Od dostavnih sistemov učinkovin do klinične učinkovitosti zdravil Vloga in pomen (molekularne) biofarmacije in farmakokinetike.

Transcription

1 Od dostavnih sistemov učinkovin do klinične učinkovitosti zdravil Vloga in pomen (molekularne) biofarmacije in farmakokinetike Mrhar Aleš

2 Odnos med učinkovino/dostavnim sistemom, farmakokinetiko, farmakodinamiko in kliničnimi učinki Učinkovina Dostavni sistem GIT Raztopina učinkovine na mestu, kjer je možna sistemska absorpcija Farmakokinetika Poznan odnos: odmerek-koncentracija Biofaza sproščanje absorpcija Eliminacija učinkovine Sprščanje in Vitro Odnos in Vitro - in Vivo Farmakodinamika Poznan odnos: koncentracija-terapevtski učinki koncentracija-toksični učinki Farmakokinetičnofarmakodinamično modeliranje Patofiziologija Klinični učinki terapije

3 Farmacevtsko-tehnološki in klinično-farmakološki vidiki načrtovanja dostavnih sistemov Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem učinkovine Odnos in Vitro-in Vivo Farmakokinetičnofarmakodinamično modeliranje FK FD Farmacevtsko-tehnološki vidik: ciljan izbor pomožnih snovi in tehnologij Klinično-farmakološki vidik: načrtovanje dostavnega sistema z nadzorovanim profilom sproščanja in posledično optimalnim terapevtskim profilom

4 Lastnosti učinkovine in organizma, ki vplivajo na klinično učinkovitost zdravil

5 Farmakokinetika: Prehod učinkovin skozi telo v prostorskem in časovnem smislu 1. Difuzija 2. Konvekcija Biofaza (Tarče) Farmakodinamika: Interakcije med učinkovinami in tarčami 1. Receptorji 2. Encimi 3. Ionski kanali 4. Prenašalci

6 Transport, interakcije in metabolizem učinkovin v LADME sistemu določanje mehanizma procesov določanje kinetike procesov PD PK

7 Modeliranje in simulacija Model (in vitro) Opazujemo Napovedujemo Sistem (človek, žival)

8 Sistem PK / PD Farmakokinetika (PK) Farmakodinamika (PD) Zdravilo Plazemska koncetracija Biofaza Učinek Farmakogenetika (PG) Prirejeno po Rowland and Tozer, Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3rd ed., 1995

9 ODMEREK PK PG PLAZEMSKA KONCENTRACIJA BIOFAZA PD PG UČINEK koncentracija PK učinek učinek PD čas koncentracija

10 From: Evans WE, Relling MV. Science 286: , 1999.

11 Farmakogenetika / Farmakogenomika Farmakogenetika Veda, ki preučuje vpliv genotipa (enega gena) posameznika na njegov odgovor na določeno zdravilo. Cilj je individualizirana terapija. Farmakogenomika Preučuje medsebojni vpliv zdravila in več genov ter njihovih produktov na veliki populaciji. Vključuje znanje farmakogenetike in genomike. geni, ki karakterizirajo podkategorijo bolezni geni, ki kodirajo tarčo delovanja učinkovin geni, ki kodirajo proteine, ki so vključeni v farmakokinetiko in so povezani z učinkovitostjo in z toksičnostjo

12 Farmakogenetika / Farmakogenomika Veda, ki preučuje vpliv genotipa (enega gena) posameznika na njegov odgovor na določeno zdravilo. Cilj je individualizirana terapija. DNA-chip Preučuje medsebojni vpliv zdravil in več genov ter njihovih produktov na veliki populaciji. Vključuje znanje farmakogenetike in genomike.

13 Biopharmaceutic drug disposition classification system Biopharmaceutic classification system

14 Proces razvoja novih zdravilnih učinkovin od odkritja dalje

15 FARMAKOKINETIČNE RAZISKAVE PRI ODKRITJU IN RAZVOJU NOVIH ZDRAVIL Faza odkritja (Drug discovery): farmakokinetično rešetanje (early ADMET) Namen: definirati spojino vodnico Ugotavljanje absorpcije, distribucije, metabolizma, ekskrecije in toksičnosti z in silico, in vitro in in vivo poskusi Faza razvoja (Drug development): predklinične farmakokinetične raziskave Namen: podpora farmakodinamičnim raziskavam, podpora toksikološkim raziskavam, napoved farmakokinetike pri človeku, rešetanje dostavnih sistemov/načinov aplikacije Ugotavljanje absorpcije, distribucije, metabolizma in ekskrecije na različnih živalskih vrstah klinične farmakokinetične raziskave Namen: podpora raziskavam varnosti in učinkovitosti Ugotavljanje absorpcije, distribucije, metabolizma, ekskrecije, toksičnosti ter odnosa odmerek varnost in učinkovitost na zdravih ljudeh in bolnikih po različnih načinih aplikacije

16 The process of drug discovery.

17

18 Typical nonclinical PK studies.

19 Typical clinical PK studies.

20

21

22 Načrtovanje režimov odmerjanja risperidona Risperidon je atipičen antipsihotik: - z encimom CYP2D6 se presnavlja v aktivni 9-OH-risperidon (glavni metabolit), - razmerje med plazemskimi koncentracijami risperidona in 9-OHrisperidona je zelo različno med posamezniki. - povezava med plazemskimi koncentracijami aktivne oblike risperidona (RISP + 9-OH-RISP) in antipsihotičnim delovanjem je šibka. - ekstrapiramidne motnje gibanja (parkinsonizem, nemir, distonija, tardivna diskinezije) so glavni neželeni učinki terapije z risperidonom. Pogosteje se pojavijo pri odmerkih višjih od 4 mg/dan. - Uvajanje terapije z rispridonom je postopno (titriranje odmerka).

23 Klinična raziskava Potek raziskave: - 50 hospitaliziranih bolnikov v akutni fazi zdravljenja shizofrenije (UKC Maribor) dan terapije so odvzeli 2 krvna vzorca in ocenili stopnjo ekstrapiramidnih motenj gibanja (SAS, BARS, AIMS). Cilj raziskave: - opredeliti vpliv aktivnosti CYP2D6 (genetski polimorfizem) na interindividualno variabilnost v metabolizmu risperidona, - ugotoviti povezavo med FK risperidona in pojavnostjo neželenih učinkov (ekstrapiramidne motnje gibanja), - predlagati individualizacijo režima odmerjanja risperidona pri bolnikih v akutni fazi shizofrenije.

24 Vpliv genotipa CYP2D6 na plazemske koncentracije risperidona in aktivne oblike 100 RISP Slabi presnavljalci CYP2D6 6% 100 "Active moiety" Plasma concentration [ng/ml] /0-PM 0/1-IM Plasma concentration [ng/ml] Srednje dobri presnavljalci CYP2D6 12 % /0-PM 0/1-IM 1/1-EM 0 1/1-EM Time [days] Time [days] Dobri presnavljalci CYP2D6 80%

25 Povezava FK risperidona s pojavnostjo ekstrapiramidnih motenj gibanja p=0,037 p=0,016 Bolniki, ki so izkazovali klinične znake parkinsonizma ali akutne distonije, so imeli višje plazemske koncentracije aktivne oblike risperidona.

26 Sklep Bolniki, z manjšo aktivnostjo CYP2D6, so imeli višje plazemske koncentracije aktivne oblike risperidona. Bolniki s kliničnimi znaki parkinsonizma ali akutne distonije, so imeli višje plazemske koncentracije aktivne oblike risperidona. Bolnike v akutni fazi shizofrenije, ki so slabi ali srednji presnavljalci substratov za CYP2D6, je smiselno zdraviti z nižjimi začetnimi odmerki risperidona.

27 Fig. 2. The influence of the rate of change in plasma concentration on the haemodynamic effect of nifedipine was determined in healthy volunteers. The upper panel shows the plasma concentration-time profile in an individual upon administration as zero-order intravenous infusion at a rate of 1.3 mg/h and by an exponential infusion resulting in the rapid rise of plasma concentration. The middle and lower panels show the effects on heart rate and mean arterial pressure, respectively. Upon rapid infusion an increase in heart rate and attenuated effect on mean arterial pressure are observed. However, upon slow infusion there is no increase in heart rate and a consistent decrease in blood pressure. This observation has been the basis for the development of the osmotically powered sustained release tablets of nifedipine (from Kleinbloesem et al. [22] with permission).

28 Fig. 3. Estimation of the potency and intrinsic activity of benzodiazepines in vivo on the basis of concenctrations rather than dose in preclinical studies. In chronically instrumented rats the time course of the EEG effect is determined in conjuction with plasma concentrations. By pharmacokineticpharmacodynamic modelling, individual concentration-effect relationships are derived. The upper panel shows the difference in potency between flunitrazepam, midazolam, oxazepamand clobazam; the lower panel shows the difference in activity between midazolam, bretazeil, flumazenil and RO [24,25]

29

30