DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1

1. IME ZDRAVILA BYDUREON 2 mg prašek in topilo za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena viala vsebuje 2 mg eksenatida. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA prašek in topilo za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje prašek: bel do belkast prašek topilo: bistra, brezbarvna do bledo rumena oziroma do bledo rjava raztopina 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravilo BYDUREON je indicirano za zdravljenje diabetesa mellitusa tipa 2 v kombinaciji z: metforminom sulfonilsečnino tiazolidindionom metforminom in sulfonilsečnino metforminom in tiazolidindionom pri odraslih bolnikih, ki niso dosegli zadostnega glikemičnega nadzora pri maksimalnih odmerkih teh peroralnih zdravil, ki jih bolniki še prenašajo. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Odmerjanje Priporočen odmerek je 2 mg eksenatida enkrat tedensko. Bolniki, ki prehajajo od uporabe eksenatida dvakrat dnevno (zdravilo BYETTA) k zdravilu BYDUREON, lahko občutijo prehodno zvišanje koncentracije glukoze v krvi, kar se navadno izboljša v prvih dveh tednih po začetku zdravljenja. Kadar zdravilo BYDUREON dodamo k obstoječemu zdravljenju z metforminom in/ali tiazolidindionom, lahko nadaljujemo s predpisanim odmerkom metformina in/ali tiazolidindiona. Kadar zdravilo BYDUREON dodamo zdravljenju s sulfonilsečnino, moramo premisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine, da zmanjšamo tveganje za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.4). Zdravilo BYDUREON se daje enkrat tedensko, na enak dan v tednu. Dan tedenskega dajanja se po potrebi lahko zamenja, pri čemer pa mora biti naslednji odmerek dan vsaj en dan (24 ur) kasneje. Zdravilo BYDUREON damo lahko kadarkoli tekom dneva, s hrano ali brez. V primeru zamujenega odmerka je tega potrebno dati čim prej, ko je to mogoče. Bolniki lahko po tem nadaljujejo z ustaljenim tedenskim urnikom. V enem dnevu se ne sme dati dveh injekcij. Uporaba zdravila BYDUREON ne zahteva dodatnega bolnikovega samonadzora. Bolnikov nadzor glukoze v krvi je morda potreben za prilagoditev odmerka sulfonilsečnine. 2

Če se po končanem zdravljenju z zdravilom BYDUREON začne zdravljenje z drugim antidiabetičnim zdravilom, je potrebno upoštevati podaljšan učinek zdravila BYDUREON (glejte poglavje 5.2). Posebne skupine bolnikov Starejši Zdravilo BYDUREON ne zahteva prilagajanja odmerka pri starejših. Ker pa se delovanje ledvic z leti slabša, je pozornost potrebno posvetiti bolnikovemu delovanju ledvic (glejte Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic). Kliničnih izkušenj pri bolnikih > 75 let je zelo malo (glejte poglavje 5.2). Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic Pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina 50 do 80 ml/min) odmerka zdravila BYDUREON ni potrebno prilagajati. Kliničnih izkušenj pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina 30 do 50 ml/min) je zelo malo (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih uporaba zdravila BYDUREON ni priporočljiva. Uporabe zdravila BYDUREON bolnikom s končno stopnjo bolezni ledvic ali hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ne priporočamo (glejte poglavje 4.4). Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter odmerka zdravila BYDUREON ni potrebno prilagajati (glejte poglavje 5.2). Pediatrična populacija Varnosti in učinkovitosti eksenatida pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še niso ugotovili (glejte poglavje 5.2). Na voljo ni nobenih podatkov. Način uporabe Zdravilo BYDUREON si bolnik da sam. Vsak set je namenjen samo enemu bolniku in je za enkratno uporabo. Osebam, ki niso zdravstveni delavci, pred uporabo svetujemo ustrezno izobraževanje. Bolnik mora previdno slediti Navodilom za uporabnika, ki se nahajajo na škatli. Vsak odmerek moramo kot subkutano injekcijo dati v trebuh, stegno ali nadlaket takoj po pripravi suspenzije iz praška in topila. Za navodila o pripravi suspenzije pred dajanjem glejte poglavje 6.6 in Priročnik za uporabo. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Zdravila BYDUREON ne smemo uporabljati pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze. Zdravila BYDUREON ne smemo dati intravensko ali intramuskularno. Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, t.j. pravzaprav brez natrija. Okvarjeno delovanje ledvic Pri bolnikih s končno stopnjo bolezni ledvic na dializi so odmerki eksenatida dvakrat dnevno povečali pogostnost in resnost neželenih učinkov na prebavila. Uporabe zdravila BYDUREON bolnikom s končno stopnjo bolezni ledvic ali hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) 3

ne priporočamo. Kliničnih izkušenj pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic je zelo malo, zato uporaba zdravila BYDUREON ni priporočljiva. Redko so spontano poročali o primerih spremenjenega delovanja ledvic z eksenatidom, vključno z zvišanjem kreatinina v serumu, okvaro ledvic, poslabšanjem kronične odpovedi ledvic in akutno odpovedjo ledvic, z občasno potrebo po hemodializi. Nekateri izmed teh dogodkov so se pojavili pri bolnikih, ki so izkusili stanja, ki lahko vplivajo na hidracijo, vključno z navzeo, bruhanjem in/ali diarejo in/ali so prejemali farmakološke učinkovine z učinkom na delovanje ledvic/stanje hidracije. Sočasno uporabljena zdravila so vključevala zaviralce angiotenzinske konvertaze, antagoniste angiotenzina II, nesteroidna protivnetna zdravila in diuretike. S podpornim zdravljenjem ter ukinitvijo potencialno vzročnih zdravil, vključno z eksenatidom, so opazili reverzibilnost spremenjenega delovanja ledvic. Hude bolezni prebavil Uporabe zdravila BYDUREON pri bolnikih s hudo boleznijo prebavil, vključno z gastroparezo, niso preučevali. Uporabo zdravila pogosto povezujejo z neželenimi učinki na prebavila, vključno z navzeo, bruhanjem in diarejo. Zato bolnikom s hudo boleznijo prebavil ne priporočamo uporabe zdravila BYDUREON. Akutni pankreatitis Redko so spontano poročali o primerih akutnega pankreatitisa. Bolnike je potrebno obvestiti o značilnih simptomih akutnega pankreatitisa: vztrajni, hudi bolečini v trebuhu. Ob podpornem zdravljenju so opažali izboljšanje pankreatitisa, vendar so opisani tudi zelo redki primeri nekrotizirajočega ali hemoragičnega pankreatitisa in/ali smrt. Če obstaja sum na pankreatitis, je potrebna ukinitev zdravila BYDUREON ter drugih potencialno vzročnih zdravil. Zdravljenja z zdravilom BYDUREON se po diagnozi pakreatitisa ne sme ponovno začeti. Sočasna uporaba zdravil Sočasne uporabe zdravila BYDUREON z insulinom, derivati D-fenilalanina (meglitinidi), zaviralci alfa-glukozidaze, zaviralci dipeptil peptidaze-4 ali drugih zaviralcev receptorjem GLP-1 niso preučevali. Sočasno uporabo zdravila BYDUREON in eksenatida dvakrat dnevno (BYETTA) niso preučevali in se ne priporoča. Hipoglikemija V kliničnih študijah je bilo tveganje za hipoglikemijo povečano ob sočasni uporabi zdravila BYDUREON s sulfonilsečnino. V kliničnih študijah pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem ledvic, ki so jemali kombinacijo s sulfonilsečnino, je bila incidenca hipoglikemije večja v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo, povezano s uporabo sulfonilsečnine, je potrebno premisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine. Hitra izguba telesne teže Pri bolnikih, ki so se zdravili z eksenatidom, so poročali o hitri izgubi telesne teže, večji kot 1,5 kg tedensko. Takšna izguba telesne teže ima lahko škodljive posledice. Interakcije z varfarinom Poročali so o primerih povišane vrednosti INR (mednarodno umerjeno razmerje), ki je bila včasih povezana s krvavitvami ob sočasnem jemanju varfarina z eksenatidom (glejte poglavje 4.5). Prenehanje zdravljenja Po prenehanju zdravljenja se lahko učinek zdravila BYDUREON nadaljuje, saj koncentracija eksenatida v plazmi pada naslednjih 10 tednov. To je potrebno upoštevati pri izboru drugih zdravil in odmerkov, saj se lahko neželeni učinki nadaljujejo in učinkovitost se lahko vsaj delno ohranja do padca koncentracije eksenatida. 4

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Rezultati študije, pri kateri so kot kazalec praznjenja želodca uporabili paracetamol, so pokazali, da je učinek zdravila BYDURON na upočasnjeno praznjenje želodca minimalen in ni pričakovati, da bi povzročalo pomembne spremembe v hitrosti in obsegu absorpcije sočasno uporabljenih zdravil. Zato ni potrebe po spreminjanju odmerka zdravil, ki so občutljiva na zakasnjeno praznjenje želodca. Ko so bolnikom po 14-tedenskem zdravljenju z zdravilom BYDUREON dali 1000 miligramov paracetamola, s hrano ali brez, niso opazili pomembnih sprememb v AUC v primerjavi s kontrolnim obdobjem. C max paracetamola se je zmanjšal za 16 % (na tešče) in 5 % (po jedi) in t max se je podaljšal iz približno 1 ure v kontrolnem obdobju na 1,4 ure (na tešče) in 1,3 ure (po jedi). Sulfonilsečnine Zaradi povečane možnosti hipoglikemije, povezane z zdravljenjem s sulfonilsečnino, bo morda potrebno prilagoditi odmerek sulfonilsečnine (glejte poglavje 4.2 in 4.4). Sledeče študije interakcij so bile narejene za jemanje 10 μg eksenatida dvakrat dnevno, ne jemanje eksenatida enkrat tedensko: Študije interakcij z eksenatidom so bile opravljene samo na odraslih. Zaviralci hidroksimetilglutaril koencim A reduktaze Ob dajanju eksenatida dvakrat na dan sočasno z enkratnim odmerkom lovastatina (40 mg) sta se vrednosti AUC in C max v primerjavi z dajanjem lovastatina samega zmanjšali za približno 40 % in 28 % in T max se je podaljšal za približno 4 ure. V 30-tedenskih s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih sočasna uporaba eksenatida in zaviralcev HMG CoA reduktaze ni bila povezana s stalnimi spremembami lipidnega profila (glejte poglavje 5.1). Vnaprejšnja prilagoditev odmerkov ni potrebna, zato pa je potrebno ustrezno nadzorovati lipidni profil. Varfarin Po dajanju varfarina 35 minut po eksenatidu dvakrat dnevno so opazili podaljšanje t max za približno 2 uri. Klinično pomembnih učinkov na C max ali AUC niso opazili. Ob sočasni uporabi varfarina in eksenatida dvakrat dnevno so poročali o povišani vrednosti INR. Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin in/ali derivate kumarola je med uvajanjem zdravljenja z zdravilom BYDUREON potrebno skrbno nadzorovati vrednosti INR (glejte poglavje 4.8). Digoksin in liziniopril V študijah interakcij učinka eksenatida dvakrat dnevno na digoksin in lizinopril niso ugotovili nobenih klinično pomembnih učinkov na C max ali AUC. Opazili so podaljšanje t max za 2 uri. Etinilestradiol in levonorgestrel Dajanje kombiniranega peroralnega kontraceptiva (30 μg etinilestradiola in 150 μg levonorgestrela) eno uro pred dajanjem eksenatida dvakrat dnevno ni spremenilo AUC, C max ali C min etinilestradiola ali levonorgestrela. Dajanje peroralnega kontraceptiva 35 minut po dajanju eksenatida ni vplivalo na AUC, vendar je povzročilo znižanje C max etinildiestrola za 45 % in C max levonorgestrela za 27-41 % ter na zakasnitev t max za 2-4 ure zaradi upočasnjenega praznjenja želodca. Znižanje C max ima majhno klinično pomembnost, zato prilagoditev odmerjanja peroralnih kontraceptivov ni potrebna. 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje Ženske v rodni dobi Zaradi dolgega odstranjevanja zdravila BYDUREON iz telesa morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z zdravilom BYDUREON uporabljati kontracepcijo. Z zdravilom BYDUREON je potrebno prekiniti vsaj tri mesece pred načrtovano nosečnostjo. Nosečnost O uporabi zdravila BYDUREON pri nosečih ženskah nimamo ustreznih podatkov. Študije pri živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Med nosečnostjo se zdravila BYDUREON ne sme uporabljati in priporoča se uporaba insulina. 5

Dojenje Ni znano, ali se eksenatid izloča v materino mleko. Zdravila BYDUREON med dojenjem ne smemo uporabljati. Plodnost Študije plodnosti na ljudeh niso izvedli. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Kadar zdravilo BYDUREON uporabljamo v kombinaciji s sulfonilsečnino, moramo bolnikom svetovati o previdnostnih ukrepih, da bi se med vožnjo in upravljanjem s stroji izognili hipoglikemiji. 4.8 Neželeni učinki Povzetek varnostnega profila Najpogostejši neželeni učinki ( 5 % zdravljenj z zdravilom BYDUREON) so bili večinoma povezani s prebavili (navzea, bruhanje, driska in zaprtje). Najpogostejši posamezni neželeni učinek, o katerem so poročali, je bila navzea, ki je bila povezana s pričetkom zdravljenja in se je sčasoma zmanjšala. Pojavili so se tudi reakcije na mestu injiciranja (pruritus, noduli, eritrem), hipoglikemija (s sulfonilsečninami) in glavobol. Večina neželenih učinkov je bila blaga do srednja huda. O akutnem pankreatitisu in akutni ledvični odpovedi so po prihodu eksenatida dvakrat dnevno na trg redko poročali (glejte poglavje 4.4). V tabeli predstavljeni neželeni učinki Pogostnost neželenih učinkov z zdravilom BYDUREON z incidenco nad 1 % je povzeta v spodnji tabeli 1. Vir podatkov sta dve s placebom kontrolirani študiji (dolgi 10 in 15 tednov) in tri študije, ki so primerjale zdravilo BYDUREON z eksenatidom dvakrat dnevno (30-tedenska študija), sitagliptinom in pioglitazonom (26-tedenska študija) ter insulinom glarginom (26-tedenska študija). Osnovna zdravljenja so vključevala dieto in fizično aktivnost, metformin, sulfonilsečnino, tiazolidindion ali kombinacijo preoralnih antidiabetikov. Neželeni učinki, ki so bili opaženi v postmarketinških in kliničnih študijah z eksenatidom dvakrat dnevno z incidenco nad 1 %, vendar jih pri zdravilu BYDUREON niso opazili, so navedeni v spodnji tabeli 2. Neželeni učinki so navedeni kot MedDRA preferenčni izrazi glede na razred organskega sistema in absolutno pogostnost. Pogostnosti pri bolnikih so opredeljene kot: zelo pogosto ( 1/10), pogosto ( 1/100 do < 1/10) in občasno ( 1/1.000 do < 1/100), redko ( 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redko (< 1/10.000). Znotraj vsake skupine so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. 6

Tabela 1: Pogostnost neželenih učinkov z zdravilom BYDUREON z incidenco v kliničnih študijah nad 1 %. n=592 skupaj (bolniki na sulfonilsečnini n=135) Zelo pogosto Pogosto Presnovne in prehranske motnje Hipoglikemija (s sulfonilsečnino) 1 Zmanjšan apetit 1 Bolezni živčevja Glavobol 1 Omotica 1 Bolezni prebavil Konstipacija Napet trebuh Diareja 1 Bolečine v trebuhu 1 Navzea 1 Dispepsija Bruhanje 1 Eruktacija 1 Flatulanca 1 Gastroezofagealni refluks 1 Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije Pruritus na mestu aplikacije Utrujenost 1 Eritrema na mestu aplikacije 1 Izpuščaj na mestu aplikacije 1 Somnolenca 1 Pogostnost učinkov je bila enaka kot pri skupini, ki se je zdravila z eksenatidom dvakrat dnevno. 7

Tabela 2: Neželeni učinki, ki so bili opaženi v postmarketinških in kliničnih študijah z eksenatidom dvakrat dnevno, in ki pri zdravilu BYDUREON niso bili opaženi z incidenco nad 1 %, so prikazani spodaj: Pogosto Občasno Redko Zelo redko Bolezni imunskega sistema Anafilaktična reakcija 2 Presnovne in prehranske motnje Dehidracija, na splošno povezana z navzeo, bruhanjem in/ali diarejo 2 Bolezni živčevja Disgvesija 2 Bolezni prebavil Akutni pankreatitis (glejte poglavje 4.4) 1, 3 Bolezni kože in podkožja Hiperhidroza 1 Makularni ali papularni izpuščaj 2 Pruritis in/ali urtikarija 2 Angionevrotični edem 2 Alopecija 2 Bolezni sečil Spremenjena ledvična funkcija, vključno z akutno odpovedjo ledvic, poslabšano kronično odpovedjo ledvic, poslabšanim delovanjem ledvic, povišanim serumskim kreatininom 2 (glejte poglavje 4.4) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije Astenija 1 Občutek živčnosti 1 Preiskave Ob sočasnem jemanju z varfarinom povišana INR vrednost, v nekaterih poročilih povezana s krvavitvijo (glejte poglavje 4.4) 1 število na osnovi kliničnih podatkov za eksenatid dvakrat dnevno 2 število na osnovi spontanih podatkov za eksenatid dvakrat dnevno 3 učinki so bili občasni pri vseh skupinah zdravljenja 8

Opis izbranih neželenih učinkov Hipoglikemija Incidenca hipoglikemije je bila povišana ob uporabi zdravila BYDUREON v kombinaciji s sulfonilsečnino (15,9 % proti 2,2 %)(glejte poglavje 4.4). Da se izognemo tveganju za hipoglikemijo, povezano z uporabo sulfonilsečnine, je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine (glejte poglavje 4.2 in 4.4). V primerjavi z insulinom glarginom je bilo zdravilo BYDUREON povezano z znatno nižjo incidenco epizod hipoglikemije pri bolnikih, ki so sočasno prejemali metformin (3 % proti 19 %) in pri bolnikih, ki so sočasno prejemali metformin in sulfonilsečnino (20 % proti 42 %). V vseh študijah je bila večina epizod hipoglikemij (96,8, n=32) blaga in rešena z dajanjem peroralnih ogljikovih hidratov. Pri enem bolniku so poročali o hujši hipoglikemiji, saj je bila pri njem vrednost glukoze v krvi nizka (2,2 mmol/l) in je potreboval pomoč peroralnih ogljikovih hidratov, kar je rešilo stanje. Navzea Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila navzea. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BYDUREON, so na splošno v 20 % poročali o najmanj eni epizodi navzee v primerjavi s 34 % pri zdravljenju z eksenatidom dvakrat dnevno. Večina epizod navzee je bila blaga do zmerna. Z nadaljevanjem zdravljenja sta se pogostnost in resnost pri večini bolnikov, ki so na začetku občutili navzeo, zmanjšali. Incidenca prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov v 30-tedenskih kontroliranih preskušanjih je bila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BYDUREON, 6 % in pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom dvakrat dnevno, 5 %. Najpogostejša neželena učinka, ki sta vodila do prekinitve pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BYDUREON, sta bila navzea in bruhanje. Prekinitev zaradi navzee ali bruhanja je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom BYDUREON, < 1 %, in pri bolnikih, ki so se zdravili z eksenatidom dvakrat dnevno, 1 %. Reakcije na mestu injiciranja V 6-mesečni kontrolirali fazi študij so ugotovili, da so bile reakcije na mestu injiciranja pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom BYDUREON, bolj pogoste kot pri zdravljenju s podobnimi zdravili (16 % proti 2-7 %). Te reakcije na mestu injiciranja so bile večinoma blage in niso vodile do prekinitve študije. Bolnikove simptome se lahko blaži ob nadaljevanju zdravljenja. Mesto injiciranja nadaljnjih injekcij naj bo vsak teden različna. V kliničnih študijah so se na mestu injiciranja zelo pogosto pojavili majhni podkožni noduli, kar je skladno z znanimi lastnostmi poli (D,L-laktid koglikolid) polimernih mikrosfernih formulacij. Večina modulov je bila asimptomatska, ni vplivala na udeležbo v študiji in je bila razrešena v 4 do 8 tednih. Imunogenost V skladu z morebitno imunogenimi lastnostmi beljakovinskih in peptidnih zdravilnih učinkovin, lahko bolniki po zdravljenju z zdravilom BYDUREON razvijejo protitelesa proti eksenatidu. Pri večini bolnikov, ki razvijejo protitelesa, se titri protiteles s časom zmanjšajo. Prisotnost protiteles (visoki in nizki titri) ne napove glikemične kontrole pri posameznih bolnikih. Na koncu kliničnih študij z zdravilom BYDUREON je imelo približno 45 % bolnikov nizke titre protiteles proti eksenatidu. Celostno je bil odstotek bolnikov s pozitivnimi protitelesi v kliničnih preskušanjih podoben. Celostno je bil nivo glikemične kontole (HbA 1c ) primerljiv s tistim, ki so ga opazili pri bolnikih brez titra protiteles. V študijah tretje faze je imelo povprečno 12 % bolnikov visok titer protiteles. Pri deležu je bil glikemični odziv na zdravilo BYDUREON ob koncu kontroliranih študij odsoten; 2,6 % bolnikov ni pokazalo izboljšanja glukoze z višjimi titri protiteles, 1,6 % bolnikov pa ni pokazalo izboljšanja, ko so bili negativni za protitelesa. 9

Pri bolnikih, ki so razvili protitelesa proti eksenatidu, se je pogosteje pojavila reakcija na mestu injiciranja (na primer rdečica na koži in srbenje), sicer pa so imeli podobne deleže in vrste neželenih učinkov kot tisti brez protiteles proti eksenatidu. Incidenca možno imunogenih reakcij na mestu injiciranja (najpogosteje pruritis z ali brez eritrema) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BYDUREON, je bila v 30-tedenski in dveh 26-tedenskih študijah 9 %. Te reakcije so bile manj pogoste pri bolnikih brez titrov protiteles (4 %) v primerjavi z bolniki s prisotnimi protitelesi (13 %), z večjo incidenco pri tistih z višjim titrom protiteles. Preiskava vzorcev s pozitivnimi protitelesi iz dolgoročne nekontrolirane študije ni pokazala značilne navzkrižne reaktivnosti s podobnimi endogenimi peptidi (glukagon ali GLP-1). Hitra izguba teže V 30-tedenski študiji je približno 3 % (n=4/148) bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom BYDUREON, izkusilo v vsaj enem časovnem obdobju hitro izgubo telesne teže (izmerjena izguba telesne teže med dvema zaporednima obiskoma večja od 1,5 kg/teden). 4.9 Preveliko odmerjanje Učinki prevelikega odmerjanja eksenatida (na osnovi kliničnih študij za eksenatid dvakrat dnevno) so vključevali hudo navzeo, hudo bruhanje in hitro padanje koncentracije glukoze v krvi. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno začeti z ustreznim podpornim zdravljenjem glede na bolnikove klinične znake in simptome. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, druga zdravila za zniževanje glukoze v krvi, brez insulinov, oznaka ATC: A10BX04. Mehanizem delovanja Eksenatid je agonist na receptorju za glukagonu podobnem peptidu (GLP-1), ki kaže nekaj antihiperglikemičnih učinkov glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1). Aminokislinsko zaporedje eksenatida se delno prekriva z zaporedjem humanega GLP-1. Pokazali so, da se eksenatid in vitro veže na in aktivira znani humani receptor GLP-1, katerega mehanizem delovanja posreduje ciklični AMP in/ali druge znotrajcelične poti sporočanja. V odvisnosti od glukoze eksenatid poveča izločanje insulina iz beta celic trebušne slinavke. Ko se koncentracija glukoze v krvi zniža, izločanje insulina upade. Ko so eksenatid uporabljali v kombinaciji z metforminom in/ali tiazolidindionom, niso opazili povečanja incidence hipoglikemije glede na placebo v kombinaciji z metforminom in/ali tiazolidindionom, kar je lahko zaradi tega od glukoze odvisnega insulinotropnega mehanizma (glejte poglavje 4.4). Eksenatid zavre izločanje glukagona, ki je pri bolnikih z diabetesom tipa 2 neustrezno povečano. Nižje koncentracije glukagona vodijo v manjše sproščanje jetrne glukoze. Vendar eksenatid ne poslabša običajnega odgovora glukagona in ostalih hormonov na hipoglikemijo. Eksenatid upočasni praznjenje želodca, s čimer zmanjša hitrost, s katero se glukoza iz obroka pojavi v krvnem obtoku. Ugotovili so, da jemanje eksenatida zaradi zmanjšanega apetita in povečanega občutka sitosti zmanjša vnos hrane. Farmakodinamični učinki Eksenatid izboljša glikemični nadzor s takojšnjimi in trajnimi učinki zniževanja tako postprandialne koncentracije glukoze kot koncentracije glukoze na tešče pri bolnikih z diabetesom tipa 2. V nasprotju z nativnim GLP-1 ima zdravilo BYDUREON tak farmakokinetični in farmakodinamični profil pri ljudeh, da je primeren za uporabo enkrat tedensko. 10

Farmakodinamične študije eksenatida so pokazale, da se pri bolnikih z diabetesom tipa 2 (n=13) popravi prva faza izločanja insulina in izboljša druga faza izločanja insulina v odzivu na bolus injekcije glukoze. Klinična učinkovitost Rezultati dolgotrajnih kliničnih študij z zdravilom BYDUREON so prikazani spodaj. Te študije so vključevale 1628 oseb (804 zdravljenih z zdravilom BYDUREON), 54 % moških in 46 % žensk, 281 oseb (141 zdravljenih z zdravilom BYDUREON) je bilo 65 let. Glikemična kontrola Dve študiji z zdravilom BYDUREON 2 mg enkrat tedensko sta bili primerjani z eksenatidom 5 µg dvakrat dnevno 4 tedne, čemur je sledil eksenatid 10 µg dvakrat dnevno. Ena študija je trajala 24 tednov (n=252), druga pa 30 tednov (n=295), čemur je sledilo odprto podaljšanje, kjer so bili vsi bolniki zdravljeni z zdravilom BYDUREON 2 mg enkrat tedensko nadaljnjih 22 tednov (n=243). V obeh študijah je prišlo do znižanja HbA 1c pri obeh skupinah že pri prvem merjenju HbA 1c po začetku zdravljenja (4. in 6. teden). Zdravilo BYDUREON je v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili z eksenatidom, statistično značilno znižalo HbA 1c (Tabela 3). Klinično pomemben učinek na HbA 1c je bil opažen pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom BYDUREON ali eksenatidom dvakrat dnevno, neodvisno od osnovnega antidiabetičnega zdravljenja, v obeh študijah. Klinično in statistično značilno več oseb, ki so se zdravile z zdravilom BYDUREON, je v primerjavi z eksenatidom dvakrat dnevno doseglo znižanje HbA 1c 7 % ali < 7 % v obeh študijah (p < 0,05 in p =< 0,0001). Tako bolniki, ki so se zdravili z zdravilom BYDUREON kot bolniki, ki so se zdravili z eksenatidom dvakrat dnevno, so dosegli zmanjšanje telesne teže v primerjavi z osnovno, čeprav razlike bi obeh načinih zdravljenja niso bile značilne. Pri bolnikih, ki so opravili 30-tedensko kontrolirano študijo in podaljšano nekontrolirano študijo, so opazili nadaljnje zmanjšanje HbA 1c in vzdrževano izgubo telesne teže nadaljnjih 52 tednov. Preučevani bolniki, ki so prešli iz eksenatida dvakrat dnevno na zdravilo BYDUREON (n=121) so dosegli enako izboljšanje HbA 1c v vrednosti - 2,0 % na koncu 22-tedenskega podaljšanja v primerjavi z osnovno vrednostjo kot bolniki, ki so se z zdravilom BYDUREON zdravili 52 tednov. 11

Tabela 3: Rezultati dveh študij zdravila BYDUREON proti eksenatidu dvakrat dnevno v kombinaciji z dieto in fizično aktivnostjo samo, metfominom in/ali sulfonilsečnino in metforminom in/ali tiazolidindionom (na zdravljenje pripravljeni bolniki) 24-tedenska študija BYDUREON 2 mg Eksenatid 10 µg dvakrat dnevno N 129 123 Srednja vrednost HbA 1c (%) Začetni 8,5 8,4 Sprememba v HbA 1c glede na začetnega (± SD) -1,6 (±0,1)** -0,9 (±0,1) Srednja vrednost spremembe od začetne -0,67 (-0,94, -0,39) ** vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) Bolniki (%), ki so dosegli HbA 1c 7 % 58 30 Sprememba v glukozi na tešče (mmol/l) (±SD) -1,4 (±0,2) -0,3 (±0.2) Srednja telesna teža (kg) Začetna 97 94 Sprememba glede na začetno (±SD) -2,3 (±0,4) -1,4 (± 0,4) Srednja vrednost spremembe od začetne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) 30-tedenska študija -0,95 (-1,91, 0,01) N 148 147 Srednja vrednost HbA 1c (%) Začetni 8,3 8,3 Sprememba v HbA 1c glede na začetnega (±SD) -1,9 (±0,1)* -1,5 (±0,1) Srednja vrednost spremembe od začetne -0,33 (-0,54, -0,12) * vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) Bolniki (%), ki so dosegli HbA 1c 7 % 73 57 Sprememba v glukozi na tešče (mmol/l) (±SD) -2,3 (±0,2) -1,4(±0,2) Srednja telesna teža (kg) Začetna 102 102 Sprememba glede na začetno ( ± SD) -3,7 (±0,5) -3,6 (±0,5) Srednja vrednost spremembe od začetne -0,08 (-1,29, 1,12) vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) SD = standardna deviacija, IZ= interval zaupanja, *p< 0,05, **p< 0,0001 12

V 26-tedenski študiji so primerjali zdravilo BYDUREON 2 mg z insulinom glarginom enkrat dnevno. Zdravilo BYDUREON je pokazalo večjo spremembo v HbA 1c v primerjavi z insulinom glarginom. V primerjavi z insulinom glarginom je zdravljenje z zdravilom BYDUREON značilno znižalo srednjo vrednost telesne teže in je bilo povezano z redkejšimi hipoglikemičnimi dogodki (Tabela 4). Tabela 4: Rezultati 26-tedenske študije zdravila BYDUREON v primerjavi z insulinom glarginom v kombinaciji z metforminom in/ali sulfonilsečnino (na zdravljenje pripravljeni bolniki). 24-tedenska študija BYDUREON 2 mg Insulin glargin 1 N 233 223 Srednja vrednost HbA 1c (%) Začetni 8,3 8,3 Sprememba v HbA 1c glede na začetnega (±SD) -1,5 (± 0.1)* -1,3 (± 0,1)* Srednja vrednost spremembe od začetne -0,16 (-0,29, -0,03)* vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) Bolniki (%), ki so dosegli HbA 1c 7 % 62 54 Sprememba v glukozi na tešče (mmol/l) (±SD) -2,1 (± 0,2) -2,8 (± 0,2) Srednja telesna teža (kg) Začetna 91 91 Sprememba glede na začetno (±SD) -2,6 (± 0,2) +1,4 (±0,2) Srednja vrednost spremembe od začetne -4,05 (-4,57, -3,52) * vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) SD = standardna deviacija, IZ= interval zaupanja, *p< 0,05, **p< 0,0001 1 Insulin glargin je bil odmerjen za ciljanje koncentracije glukoze med. 4,0 in 5,5 mmol/l (72 do 100 mg/dl). Srednja vrednost odmerka insulina glargina na začetku zdravljenja je bila 10,1 IU/dan in je narasla na 31,1 IU/dan pri bolnikih, zdravljenih z insulinom glarginom. 13

V 26-tedenski dvojno slepi študiji zdravila BYDUREON so primerjali največji dnevni odmerek sitagliptina in pioglitazona pri bolnikih, ki so jemali metformin. Pri vseh zdravljenih skupinah je prišlo do značilnega znižanja v HbA 1c v primerjavi z začetno vrednostjo. Zdravilo BYDUREON je bilo v spremembi HbA 1c od začetne vrednosti boljše od sitagliptina in pioglitazona. Zdravilo BYDUREON je pokazalo značilno večje znižanje telesne teže v primerjavi s sitagliptinom. Bolniki na pioglitazonu so pridobili na telesni teži (Tabela 5). Tabela 5: Rezultati 26-tedenske študije zdravila BYDUREON v primerjavi s sitagliptinom in v primerjavi s pioglitazonom v kombinaciji z metforminom (na zdravljenje pripravljeni bolniki). BYDUREON 2 mg Sitagliptin 100 mg Pioglitazone 45 mg N 160 166 165 Srednja vrednost HbA 1c (%) Začetni 8,6 8,5 8,5 Sprememba v HbA 1c glede na začetnega (±SD) -1,4 (±0,1)* -0,8 (±0,1)* -1,1 (±0,1)* Srednja vrednost spremembe od začetne -0,63 (-0,89, -0,37)** vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) proti sitagliptinu Srednja vrednost spremembe od začetne -0,32 (-0,57, -0,06)* vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) proti pioglitazonu Bolniki (%), ki so dosegli HbA 1c 7 % 62 36 49 Sprememba v glukozi na tešče (mmol/l) -1,8 (±0,2) -0,9 (±0,2) -1,5 (±0,2) (±SD) Srednja telesna teža (kg) Začetna 89 87 88 Sprememba glede na začetno (±SD) -2,3 (±0,3) -0,8 (±0,3) +2,8 (±0,3) Srednja vrednost spremembe od začetne -1,54 (-2,35, -0,72)* vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) proti sitagliptinu Srednja vrednost spremembe od začetne -5,10 (-5,91, -428)** vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) proti pioglitazonu SD = standardna deviacija, IZ= interval zaupanja, *p< 0,05, **p< 0,0001 Telesna teža Pri vseh študijah z zdravilom BYDUREON je prišlo do znižanja telesne teže v primerjavi z začetno. To znižanje telesne teže pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom BYDUROEN, je bilo neodvisno od pojava navzee, bilo pa je večje pri skupini z navzeo (srednja vrednost znižanja -2,9 kg do -5,2 kg z navzeo proti -2,2 kg do -2,9 kg brez navzee). Delež bolnikov, pri katerih je prišlo do zmanjšanja telesne teže in HbA 1c je bil med 70 in 79 % (delež bolnikov, pri katerih je prišlo do zmanjšanja HbA 1c je bil 88 do 96 %). Glukoza v plazni/serumu Zdravljenje z zdravilom BYDUREON je značilno vplivalo na znižanje koncentracije glukoze v plazmi/serumu na tešče. Znižanje so opazili že od 4. tedna naprej. Opazili so tudi nadaljnje znižanje v koncentraciji glukoze po jedi. Izboljšanje v koncentraciji glukoze v plazmi na tešče je trajalo vseh 52 tednov. Delovanje beta celic Klinične študije z zdravilom BYDUREON so pokazale izboljšano delovanje beta celic, kar je bilo dokazano z metodami kot je ocenjevanje homeostaznega modela (HOMA-B). Učinek na beta celice je trajal vseh 52 tednov. Krvni tlak 14

V študijah z zdravilom BYDUREON so opazili znižanje sistoličnega krvnega tlaka (iz 2,9 mmhg na 4,7 mmhg). V 30-tedenski primerjalni študiji z eksenatidom dvakrat dnevno sta tako zdravilo BYDUREON kot eksenatid dvakrat dnevno značilno znižala sistolični krvni tlak v primerjavi z začetnim (4,7±1,1 mmhg in 3,4±1,1 mmhg). Razlika med obema zdravljenjima ni bila signifikantna. Izboljšanje krvnega tlaka je bilo vzdrževano vseh 52 tednov. Lipidi na tešče Za zdravilo BYDUREON niso ugotovili nobenega učinka na parametre lipidov. Pediatrična populacija Evropska agencija za zdravila je odložila obveznost za predložitev rezultatov študij z zdravilom BYDUREON na eni ali več podskupinah pediatrične populacije z diabetes mellitusom tipa 2 (za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2). 5.2 Farmakokinetične lastnosti Absorpcijske lastnosti eksenatida odražajo podaljšajo sproščanje zdravila BYDUREON. Ko se eksenatid absorbira v krvožilni sistem, se porazdeli in eliminira skladno z znanimi sistemskimi farmakokinetičnimi lastnostmi (kot je opisano v tem poglavju). Absorpcija Ob tedenskem dajanju 2 mg zdravila BYDUREON, je srednja vrednost koncentracije eksenatida v dveh tednih presegla minimalno učinkovito koncentracijo (~ 50 pg/ml), s postopnih višanjem povprečne plazemske koncentracije eksenatida preko 6 do 7 tednov. Koncentracija eksenatida približno 300 pg/ml je znak, da je bilo doseženo ravnovesno stanje. Koncentracija eksenatida v ravnovesnem stanju je vzdrževana tekom enotedenskega intervala med odmerki z minimalnim vrhom nihanja od te povprečne terapevtske koncentracije. Porazdelitev Srednja vrednost navidezne prostornine porazdelitve eksenatida po subkutanem dajanju enkratnega odmerka eksenatida je 28 l. Biotransformacija in izločanje Predklinične študije so pokazale, da se eksenatid izloča pretežno z glomerulno filtracijo z nadaljnjo proteolitično razgradnjo. Srednja vrednost navideznega očistka eksenatida je 9 l/h. Te farmakokinetične značilnosti eksenatida so neodvisne od odmerka. Približno 10 tednov po prenehanju z zdravljenjem z zdravilom BYDUREON srednja vrednost plazemske koncentracije eksenatida pade pod minimalno merljivo koncentracijo. Posebne populacije Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic Populacijska farmakokinetična analiza bolnikov z okvarjenim delovanjem ledvic, ki so prejemali 2 mg zdravila BYDUREON, kaže, da lahko pride do povišane sistemske izpostavljenosti pri približno 74 % in 23 % (predvideni srednji vrednosti v vsaki skupini) bolnikih z zmerno (n=10) in blago (n=56) okvarjenim delovanjem ledvic, v primerjavi z bolniki z normalnim (n=84) delovanjem ledvic. Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter farmakokinetičnih študij niso opravili. Eksenatid se izloča zlasti preko ledvic, zato ne pričakujemo, da bi jetrna okvara vplivala na koncentracije eksenatida v krvi. Spol, rasa in telesna teža Spol, rasa in telesna teža nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko eksenatida. Starejši Podatkov o uporabi pri starejših je malo, vendar pa s staranjem vse do približno 75. leta ne kažejo izrazitih sprememb v izpostavljenosti eksenatidu. 15

V farmakokintetični študiji na bolnikih z diabetesom tipa 2, ki so prejemali eksenatid dvakrat dnevno, je bila srednja vrednost AUC pri 15 osebah, starih med 75 in 85 let, za 36 % večja v primerjavi s 15 osebami, starimi med 45 in 65 let. To je bilo zelo verjetno povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic pri starejših (glejte poglavje 4.2). Pediatrična populacija V farmakokinetični študiji eksenatida dvakrat dnevno pri 13 bolnikih z diabetesom tipa 2, v starosti med 12 in 16 let, je dajanje eksenatida (5 μg) rahlo znižalo srednjo vrednost AUC (16 % nižje) in C max (25 % nižje) v primerjavi z vrednostmi, ki so jih opazili pri odraslih. Na pediatrični populaciji niso izvedli nobenih farmakokinetičnih študij z zdravilom BYDUREON. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih ali genotoksičnosti, narejeni z ekenatidom dvakrat dnevno ali zdravilom BYDUREON ne kažejo posebnih tveganj za človeka. V 104-tedenski študiji karcenogenosti z zdravilom BYDUREON so opazili statistično značilno povečanje incidence tumorja ščitničnih celic c (adenomi in/ali karcinomi) pri podganah pri vseh odmerkih (1,4- do 26-kratni človeški odmerek zdravila BYDUREON). Pomembnost teh odkritij za človeka za zdaj ni jasna. Študije na živalih z eksenetidom niso pokazale neposrednih škodljivih učinkov na plodnost; visoki odmerki eksenatida so povzročili učinke na okostju in manjšo rast ploda in novorojenčka. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Prašek Poli (D,L-laktid koglikolid) Saharoza Topilo Natrijev karmelozat Natrijev klorid Polisorbat 20 Natrijev hidrogen fosfat monohidrat Natrijev dihidrogen fosfat heptahidrat Voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Zdravila zaradi odsotnosti študij inkompatibilnosti ne smemo mešati z drugimi zdravili. 6.3 Rok uporabnosti 2 leti Po rekonstituciji Suspenzija mora biti injicirana nemudoma. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte v hladilniku (2 ºC - 8 ºC). Ne zamrzujte. Set je lahko pred uporabo do 4 tedne shranjen na temperaturi do 30 ºC. 16

Za zaščito pred svetlobo shranjujte v originali ovojnini. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Prašek se nahaja v 3-mililitrski viali iz stekla tipa I s kloroobutilnim gumijastim batom in aluminijastim pokrovčkom s plastičnim zamaškom. Topilo se nahaja v 1,5-milimitrski injekcijski brizgi iz stekla tipa I, z bromobutilnim gumijastim zamaškom in gumijastim batom. Vsak enoodmerni set vsebuje eno vialo z 2 mg eksenatida za suspenzijo za injiciranje in eno predhodno napolnjeno injekcijsko brizgo z 0,65 ml topila za injiciranje, en povezovalnik viale in dve injekcijski igli (ena dodatna). Velikosti pakiranja so 4 enoodmerni seti in veliko pakiranje, ki vsebuje 3 x 4 enoodmerne sete. Na trgu morda ni obeh navedenih pakiranj. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom Bolnika naučite, da brizgo po vsakem injiciranju varno zavrže, pri čemer naj bo igla po injiciranju pritrjena. Bolnik naj na iglo namesti pokrovček. Bolniku ni treba prihraniti nobenega dela seta za enkratno uporabo. Topilo je pred uporabo potrebno dobro vizualno pregledati. Topilo se lahko uporabi le v primeru, ko je bistro in ne vsebuje delcev. Po pripravi se lahko zdravilo BYDUREON uporabi le, če je mešanica bela do belkasta in motna. Zdravilo BYDUREON je potrebno po pripravi suspenzije praška in topila nemudoma injicirati. Zdravila BYDUREON, ki je bilo zamrznjeno, ne smete uporabiti. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nizozemska. 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/ X/XX/XXX/XXX 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET DD mesec LLLL 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA Podrobne informacije o tem zdravili so na voljo na internetni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu 17

DODATEK II A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM 18

A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.Kg Teichweg 3 35396 Giessen Nemčija B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE, PREDPISANI IMETNIKU DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Izdaja zdravila je le na recept. POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO ZDRAVILA Navedba smiselno ni potrebna. DRUGI POGOJI Sistem farmakovigilance Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora zagotoviti, da je sistem farmakovigilance, predložen v modulu 1.8.1 dovoljenja za promet z zdravilom, vzpostavljen in deluje, preden da zdravilo v promet in ves čas trženja zdravila. Načrt o obvladovanju tveganja Imetnik dovoljenja za promet se zavezuje, da bo izvajal študije in dodatne farmakovigilančne dejavnosti, podrobno navedene v farmakovigilančnem načrtu, kot je dogovorjeno v 15 rev. 14 pregledani različici načrta o obvladovanju tveganja (RMP), predstavljenega v modulu 1.8.2 vloge za pridobitev dovoljenja za promet, in v vseh nadaljnjih posodobitvah RMP, dogovorjenimi z Odborom za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP). V skladu s smernicami CHMP za sisteme za obvladovanje tveganja za zdravila za uporabo v humani medicini mora biti posodobljen RMP predložen hkrati z naslednjim rednim dopolnjenim poročilom o varnosti zdravila (PSUR). Poleg tega je treba posodobljen RMP predložiti: kadar imetnik dovoljenja za uporabo z zdravilom prejme nove informacije, ki lahko vplivajo na trenutne varnostne specifikacije zdravila, načrt farmakovigilance ali na dejavnosti za zmanjšanje tveganja, v 60 dneh po doseženem pomembnem mejniku (farmakovigilančnem ali povezanem z zmanjšanjem tveganja), na zahtevo Evropske agencije za zdravila. 19

DODATEK III OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO 20

A. OZNAČEVANJE 21

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ŠKATLA - 4 enoodmerni seti 1. IME ZDRAVILA BYDUREON 2 mg prašek in topilo za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka viala vsebuje 2 mg eksenatida. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Pomožne snovi: Prašek poli (D,L-laktid koglikolid) saharoza Topilo natrijev karmelozat natrijev klorid polisorbat 20 natrijev hidrogen fosfat monohidrat natrijev dihidrogen fosfat heptahidrat voda za injekcije 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA Prašek in topilo za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje. Vsaka škatla vsebuje 4 enoodmerne sete: 1 enoodmerni set vsebuje: 1 vialo z 2 mg eksenatida 1 predhodno napolnjeno injekcijsko brizgo s 0,65 ml topila 1 povezovalec viale 2 injekcijski igli 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Pred uporabo preberite priloženo navodilo in priročnik za uporabo injekcijskega peresnika. Za subkutano uporabo. Zdravilo BYDUREON je potrebno po pripravi suspenzije praška in topila nemudoma injicirati. Enkrat tedensko. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 22

7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA Če je zaščita poškodovana pred prvo uporabo, o tem obvestite svojega farmacevta. 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v hladilniku. Ne zamrzujte. Set je lahko pred uporabo do 4 tedne shranjen na temperaturi do 30 ºC. Za zaščito pred svetlobo shranjujte v originali ovojnini. 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nizozemska 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/X/XX/XXX/XXX 13. ŠTEVILKA SERIJE Lot {št.} 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO 16. PODATKI V BRAILLOVI PISAVI BYDUREON 23

PODATKI, KI MORAJO BITI NAVEDENI NA STIČNI OVOJNINI ŠKATLA 3 x (4 enoodmerni seti) brez modre škatle 1. IME ZDRAVILA BYDUREON 2 mg prašek in raztopina za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka viala vsebuje 2 mg eksenatida. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Pomožne snovi: Prašek poli (D,L-laktid koglikolid) saharoza Topilo natrijev karmelozat natrijev klorid polisorbat 20 natrijev hidrogen fosfat monohidrat natrijev dihidrogen fosfat heptahidrat voda za injekcije 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA Prašek in topilo za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje. Veliko pakiranje 3 x (4 enoodmernimi seti). Ločena prodaja ni dovoljena. Vsako škatla vsebuje 4 enoodmerne sete: 1 enoodmerni set vsebuje: 1 vialo z 2 mg eksenatida 1 predhodno napolnjeno injekcijsko brizgo s 0,65 ml topila 1 povezovalec viale 2 injekcijski igli 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Pred uporabo preberite priloženo navodilo in priročnik za uporabo injekcijskega peresnika. Za subkutano uporabo. Zdravilo BYDUREON je potrebno po pripravi suspenzije praška in topila nemudoma injicirati. Enkrat tedensko. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 24

PODATKI, KI MORAJO BITI NAVEDENI NA STIČNI OVOJNINI Pakiranje po 3 x (4 enoodmerni seti) vključno z modro škatlo 1. IME ZDRAVILA BYDUREON 2 mg prašek in topilo za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka viala vsebuje 2 mg eksenatida. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Pomožne snovi: Prašek poli (D,L-laktid koglikolid) saharoza Topilo natrijeva karmeloza natrijev klorid polisorbat 20 natrijev hidrogen fosfat monohidrat natrijev dihidrogen fosfat heptahidrat voda za injekcije 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA Prašek in topilo za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje. Veliko pakiranje 3 x (4 enoodmernimi seti). Ločena prodaja ni dovoljena. 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Pred uporabo preberite priloženo navodilo in priročnik za uporabo injekcijskega peresnika. Za subkutano uporabo. Zdravilo BYDUREON je potrebno po pripravi suspenzije praška in topila nemudoma injicirati. Enkrat tedensko. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA Če je zaščita poškodovana pred prvo uporabo, o tem obvestite svojega farmacevta. 26

8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v hladilniku. Ne zamrzujte. Set je lahko pred uporabo do 4 tedne shranjen na temperaturi do 30 ºC. Za zaščito pred svetlobo shranjujte v originali ovojnini. 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Nizozemska 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/X/XX/XXX/XXX 13. ŠTEVILKA SERIJE Lot {št.} 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO 16. PODATKI V BRAILLOVI PISAVI BYDUREON 27

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH OVOJNINAH {NALEPKA NA VIALI} 1. IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE BYDUREON 2 mg prašek injiciranje Eksenatid SC 2. POSTOPEK UPORABE 3. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 4. ŠTEVILKA SERIJE Lot {št.} 5. VSEBINA, IZRAŽENA S MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT 2 mg 6. DRUGI PODATKI 28

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH OVOJNINAH {NALEPKA NA TOPILU} 1. IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE Topilo za BYDUREON 2. POSTOPEK UPORABE 3. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 4. ŠTEVILKA SERIJE Lot {št.} 5. VSEBINA, IZRAŽENA S MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT 0,65 ml 6. DRUGI PODATKI 29

B. NAVODILO ZA UPORABO 30

NAVODILO ZA UPORABO BYDUREON 2 mg prašek in topilo za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje (eksenatid) Pred uporabo natančno preberite navodilo! - Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom. - Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim. - Če katerikoli neželeni učinek postane resen ali če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo BYDUREON in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden boste uporabili zdravilo BYDUREON 3. Kako uporabljati zdravilo BYDUREON 4. Možni neželeni učinki 5. Shranjevanje zdravila BYDUREON 6. Dodatne informacije 1. KAJ JE ZDRAVILO BYDUREON IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO BYDUREON je zdravilo za injiciranje, ki ga uporabljamo za izboljšanje nadzora sladkorja v krvi pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2. Zdravilo BYDUREON uporabljamo v kombinaciji z naslednjimi zdravili za sladkorno bolezen: metformin, sulfonilsečnine in tiazolidindioni. Vaš zdravnik vam je predpisal zdravilo BYDUREON kot dodatno zdravilo, ki vam bo pomagalo nadzorovati vrednosti vašega sladkorja v krvi. Nadaljujte s sledenjem vašega načrta prehranjevanja in telesne vadbe. Sladkorno bolezen imate, ker vaše telo ne proizvede zadosti insulina za nadzor ravni sladkorja v vaši krvi ali ker vaše telo ne more pravilno uporabiti insulina. Kadar je vaš sladkor v krvi visok, zdravilo BYDUREON vašemu telesu pomaga povečati proizvodnjo insulina. 2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE UPORABILI ZDRAVILO BYDUREON Ne uporabljajte zdravila BYDUREON: - Če ste alergični na (preobčutljivi za) eksenatid ali katerokoli sestavino zdravila BYDUREON, ki so navedene v poglavju 6. Bodite posebno pozorni pri uporabi zdravila BYDUREON: - Kadar zdravilo BYDUREON uporabljate v kombinaciji s sulfonilsečnino, saj lahko pride do nizkega sladkorja v krvi (hipoglikemije). Redno testirajte nivo glukoze v krvi. Če niste prepričani ali katerokoli izmed vaših ostalih zdravil vsebuje sulfonilsečnino, vprašajte svojega zdravnika ali farmacevta. - Zdravila BYDUREON ne uporabljaje, če imate sladkorno bolezen tipa 1 ali diabetično ketoacidozo. - Zdravilo BYDUREON si injicirajte v kožo in ne v veno ali v mišico. 31

- Če imate hude težave s praznjenjem želodca (vključno z gastroparezo) ali prebavo hrane, jemanja zdravila BYDUREON ne priporočamo. Zdravilo BYDUREON upočasni praznjenje želodca, tako da hrana počasneje potuje skozi vaš želodec. - Svojega zdravnika obvestite, če ste kdaj imeli pankreatitis (glejte poglavje 4). - Če telesno težo izgubljate prehitro (več kot 1,5 kg na teden), se o tem pogovorite s svojim zdravnikom, saj vam to morda lahko škoduje. - Pri bolnikih, ki imajo težave z ledvicami, je malo izkušenj z zdravilom BYDUREON. Uporabe zdravila BYDUREON ne priporočamo, če imate hudo bolezen ledvic ali ste na dializi. - Pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni izkušenj z zdravilom BYDUREON, zato v tej starostni skupini uporabe zdravila BYDUREON ne priporočamo. Uporaba drugih zdravil: Obvestite svojega zdravnika ali farmacevta, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, vključno z varfarinom in vključno z zdravili, ki ste jih dobili brez recepta. Uporaba zdravila BYDUREON z insulini ali drugimi zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje diabetesa tipa 2 in delujejo podobno kot zdravilo BYDUREON (na primer: liraglutid in Byetta [eksenatid dvakrat dnevno]) ni priporočljiva. Uporaba zdravila BYDUREON skupaj s hrano in pijačo: Zdravilo BYDUREON uporabite kadarkoli tekom dneva, s hrano ali brez. Nosečnost in dojenje: Ženske v rodi dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom BYDUREON uporabljati kontracepcijo. Ni znano, ali lahko zdravilo BYDUREON škoduje vašemu nerojenemu otroku. Če ste noseči, mislite, da bi lahko bili noseči, ali nameravate zanositi, obvestite svojega zdravnika, saj zdravila BYDUREON ne smete uporabljati med nosečnostjo in vsaj tri mesece pred nosečnostjo. Ni znano, ali zdravilo BYDUREON prehaja v materino mleko. Zdravila BYDUREON med dojenjem ne smete uporabljati. Posvetujte se z zdravnikom ali s farmacevtom, preden vzamete katerokoli zdravilo. Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev: Če uporabljate zdravilo BYDUREON v kombinaciji s sulfonilsečnino, lahko pride do nizkega sladkorja v krvi (hipoglikemije). Hipoglikemija lahko zmanjša vašo sposobnost za koncentracijo. Prosimo, imejte to možno težavo v mislih v vseh situacijah, v katerih lahko sebe ali druge izpostavite tveganju (npr. vožnja avtomobila ali upravljanje strojev). Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila BYDUREON: Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, t.j. pravzaprav brez natrija. 3. KAKO UPORABLJATI ZDRAVILO BYDUREON Pri uporabi zdravila BYDUREON natančno upoštevajte zdravnikova navodila ali navodila medicinske sestre iz diabetološke ambulante. Če ste negotovi, se posvetujte z zdravnikom, medicinsko sestro v diabetološki ambulanti ali s farmacevtom. Zdravilo BYDUREON se injicira enkrat tedensko kadarkoli tekom dneva, s hrano ali brez. Zdravilo BYDUREON si injicirajte v kožo (subkutana injekcija) področja trebuha (abdomna), zgornjega dela noge (stegno) ali zadnji del nadlakti. 32

Vsak teden lahko uporabite isti del telesa. Pazite, da v tem delu izberete različno mesto injiciranja. Redno preverjajte raven glukoze v krvi. To je še posebej pomembno, če sočasno jemljete tudi sulfonilsečnino. Sledite Priročniku za uporabnika, ki se nahaja v škatli, za injiciranje zdravila BYDUREON. Vaš zdravstveni delavec vas mora pred prvo uporabo podučiti o tem, kako si injicirati zdravilo BYDUREON. Pred začetkom preverite, da je tekočina v injekciji bistra in ne vsebuje delcev. Suspenzijo uporabite le v primeru, če je mešanica bela do belkasta in motna. Če vidite skupke suhega praška na straneh in na dnu viale, zdravilo NI dobro zmešano. Ponovno močno stresajte, dokler ni dobro zmešano. Zdravilo BYDUREON je potrebno po mešanju praška in topila takoj injicirati. Za vsako injiciranje uporabite novo injekcijsko iglo in jo po vsaki uporabi zavrzite. Če niste prepričani, ali ste vzeli celotni odmerek zdravila BYDUREON: Če niste prepričani, ali ste vzeli celotni odmerek, si ne injiciraje še enega. Naslednji odmerek kot načrtovano vzemite čez en teden. Če ste uporabili večji odmerek zdravila BYDUREON, kot bi smeli: Če ste uporabili prevelik odmerek zdravila BYDUREON, boste morda potrebovali zdravstveno oskrbo. Prevelik odmerek zdravila BYDUREON lahko povzroči slabost, bruhanje, omotico ali simptome nizkega sladkorja v krvi (glejte poglavje 4). Če ste pozabili uporabiti zdravilo BYDUREON: Lahko si boste izbrali dan, na katerega si boste dali vašo zdravilo BYDUREON. Če na ta dan injekcijo pozabite, jo vzemite čim prej, ko se spomnite. Za vašo naslednjo injekcijo se lahko vrnete k prvotno izbranem dnevu, v kolikor je naslednja injekcija vsaj en dan (24 ur) kasneje. Lahko tudi spremenite dan za injekcijo. Ne injicirajte si dveh injekcij na en dan. Če ste prenehali uporabljati zdravilo BYDUREON: Če menite, da bi morali prenehati uporabljati zdravilo BYDUREON, se o tem najprej posvetujte s svojim zdravnikom. Če prenehate uporabljati zdravilo BYDUREON, lahko to vpliva na vašo raven sladkorja v krvi. Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom, medicinsko sestro v diabetološki ambulanti ali s farmacevtom. 4. MOŽNI NEŽELENI UČINKI Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo BYDUREON neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih. Pogostnost možnih neželenih učinkov prikazana spodaj je opredeljena po naslednjem dogovoru: zelo pogosto (pojav pri več kot 1 od 10 bolnikov) pogosto (pojav pri 1-10 od 100 bolnikov) občasno (pojav pri 1-10 od 1.000 bolnikov) redko (pojav pri 1-10 od 10.000 bolnikov) zelo redko (pojav pri manj kot 1 bolniku od 10.000) ni znano (pogostnosti na osnovi podatkov, ki so na voljo, ni mogoče oceniti) 33

Zelo redko so poročali o hudih alergičnih reakcijah (anafilaksija) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo z enako zdravilno učinkovino, kot jo ima zdravilo BYDUREON. Takoj se obrnite na svojega zdravnika, če imate simptome kot so otečen obraz, jezik ali grlo težave s požiranjem koprivnica in težave z dihanjem Pri bolnikih, ki prejemali zdravilo z enako zdravilno učinkovino, kot jo ima zdravilo BYDUREON, so poročali so o primerih vnetja trebušne slinavke (pankreatitisa). Pankreatitis je lahko resna in celo smrtno nevarna bolezen. Povejte svojemu zdravniku, če ste kdaj imeli pankreatitis, žolčne kamne, alkoholizem ali zelo visoko raven trigliceridov. Ta zdravstvena stanja namreč povečujejo možnost, da dobite (ali ponovno dobite) pankreatitis, ne glede na to, ali uporabljate zdravilo BYDUREON ali ne. Če občutite hude in dolgotrajne bolečine v trebuhu, z bruhanjem ali brez njega, obvestite svojega zdravnika, saj imate lahko pankreatitis. Zelo pogosti neželeni učinki zdravila BYDUREON: slabost (slabost je najpogostejša na začetku zdravljenja z zdravilom BYDUREON, vendar se pri večini bolnikov s časoma zmanjša) bruhanje driska ali zaprtje reakcije na mestu injiciranja Če se pojavi reakcija na mestu injiciranja (rdečica, izpuščaj ali srbečica), lahko svojega zdravnika prosite za zdravilo, ki bo pomagalo ublažiti znake in simptome. Po injiciranju boste morda opazili ali čutili pod kožo majhno bulo; le ta bo izginila v 4 do 8 tednih. Zdravljenja ni potrebno prekiniti. hipoglikemija Ob uporabi zdravila BYDUREON sočasno z zdravilom, ki vsebuje sulfonilsečnino, lahko pride do epizod nizkega sladkorja v krvi (hipoglikemije, na splošno blage do zmerno hude). Med vašo uporabo zdravila BYDUREON boste morda morali znižati odmerek vašega zdravila s sulfonilsečnino. Znaki in simptomi nizkega sladkorja v krvi lahko vključujejo glavobol, zaspanost, slabotnost, omotičnost, zmedenost, razdražljivost, lakoto, hitro bitje srca, znojenje in občutek živčnosti. Vaš zdravnik naj vam pove, kako zdraviti nizek sladkor v krvi. Pogosti neželeni učinki zdravila BYDUREON: omotica glavobol utrujenost zaspanost bolečina v predelu trebuha napihnjenost slaba prebava riganje flatulenca zgaga zmanjšan apetit Zdravilo BYDUREON lahko zmanjša vaš apetit, količino hrane, ki jo zaužijete in vašo telesno težo. Če telesno težo izgubite prehitro (več kot 1,5 kg na teden), se o tem pogovorite z vašim zdravnikom, saj vam to lahko škoduje. Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo enako zdravilno učinkovino kot jo vsebuje zdravilo BYDUREON, so dodatno poročali še o nekaterih drugih neželenih učinkih: Pogosto: 34

znojenje Občasno: nenavaden okus v ustih Redko angioedem (otekanje obraza in grla) preobčutljivost (izpuščaji, srbenje in hitro otekanje tkiv vratu, obraza, ust ali grla) zmanjšano delovanje ledvic dehidracija, včasih z zmanjšanim delovanjem ledvic izguba las spremembe vrednosti INR (merilo za gostoto krvi) ob sočasni uporabi z varfarinom Če katerikoli neželeni učinek postane resen ali če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta. 5. SHRANJEVANJE ZDRAVILA BYDUREON Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom. Zdravila BYDUREON ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na ovojnini in škatli. Shranjujte v hladilniku. Ne zamrzujte. Set je lahko pred uporabo do 4 tedne shranjen na temperaturi do 30 ºC. Za zaščito pred svetlobo shranjujte v originali ovojnini. Zavrzite vsak set zdravila BYDUREON, ki je bil zamrznjen. Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja zdravila, ki ga ne potrebujete več, se posvetujte s farmacevtom. Takšni ukrepi pomagajo varovati okolje. 6. DODATNE INFORMACIJE Kaj vsebuje zdravilo BYDUREON: - Zdravilna učinkovina je eksenatid. - Vsaka viala vsebuje 2 mg eksenatida. - Druge sestavine so: - V prašku: poli (D,L-laktid koglikolid) in saharoza. - V topilu: natrijev karmelozat, natrijev klorid, polisorbat 20, natrijev hidrogen fosfat monohidrat, natrijev dihidrogen fosfat heptahidrat in voda za injekcije. Izgled zdravila BYDUREON in vsebina pakiranja: Prašek in topilo za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje. Prašek je bel do belkast in topilo je bistra, brezbarvna do bledo rumena do bledo rjava raztopina. Vsak enoodmerni set vsebuje eno vialo z 2 mg praška eksenatida, eno predhodno napolnjeno injekcijsko brizgo s 0,65 ml topila, en povezovalec viale in dve injekcijski igli. Ena igla je dodatna. Na voljo je v velikosti pakiranja po 4 enoodmerni seti in 3 paketi po 4 enoodmerni seti. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: 35

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Nizozemska. Izdelovalec: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, D- 35396 Giessen, Nemčija. 36

Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V. Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40 Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +372 6 817 280 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V. Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00 Österreich Eli Lilly Ges.m.b. Tel: +43-(0) 1 711 780 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly S.A. Tel: + 34 91 663 50 00 France Lilly France SAS Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Ireland Eli Lilly and Co. (Ireland) Limited, Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39-055 42571 Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 4126600 România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 37

Latvija Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: +44 (0) 1256 315000 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600 Navodilo je bilo odobreno Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) http://www.ema.europa.eu./ 38

NAVODILA ZA UPORABNIKA Vaš vodič korak za korakom Zdravilo BYDUREON 2 mg prašek in topilo za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injekcijo Če imate vprašanje o jemanju zdravila BYDUREON glejte Pogosto zastavljena vprašanja in odgovori Koristni nasveti Vzemite si čas. Sledite navodilom korak za korakom. Potrebovali boste dovolj časa, da izvedete vse korake brez prekinitve. Sčasoma boste potrebovali manj časa, saj se boste navadili na injiciranje. POMEMBNO: Preberite in sledite vsakemu koraku teh navodil vsakokrat, ko vzamete zdravilo BYDUREON. Ne preskakujte korakov. Preberite tudi Navodilo za uporabnika, ki se nahaja v vaši škatli. Vaš vodič do sestavnih delov Enoodmerni set Dvignite tukaj za podroben ogled sestavnih delov Zaščito pustite odprto, da boste lahko sledili, ko greste skozi opisane korake injekcijska brizga bat znotraj tekočina (topilo) bel pokrovček Viala zeleni pokrovček prašek znotraj je vaše zdravilo Povezovalec viale paket povezovalca viale odmerna črta papirna zaščita oranžni povezovalec Igla za enkratno injiciranje Enoodmerni set vsebuje dodatno iglo (ni na sliki), v kolikor bi jo potrebovali. modri pokrovček igla pokrovček za iglo Vaš vodič do sestavnih delov 39

Enoodmerni set injekcijska brizga igli (2) Viala povezovalec viale Kaj je notri Da boste vzeli pravilen odmerek, previdno preberite vsako poglavje, saj boste vse korake izvedli v pravilnem zaporedju. Ta vodič je razdeljen v poglavja: 1 Začetek 2 Povezovanje sestavnih delov 3 Mešanje zdravila in polnjenje injekcijske brizge 4 Injiciranje zdravila Pogosta vprašanja in odgovori. 1. Začetek 1a Enoodmerni set vzemite iz hladilnika. Pripravite se, da boste iglo in injekcijsko brizgo varno zavrgli. Poskrbite, da boste imeli vse, kar je potrebno za varno zavrženje igle in injekcijske brizge. 1b Umijte si roke. 1c Odlepite zaščito in odprite. Odstranite injekcijsko brizgo. Tekočina v injekcijski brizgi mora biti bistra in brez delcev. Zračni mehurčki so lahko prisotni. Iglo, paket s povezovalcem viale, vialo in injekcijsko brizgo postavite na čisto, ravno površino 40

1d Vzemite iglo in odvijte modri pokrovček. Odložite pokrito iglo. Igla je sedaj pripravljena. Potrebovali jo boste kasneje. Imate tudi dodatno iglo, v kolikor bi jo potrebovali. 1e Trk! Vzemite vialo. Z vialo nekajkrat potrkajte ob trdno površino, da razrahljate prašek. 1f S palcem odstranite zelen pokrovček. Odložite vialo. 2. Povezovanje sestavnih delov 41

2a Vzemite povezovalec viale in odstranite papirno zaščito. Notranjega oranžnega povezovalca se ne dotikajte. 2b Držite paket s povezovalcem viale. Z drugo roko držite vialo. 2c Vrh viale močno pritisnite v oranžen povezovalec. 42

2d Dvignite vialo oranžni povezovalec bo sedaj odstranjen iz ovojnine. 2e Tako naj bi sedaj izgledala viala. Odložite jo za kasneje. 2f Vzemite injekcijsko brizgo. 43

Z drugo roko močno primite dva siva kvadrata na belem pokrovčku. 2g Tlesk! Odlomite pokrovček. Bodite previdni, da ne odlomite bata. Pokrovček odlomite tako, kot bi razlomili leseno palčko. 2h Tako izgleda odlomljen pokrovček. Pokrovčka ne boste potrebovali, zato ga lahko zavržete. 44

2i Tako mora sedaj izgledati brizgalna igla. 2j Sedaj vzemite vialo s pritrjenim oranžnim povezovalcem. Oranžni povezovalec do konca zavijte v injekcijsko brizgo. Med zavijanjem pazite, da držite oranžni povezovalec. Ne zavijte premočno. Pazite, da ne pritisnete na bat. 2k Tako morajo izgledati sestavni deli, ko jih povežete skupaj. 3. Mešanje zdravila in polnjenje injekcijske brizge POMEMBNO: V naslednjih korakih boste mešali zdravilo in polnili injekcijsko brizgo. Ko enkrat zmešate zdravilo, ga morate nemudoma uporabiti. Pripravljenega zdravila ne smete shraniti za kasneje. 45

3a S palcem pritisnite bat navzdol, dokler se ne ustavi in palec držite na mestu. Morda boste čutili, da se bat pomika malenkost nazaj. 3b Nadaljujte s pritiskanjem navzdol in močno stresajte. S stresanjem nadaljujte, dokler nista tekočina in prašek dobro zmešana. Ne skrbite, če se viala sname. Oranžni povezovalec bo poskrbel, da bo ostala nataknjena na injekcijsko brizgo. Močno stresajte, kot bi stresali steklenico s solatnim prelivom iz olja in kisa. 46

3c Ko je zdravilo dobro zmešano, mora zgledati motno. Če na straneh ali na dnu viale opazite grudice suhega praška, zdravilo NI dobro zmešano. Ponovno močno stresajte, dokler ni dobro zmešano. Med stresanje bat pritiskajte s palcem navzdol. 3e Sedaj primite vialo tako, da injekcijska brizga gleda gor. Nadaljujte s pritiskanjem palca na bat, dokler se ne ustavi, ter ga nato držite. 47

3f Z drugo roko rahlo potrkajte na vialo. Nadaljujte s pritiskanjem palca na bat, da bo le ta pri miru. Trkanje na vialo pomaga zdravilu steči dol ob steni viale. Prisotnost mehurčkov je normalna. 3g Bat potisnite navzdol preko s črno označene odmerne črte. To omogoči, da zdravilo preide iz viale z injekcijsko brizgo. Opazili boste zračne mehurčke. To je normalno. Nekaj tekočine bo lahko ostalo na steni viale. Tudi to je normalno. 3h Z eno roko držite bat tako, da se ne bo premikal. 48

3i Z drugo roko odvijte oranžni povezovalec in ga odstranite. Po odstranitvi povezovalca bodite previdni, da ne pritisnete na bat. 3j Tako mora sedaj izgledati injekcijska brizga. 4. Injiciranje zdravila POMEMBNO: Previdno preberite naslednje korake in si dobro oglejte sličice. To vam bo pomagalo vzeti pravilen odmerek zdravila. 4a Iglo do konca zavijte v injekcijsko brizgo. Pokrova igle za zdaj še ne odstranite. Pazite, da ne pritisnete na bat. 49

4b Pritisnite počasi Vrh bata Počasi pritisnite bat tako, da bo vrh bata poravnan s črno odmerno črto. Nato palec odstranite iz bata. Sedaj je pomembno, da nehate pritiskati, saj boste sicer zavrgli vaše zdravilo in ne boste prejeli pravilnega odmerka. 4c Med naslednjimi koraki mora vrh bata ostati poravnan s črno odmerno črto. To vam bo omogočilo prejetje pravilnega odmerka. POMEMBNO: Normalno so v mešanici prisotni zračni mehurčki. Zračni mehurčki vam ne bodo škodovali ali vplivali na odmerek. 4d Zadnji del nadlakti Trebuh Stegno Spredaj Zadaj Mesta injiciranja Vsak odmerek si lahko injicirate v področje trebuha (abdomna), stegna, ali zadnji del nadlakti. 50

Vsak teden lahko uporabite isti del telesa. Pazite, da v tem delu izberete različno mesto injiciranja. 4e Injekcijsko brizgo držite blizu črne odmerne črte. 4f potegnite Naravnost odstranite pokrovček igle. Ne zavijajte. Pazite, da ne pritisnete na bat. Ko odstranite pokrovček, boste morda opazili eno ali dve kapljici tekočine. To je normalno. 4g Pazite, da uporabite takšen način injiciranja, kot vam jo je pokazal vaš zdravstveni delavec. Zapomnite si: Injekcijo BYDUREON morate uporabiti takoj po mešanju. Iglo zapičite v kožo (subkutano). Da boste injicirali celoten odmerek, pritisnite s palcem na bat, dokler se bat ne ustavi. Izvlecite iglo. Če niste prepričani, ali ste prejeli celoten odmerek in ne veste, kaj storiti, glejte Navodilo za uporabo (poglavje 3). 51