APIE KRŪTIES VĖŽIO CHEMOPROFILAKTIKĄ

APIE KRŪTIES VĖŽIO CHEMOPROFILAKTIKĄ ABOUT BREAST CANCER CHEMOPREVENTION Laura Steponavičienė 1, Nadežda Lachej-Mikerovienė 1, Janina Didžiapetrienė 1,2, Eduardas Aleknavičius 3 1 Vilniaus universiteto Onkologijos instituto Mokslinių tyrimų centras 2 Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas 3 Vilniaus universiteto Onkologijos instituto Spindulinės ir medikamentinės terapijos centras 1 Scientific Research Center of Institute of Oncology, Vilnius University 2 Faculty of Medicine of Vilnius University 3 Radiotherapy and Drug Therapy Center, Institute of Oncology, Vilnius University SANTRAUKA Reikšminiai žodžiai: krūties vėžys, chemoprofilaktika, retinoidai. Vėžio chemoprofilaktika tai natūralių ar sintetinių cheminių junginių naudojimas siekiant sustabdyti ląstelių piktybėjimo procesą. Jos praktinė prielaida epidemiologinių ir klinikinių tyrimų rezultatai, kurie rodo, kad, vartojant daugiau vaisių ir daržovių, skaidulų turinčio maisto, mažėja rizika susirgti kai kurių rūšių vėžiu. Teorinė prielaida remiasi tuo, kad vėžio formavimosi procesas yra daugiastadis, ilgai trunkantis, o tai sudaro galimybes intervencijomis stabdyti šį procesą. Šiuo metu chemoprofilaktikos svarba onkologijoje neabejojama. Atliekami įvairios prigimties ir cheminės struktūros junginių tyrimai. Nepaisant pastarųjų metų gydymo pažangos, sergamumas krūties vėžiu ir mirtingumas nuo jo išlieka viena pagrindinių problemų visame pasaulyje, todėl ir krūties vėžio chemoprofilaktikai skiriama daug dėmesio. Tiriamos įvairios medžiagos: retinolis, tamoksifenas, raloksifenas, fenretinidas, aromatazės inhibitoriai, polifenoliai ir kt. Šiame straipsnyje pateikti duomenys apie šiuolaikines krūties vėžio chemoprofilaktikos galimybes. ABSTRACT Key words: breast cancer, chemoprevention, retinoids. Chemoprevention of cancer is the use of natural or synthetic agents to reverse or supress carcinogenesis. Its practical assumption are the results of epidemiological and clinical studies which have shown that the consumption of fruits and vegetables, dietary fibers decreases the risk of certain cancers types; the theoretical assumption is based on the fact that cancer is a multistage long-lasting process. It allows to use interventions to stop the carcinogenesis. Today importance of chemoprevention is clear in oncology. A lot of different substances are under investigation. Despite recent progress in treatment and therapeutic strategies, breast cancer morbidity and mortality remains a major problem around the world. So, a lot of attention is paid for the chemoprevention of this type of cancer. Various substances are being studied, such as retinol, tamoxifen, raloxifen, fenretinide, aromatase inhibitors, polyphenols, etc. In this article we provide data about modern possibilities of breast cancer chemoprevention. ĮVADAS Vėžio chemoprofilaktika tai natūralių ar sintetinių cheminių junginių naudojimas siekiant sustabdyti ląstelių piktybėjimo procesą [1]. Chemoprofilaktikos terminą pirmą kartą pavartojo M.B.Spornas 1976 m. [2]. Chemoprofilaktika yra vertinama kaip pirminės (siekiant užkirsti kelią vėžiui atsirasti), antrinės (ikinavikinėms ligoms gydyti) ir tretinės (užkirsti kelią recidyvams ir antriesiems pirminiams navikams) profilaktikos sudėtinė dalis, todėl taikytina visais minėtais atvejais. Sukurta keliolika šimtų potencialių vaistinių preparatų, skirtų vėžio chemoprofilaktikai. Tai nesteroidiniai vaistai, antiestrogenai, antiandrogenai, antioksidantai, įvairios augalinės ir kitos medžiagos. Pažymėtina, kad duomenys, gauti vartojant chemoprofilaktikai skirtus vaistinius preparatus, nėra vienareikšmiai. Pavyzdžiui, 2009 metais paskelbtų atsitiktinių imčių tyrimų, siekiant ištirti antioksidantų poveikį pirminei ir antrinei vėžio chemoprofilaktikai, metanalizės duomenys rodo, kad dar nėra pakankamai klinikinių įrodymų dėl antioksidantų naudos Laura Steponavičienė Vilniaus universiteto Onkologijos institutas Santariškių g. 1, Vilnius laura.st@inbox.lt teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3), 303 310 p. Copyright 2010 MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA. ISSN 1392-1312. All rights reserved. 303

pirminei ir antrinei vėžio chemoprofilaktikai, o kai kurių jų vartojimas gali būti net žalingas. Pavyzdžiui, rūkantiems asmenims vartojant betakarotinus, didėja plaučių vėžio rizika [3]. Nepaisant to, kad daugelio tyrėjų dėmesys nukreiptas į chemoprofilaktikos krypties tyrimus, ir toliau lieka neaišku, kokie vėžio chemoprofilaktikai skirti vaistiniai preparatai yra veiksmingiausi ir saugiausi, kokių lokalizacijų atvejais, kokiems asmenims chemoprofilaktika labiausiai indikuotina, kada pradėti vartoti vaistinius preparatus kaip chemoprofilaktikos priemonę, kokia konkrečiu atveju turėtų būti skiriamo vaistinio preparato dozė ir vartojimo trukmė. Siekiant atsakyti į šiuos klausimus chemoprofilaktikos krypties tyrimai tęsiami. Šio straipsnio tikslas pateikti literatūros duomenis apie krūties vėžio chemoprofilaktikos galimybes. Ieškant duomenų naudotasi PubMed duomenų baze, reikšminiai žodžiai buvo chemoprofilaktika, krūties vėžys, retinoidai. LITERATŪROS APŽVALGA KRŪTIES VĖŽIO CHEMOPROFILAKTIKA Tiriamos įvairios sintetinės ir natūralios medžiagos siekiant pritaikyti jas krūties vėžio chemoprofilaktikai. Tarp tokių medžiagų yra retinolis, 13-cis-retinoinė rūgštis, tamoksifenas, raloksifenas, N-(4-hidroksifenil)retinamidas, liuteinizuojamąjį hormoną atpalaiduojančio hormono (LHRH) analogai, nesteroidiniai preparatai, polifenoliai ir kitos medžiagos [4]. Trumpa chemoprofilaktikos tyrimų, susijusių su krūties vėžiu, santrauką pateikiama 1 lentelėje. Toliau pateiksime duomenis apie kai kuriuos vaistinius preparatus, skirtus krūties vėžio chemoprofilaktikai. VAISTINIAI PREPARATAI, SKIRTI KRŪTIES VĖŽIO CHEMOPROFILAKTIKAI Tamoksifenas. Tai vienas dažniausiai vartojamų preparatų krūties vėžio chemoprofilaktikoje. Tai geriamasis selektyvus antiestrogenas arba selektyvusis estrogenų receptorių moduliatorius (SERM) [4]. 1 lentelė. Krūties vėžio chemoprofilaktikos tyrimai (adaptuota pagal 4 literatūros šaltinį) Tyrimas Metai Pacienčių skaičius Profilaktikos tipas Tiriamoji populiacija Preparatas Karališkosios Marsdeno ligoninės tamoksifeno chemoprofilaktikos tyrimas (Royal Marsden Hospital Tamoxifen Chemoprevention Trial) Italų randomizuotas tamoksifeno tyrimas (Italian Randomized Trial of Tamoxifen) U. Veronesi ir bendraautorių tyrimas Krūties vėžio profilaktikos tyrimas (Breast Cancer Prevention Trial) arba NSABP P-1 tyrimas 1998 2494 Pirminė Sveiki savanoriai Tamoksifenas 1998 5408 Pirminė Sveikos moterys, kurioms prieš tai atlikta histerektomija Tamoksifenas 1999 2972 Tretinė Moterys, operuotos dėl pirmos HPR 2 stadijos krūties vėžio arba DCIS 1 (200 mg) 2000 13 388 Pirminė Sveikos moterys, kurioms nustatyta padidėjusi krūties vėžio rizika pagal Gail modelį Tamoksifenas NSABP B-24 tyrimas 2000 1804 Tretinė DCIS 1 Tamoksifenas NSABP B-14 tyrimas 2001 >4000 Tretinė Moterys, operuotos dėl pirmos stadijos krūties vėžio, ekspresuojančio estrogenų receptorius MORE tyrimas 2001 7705 Pirminė Moterys, išgyvenančios pomenopauzę, sergančios osteoporoze Tarptautinis krūties vėžio intervencijos tyrimas (International Breast Cancer Intervention Study) 2002 7152 Pirminė Sveikos moterys, kurioms nustatyta padidėjusi krūties vėžio rizika ATAC tyrimas 2003 9366 Tretinė Moterys, išgyvenančios pomenopauzę, po krūties vėžio operacijos P. E. Gosso ir bendraautorių tyrimas 2003 5187 Tretinė Moterys, išgyvenančios pomenopauzę, prieš tai 5 metus kaip adjuvantinio gydymo priemonė skirtas tamoksifenas 1 DCIS duktalinė karcinoma in situ 2 HPR N-4-(hidroksifenil)retinamidas (fenretinidas) Tamoksifenas Raloksifenas (60 mg) Tamoksifenas Anastrozolis (1mg), tamoksifenas Letrozolis (2,5 mg) 304 teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)

2 lentelė. Tamoksifeno klinikiniai tyrimai (adaptuota pagal 8 literatūros šaltinį) Profilaktikos rūšis Pirminė Tyrimas Pacienčių Tyrimo tikslas skaičius 13 388 Nustatyti, ar sumažėja invazinio krūties vėžio rizika. Nustatyti, ar sumažėja neinvazinio krūties vėžio rizika Rizikos sumažėjimas (proc.) 49 50 P reikšmė Krūties vėžio profilaktikos tyrimas (Breast Cancer Prevention Trial BCPT) arba NSABP P-1 tyrimas <0,00001 <0,002 Antrinė NSABP B-24 1804 Nustatyti, ar sumažėja invazinio krūties vėžio rizika. Nustatyti, ar sumažėja visų rūšių krūties vėžio rizika Tretinė Adjuvantinio gydymo tyrimai (Early Breast Cancer Trialists Cooperative Group EBCTCG) >36 000 Nustatyti, ar sumažėja antrosios krūties vėžio rizika 43 37 0,004 0,0009 47 <0,00001 Teigiamas tamoksifeno poveikis, naudojant jį kaip krūties vėžio chemoprofilaktikos priemonę, buvo nustatytas atlikus keletą didelių klinikinių tyrimų [5 7], kurių apibendrinti rezultatai pateikti 2 lentelėje. Vienas pirmųjų tarp didelės apimties tamoksifeno poveikio klinikinių tyrimų buvo NSABP P-1. Jo rezultatai rodo, kad tamoksifenas sveikoms moterims, kurioms nustatytas didesnis krūties onkologinės ligos pavojus, invazinio vėžio riziką vidutiniškai sumažina 49 proc. [9]. Moterų, dalyvavusių šiame tyrime, stebėjimas tęsiamas ir toliau, rezultatai kaupiami ir atnaujinami [10]. Tamoksifenas taip pat tirtas kaip antrinės ir tretinės krūties vėžio profilaktikos priemonė, skiriant jį moterims, kurios gydytos dėl duktalinės karcinomos in situ (DCIS) bei ankstyvo krūties vėžio. Šių tyrimų metu nustatytas teigiamas tamoksifeno poveikis. Vartojus tamoksifeną 1, 2 arba 5 metus buvo nustatyta, kad antrojo kitos krūties vėžio rizika sumažėjo atitinkamai 13 proc., 26 proc. ir 47 proc. [7, 11]. Taigi tamoksifenas tinkamas preparatas visoms profilaktikos rūšims: atliekant pirminę profilaktiką tamoksifenas skiriamas sveikoms moterims, kurios priklauso didelės krūties vėžio išsivystymo rizikos grupei, antrinę moterims, gydytoms dėl duktalinės in situ karcinomos, ir tretinę siekiant išvengti recidyvo bei kito krūties vėžio jau gydytoms dėl krūties vėžio moterims [12]. Nepaisant to, kad tamoksifenas pripažintas veiksmingu vaistiniu preparatu, jis yra neveiksmingas pacientėms, kurioms navike nenustatyta estrogenų ir progestinų receptorių [13]. Be to, 5 metus vartojus tamoksifeną daugiau nei pusei pacienčių liga atsinaujina, du trečdaliai moterų miršta dėl krūties vėžio progresavimo. Todėl atlikti tyrimai, kurie rodo, kad tęstinis hormoninis gydymas po standartinio 5 metų trukmės gydymo tamoksifenu gali ir toliau mažinti krūties vėžio atkryčio riziką [14]. Preliminarūs rezultatai liudija apie teigiamą ilgesnio nei 5 metai tamoksifeno vartojimo poveikį. Siekiant pateikti galutines išvadas, reikalingas ilgesnis tokių pacienčių stebėjimas [15, 16]. Nepaisant teigiamo tamoksifeno poveikio krūties vėžio recidyvų profilaktikai, vartojant šį preparatą gerokai padidėja gimdos gleivinės vėžio ir trombembolinių komplikacijų rizika [9]. Todėl ieškoma mažesniu toksiškumu pasižyminčių preparatų. Raloksifenas. Tai kitas selektyvus estrogenų receptorių moduliatorius perspektyvus preparatas krūties vėžio chemoprofilaktikai. 1992 metais pradėtas atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas MORE tyrimas. Jo metu buvo nustatytas raloksifeno estrogeninis poveikis kaulams ir lipidų metabolizmui bei antiestrogeninis poveikis krūties audiniui. Nepaisant to, kad šis tyrimas buvo skirtas nustatyti raloksifeno įtaką kaulų tankiui, jo metu paaiškėjo, kad moterims, vartojusioms šį preparatą, 65 proc. sumažėjo tiek in situ, tiek invazinio krūties vėžio rizika (p<0,001) [17]. Šio tyrimo tęsinys yra CORE klinikinis tyrimas, į kurį įtrauktos moterys, ilgiau vartojančios raloksifeną [18]. Siekiant palyginti tamoksifeno ir raloksifeno veiksmingumą, 1999 metais buvo pradėtas STAR tyrimas, kurio rezultatai paskelbti Amerikos klinikinių onkologų draugijos (American Society of Clinical Oncology ASCO) konferencijoje 2006 metais. Tyrimo metu pacientėms, kurioms nustatyta didelė invazinio krūties vėžio rizika, 5 metus buvo skiriama arba 20 mg tamoksifeno, arba 60 mg raloksifeno. Invazinio krūties vėžio išsivystymo dažnio skirtumo tarp grupių nenustatyta. Neinvazinio vėžio dažnis buvo mažesnis tamoksifeno grupėje, o gimdos gleivinės vėžio nustatyta net 40 proc. mažiau raloksifeno grupėje. Tyrėjai daro išvadą, kad raloksifenas yra veiksmingas vaistinis preparatas ir alternatyva tamoksifenui, siekiant sumažinti invazinio krūties vėžio riziką pomenopauzės laikotarpiu. Be to, jį vartojant yra mažesnė gimdos gleivinės vėžio ir trombembolinių komplikacijų rizika, palyginti su tamoksifeno sukeliamu nepageidaujamu poveikiu organizmui [19, 20]. teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3) 305

Aromatazės inhibitoriai. Kiti preparatai, kurie gali būti taikomi krūties vėžio chemoprofilaktikai, yra aromatazės inhibitoriai. Šie junginiai blokuoja estrogenų sintezę iš androgenų. Jie naudojami tik moterims, išgyvenančioms pomenopauzę. Atlikti keli tyrimai skiriant aromatazės inhibitorius kaip tretinės estrogenų hormonų receptorius ekspresuojančių krūties navikų profilaktikos priemonę [21]. P. E. Gosso [22] aprašytame tyrime nustatyta, kad aromatazės inhibitorius letrozolis, pradėtas vartoti prieš tai 5 metus vartojus tamoksifeną, sumažina krūties vėžio recidyvo riziką 63 proc. moterų, sergančių ankstyvos stadijos krūties vėžiu ir išgyvenančių pomenopauzę, grupėje. Šių preparatų privalumas, palyginti su tamoksifenu, yra tai, kad gimdos gleivinės vėžio ir trombembolinių komplikacijų dažnis yra mažesnis; trūkumas tinka tik moterims pomenopauzės laikotarpiu ir nemažina osteoporozės sukeltų įvykių dažnio. Ir toliau atliekami šių preparatų klinikiniai tyrimai siekiant nustatyti optimalų jų skyrimo režimą bei nepageidaujamą poveikį organizmui. Vitaminai, mikroelementai. Keliuose didelės apimties kohortiniuose krūties vėžio tyrimuose, atliktuose JAV, Kanadoje ir kitose šalyse, nustatyta, kad vėžio rizika mažesnė vartojant vitaminą A, nors rezultatai nebuvo statistiškai reikšmingi, o 1991 1999 metais JAV atliktame medicinos slaugytojų tyrime pažymėta, kad vitaminas A gali sumažinti krūties vėžio riziką tarp rūkančiųjų [23]. Dėl kitų medžiagų (vitamino C, E, seleno ir kt.) naudos, siekiant sumažinti krūties vėžio riziką, gauti duomenys nėra vienareikšmiai [24, 25]. Retinoidai tai natūralūs ir sintetiniai vitamino A analogai. Ikiklinikiniuose tyrimuose konstatuotas jų antikancerogeninis poveikis [26]. Retinoidai turi įtakos ląstelių ir audinių diferenciacijai, gali slopinti naviko promociją ir pakeisti galutinai transformuotų ląstelių savybes, aktyvuodami ir/ar slopindami specifinius genus [27]. Retinoidų receptoriai yra ekspresuojami normaliose ir piktybinėse epitelinėse ląstelėse ir būtini normaliam krūties audinio vystymuisi. Retinoidų slopinamasis poveikis ląstelėms augti nėra pakankamai aiškus. Eksperimentinių tyrimų rezultatai leidžia manyti, kad veikiami daugybiniai signalo perdavimo ląstelėje keliai. Retinoidai prisijungia prie branduolio receptorių ir reguliuoja kelis ląstelėse vykstančius procesus: augimą, diferenciaciją ir apoptozę [28]. Fenretinidas. Fenretinidas (N-(4-hidroksifenil)retinamidas) yra vienas labiausiai tyrinėtų sintetinių retinoidų. Tai visų transretinoinių rūgščių derinys. Jis buvo susintetintas 1960 m. pabaigoje. Šio preparato biologinį poveikį analizavo M.B. Spornas su bendradarbiais [29]. Jie nustatė, kad fenretinidas kaupiasi krūties audinyje labiau negu kepenyse. 1979 m. buvo aprašyta, kad fenretinidas slopina cheminių medžiagų sukelto krūties vėžio formavimąsi žiurkėms [30]. Nuo to laiko fenretinidas dėl gautų teigiamų duomenų eksperimentiniuose modeliuose ir mažesnio nei kitų retinoidų toksiškumo buvo tyrinėjamas kaip įvairių lokalizacijų vėžio chemoprofilaktikos priemonė [31]. Tyrimų, skirtų krūties vėžio profilaktikai, duomenys pateikiami 3 lentelėje. Fenretinidas ir jo pagrindinis metabolitas 4-metoksifenilretinamidas (4-MPR) selektyviai kaupiasi krūties audinyje [33] ir, kitaip nei retinoinė rūgštis, selektyviai indukuoja programuotą ląstelės mirtį (apoptozę) [34]. 3 lentelė. Fenretinido, skirto krūties vėžio chemoprofilaktikai, tyrimų rezultatai (adaptuota pagal 32 literatūros šaltinį) Tyrimas A. Costos ir bendr. (1989) F. Formelli ir bendr. (1989) U. Veronesi ir bendr. (1999) U. Veronesi ir bendr. (2006) Tyrimo tipas I fazės atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas II fazės atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas III fazės atsitiktinių imčių III fazės atsitiktinių imčių 15 metų stebėjimas 1 HPR- N-4-(hidroksifenil)retinamidas (fenretinidas) Tiriamųjų skaičius 60 Per os 100, 200, 300 mg 6 mėnesius; vėliau 200 mg dar 6 Skirtas gydymas Tyrimo tikslas Rezultatai mėnesius 60 Per os 100, 200, 300 mg 6 mėnesius; vėliau 200 mg dar 6 mėnesius 2867 Per os 200 mg versus jokio gydymo 5 metus 1789 Per os 200 mg versus jokio gydymo 5 metus; 15 metų trukmės stebėjimas Įvertinti toleravimą Ištirti farmakokinetiką Nustatyti įtaką antro krūties vėžio prevencijai Nustatyti įtaką antro krūties vėžio prevencijai Rekomenduojama HPR1 dozė chemoprofilaktikos tyrimams 200 mg per dieną HPR1 mažina retinolio ir retinolį surišančio baltymo koncentraciją plazmoje. Efektas priklauso nuo HPR1 koncentracijos Statistiškai reikšmingo poveikio nenustatyta, naudingas moterims premenopauzės metu HPR1 gerokai sumažina antro krūties vėžio riziką moterims premenopauzės metu, ypač jaunesnio amžiaus; efektas išlieka keletą metų po gydymo nutraukimo 306 teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)

Vartojant šį vaistinį preparatą ilgą laiką, jo koncentracija plazmoje išlieka pastovi. Nepaisant to, kad fenretinido veikimo mechanizmas nėra pakankamai aiškus, vieno tyrimo duomenys [35] parodė, kad fenretinidas gali būti selektyvus retinoidinių receptorių moduliatorius, kuris palaiko slopinamąjį retinoinės rūgšties poveikį proliferacijos signalams. Šis preparatas geriau toleruojamas, palyginti su kitais retinoidais, kurių vartojimą riboja jų sukeliamas nepageidaujamas poveikis organizmui. 1987 m. buvo pradėtas III fazės tyrimas, kurio tikslas įvertinti 5 m. skiriamo fenretinido veiksmingumą siekiant sumažinti kitos krūties naviko atsiradimo dažnį [36]. Į tyrimą buvo įtrauktos 2867 moterys, 30 70 metų, kurios buvo operuotos dėl I stadijos krūties vėžio arba duktalinės karcinomos in situ. Po chirurginės operacijos joms nebuvo skirta nei chemoterapija, nei radioterapija. Dalis moterų vartojo fenretinidą 5 m. (200 mg per dieną), kitos negavo jokio gydymo. Tyrimas nebuvo kontroliuojamas placebu. Pirminis tyrimo tikslas buvo nustatyti tos pačios ir kitos krūties navikų dažnį per 7 m. nuo tiriamųjų įtraukimo į tyrimą. Pacientės buvo stebėtos vidutiniškai 97 mėn. Nebuvo nustatyta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp abiejų grupių vertinant navikų atsiradimo dažnį kitoje arba toje pačioje krūtyje. Tačiau buvo nustatyta sąveika tarp fenretinido vartojimo ir menopauzės būklės. Moterims, esančioms premenopauzės būklės, nustatytas galimas teigiamas efektas: kitos krūties vėžio rizikos santykis TS (tikimybių santykis)=0,66 (95 proc. PI 0,41 1,07), tos pačios krūties vėžio TS=0,65 (95 proc. PI 0,46 0,92). Priešingas efektas nustatytas moterų, esančių pomenopauzės būklės, grupėje: kitos krūties vėžio rizikos santykis TS=1,32 (95 proc. PI 0,82 2,15), tos pačios krūties vėžio TS=1,19 (95 proc. PI 0,75 1,89). Abiejose grupėse nekonstatuota statistiškai reikšmingo skirtumo vertinant kitų organų navikų atsiradimo dažnį, tolimąsias metastazes ir mirties priežastis. Šio tyrimo metu buvo gauti duomenys apie nepageidaujamą fenretinido poveikį organizmui. Kadangi tyrimas nebuvo kontroliuojamas placebu, negalima daryti išvadų apie nepageidaujamų reakcijų dažnį abiejose grupėse. Tarp nepageidaujamų reakcijų dažniausiai buvo sumažėjusi akių adaptacija tamsai, dermatologiniai sutrikimai, tarp jų odos ir gleivinių sausumas, niežulys, dilgėlinė ir dermatitas, dispepsija, akių sausumas, ašarojimas ir konjunktyvitas [37]. Pažymėtina, kad dėl nepageidaujamų reakcijų 63 pacientėms (4,4 proc.) teko nutraukti gydymą. Taigi šio tyrimo metu konstatuotas skirtingas fenretinido poveikis krūties vėžio rizikai priklausomai nuo to, ar moteris yra premenopauzės, ar pomenopauzės būklės. Nustatyta vartojimo nauda moterims, esančioms premenopauzės būklės, ir priešingas poveikis pomenopauzės būklės moterims. Šis tyrimas yra žvalgomasis, jo duomenys turi būti patvirtinti [36]. Minėtas tyrimas buvo kritikuojamas [38] dėl kelių aspektų. Pirmiausia 40 proc. tyrimo dalyvių nebuvo tinkamai stebimos ir jų duomenys tyrime nepateikiami. Be to, trūksta itin svarbios informacijos apie pirminių navikų estrogenų ir progestinų receptorių būklę. Neaišku, ar jie buvo estrogenų receptoriams teigiami ar neigiami ir ar naujai atsiradę navikai buvo teigiami ar neigiami. Be to, suskirstymas į grupes pagal menopauzės būklę nebuvo iš anksto planuotas. Tačiau, nepaisant šių trūkumų, tyrimas yra svarbus, nes parodė, kad fenretinidas sumažina antrojo krūties naviko atsiradimo tikimybę net 35 proc. moterims, esančioms premenopauzės būklės. Yra gauta reikšmingų duomenų, leidžiančių manyti, kad fenretinidas gali veikti tiek estrogenų receptorius ekspresuojančias, tiek neekspresuojančias ląsteles [39]. Eksperimentuojant su gyvūnais nustatyta, kad plačiai vartojamas antiestrogenas tamoksifenas kartu su fenretinidu veikia sinergiškai. Todėl pradėti šio derinio klinikiniai tyrimai tarp moterų, kurios išgyvena premenopauzę ir priklauso padidėjusios krūties vėžio rizikos grupei [40, 41]. Taip pat buvo atliktas tyrimas, kuriame buvo tiriamas fenretinido veiksmingumas kiaušidžių vėžio profilaktikai. Gydymas fenretinidu buvo susijęs su mažesniu kiaušidžių vėžio dažniu. Tačiau šis poveikis buvo konstatuotas tik fenretinido vartojimo metu ir išnyko baigus jį vartoti [42]. Didesnę riziką susirgti krūties vėžiu turi BRCA1 geno mutacijos turėtojos, kurioms galima profilaktinė krūties pašalinimo, kiaušidžių pašalinimo operacija arba chemoprofilaktika. Profilaktinė krūties pašalinimo operacija krūties vėžio riziką mažina 90 proc. [43 45], kiaušidžių pašalinimo operacija riziką mažina 50 proc. jaunesnėms nei 50 metų turėtojoms [46, 47]. Šiuo metu labiausiai ištirtas ir seniausiai vartojamas preparatas krūties vėžio chemoprofilaktikai yra tamoksifenas. Tačiau jis neveiksmingas esant navikams, neekspresuojantiems estrogenų receptorių, tokių dauguma BRCA1 geno mutacijos atveju. 2005 m. paskelbti tyrimo [48], kuriame gilintasi į fenretinido ir jo fenilretinamido analogų veiksmingumą ir veikimo mechanizmą, duomenys gauti panaudojus BRCA1 geno mutaciją turinčias krūties vėžio ląstelių linijas. Tyrimo metu buvo įrodyta, kad tų ląstelių apoptozę sukėlė terapinės fenretinido dozės. Kiti fenilretinamidai nebuvo tokie veiksmingi kaip fenretinidas. Be to, įrodyta, kad apoptozė buvo sąlygota azoto oksido susidarymo. NAUJI TYRIMAI, SKIRTI KRŪTIES VĖŽIO CHEMOPROFILAKTIKAI Siekiant įrodyti įvairių preparatų panaudojimo galimybę krūties vėžio chemoprofilaktikai klinikiniai tyrimai tęsiami [48]. Kelių vykdomų tyrimų aprašymai pateikiami 4 lentelėje. Atliekami tyrimai, kurių metu tiriama mitybos ir fizi- teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3) 307

4 lentelė. Vykdomi krūties vėžio chemoprofilaktikos tyrimai (adaptuota pagal 49 literatūros šaltinį) Tyrimo pavadinimas Tiriami preparatai Trumpas tyrimo aprašymas Tiriamoji populiacija Chemoprofilaktika kartu su operaciniu gydymu gydant moteris, sergančias krūties vėžiu (Chemoprevention Therapy Plus Surgery in Treating Women With Breast Cancer, NCT00003099) Simvastatino reikšmė apsaugant nuo naujo krūties vėžio vystymosi moterims, kurioms yra didelė naujo krūties vėžio rizika po operacijos dėl duktalinės karcinomos in situ arba I, II, III stadijos krūties vėžio (Simvastatin in Preventing a New Breast Cancer in Women Who Are at High Risk for a New Breast Cancer After Undergoing Surgery for Ductal Carcinoma in Situ or Stage I, Stage II, or Stage III Breast Cancer, NCT00334542) Atorvastatino reikšmė apsaugant nuo krūties vėžio moteris, esant padidėjusiai krūties vėžio rizikai (Atorvastatin in Preventing Breast Cancer in Women at Increased Risk for Breast Cancer, NCT00637481) II fazės eksemestano tyrimas, kuriame dalyvauja moterys išgyvenančios pomenopauzę ir kurioms nustatyta didelė invazinio krūties vėžio rizika (Phase II Study of Exemestane in Postmenopausal Women at High Risk for Invasive Breast Cancer, NCT00085072) II fazės atsitiktinių imčių didelių cholekalciferolio dozių tyrimas moterims premenopauzės būklės, kurioms nustatyta didelė krūties vėžio rizika (Phase II Randomized Study of High-Dose Cholecalciferol in Premenopausal Women at High-Risk for Breast Cancer, NCT01097278) Fenretinidas ir tamoksifenas Simvastatinas Atorvastatinas Eksemestanas Cholekalciferolis II fazės atsitiktinės atrankos tyrimas, kuriame fenretinidas kartu su tamoksifenu skiriami 14 28 d. prieš operaciją. Tyrimo tikslas įvertinti šių preparatų efektyvumą krūties vėžio recidyvo ir progresavimo profilaktikai II fazės tyrimas, kurio tikslas nustatyti simvastatino efektyvumą krūties vėžio išsivystymo profilaktikoje I fazės atsitiktinės atrankos tyrimas. Siekiama patikslinti optimalią atorvastatino dozę krūties vėžio profilaktikai II fazės tyrimas, kurio tiklsas nustatyti eksemestano poveikį krūties tankiui mamogramose II fazės placebu kontroliuojamas tyrimas. Siekiama įvertinti, ar didelės vitamino D 3 dozės sumažina krūties tankį mamogramose. Taip pat vertinti įvairūs biožymenys Moterys, kurioms histologiškai patvirtintas krūties vėžys ir kurioms planuojama chirurginė operacija Moterys, operuotos dėl DCIS ar I III stadijos krūties vėžio Moterys, kurioms yra didelė krūties vėžio išsivystymo rizika Moterys, išgyvenančios pomenopauzę, kurioms nustatyta didelė invazinio krūties vėžio rizika Moterys, išgyvenančios premenopauzę, kurioms nustatyta didelė krūties vėžio rizika nio aktyvumo įtaka mažinant krūties vėžio riziką moterims, gydytoms dėl krūties piktybinio naviko [49]. APIBENDRINIMAS Greta seniau žinomos ir taikomos pirminės ir antrinės vėžio profilaktikos pastaraisiais metais vis daugiau dėmesio skiriama naujai krypčiai chemoprofilaktikai. Tai natūralių ar sintetinių cheminių junginių naudojimas siekiant užkirsti kelią piktybiniams navikams atsirasti ar progresuoti. Didžiausias atliekamų tyrimų skaičius skirtas krūties vėžio chemoprofilaktikai. Atliekami įvairūs tyrimai. Nepaisant to, kad tamoksifenas yra gerai vertinamas medikų kaip krūties vėžio profilaktinė priemonė, jo klinikiniai tyrimai tęsiami. Pažymėtina, kad, vartojant tamoksifeną, dažnėja endometriumo vėžio, trombembolijų ir kataraktos atvejų skaičius. Dėl šios priežasties tiriamas naujas selektyvus estrogenų receptorių moduliatorius raloksifenas. Tyrėjų dėmesys sutelktas ir į aromatazės inhibitorių klinikinius tyrimus. Šių preparatų privalumas, palyginti su tamoksifenu, yra mažesnis minėtų tamoksifeno sukeliamų komplikacijų dažnis. Pradėti tamoksifeno ir fenretinido derinio klinikiniai tyrimai tarp moterų, kurios išgyvena premenopauzę ir priklauso padidėjusios krūties vėžio rizikos grupei. Nepaisant atliekamų tyrimų ir toliau lieka neaišku, kokios yra veiksmingiausios chemoprofilaktikos preparatų dozės, skyrimo ritmas ir vartojimo trukmė. 308 teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)

LITERATŪRA 1. Lippman SM, Hong WK. Cancer prevention science and practice. Cancer Res. 2002; 62:5119 25. 2. Sporn MB. Approaches to prevention of epithelial cancer during the preneoplastic period. Cancer Res. 1976;36:2699 702. 3. Myung SK, Kim Y, Ju W, Choi HJ, Bae WK. Effects of antioxidant supplements on cancer prevention: meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2010;21(1):166-79. 4. Tsao AS, Kim ES, Hong WK. Chemoprevention of Cancer. CA Cancer J Clin. 2004;54:150 80. 5. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, Sacchini V, Maltoni C, Robertson C, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet. 1998;352:93 7. 6. Cuzick J, Forbes J, Edwards R, Baum M, Cawthorn S, Coates A, et al. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): a randomised prevention trial. Lancet. 2002;360:817 24. 7. Fisher B, Land S, Mamounas E, Dignam J, Fisher ER, Wolmark N. Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol. 2001;28:400 18. 8. Lippman SM, Brown PH. Tamoxifen prevention of breast cancer: An instance of the fingerpost. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1809-19. 9. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998 Sep 16;90(18):1371 88. 10. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Cecchini RS, Cronin WM, Robidoux A, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 2005 Nov 16; 97(22): 1652 62. 11. Fisher B, Jeong JH, Dignam J, Anderson S, Mamounas E, Wickerham DL, et al. Findings from recent National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies in stage I breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001; 30: 62 66. 12. Hong KW, Spitz MR, Lippman SM. Cancer Chemoprevention in the 21 st Century: Genetics, Risk Modeling, and Molecular Targets. J Clin Oncol. 2000;18(21):9s 18s. 13. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet. 1998; 351:1451 67. 14. Winer E, Gralow J, Diller L, Karlan B, Loehrer P, Pierce L, et al. Clinical Cancer Advances 2008: Major Research Advances in Cancer Treatment, Prevention, and Screening A Report From the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2008;27: 812 26. 15. Peto R, Davies C. ATLAS (Adjuvant Tamoxifen, Longer Against Shorter): International randomized trial of 10 versus 5 years of adjuvant tamoxifen among 11,500 women preliminary results. Presented at the 30 th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 13 16, 2007. 16. Gray RG, Rea DW, Handley K, A. Marshall, M. G. Pritchard, P. Perry, et al: ATTom (adjuvant Tamoxifen To offer more?): Randomized trial of 10 versus 5 years of adjuvant tamoxifen among 6,934 women with estrogen receptor-positive (ER+) or ER untested breast cancer Preliminary results. J Clin Oncol. 2008 (suppl; abstr 513); 26: 10s. 17. Dickler MN, Norton L. The MORE trial: multiple outcomes for raloxifene evaluation breast cancer as a secondary end point: implications for prevention. Ann N Y Acad Sci. 2001; 949: 134 42. 18. Martino S, et al. Raloxifene and Breast Cancer: The CORE Study J Natl Cancer Inst. 2004; 96:1751 61. 19. Powles TJ. Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) for the Prevention of Breast Cancer. NSABP Protocol P-2. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: 730. 20. Wickerham DL, Costantino JP, Vogel V, Cronin W, Cecchini R, Atkins J, et al. The study of tamoxifen and raloxifene (STAR): Initial findings from the NSABP P-2 breast cancer prevention study. Journal of Clinical Oncology. 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2006; 24(18S): LBA5. 21. Baum M, Buzdar A, Cuzick J, Forbes J, Houghton JH, Klijn JG, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer. 2003; 98: 1802 10. 22. Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003; 349: 1793 1802. 23. Cho E, Spiegelman D, Hunter DJ, Chen WY, Zhang SM, Colditz GA, et al. Premenopausal intakes of vitamins A, C, and E, folate and carotenoids, and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12(8),713 20. 24. Dorgan JF, Sowell A, Swanson SA, Potichman N, Miller R, Schussler N, et al. Relationships of serum carotenoids, retinol, alpha-tocopherol, and selenium with breast cancer risk: results from a prospective study in Columbia, Missouri (United States). Cancer Causes Control. 1998; 9(1):89 97. 25. Patterson RE, White E, Kristal AR, Neuhouser ML, Potter JD. Vitamin supplements and cancer risk: the epidemiology eveidence. Cancer Causes Control. 1997; 8(5): 786 802. 26. Lippman SM, Lee JJ, Sabichi AL. Cancer chemoprevention: progress and promise. J Natl Cancer Inst. 1998;90:1514 28. 27. Chambon P. A decade of molecular biology of retinoic acid receptors. FASEB Journal. 1996;10: 940 54. 28. Zanardi S, Serrano D, Argusti A, Barile M, Puntoni M, Decensi A. Clinical trials with retinoids for breast cancer chemoprevention. Endocrine-Related Cancer. 2006;13: 51 68. 29. Sporn MB, Dunlop NM, Newton DL, Smith JM Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids). Federation Proceedings. 1976; 35: 1332 8. 30. Moon RC, Thompson HJ, Becci PJ, Grubbs CJ, Gander RJ, Newton DL, et al. N-(4-hydroxyphenyl)retinamide, a new retinoid for prevention of breast cancer in the rat. Cancer Res. 1979; 39: 1339 46. 31. Kelloff GJ, Crowell JA, Boone CW, Steele VE, Lubet RA, Greenwald P, et al. Clinical development plan: N-(4-hydroxyphenyl)retinamide. Journal of Cellullar Biochemistry. 1994; suppl.20: 176 96. 32. Bonanni B, Lazzeroni M, Veronesi U. Synthetic retinoid fenretinide in breast cancer chemoprvention. Expert Rev Anticancer Ther. 2007; 7(4): 423 32. 33. Mehta RG, Moon RC, Hawthorne M, Formelli F, Costa A. Distribution of fenretinide in the mammary gland of breast cancer patients. Eur J Cancer. 1991; 27: 138 41. 34. Lotan R. Retinoids and apoptosis: implications for cancer chemoprevention and therapy [editorial]. J Natl Cancer Inst. 1995; 87: 1655 7. 35. Fanjul AN, Delia D, Pierotti MA, Rideout D, Yu JQ, Pfahl M. 4-Hydroxyphenyl retinamide is a highly selective activator of retinoid receptors. J Biol Chem 1996; 271: 22441 6. 36. Veronesi U, Mariani L, Decensi A, Formelli F, Camerini T, Miceli R, et al. Fifteen-year results of a randomized phase III trial of fenretinide to prevent second breast cancer. Annals of Oncology. 2006;17: 1065 71. 37. Camerini T, Mariani L, De Palo G, Marubini E, Di Mauro MG, Decensi A, et al. Safety of the Synthetic Retinoid Fenretinide: Long-Term Results From a Controlled Clinical Trial for the Prevention of Contralateral Breast Cancer. J Clin Oncol. 2001;19:1664 70. 38. Pritchard KI. Fenretinide in the prevention of breast cancer teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3) 309

in premenopausal women: fluke or fact? Annals of Oncology. 2006;17: 1035 6. 39. Pellegrini R, Mariotto A, Tagliabue E, Bressan R, Bunone G, Coradini D, et al. Modulation of markers associated with tumor aggressiveness in human breast cancer cell lines by N-(4-hydroxyphenyl) retinamide. Cell Growth Differ. 1995; 6: 863 9. 40. Torrisi R, Decensi A, Formelli F, Camerini T, De Palo G. Chemoprevention of breast cancer with fenretinide. Drugs. 2001; 61(7): 909 18. 41. Guerrieri-Gonzaga A, Robertson C, Bonanni B, Serrano D, Cazzaniga M, Mora S, et al. Preliminary Results on Safety and Activity of a Randomized, Double-Blind, 2x2 Trial of Low-Dose Tamoxifen and Fenretinide for Breast Cancer Prevention in Premenopausal Women. J Clin Oncol. 2006; 24: 129 35. 42. De Palo G, Mariani L, Camerini T, Marubini E, Formelli F, Pasini B, et al. Effect of fenretinide on ovarian carcinoma occurrence. Gyne Oncol. 2002; 86: 24 7. 43. Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ, Frank TS, Soderberg CL, Sitta DL, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2001; 93:1633 7. 44. Pichert G, Bolliger B, Buser K, Pagani O. Evidence-based management options for women at increased breast/ovarian cancer risk. Ann Oncol. 2003;14: 9 19. 45. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, Neuhausen SL, van t Veer L, Garber JE, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE study group. J Clin Oncol. 2004; 2: 1055 62. 46. Kauff ND, Stagopan JM, Robson ME, Scheuer L, Hensley M, Hudis CA, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2002; 346:1609 15. 47. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, Narod SA, van t Veer L, Garber JE, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2002; 346:1616 22. 48. Simeone AM, Deng CX, Kelloff GJ, Steele VE, Johnson MM, Tari AM. N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide is more potent than other phenylretinamides in inhibiting the growth of BRCA1- mutated breast cancer cells. Carcinogenesis. 2005; 26:1000 7. 49. Internetinė prieiga: http://prevention.cancer.gov/clinicaltrials/ prevention. Gautas 2010 m. rugpjūčio 13 d., aprobuotas 2010 m. rugsėjo 13 d. Submitted August 13, 2010, accepted September 13, 2010. 310 teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)