hidroklorotiazid (73,9 % dni v skupini, ki je prejemala losartan in 72,4 % dni v skupini, ki je prejemala atenolol). V obeh zdravljenih skupinah se je krvni tlak značilno znižal na podobno raven. Delež bolnikov, ki so dosegli ciljni krvni tlak, je bil podoben. Spremljanje je povprečno trajalo 4,8 let. Primarni opazovani dogodek sta sestavljali srčno-žilna obolevnost in umrljivost, merjeni z zmanjšanjem kombinirane incidence srčno-žilnih smrti, možganske kapi in miokardnega infarkta. Izsledki so pokazali, da je zdravljenje z losartanom v primerjavi z atenololom za 13,0 % zmanjšalo tveganje (p=0,021) za pojav primarnega sestavljenega opazovanega dogodka. Zdravljenje z losartanom je v primerjavi z atenololom zmanjšalo tveganje za možgansko kap za 25 % (p=0,001). Deleža srčno-žilnih smrti in miokardnega infarkta se med zdravljenima skupinama nista značilno razlikovala. Kaže, da učinek losartana na primarni sestavljeni opazovani dogodek prekaša njegove ugodne vplive na samo urejenost krvnega tlaka. Izsledki o primarnem sestavljenem opazovanem dogodku so se v podskupinah bolnikov z izhodiščno anamnezo diabetes mellitusa (n=1195) ali izolirane sistolične hipertenzije (n=1326) skladali s koristmi zdravljenja z losartanom, ugotovljenimi pri celotni študijski populaciji: pri diabetičnih bolnikih so ugotovili 24-odstotno zmanjšanje tveganja (p=0,03), pri bolnikih z izolirano sistolično hipertenzijo pa 25-odstotno zmanjšanje tveganja (p=0,06). Skladno z izsledki pri celotni populaciji je h koristi pri bolnikih z diabetesom oz. ISH pomembno prispevala manjša pojavnost možganske kapi. Za hipertenzivne bolnike s hipertrofijo levega prekata sta HYZAAR in FORTZAAR primerni alternativni obliki zdravljenja takrat, ko bi se bolniki za zmanjšanje srčno-žilne obolevnosti in umrljivosti sicer zdravili sočasno z losartanom in hidroklorotiazidom enkrat na dan. Rasa: V raziskavi LIFE je bilo tveganje za primarni sestavljeni opazovani dogodek pri bolnikih črne rase, zdravljenih z atenololom (n=263), manjše kot pri bolnikih črne rase, zdravljenih z losartanom 8

(n=270). Prednosti, ki jih glede srčno-žilne obolevnosti in umrljivosti prinaša losartan v primerjavi z atenololom ne veljajo za bolnike črne rase s hipertenzijo in hipertrofijo levega prekata. Bolniki so v tej raziskavi losartan na splošno dobro prenašali, profil prenašanja losartana pa je bil boljši kot profil prenašanja atenolola, kot dokazuje značilno manjša incidenca prekinitev zaradi neželenih učinkov. Mehanizem antihipertenzivnega delovanja tiazidov ni poznan. Tiazidi običajno ne vplivajo na normalni krvni tlak. je diuretik in antihipertenziv. Deluje na distalni renalni tubularni mehanizem reabsorpcije elektrolitov. V približno enakih količinah poveča izločanje natrija in klora. Natriurezo lahko spremlja določena izguba kalija in bikarbonata. Po peroralni uporabi se diureza začne v dveh urah, maksimum doseže v štirih urah in traja 6 do 12 ur. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Absorpcija Po peroralni uporabi se losartan dobro absorbira in nato metabolizira po načinu prvega prehoda v aktiven karboksilni kislinski metabolit in druge neaktivne metabolite. Sistemska biološka uporabnost tablet losartana je približno 33 %. Povprečna najvišja plazemska koncentracija losartana oz. njegovega aktivnega metabolita je dosežena po 1 uri oz. po 3-4 urah. Če se losartan vzame sočasno s standardnim obrokom hrane, le-ta nima klinično pomembnega vpliva na profil plazemske koncentracije. Porazdelitev Tako losartan kot tudi njegov aktivni metabolit se v 99 % vežeta na plazemske proteine, prvenstveno na albumin. Volumen porazdelitve losartana je 34 litrov. Raziskave na podganah kažejo, da losartan v zelo malem deležu, če sploh, prehaja skozi hematoencefalno bariero. prehaja placento, vendar ne prehaja krvno-možganske bariere. Izloča se v materinem mleku. Biotransformacija Približno 14 % intravenskega ali peroralnega odmerka losartana se pretvori v njegov aktivni metabolit. Po peroralnem ali po intravenskem odmerku s 14 C označenega losartana je radioaktivnost plazme primarno posledica losartana in njegovega aktivnega metabolita. Minimalno pretvorbo losartana v njegov aktivni metabolit so opazili pri približno 1 % pregledanih posameznikov. Poleg aktivnega metabolita se tvorijo tudi neaktivni metaboliti, vključno z dvema večjima, ki nastaneta s hidroksilacijo butilne stranske verige, in enim manjšim, N-2 tetrazol glukuronidom. Izločanje Plazemski očistek losartana in njegovega aktivnega metabolita je približno 10 ml/s oz. 0,83 ml/s. Ledvični očistek losartana in njegovega aktivnega metabolita je približno 1,23 ml/s oz. 0,43 ml/s. Pri peroralni uporabi se v urinu izloči nespremenjenega približno 4 % odmerka, 6 % odmerka pa se v urinu izloči v obliki aktivnega metabolita. Pri peroralnih odmerkih do 200 mg losartana sta farmakokinetiki losartana in njegovega aktivnega metabolita linearni. 9

Po peroralni uporabi se plazemski koncentraciji losartana in njegovega aktivnega metabolita polieksponentno znižujeta s terminalnim razpolovnim časom približno 2 oz. 6-9 ur. Med enkrat dnevnim odmerjanjem 100 mg se niti losartan niti njegov aktivni metabolit ne akumulirata v plazmi. K izločanju losartana in njegovih metabolitov prispevata tako izločanje z žolčem kot tudi izločanje z urinom. Po peroralnem odmerku s 14 C označenega losartana se pri človeku približno 35 % radioktivnosti izloči v urinu, 58 % pa v blatu. se ne metabolizira, ampak se hitro izloči preko ledvic. Po najmanj 24-urnem spremljanju plazemske koncentracije so opazili spremenljiv plazemski razpolovni čas od 5,6 do 14,8 ur. Vsaj 61 % peroralnega odmerka se izloči nespremenjenega v času 24 ur. Značilnosti bolnikov /hidroklorotiazid Pri starejših hipertonikih se plazemske koncentracije losartana in njegovega aktivnega metabolita ter absorpcija hidroklorotiazida ne razlikujejo pomembno od tistih pri mlajših hipertonikih. Po peroralnem odmerku so plazemske koncentracije losartana in njegovega aktivnega metabolita pri bolnikih z blago do zmerno alkoholno cirozo jeter 5-krat oz. 1,7-krat višje od tistih pri mladih moških prostovoljcih. S hemodializo ne moremo odstraniti niti losartana niti njegovega aktivnega metabolita. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Ni ustreznih podatkov. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi HYZAAR 100 mg/12,5 mg vsebuje naslednje pomožne snovi: mikrokristalno celulozo, laktozo, predgelirani škrob, magnezijev stearat, hidroksipropilcelulozo, hipromelozo, titanov dioksid (E171) in karnauba vosek.. HYZAAR 100 mg/12,5 mg vsebuje 8,48 mg (0,216 meq) kalija. 6.2 Inkompatibilnosti Nobenih. 6.3 Rok uporabnosti 3 leta. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte pri temperaturi od 15-30 C, v zaprti ovojnini. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Škatla z 28 tabletami (2 x 14 tablet v pretisnem omotu) 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom Nobenih. 10

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140 1000 Ljubljana Slovenija 8. ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET 5363 I 834/05 9. DATUM IZDAJE /OBNOVE DOVOLJENJA ZA PROMET 14. 10. 2005 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA 14. 10. 2005 11