SINDROM PFAPA (PERIODIC FEVER, APHTHOUS STOMATITIS, PHARYNGITIS, ADENITIS) - NAŠA ISKUSTVA

Paediatr Croat 2011; 55 (Supl 1): 35-42 Pregled Review SINDROM PFAPA (PERIODIC FEVER, APHTHOUS STOMATITIS, PHARYNGITIS, ADENITIS) - NAŠA ISKUSTVA LEO MARKOVINOVIĆ, TIHANA KNIEWALD, BRANKO MIŠE, SRĐAN ROGLIĆ, VLADIMIR KRAJINOVIĆ, GORAN TEŠOVIĆ* Sindrom PFAPA, koji se prema autoru zove još i Marshallov sindrom, najčešći je uzrok rekurirajuće vrućice u dječjoj populaciji. Osnovni simptomi ovog sindroma su rekurirajuća vrućica (Periodic Fever), afte (Aphthous stomatitis), eksudativni faringitis (Pharyngitis) i angularni limfadenitis (Adenitis). Iz simptoma je izveden akronim PFAPA. Bolest je zasad etiološki nerazjašnjena, no smatra se da spada u skupinu tzv. autoinflamatornih sindroma. Autoinflamatorni sindromi su skupina bolesti u kojih je osnovni problem disregulacija upalnog odgovora zbog poremećaja u sintezi i/ili funkciji nekog proteina važnog u upalnom procesu (citokini i njihovi receptori i sl.). U ovom radu prikazat ćemo naša iskustva s 27-ero djece s dijagnozom sindroma PFAPA. Neka djeca već su izliječena, a neka se redovito kontroliraju kod nas. Pratimo još nekoliko djece, koja nisu navedena u ovih 27, u kojih je bolest još u obradi, jer čekamo nove epizode radi definitivne dijagnoze. Deskriptori: SINDROM PFAPA, REKURIRAJUĆA VRUĆICA, FARINGITIS UVOD Recidivirajuća vrućica u dječjoj dobi Vrućica s ili bez popratnih simptoma čest je simptom u dojenčadi i male djece. To je i vodeći razlog zabrinutosti roditelja i posjeta liječniku. Najčešći razlog vrućice u djece su relativno bezazlene virusne infekcije koje uglavnom imaju samoizlječivi tijek. Najčešće su respiratorne i crijevne infekcije, enteroviroze, infekcije virusima iz skupine herpes virusa kao što su EBV (Epstein-Barr virus), CMV (Citomegalovirus), VZV (Varicela-zoster virus), HSV-1/2 (Herpes simpleks virus 1/2), HHV-6/7 (Humani herpesvirus 6/7). Neke od tih infekcija mogu biti praćene vrlo visokim febrilitetom (npr. trodnevna vrućica, adenoviroza, gripa, rotavirusni gastroenteritis i dr.), a neki *Klinika za infektivne bolesti "Dr. Fran Mihaljević" Adresa za dopisivanje: Leo Markovinović, dr. med. Klinika za infektivne bolesti "Dr. Fran Mihaljević" 10000 Zagreb, Mirogojska 8 E-mail: fijufiju@gmail.com puta vrućica može trajati dulje nego je uobičajeno (npr. kod infekcija EBV-om i CMV-om). Virusne infekcije mogu se i komplicirati. Komplikacija može nastati kao posljedica djelovanja samog virusa (primarna virusna upala pluća, miozitis, meningitis, encefalitis, miokarditis, hepatitis) ili može biti posljedica bakterijske superinfekcije (upala uha, pluća, paranazalnih sinusa, bakterijemija, gnojni meningitis). Kada dijete iz jednog relativno mirnog okruženja kao što je obitelj uđe u kolektiv, što se obično dešava u dobi od 12-15 mjeseci, biva izloženo brojnim virusnim i bakterijskim uzročnicima s kojima se dotada nije nikada srelo. U djece koja imaju stariju braću i sestre koja idu u kolektiv, ovaj period nastupa zapravo odmah po dolasku iz rodilišta. Susret s novim mikroorganizmom često je praćen burnim imunološkim odgovorom i visokom vrućicom. Za potpuno izlječenje od uobičajenih respiratornih infekcija, računajući od početka vrućice i hunjavice do potpunog prestanka svih respiratornih simptoma treba desetak dana. Za to vrijeme dijete može biti izloženo drugoj infekciji pa opet ima vrućicu i nove simptome, respiratorne ili crijevne, ovisno o uzročniku. Nakon toga slijede nove i nove infekcije dokle god se dijete ne sretne sa svim uobičajenim uzročnicima dječjih infekcija. Novi susret sa "starim" uzročnikom obično se manifestira blažim simptomima ili je dijete posve bez simptoma. Ovaj postupak možemo nazvati "raskuživanje" ili "imunološko sazrijevanje". Tek u kasnoj predškolskoj dobi djeca koja pohađaju kolektiv susrela su se s većinom uobičajenih ljudskih patogena. Tada su infekcije sve rjeđe i djeca sve manje posjećuju svog liječnika. Iz navedenog slijedi da su najčešći uzroci recidivirajuće vrućice u djece učestale infekcije uobičajenim virusnim i bakterijskim uzročnicima. One su znatno češće nego sindrom PFAPA (1). Prva epizoda sindroma PFAPA ponekad se javlja kao vrućica nepoznate etiologije (engl. fever of unknown origin, FUO) s kliničkom slikom sindroma sustavnog upalnog odgovora (sindrom sepse) što valja razlučiti od ostalih uzroka vrućice nepoznatog uzroka koji su mnogo češći. No, već sljedeća epizoda može donekle rasvijetliti dilemu, jer je diferencijalna dijagnoza recidivirajućih vrućica znatno uža. 35

Tablica 1. Uzroci recidivirajuće vrućice u dječjoj dobi (3) Table 1 Causes of recurrent fever in children (3) Vrućica koja se javlja u redovitim intervalima/fever occurring at regular intervals Vrućica koja se ponekad javlja u redovitim intervalima/fever occasionally occurring at regular intervals Vrućica koja se javlja u iregularnim intervalima/fever occurring at irregular intervals Vrućica se nekad javlja u vrlo regularnim intervalima svakih 3-6 tjedana. Uzrok vrućice koja se javlja u regularnim intervalima može biti ciklička neutropenija i sindrom PFAPA. Intervali između dvije epizode vrućice kod cikličke neutropenije su vrlo precizni i iznose 21 dan. Kod sindroma PFAPA intervali mogu biti vrlo točni (engl. "clockwise"), ali nerijetko nisu tako precizni. Rijedak infektivni uzrok regularno ponavljajuće vrućice je infekcija non-burgdorferi borelijama. Vrućica koja se ponekad javlja u regularnim intervalima može biti uzrokovana familijarnom mediteranskom vrućicom (engl. Familial Mediterranean fever, FMF), hiperimunoglobulinemijom D (engl. Hyperimmunoglobulinemia D syndrome, HIDS), a rjeđe i infekcijom EBV-om. Vrućica koja se ponavlja u sasvim iregularnim periodima može biti posljedica raznih infekcija (bakterijskih, Sindrom PFAPA/PFAPA syndrome Ciklička neutropenija/cyclic neutropenia Infekcija non-burgdorferi borelijama/infection caused by non-burgdorferi borrelia Familijarna mediteranska vrućica (FMF)/Familial Mediterranean fever Hiper-IgD sindrom (HIDS)/Hyper-IgD syndrome (HIDS) EBV-infekcija (6-8 tjedana)/ebv-infection (6-8 weeks) Infekcije/Infections: PFAPA - Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis EBV - Epstein-Barrov virus/epstein-barr virus CMV - citomegalovirus/cytomegalovirus HPV - B19-humani parvovirus B19/Human parvovirus B19 HSV - herpes simpleks virus/herpes simplex virus TRAPS - TNF-Receptor Associated Periodic Syndrome FMF - familijarna mediteranska vrućica/familial Mediterranean fever FCU - familijarna hladna urtikarija/familial cold urticaria Virusne respiratorne i crijevne infekcije, EBV, CMV, HPV B19, HSV-1 i HSV-2/Viral respiratory and intestinal infections, EBV, CMV, HPV-B19, HSV-1 and HSV-2 Bakterijske (okultne uroinfekcije, periodontalne infekcije ), relapsirajuća vrućica, kronična meningokokcemija, bruceloza, jersinioza, mikobakterioze/bacterial (occult urinary tract infections, periodontal infections ), relapsing fever, chronic meningococcemia, brucellosis, yersiniosis, mycobacteriosis Parazitarne (malarija, lišmenioza)/parasitic (malaria, leishmaniasis) Upalne ili autoimune bolesti/inflammatory or autoimmune diseases: Upalne bolesti crijeva (Crohnova bolest, ulcerozni kolitis), Stillova bolest, Behçetova bolest, neoplazme (limfom), nasljedni autoinflamatorni sindromi (TRAPS, FMF, HIDS, FCU)/Inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis), Still's disease, Behçet's disease, neoplasms (lymphoma), hereditary syndromes (TRAPS, FMF, HIDS, FCU) virusnih, parazitarnih) ili može biti posljedica autoimunih upalnih procesa kao što su upalne bolesti crijeva (Crohnova bolest), Stillova bolest, Behçetova bolest, neoplazme (limfom) i nasljedni autoinflamatorni sindromi: TRAPS, od engl. TNF-Receptor Associated Periodic Syndrome, familijarna mediteranska vrućica (FMF), hiperimunoglobulinemija D (HIDS), familijarna hladna urtikarija (engl. Familial Cold Urticaria, FCU) (Tablica 1) (2). SINDROM PFAPA Etiologija Godine 1987. doktor Gary Marshall sa suradnicima opisao je sindrom recidivirajuće vrućice s faringitisom, limfadenitisom i aftama u 12-ero djece. Već tada su uočeni povišeni upalni parametri i dobar odgovor na kortikosteroidnu terapiju. 1989. Henry Feder sindrom je opisao isprva kao FAPA, a kasnije je dodan P na početku akronima da se naglasi periodicitet vrućice. Sindrom PFAPA je uglavnom sporadičan što ga razlikuje od većine ostalih autoinflamatornih sindroma koji su hereditarni (3, 4). Ipak, jedan je rad pokazao da u nekih bolesnika sa sindromom PFAPA postoji obiteljska sklonost recidivirajućim vrućicama odnosno faringitisima u obiteljima, a takva su i naša iskustva (5). Sindrom PFAPA spada u tzv. autoinflamatorne sindrome. Za njih je karakteristično da uzrokuju upalu koja nije provocirana nekim vanjskim uzrokom niti je praćena stvaranjem autoantitijela odnosno autoreaktivnih T-limfocita. Uzrok autoinflamatornih sindroma je poremećaj u sintezi ili funkciji proteina koji sudjeluju u regulaciji uređenog imunološkog sustava. Epidemiologija Medijan pojave prve epizode sindroma PFAPA jest dob 1-3 godine, većinom se javlja u dobi do 5 godina, a vrlo rijetko u starijoj dobi ili čak u odraslih. Bolest se nešto češće javlja u muške djece. Nije nađena rasna niti geografska predispozicija (6). Patogeneza Uzrok sindroma PFAPA je nepoznat. Nije nađena uzročna povezanost s uobičajenim infektivnim uzročnicima. Mala doza kortikosteroida primijenjena jednokratno prekida aktualnu febrilnu epizodu, ali ne sprječava novu. To govori protiv infekcije, a u prilog imunološke disregulacije u produkciji citokina. Za vrijeme febrilnih epizoda nađene su povišene vrijednosti nekih proinflamatornih citokina i to najviše IFN-γ, TNF-α i IL-6. Neki proupalni medijatori mogu biti povišeni i između febrilnih perioda. Veliki su napori uloženi u traženje infektivnog uzročnika koji bi potaknuo imunološku disregulaciju. U tkivu tonzila nađene su nespecifične kronične upalne promjene. Nisu nađeni virusi niti bakterije koji bi se mogli uzročno povezati sa sindromom PFAPA (7, 8). Klinička slika Bolest se očituje naglo nastalom vrućicom, faringitisom (često eksudativnim), angularnim limfadenitisom i aftama u vestibulumu usne šupljine. Ovaj zadnji simptom je prema našim iskustvima najrjeđi. Starija djeca mogu navoditi i neke nespecifične simptome kao što su glavobolja, mijalgije, artralgije i bolovi u trbuhu. U neke djece nazočni su i simptomi respiratornog i gastrointestinalnog sustava koji većinom pripadaju virusnim infekcijama i nemaju veze sa sindromom PFAPA. U febrilnoj epizodi povišeni su upalni parametri-sedimentacija eritrocita (SE), C-reaktivni protein (CRP) i neutrofilni leukociti (9, 10). Jedan noviji upalni parametar, prokalcitonin, mogao bi biti koristan u diferencijalnoj dijagnozi. Naime, u jednom radu navode se niske vrijednosti prokalcitonina nasuprot visokim vrijednostima ostalih upalnih parametara. U naših bolesnika u kojih je rađen prokalcitonin nismo dobili takve jednoznačne rezultate. Protočna citometrija limfocita periferne krvi, imunoglobulini i antinuklerani faktor normalni su u većine djece sa sindromom PFAPA (11). Kliničku sliku sindroma PFAPA, dakle eksudativnu anginu, u djece mlađe od 5 godina mogu uzrokovati adenovirus, Streptococcus pyogenes (BHS-A), enterovirusi, HSV-1 i EBV. Prva epizoda sindroma PFAPA obično se ne prepozna i liječi se antibioticima kao nespecifični faringitis, respiratorna infekcija ili limfadenitis. S obzirom na to da antimikrobno liječenje nema učinka, a upalni parametri su visoki ili vrlo visoki, vrlo često se antimikrobna terapija mijenja više puta u toku liječenja. Neuspjeh liječenja antibiotikom per os može biti razlogom intramuskularnog liječenja penicilinom ili klindamicinom. U većim mjestima dijete se obično zaprima u bolnicu i liječi intravenski antibiotikom širokog spektra (koamoksiklav, cefuroksim, ceftriakson, klindamicin ). Zbog visokih upalnih parametara česta je ispisna dijagnoza sepsa odnosno sindrom sepse, limfadenitis, bakterijemija i slično. Niti druga febrilna epizoda sa sličnim simptomima u neiskusnog liječnika neće pobuditi sumnju na sindrom PFAPA. Najčešći je "optuženik" BHS-A. Sumnja se na ponovljenu streptokoknu infekciju od nekog kliconoše iz obitelji ili kolektiva. Brisevi, ukoliko su uzeti, najčešće su negativni ili neznačajni. Jer i u slučaju dokazanog BHS-A izostaje uspjeh antimikrobnog liječenja. Nekad se smatralo da su razlog učestalih faringitisa mikroapscesi u tonzilama do kojih antibiotik ne dopire, ali predmnijevani mikroapscesi u tonzilama nikada nisu nađeni. Nekad je i tonzilektomija bila jako moderna pa su vjerojatno brojni bolesnici sa sindromom PFAPA izliječeni tonzilektomijom pod sumnjom na recidivirajuće streptokokne infekcije. Kako je moderna medicina mnogo poštednija prema djeci, utrla je put uskrsnuću sindroma PFAPA (10). Dijagnoza Specifičnog testa za sindrom PFAPA nema pa se dijagnoza postavlja na temelju kliničkih kriterija. Važno je postaviti dijagnozu što prije, jer se time izbjegavaju dodatni dijagnostički i terapijski postupci i izbjegava nepotrebno bolničko liječenje. Thomas i suradnici su 1999. godine naveli sljedeće kliničke kriterije za postavljanje dijagnoze sindroma PFA- PA: Vrućica koja se pojavljuje u redovitim intervalima, a započinje u dobi mlađoj od 5 godina. Prisutnost barem jednog od sljedećih znakova: faringitis cervikalni limfadenitis afte. Povišeni upalni parametri (bar jedan): leukociti sedimentacija eritrocita. Dijete je posve bez simptoma između perioda vrućice. Uredan rast i razvoj djeteta (4). Ovi inicijalni kriteriji naknadno su dopunjeni. Za dijagnozu sindroma PFA- PA Padeh predlaže ove kriterije koji svi moraju biti prisutni, bez obzira na dob: Više od tri dokumentirane epizode vrućice u trajanju do 5 dana koje su se javile u redovitim intervalima (za pojedinog bolesnika intervali između febrilnih epizoda trebaju biti gotovo identični u granicama 3-6 tjedana i simptomi u svakoj epizodi moraju biti isti). Nazočnost faringitisa, cervikalne limfadenopatije ili afti. Normalan rast i dobro zdravlje između epizoda. Promptni nestanak simptoma nakon jednokratnog davanja male doze kortikosteroida (12). Padeh predlaže sljedeće isključne kriterije: Neutropenija - neutropenija koja neposredno prethodi febrilnoj epizodi snažno sugerira cikličku neutropeniju (cikličku hematopoezu) čiji simptomi jako sliče na sindrom PFAPA. 36 37

Atipični simptomi - kašalj, hunjavica, jaka bol u trbuhu, značajan proljev, osip, artritis ili neuromuskularni simptomi. Ukoliko se pojave ovi simptomi (osim hunjavice i kašlja) valja sumnjati na genetske autoinflamatorne sindrome i učiniti odgovarajuće testove. Povišeni upalni parametri između febrilnih epizoda - upućuju na kroničnu upalnu bolest. Obiteljska anamneza periodične vrućice - govori za autoinflamatorne sindrome (12). Ovim kriterijima može se uputiti nekoliko prigovora. Prvo, vrućica tijekom nekih febrilnih epizoda u naših bolesnika ponekad je trajala dulje od 5 dana. Drugo, obrasci ponavljanja nisu uvijek regularni, iako najčešće jesu. Tasher i sur. opisali su četiri obrasca po kojima se javljaju epizode vrućice kod njihovih bolesnika. Prva skupina bolesnika imala je postupno sve rjeđe epizode (tal. "decrescendo"); u drugoj skupini epizode su se pojavljivale sasvim regularno (engl. "clockwise"); u trećoj skupini epizode su se pojavljivale potpuno iregularno; zadnja skupina bolesnika imala je postupno sve češće epizode (tal. "crescendo") (13). U naših bolesnika zamijetili smo sve ove pojavne oblike, s tim da su neka djeca imala prekid epizoda preko ljetnih mjeseci da bi se iste opet nastavile u jesen po "starom" obrascu. Za postavljanje dijagnoze sindroma PFAPA mi smo se pridržavali kriterija po Padehu, ali uz uvažavanje i duljeg febriliteta od 5 dana te uvažavanje četiri obrasca pojavljivanja febrilnih epizoda. Diferencijalna dijagnoza Treba ponoviti još jednom, najčešći uzrok "recidivirajućih" vrućica u djece su uobičajene virusne i bakterijske infekcije. One se ponekad koincidencijom mogu nizati u relativno pravilnom slijedu i navesti liječnika da posumnja na periodičnu vrućicu. Ciklička neutropenija (ciklička hematopoeza) je nasljedna bolest koja se klinički očituje redovitom vrućicom svaka tri tjedna u trajanju od nekoliko dana. Vrućici prethodi neutropenija do agranulocitoze. Pri pregledu djeteta nađu se faringitis, limfadenopatija, često afte ili čak ekstenzivni gingivitis (14, 15). Od spominjanih autoinflamatornih sindroma mi nismo u našoj praksi našli niti jedan, no ipak bi valjalo spomenuti njihove osnovne kliničke osobitosti. Familijarna mediteranska vrućica: Naziva se još i "benigni paroksizmalni peritonitis" odnosno "familijarni paroksizmalni poliserozitis". To je autosomno-recesivna bolest češća u Arapa, Sefardskih Židova, Turaka i Armenaca. Bolest počinje prije 20. godine u 90% bolesnika, a u većine prije 10. godine. Klinički se očituje epizodama vrućice s bolnim serozitisom. Uglavnom su zahvaćeni peritoneum, pleura i sinovija. Prisutan je i erizipeloidni eritem na dorzumu stopala. Vrućica obično traje 1-3 dana. Liječi se kolhicinom koji ujedno prevenira amiloidozu bubrega koja se može javiti ukoliko bolest dugo traje. Otkriven je gen MEFV odgovoran za sintezu proteina pirina (marenostrina) koji se uglavnom javlja u granulocitima i odgovoran je za supresiju upalne reakcije (14, 15). Hiperimunoglobulinemija D (HIDS): U Nizozemskoj je 1984. opisano 6 bolesnika s bolešću sličnom FMF. HIDS je autosomno-recesivna bolest koja počinje u dojenačkoj dobi ili ranom djetinjstvu. Osnovni simptomi su rekurirajuća vrućica u trajanju 3-7 (i više) dana koju prati cervikalna limfadenopatija, trbušna bol, proljev, artritis, makulopapulozni eritem i splenomegalija. Visoke su razine IgD u serumu (>141 mg/l), a >80% ima i povišene razine IgA. U osnovi je poremećaj gena za mevalonat kinazu, ali na mjestu različitom od primarne mevalonske acidurije koja je rijetka progresivna bolest s dizmorfijom i neurološkim oštećenjima. U HIDS-u su povišene vrijednosti mevalonske kiseline u urinu. Liječenje kolhicinom je uglavnom bezuspješno, a kortikosteroidi ublažavaju pojedinačne epizode. Prognoza je uglavnom odlična čak i bez liječenja (14, 15). TNF-Receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS): To je autosomnodominantno nasljedna bolest uzrokovana mutacijom gena TNFRSF1A koji kodira receptor za TNF-α. Većina bolesnika je iz sjeverne Europe. Medijan početka bolesti je 3 godine. Simptomi su vrućica, jake trbušne boli, migrirajuće mijalgije koje mogu biti praćene eritemom kože, bolni konjunktivitis, fotofobija, periorbitalni edem i artritis. Povišeni su reaktanti akutne faze-se, CRP, serumski amiloid A, haptoglobin i fibrinogen. Amiloidoza je česta komplikacija. Dijagnoza se postavlja genetskim testiranjem za TNFR- SF1A, a ima >50 mutacija. Liječi se kortikosteroidima, antagonistom TNF-α (etanerceptom), ev. i antagonistom IL-1β receptora (anakinra) (14, 15). Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS): Ovo je skupina autoinflamatornih bolesti vezanih uz mutaciju gena CIAS1 koja je autosomno-dominantna. Mutacija ovog gena dovodi do stalnog prekomjernog stvaranja IL-1β umjesto stvaranja samo u odgovoru na neku infekciju. Simptomi mogu biti prisutni pri rođenju ili se javljaju u ranom djetinjstvu: vrućica, osipi, artralgije, glavobolje, konjunktivitis i mnogi drugi. Autoinflamatorne bolesti u ovoj skupini su: familijarna hladna urtikarija (engl. Familial Cold Urticaria, FCU ili Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS); sindrom Muckle-Wells (engl. Muckle-Wells syndrome, MWS); NO- MID-engl. Neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease. Učinkoviti lijekovi za ove bolesti su antagonist IL- 1β (anakinra), rilonacept te monoklonsko protutijelo protiv IL-1β (canakinumab). Neki bolesnici nemaju dokazanu mutaciju CIAS1 gena (14, 15). S obzirom na djelomično preklapajuće simptome periodičnih vrućica Gattorno i sur. napravili su sustav bodovanja kliničkih simptoma za predviđanje pozitivnog nalaza genetskog testiranja na autoinflamatorne sindrome kako bi se izbjegli nepotrebni troškovi sustavnog testiranja na ove vrlo rijetke bolesti (16). Prognoza Djeca koja imaju dijagnosticiran sindrom PFAPA obično spontano ozdrave nakon perioda od nekoliko godina i brojnih febrilnih epizoda. Tijek bolesti u svakog pojedinog djeteta vrlo je različit, kako zbog samog fenotipa domaćina tako i zbog primijenjenog liječenja. Većina djece je bez simptoma do desete godine, iako se opisuju i neki odrasli bolesnici kojima simptomi traju još iz djetinjstva sa ili bez prekida. Djeca sa sindromom PFAPA normalno rastu i razvijaju se i nemaju somatskih niti neuroloških sekvela (17). Liječenje Kortikosteroidi: Jednokratno davanje malih doza kortikosteroida koje odgovaraju dozi prednizona ili metilprednizolona 1-2 mg/kg/dan, dramatično prekida febrilnu epizodu. Obično djeca postaju afebrilna u roku 12-24 h. Pad temperature prati regresija svih simptoma i znakova bolesti. Najčešće nuspojave su nemir i poremećaj spavanja. U većine djece dovoljna je i manja doza (0,6 mg/kg/dan), a izuzetno se može javiti rani recidiv nakon 1-2 dana afebriliteta. U tom drugom slučaju preporuča se davati kortikosteroide kroz 3-4 dana po shemi 2-1-0,5 mg/kg/dan odnosno 1-1- 0,5-0,5 mg/kg/dan. U jedne trećine djece davanjem kortikosteroida skraćuju se intervali između pojedinih epizoda, u rijetkih čak do 7-8 dana. Ipak, većina djece ovu terapiju dobro podnosi, osobito ako inače imaju velike razmake između epizoda (6, 18). Cimetidin: Liječenjem cimetidinom 20-40 mg/kg/dan u dvije doze svakodnevno -kroz više mjeseci postiže se dobar uspjeh u otprilike 30% djece. Nakon 6 mjeseci liječenja prekidom uzimanja cimetidina postignuto je izlječenje u određenog broja djece. Cimetidin može biti alternativna opcija za konzervativno liječenje sindroma PFAPA s tim da roditelje ili skrbnike treba unaprijed obavijestiti o velikoj mogućnosti neuspjeha terapije. Ukoliko nema simptoma nakon 6 mjeseci ima smisla pokušati prekid terapije (19). Tonzilektomija: Kirurško liječenje u vidu tonzilektomije odnosno adenotonzilektomije izbjegava se u zadnje vrijeme unatoč odličnim rezultatima liječenja. Učinjene su brojne dobre studije koje su ispitivale efikasnost tonzilektomije nasuprot spontanoj rezoluciji odnosno konzervativnom liječenju. U velikoj većini studija uspješnost liječenja je 90%. Ipak, smatra se da je rizik opće anestezije i komplikacija samog zahvata prevelik nasuprot dobroj prognozi bolesti. U naše djece uspješnost je bila 100%. Valja napomenuti da su uporne febrilne epizode, potreba za liječničkim kontrolama, izostanci s posla roditelja odnosno djece iz vrtića/škole, mnoge roditelje navele da spas potraže kod kirurga (20-23). Ostalo: Kolhicin, antireumatici, antibiotici i drugi lijekovi nisu pokazali djelotvornost. Naši bolesnici U razdoblju 2003.-2011. god. u Klinici za infektivne bolesti "Dr. Fran Mihaljević" u Zagrebu liječeno je ukupno 27 bolesnika sa sindromom PFAPA (Tablica 2). Bilo je 13 dječaka i 14 djevojčica. Kriteriji za postavljanje dijagnoze sindroma PFAPA navedeni su u uvodu. Pri bazičnoj evaluaciji svakog djeteta sa sumnjom na sindrom PFAPA učinili smo osnovne laboratorijske pretrage (kompletna krvna slika, upalni parametri, GUK, urea, elektroliti, hepatogram, elektroforeza proteina, urin), procjenu stanja imunološkog sustava (imunoglobulini, protočna citometrija limfocita periferne krvi), mikrobiološke pretrage (hemokultura, urinokultura, brisevi ždrijela, eventualno i nazofarinksa; aspirat nazofarinksa- DFA na adenovirus), serološke pretrage (ELISA na EBV, CMV, adenovirus, HSV 1 i 2; određivanje antistreptolizinskog titra), a po potrebi učinjeni su i imunološki biljezi: ANF, RF, ANCA, C3, C4, CH50. U daljnjim febrilnim epizodama rutinski su se radili samo kompletna krvna slika i upalni parametri ev. su uzimani i uzorci za mikrobiološku analizu (hemokultura, urinokultura, bris ždrijela) ovisno o kliničkoj slici. Većina djece pozvana je na jednu rutinsku kliničko-laboratorijsku kontrolu između dviju febrilnih epizoda kada su svi učinjeni nalazi bili u granicama referentnih vrijednosti. U sve djece su upalni parametri bili povišeni za vrijeme febrilne epizode s tim da su epizode varirale od bolesnika do bolesnika, a i u istog bolesnika pojedine epizode bile su ponekad različitog intenziteta. Vrijednosti leukocita su varirale od 12 do preko 30 10 9 /L uz neutrofiliju. CRP je varirao 30-300 mg/l. Sedimentacija je bila ubrzana ukoliko je vrućica dulje trajala. Većina djece imala je prvu epizodu sindroma PFAPA u dobi između 1. i 2. godine života. Precizne podatke o prvoj epizodi nemoguće je doznati, jer su djeca kod nas obično dolazila nakon većeg broja epizoda tako da smo za početak bolesti uzimali prvu anginu koja je registrirana od strane roditelja ili pedijatra primarne zdravstvene zaštite, a nakon koje je uočeno periodično pojavljivanje istih simptoma, bez učinka antimikrobnog liječenja. Neke od tih epizoda mogle su biti i infektivne geneze. Zamijetili smo iste obrasce periodiciteta kakve su opisali Tasher i sur., s time da ipak dominira klasični oblik bolesti u kojem se vrućica relativno regularno pojavljuje svakih 3-6 tjedana (Obrazac 2). Niti u jednog djeteta nismo zamijetili povezanost sa streptokoknom infekcijom odnosno virusnom infekcijom uzrokovanom EBV-om, CMV-om, HSVom ili adenovirusom iako je bilo djece s tim infekcijama koje su prethodile ili slijedile febrilnu epizodu sindroma PFA- PA. Kao zanimljivost navodimo primjer djevojčice koja je imala u isto vrijeme febrilnu epizodu sindroma PFAPA i infekciju HHV-6. Trodnevna vrućica imala je tipičan tijek i završila je karakterističnim osipom što smo i potvrdili detekcijom HHV-6 DNA PCR metodom. U isto vrijeme nalaz CRP-a bio je gotovo 200 mg/l! U zadnje vrijeme određujemo i koncentraciju prokalcitonina za vrijeme febrilne epizode i možemo za sada reći da su vrijednosti obično niske, ali ne u svih bolesnika. U dva djeteta našli smo vrijednosti prokalcitonina 6 odnosno 16 ng/l, a u ostale djece redovito oko 0,5 ili manje. Valja napomenuti da djeca sa sindromom PFAPA obolijevaju od uobičajenih virusnih i bakterijskih bolesti tako da je neki puta teško razlučiti radi li se o još jednoj epizodi sindroma PFAPA ili nekoj novoj infekciji. Zbog toga preporučamo roditeljima da svaki puta dođu na kliničku kontrolu u slučaju nove epizode vrućice. 38 39

Tablica 2. Naši bolesnici Table 2 Patient characteristics Bolesnik Patient Dob prve epizode PFAPA sindroma Age at first episode of PFAPA syndrome Obrazac periodiciteta Pattern of periodicity Periodi (tjedni) Periods (weeks) Glede liječenja možemo reći da su naša iskustva s kortikosteroidima vrlo sukladna s onima iz literature. U većine djece postigli smo dobre rezultate s uobičajenim dozama kortikosteroida (prednizon/metil-prednizolon 1-2 mg/kg/dan jednokratno). Do sada smo u dva slučaja morali davati kortikosteroide kroz 2 Tonzilektomija Tonsillectomy 1. JF 2,5 god./yrs 4 4 da/yes 7 2. KL 2 god./yrs 2 4 da/yes 5 3. PJ 2 god./yrs 2 4-5 da/yes 6 4. AL 2 god./yrs 2/3 4-20 da/yes 7 5. MK 16 mj./mos 2 4 da/yes 18 6. VM 2 god./yrs 2/3 4* da/yes >20 7. BM 1 god./yrs 2/3 4* da/yes 12-15 8. UL 2 god./yrs 2/3 4# da/yes >20 9. KN 1 god./yrs 1 4 ne/no 13 10. AA 10 mj./mos 2 4 ne/no 6 11. RL 2 god./yrs 3 4-12 da/yes >10 12. MK 8 god./yrs? 2 4 ne/no 11 13. ML 15 mj./mos 2 4 ne/no 11 14. VM 20 mj./mos 2 4-6 da/yes 10 15. GN 4 god./yrs 2 4 ne/no 20 16. VNK 20 mj./mos 2 4# ne/no 10 17. BM 10 mj./mos 2 3 ne/no 17 18. TK 14 mj./mos 3 ne/no 6 19. GI 7 mj./mos 2 4-5 ne/no >20 20. BK 10 mj./mos 2 5 ne/no 8? 21. SL 17 mj./mos 2 5 ne/no 10? 22. ŠV 9 mj./mos 2 5 ne/no 16 23. VB 16 mj./mos 2 3# ne/no 14 24. ŠL 17 mj./mos 2 4 da/yes 23 25. SF 3,5 god./yrs 2 4 ne/no 9 26. ML 2,5 god./yrs 2 4 ne/no >20 27. SM 3 god./yrs 3 ne/no 10? *Bolesnici koji su imali pauze preko ljeta/patients with healthy intervals during summer #Bolesnici koji su imali neregularne pauze/patients with irregular healthy intervals Obrasci periodiciteta/pattern of periodicity 1 - postupno sve rjeđe epizode/gradually less frequent episodes 2 - redovite epizode/regular episodes 3 - posve iregularne epizode/completely irregular episodes 4 - postupno sve češće epizode/gradually more frequent episodes Broj epizoda Number of episodes odnosno 3 dana. U jednog dječaka nakon uvođenja kortikosteroida epizode su postale vrlo učestale, gotovo svaki tjedan, što je nagnalo majku da se odluči za tonzilektomiju. U većine djece obrazac pojavljivanja epizoda je ostao nepromijenjen, ali kod nekih su epizode postale nešto učestalije ili su izgubile regularni ciklus. Samo jedno dijete liječeno je cimetidinom bez većeg uspjeha. Neka djeca spontano su ozdravila ili imaju vrlo blage epizode. U 11-ero djece učinjena je tonzilektomija. Sva tonzilektomirana djeca su postala trajno afebrilna i bez simptoma. U dva djeteta su se javljale još neko vrijeme afte u usnoj šupljini, ali bez vrućice. U jedne djevojčice javila se jedna tipična epizoda neposredno nakon tonzilektomije, ali se više nije ponovila pa i nju smatramo izliječenom. Tablica 2. prikazuje sve naše bolesnike za koje se može s velikom sigurnošću reći da imaju ili su imali sindrom PFAPA. Određeni broj bolesnika izgubio se iz naše evidencije zbog preseljenja ili im je bolest spontano prestala. Jedan dio bolesnika imao je dosad samo jednu ili dvije epizode pa ovdje nisu uvršteni, jer za sada nemaju dovoljan broj epizoda za dijagnozu. Zaključak Sindrom PFAPA je najčešći uzrok periodične vrućice u djece. Bolest se očituje kao rekurentna vrućica s faringitisom (često eksudativnim), angularnim limfadenitisom i aftama (ili bez njih). Obično je praćena visokim upalnim parametrima. Antimikrobno liječenje nema učinka. Prva se epizoda bolesti javlja u ranom djetinjstvu. Na ovaj sindrom treba posumnjati ukoliko dijete ima kliničku sliku vrućice i lakunarne angine više puta s razmakom 3-6 tjedana, uz neučinkovitost antibiotika (febrilitet unatoč antimikrobnom liječenju dulji od 48 h). Dobar učinak postiže se jednokratnim davanjem male doze kortikosteroida. Kortikosteroid ne sprječava novu epizodu. Bolest se obično spontano "ugasi" nakon brojnih epizoda, često tek nakon nekoliko godina. Visok postotak izlječenja postiže se tonzilektomijom. LITERATURA 1. De Martino M, Ballotti S. The child with recurrent respiratory infections: normal or not? Pediatr Allergy Immunol 2007; 18 (18): 3-8. 2. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 1071-7. 3. Marshall GS, Edwards KM, Butler J, Lawton AR. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987; 110: 43-6. 4. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AR, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr 1999; 135: 15-21. 5. Cochard M, Clet J, Le L, Pillet P, Onrubia X, Guéron T et al. PFAPA syndrome is not a sporadic disease. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 1984-7. 6. Feder HM, Salazar JC. A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever syndrome). Acta Paediatr 2010; 99: 178-84. 7. Stojanov S, Hoffmann F, Kéry A, Renner ED, Hartl D, Lohse P et al. Cytokine profile in PFA- PA syndrome suggests continuous inflammation and reduced anti-inflammatory response. Eur Cytokine Netw 2006; 17: 90-7. 8. Peridis S, Koudoumnakis E, Theodoridis A, Stefanaki K, Helmis G, Houlakis M. Surgical outcomes and histology findings after tonsillectomy in children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. Am J Otolaryngol 2010; 31: 472-5. 9. Førsvoll JA, Oymar K. C-reactive protein in the periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Acta Paediatr 2007; 96: 1670-3. 10. Feder HM: Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr 2000; 12: 253-6. 11. Yoshihara T, Imamura T, Yokoi K, Shibata M, Kano G, Osone S et al. Potential use of procalcitonin concentrations as a diagnostic marker of the PFAPA syndrome. Eur J Pediatr 2007; 166: 621-2. 12. Padeh S. Periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis (PFAPA syndrome). UpToDate, 2010. http://www.uptodate. com/contents/periodic-fever-with-aphthousstomatitis-pharyngitis-and-adenitis-pfapasyndrome?source=search_result&selectedtitle=1%7e7. 13. Tasher D, Somekh E, Dalal I. PFAPA syndrome: new clinical aspects disclosed. Arch Dis Child 2006; 91: 981-4. 14. Majeed HA. Differential diagnosis of fever of unknown origin in children. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 439-44. 15. Chitkara P, Stojanov S, Kastner DL. The Hereditary Autoinflammatory Syndromes. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 353-4. 16. Gattorno M, Sormani MP, D'Osualdo A, Pelagatti MA, Caroli F, Federici S et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum 2008; 58: 1823-32. 17. Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adults. Isr Med Assoc J 2008; 10: 358-60. 18. Berlucchi M, Meini A, Plebani A et al. Update on treatment of Marshall's syndrome (PFAPA syndrome): report of five cases with review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003; 112: 365-9. 19. Feder HM, Jr. Cimetidine treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 318-21. 20. Renko M, Salo E, Putto-Laurila A et al. A randomized, controlled trial of tonsillectomy in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr 2007; 151: 289-92. 21. Licameli G, Jeffrey J, Luz J et al. Effect of adenotonsillectomy in PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 134: 136-40. 22. Pignataro L, Torretta S, Pietrogrande MC et al. Outcome of tonsillectomy in selected patients with PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 135: 548-53. 23. Burton MJ, Pollard AJ, Ramsden JD. Tonsillectomy for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA). Cochrane Database Syst Rev 2010; 9: 8669. 40 41

L. Markovinović i sur. Sindrom PFAPA... Paediatr Croat 2011; 55 (Supl 1): 35-42 Summary PFAPA (PERIODIC FEVER, APHTHOUS STOMATITIS, PHARYNGITIS, ADENITIS) SYNDROME - OUR EXPERIENCE L. Markovinović, T. Kniewald, B. Miše, S. Roglić, V. Krajinović, G. Tešović The PFAPA Syndrome, also called Marshall's syndrome, is the most common cause of recurrent fever among children. PFAPA is an acronym which stands for the following symptoms: Periodic Fever, Aphthous stomatis, Pharyngitis, and cervical Adenitis. The etiology of disease is still unknown, although it's been considered to be an autoinflammatory syndrome. Autoinflammatory syndromes are characterized by dysregulated inflammatory response due to disturbed synthesis and/or function of certain proteins important in inflammatory process (cytokines and their receptors). In this paper, we present our experience with PFAPA syndrome diagnosed in 27 children. Some children have already been cured, while some are regularly attending their control visits in our hospital. Several more children, apart from these 27, are followed up, and the confirmation of the diagnosis is still under process. Descriptors: PFAPA SYNDROME, PERIODIC FEVER, PHARYNGITIS 42