SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision:

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1. IME ZDRAVILA Metoject 7,5 mg/0,75 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Metoject 10 mg/1 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Metoject 15 mg/1,5 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Metoject 20 mg/2 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Metoject 25 mg/2,5 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 ml raztopina vsebuje 10 mg metotreksata (v obliki dinatrijevega metotreksata). 1 napolnjena injekcijska brizga 0,75 ml vsebuje 7,5 mg metotreksata. 1 napolnjena injekcijska brizga 1 ml vsebuje 10 mg metotreksata. 1 napolnjena injekcijska brizga 1,5 ml vsebuje 15 mg metotreksata. 1 napolnjena injekcijska brizga 2 ml vsebuje 20 mg metotreksata. 1 napolnjena injekcijska brizga 2,5 ml vsebuje 25 mg metotreksata. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Bistra, rumena raztopina 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Metoject je indiciran za zdravljenje: hudega, aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih bolnikih, za katere so tako imenovana zdravila DMARD (disease modifying antirheumatic drug), ki vplivajo na imunsko odpornost, indicirana 4.2 Odmerjanje in način uporabe Metoject smejo predpisovati samo zdravniki in dajati samo profesionalni zdravstveni delavci, ki so seznanjeni z lastnostmi zdravila in njegovim delovanjem. Metoject se injicira enkrat na teden. Po prvi injekciji je potreben skrben nadzor, da se prepreči idiosinkratične preobčutljivostne reakcije. Odmerjanje pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom Priporočljiv začetni odmerek je 7,5 mg metotreksata enkrat na teden subkutano, intramuskularno ali intravensko. Odvisno od aktivnosti bolezni pri posameznem bolniku in glede na bolnikovo prenašanje zdravila je odmerjanje mogoče postopno povečevati za 2,5 mg na teden, vendar tedenski odmerek ne sme preseči 25 mg. Odmerki nad 20 mg/teden pa lahko spremlja pomembno zvišanje toksičnosti, posebno v obliki supresije kostnega mozga. Odziv na zdravljenje lahko pričakujete približno čez 4 do 8 tednov. Ko SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 1

je dosežen želen terapevtski učinek, je treba odmerek postopno zmanjšati do najmanjšega učinkovitega odmerka. Bolniki z okvaro ledvic Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba Metoject uporabljati previdno. Odmerjanje je treba prilagoditi, in sicer: Očistek kreatinina (ml/min) > 50 100 % 20 50 50 % < 20 Metoject se ne sme uporabljati. Bolniki z okvaro jeter Bolnikom z resno boleznijo jeter zdaj ali kdaj v preteklosti je metotreksat treba predpisovati zelo previdno, še posebej če jo je povzročil alkohol. Če je bilirubin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), je metotreksat kontraindiciran. Starejši bolniki Pri starejših bolnikih pride v poštev zmanjšanje odmerka zaradi zmanjšanega delovanja jeter in ledvic ter zmanjšanih zalog folatov, do česar pride zaradi staranja. Trajanje in način uporabe Raztopino za injiciranje Metoject je mogoče aplicirati intramuskularno, intravensko ali subkutano. O celotnem trajanju zdravljenja odloča zdravnik. Opomba: Če bolnik preide s peroralne uporabe na parenteralno, bo morda potrebno zmanjšanje odmerka zaradi variabilne biološke uporabnosti metotreksata po peroralni uporabi. Dodajanje folne kisline ali folinske kisline pride v poštev v skladu z veljavnimi smernicami zdravljenja. 4.3 Kontraindikacije Metoject je kontraindiciran v naslednjih primerih: preobčutljivost za metotreksat ali katerokoli pomožno snov, huda jetrna insuficienca (glejte tudi poglavje 4.2 Odmerjanje in način uporabe), zloraba alkohola, huda ledvična insuficienca (očistek kreatinina manjši od 20 ml/min, glejte tudi poglavje 4.2 Odmerjanje in način uporabe), obstoječe krvne diskrazije, kot so hipoplazija kostnega mozga, levkopenija, trombocitopenija ali pomembna anemija, hude akutne ali kronične infekcije, kot sta tuberkuloza in HIV, razjede v ustni votlini in znana aktivna gastrointestinalna ulkusna bolezen, nosečnost in dojenje (glejte tudi poglavje 4.6 Nosečnost in dojenje), sočasne vakcinacije z živimi cepivi, imunodeficientni sindromi. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Bolnikom je treba jasno povedati, da se zdravilo Metoject uporablja le enkrat na teden in ne vsak dan. Bolnike je treba med zdravljenjem primerno nadzorovati, da bi lahko kar najhitreje odkrili in ocenili znake možnih toksičnih ali neželenih učinkov. Zato lahko metotreksat aplicira le zdravnik ali zdravstveno SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 2

osebje pod nadzorom zdravnika, ki ima znanje in izkušnje z uporabo terapije z antimetaboliti. Zaradi možnosti hude ali celo usodne toksične reakcije mora biti bolnik podrobno seznanjen s tveganji in priporočenimi varnostnimi ukrepi. Doze nad 20 mg/teden pa lahko spremlja pomembno zvišanje toksičnosti, posebno v obliki supresije kostnega mozga. Priporočene preiskave in varnostni ukrepi Pred začetkom terapije z metotreksatom ali ponovno uvedbo terapije z metotreksatom po obdobju mirovanja Celotna krvna slika z diferencialno krvno sliko in trombociti, jetrni encimi, bilirubin, serumski albumin, rentgenogram prsnih organov in testi ledvične funkcije. Če je klinično indicirano, je treba izključiti tuberkulozo in hepatitis. Med terapijo (najmanj enkrat na mesec v času prvih šestih mesecev in nato vsake tri mesece) Zdravnik mora razmisliti o pogostejših kontrolah tudi, kadar poveča odmerek. 1. Preiskava ust in žrela glede sprememb na sluznici. 2. Celotna krvna slika z diferencialno krvno sliko in trombociti. Supresija hematopoeze zaradi metotreksata se lahko pojavi nenadoma in pri na videz varnih odmerkih. Vsak strm padec vrednosti levkocitov ali trombocitov zahteva takojšnje prenehanje zdravljenja in podporno terapijo. Bolniku je treba naročiti, da poroča o vseh znakih in simptomih, ki bi kazali na infekcijo. Bolnika, ki sočasno jemlje hematotoksična zdravila (npr. leflunomid), je treba skrbno nadzorovati s kontrolo krvnih vrednosti in trombocitov. 3. Testi jetrne funkcije: posebno pozornost je treba nameniti pojavu toksičnih učinkov na jetra. Zdravljenja ne smete začeti oziroma ga morate prekiniti, če je prisotna oziroma se med zdravljenjem pojavi kakršna koli nenormalnost pri testih jetrne funkcije ali biopsiji jeter. Takšne nenormalnosti naj bi se normalizirale v dveh tednih, nato pa lahko zdravnik po svoji presoji zdravljenje ponovno uvede. Ni dokazov, ki bi govorili v prid uporabe biopsije jeter za spremljanje toksičnih učinkov na jetra pri revmatoloških indikacijah. Glede na hepatotoksičen potencial metotreksata je treba pri rizičnih bolnikih z dolgotrajno uporabo metotreksata pretehtati, ali ni potrebna biopsija jeter. Rizični faktorji so: Primarni: pretirano predhodno uživanje alkohola trajno zvišani encimi v jetrih anamnestična obolenja jeter dedna obolenja jeter Spremljanje jetrnih encimov v serumu: bolniki so poročali o prehodnem zvišanju transaminaz, ki je dva- do tri-krat preseglo zgornjo normalno vrednost, s pogostnostjo 13 20 odstotkov. V primeru konstantnega zvišanja jetrnih encimov je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi terapije. Zaradi možnih toksičnih učinkov na jetra bolniki v času zdravljenja z metotreksatom ne smejo jemati dodatnih hepatotoksičnih zdravil, razen če je to nedvomno potrebno. Prav tako ne smejo uživati alkohola oziroma morajo njegovo uživanje zmanjšati na minimum (glejte 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij). Skrbno spremljanje jetrnih encimov je nujno pri bolnikih, ki sočasno dobivajo druga hepatotoksična zdravila (npr. leflunomid). To je potrebno tudi med sočasno uporabo hematotoksičnih zdravil (npr. leflunomida). SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 3

4. Ledvično funkcijo je treba spremljati s testi ledvične funkcije in analizo urina (glejte tudi 4.2 in 4.3): Ker se metotreksat izloča večinoma skozi ledvice, je v primeru ledvične insuficience mogoče pričakovati povečano koncentracijo v serumu, kar lahko povzroči hude neželene učinke. Kadar je ledvična funkcija prizadeta (npr. v starosti), mora biti spremljanje pogostejše. To velja še posebej, če bolnik hkrati jemlje zdravila, ki vplivajo na izločanje metotreksata, povzročajo okvaro ledvic (npr. nesteroidna protivnetna zdravila) ali lahko vodijo do poslabšanega nastajanja krvi. Tudi dehidracija lahko stopnjuje toksičnost metotreksata. 5. Dihala: pride lahko do akutnega ali kroničnega intersticialnega pnevmonitisa, pogosto v zvezi s krvno eozinofilijo, pri čemer poročajo tudi o smrtnih primerih. Simptomi običajno vključujejo dispnejo, kašelj (posebno suh, neproduktiven kašelj) in vročino, ki jo je pri vsakem nadaljnjem obisku treba meriti. Bolnike je na nevarnost pnevmonitisa treba opozoriti in jim svetovati, da se, če se pride do vztrajnega kašlja ali dispneje, takoj obrnejo na zdravnika. Dajanje metotreksata je pri pacientih s pljučnimi simptomi treba prekiniti in s temeljito raziskavo (vključno z rentgensko sliko prsi) izključiti možnost infekcije. V kolikor se sumi, da je metotreksat induciral pljučno bolezen, je treba začeti terapijo s kortikosteroidi in ne ponovno začeti zdravljenja z metotreksatom. Obolenje pljuč zahteva hitro diagnozo in prekinitev zdravljenja z metotreksatom. Do pnevmonitisa lahko pride pri vseh odmerkih. 6. Metotreksat lahko zaradi svojega vpliva na imunski sistem poslabša odziv na vakcinacijo in vpliva na rezultate imunološkega testa. Posebna previdnost je potrebna tudi pri neaktivnih, kroničnih infekcijah (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ali C) zaradi možnega aktiviranja. Bolnik sočasno ne sme dobiti živih cepiv. Maligni limfomi se lahko pojavijo pri bolnikih, ki prejemajo nizek odmerek metotreksata; v tem primeru je treba terapijo prekiniti. Če limfom ne pokaže znakov spontane regresije, je potrebna citotoksična terapija. Plevralne efuzije in vodenico je treba drenirati, preden se prične s terapijo z metotreksatom. Diareja in ulcerativni stomatitis so lahko posledice toksičnosti in zahtevajo prekinitev terapije, ker lahko sicer pride do hemoragičnega enteritisa in smrti zaradi intestinalne perforacije. Vitaminski pripravki ali drugi izdelki, ki vsebujejo folno kislino, folinsko kislino in njune izpeljanke lahko zmanjšajo učinkovitost metotreksata. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Alkohol, hepatotoksična zdravila, hematotoksična zdravila Verjetnost, da se pri metotreksatu pokaže hepatotoksični učinek, narašča pri rednem uživanju alkohola in pri sočasnem jemanju hepatotoksičnih zdravil (glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi). Bolnike, ki sočasno uporabljajo druga hepatotoksična zdravila (npr. leflunomid), je treba skrbno nadzorovati. To je potrebno tudi med sočasno uporabo hematotoksičnih zdravil (npr. leflunomida). Incidenca pancitopenije in hepatotoksičnih učinkov se lahko poveča, kadar je leflunomid kombiniran z metotreksatom. SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 4

Kombinirano zdravljenje z metotreksatom in retinoidi, kot sta acitretin in etretinat, povečuje riziko hepatotoksičnosti. Peroralni antibiotiki Peroralni antibiotiki (kot so tetraciklini, kloramfenikol in neabsorpcijski antibiotiki širokega spektra) lahko ovirajo enterohepatično cirkulacijo metotreksata zaradi zavrtja črevesne flore ali supresije bakterijskega metabolizma. Antibiotiki Antibiotiki (kot so penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi, ciprofloksacin in cefalotin) lahko v posameznih primerih znižajo ledvični očistek metotreksata, tako da se lahko pojavi povečana koncentracija metotreksata v serumu s sočasno hematološko in gastrointestinalno toksičnostjo. Zdravila z visoko afiniteto do proteinov v plazmi Metotreksat se veže na proteine v plazmi in ga lahko zato druga zdravila, ki se vežejo na proteine, odstranjujejo, tako salicilati, hipoglikemiki, diuretiki, sulfonamidi, difenilhidantoini, tetraciklini, kloramfenikol in p-aminobenzojska kislina, ter kisli antiinflamatorni agenti, kar lahko, v kolikor se jih uporablja vzporedno, vodi do povečane strupenosti. Probenecid, šibke organske kisline, pirazoli in nesteroidna protivnetna sredstva Probenecid, šibke organske kisline, kot so diuretiki zanke in pirazoli (fenilbutazon) lahko zmanjšajo izločanje metotreksata. Zaradi tega so možne višje koncentracije v serumu, kar povzroča večjo hematološko toksičnost. Prav tako obstaja tveganje za povečano toksičnost pri jemanju majhnih odmerkov metotreksata v kombinaciji z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali salicilati. Zdravila z neželenimi učinki na kostni mozeg V primeru zdravljenja z zdravili, ki lahko povzročijo depresijo kostnega mozga (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin) je treba biti pozoren na možnost izrazito poslabšanega nastajanja krvi. Zdravila, ki lahko povzročijo pomanjkanje folatov Sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo pomanjkanje folatov (npr. sulfonamidi, trimetoprimsulfametoksazol, dušikov oksid) lahko poveča toksičnost metotreksata. Posebna skrb je zato priporočljiva pri pomanjkanju folne kisline. Izdelki, ki vsebujejo folno ali folinsko kislino Vitaminski pripravki ali drugi izdelki, ki vsebujejo folno kislino, folinsko kislino in njune izpeljanke lahko zmanjšajo učinkovitost metotreksata. Druga antirevmatična zdravila Pri sočasni uporabi zdravila Metoject in drugih antirevmatičnih zdravili (npr. spojine zlata, penicilamin, hidroksiklorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) na splošno ni pričakovati povečanja toksičnih učinkov metotreksata. Sulfasalazin Kombinacija metotreksata in sulfasalazina lahko poveča učinkovitost metotreksata, vendar lahko hkrati povzroči več neželenih učinkov zaradi zavrtja sinteze folne kisline s sulfasalazinom. Takšne neželene učinke pa so v več študijah ugotovili le v redkih posameznih primerih. Zaviralci protonske črpalke Sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke (omeprazol ali pantoprazol) lahko privede do medsebojnega delovanja: sočasna uporaba metotreksata in omeprazola upočasni ledvično izločanje SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 5

metotreksata. V kombinaciji s pantoprazolom poročajo o enem primeru zavrtega ledvičnega izločanja metabolita 7-hidroksimetotreksata z mialgijo in drgetanjem. Pijače, ki vsebujejo kofein ali teofilin Med zdravljenjem z metotreksatom se je treba izogibati prekomernemu uživanju pijač, ki vsebujejo kofein ali teofilin (kava, brezalkoholne pijače, ki vsebujejo kofein, čaj). 4.6 Nosečnost in dojenje Zdravilo Metoject je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte 4.3 Kontraindikacije). Pri študijah na živalih je metotreksat pokazal toksične učinke na reprodukcijo, zlasti v prvem trimesečju (glejte poglavje 5.3 Predklinični podatki o varnosti). Metotreksat se je pokazal kot teratogen za človeka; poročali so, da je povzročil smrt ploda in/ali kongenitalne abnormalnosti. Izpostavljanje omejenega števila nosečih žensk (42) je pokazalo povečano pogostnost (1 : 14) deformacij (lobanjske, kardiovaskularne in ekstremitet). Če je bilo zdravljenje z metotreksatom prekinjeno pred zanositvijo, so poročali o normalni nosečnosti. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Metoject je treba izključiti nosečnost. Ženske ne smejo zanositi med zdravljenjem z metotreksatom. Zato morajo spolno zreli bolniki (ženske in moški) uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Metoject in še najmanj 6 mesecev po njem. Z bolnicami v rodni dobi se je treba pogovoriti o možnem tveganju učinkov na reprodukcijo; s tem pa je treba ustrezno seznaniti tudi njihove partnerje. Če ženska zanosi med terapijo, se mora posvetovati z zdravnikom o tveganju za otroka zaradi neželenih učinkov, ki so povezani s zdravljenjem z metotreksatom. O metotreksatu poročajo, da povzroča poslabšano oogenezo (tvorjenje jajčec), poslabšano spermatogenezo, oligospermijo, neplodnost, menstrualne motnje in amenorejo pri ljudeh, med terapijo in določen čas po njej. Dojenje: Metotreksat se izloča z materinim mlekom v koncentraciji, ki predstavlja tveganje za dojenčka. Zato je treba pred uporabo in ves čas med njo dojenje prekiniti. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Med zdravljenjem se lahko pojavijo simptomi s strani osrednjega živčevja (npr. utrujenost in omotica). Zdravilo Metoject ima majhen ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. 4.8 Neželeni učinki Najpomembnejši neželeni učinki so supresija hematopoetskega sistema in gastrointestinalne motnje. Neželeni učinki so razvrščeni po njihovi pogostnosti, in sicer: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100; < 1/10), občasni ( 1/1,000; < 1/100), redki ( 1/10,000; < 1/1,000) in zelo redki (< 1/10,000). SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 6

Bolezni prebavil Zelo pogosti: stomatitis, dispepsija, slabost v želodcu, zmanjšan tek, Pogosti: ustne razjede, diareja, Občasni: faringitis, enteritis, bruhanje, Redki: gastrointestinalne razjede, malabsorpcija, Zelo redki: hematemeza, hematoreja, toksični, megakolon. Bolezni kože in podkožja Pogosti: eksantem, eritem, pruritus, Občasni: fotosenzibilizacija, izpadanje las, povečanje revmatičnih vozličev, herpes zoster, vaskulitis, herpetiformni izpuščaji na koži, urtikarija, Redki: povečana pigmentacija, akne, ekhimoza, Zelo redki: Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), povečane pigmentacijske spremembe na nohtih, akutna paronihija, furunkuloza, teleangiektazija. Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije Zelo pogosti: po intramuskularnem ali subkutanem injiciranju lokalne reakcije kože (žgoči občutek, rdečenje) na mestu injekcije. Večinoma so reakcije mile oblike. Redki: alergične reakcije, anafilaktični šok, alergijski vaskulitis, zvišana telesna temperatura, konjunktivitis, infekcija, sepsa, poslabšanje celjenja ran, hipogamaglobulinemija. Zelo redki: po intramuskularni ali subkutani injekciji lokalna poškodba (nastanek sterilnega abscesa, lipodistrofija) na injiciranem mestu. Presnovne in prehranske motnje Občasni: izbruh diabetesa. Bolezni živčevja Pogosti: glavobol, utrujenost, zaspanost, Občasni: omotica, zmedenost, depresija, kognitivna disfunkcija, Zelo redki: poslabšanje vida, bolečina, muskularna astenija ali parestezije v okončinah, spremembe okusa (kovinski okus), konvulzije, meningizem, paraliza. Očesne bolezni Redki: motnje vida, Zelo redki: retinopatija. Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Zelo pogosti: povišane transaminaze, Občasni: ciroza, jetrna atrofija, periportalna fibroza in maščobna degeneracija jeter. Srčne bolezni in žilne bolezni Redki: perikarditis (vnetje osrčnika), perikardialna izliv, perikardialna tamponada, hipotenzija, trombembolični dogodki. Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosti: pljučnica, intersticialni alveolitis/pnevmonitis, pogosto skupaj z eozinofilijo;simptomi, ki kažejo na potencialno hudo poškodbo pljuč (intersticijski pnevmonitis), so: suh neproduktiven kašelj, dispneja in vročina, Redki: pljučna fibroza, pljučnica, povzročena s Pneumocystis carinii, dispneja in bronhialna astma, plevralna efuzija. Bolezni krvi in limfatičnega sistema Pogosti: levkopenija, anemija, trombocitopenija, SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 7

Občasni: pancitopenija, Zelo redki: agranulocitoza, huda obdobja depresije kostnega mozga. Bolezni sečil Občasni: vnetje in razjede na stenah sečnega mehurja, okvara ledvic, moteno uriniranje. Redki: odpoved ledvic, oligurija, anurija, motnje elektrolitov. Motnje reprodukcije in dojk Občasni: vnetje in razjede na stenah nožnice. Zelo redki: zmanjšan libido, impotenca, oligospermija, poslabšana oogeneza (tvorjenje jajčec), poslabšana spermatogeneza, neplodnost, menstrualne motnje, vaginalni izcedek. Bolezni mišično-skeletnega sistema in veznega tkiva Občasni: artralgija, mialgija, osteoporoza. Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi) Zelo redki: poročajo o posameznih primerih limfomov, ki pa so v določenem številu primerov po prekinitvi terapije z metotreksatom nazadovali. V nedavni študiji niso mogli dokazati, da terapija z metotreksatom povečuje pogostnost limfomov. Pojav in izrazitost neželenih učinkov sta odvisna od velikosti odmerkov in pogostnosti uporabe. Vendar se lahko hudi neželeni učinki pojavijo tudi pri manjših odmerkih. Zato mora zdravnik bolnike pregledovati redno in v kratkih časovnih presledkih. 4.9 Preveliko odmerjanje a) Simptomi prevelikega odmerjanja Toksični učinki metotreksata v glavnem vplivajo na hematopoetski sistem. b) Ukrepi v primeru prevelikega odmerjanja Kalcijev folinat je specifični antidot za nevtralizacijo toksičnih neželenih učinkov metotreksata. V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja mora biti uporabljeni odmerek kalcijevega folinata enak ali višji od danega odmerka metotreksata in apliciran intravensko ali intramuskularno v roku ene ure. Za prilagajanje odmerka se priporoča zgodnje nadzorovanje nivojev metotreksata. Odmerjanje je treba nadaljevati, dokler ni koncentracija metotreksata v serumu nižja od 10-7 mol/l. V primerih hudega prevelikega odmerjanja prideta v poštev hidracija in alkalizacija urina za preprečitev precipitacije metotreksata in/ali metabolitov v ledvičnih tubulih. Niti hemodializa niti peritonealna dializa nista izboljšali izločanja metotreksata. Poročajo o učinkovitem očistku metotreksata z akutno, intermitentno visokopretočno hemodializo. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: analogi folne kisline Oznaka ATC: L01BA01 Metotreksat je antagonist folne kisline, ki spada v razred citotoksičnih sredstev, znanih kot antimetaboliti. Pri njegovem delovanju gre za kompetitivno inhibicijo encima dihidrofolat-reduktaze, ki zavre sintezo DNA. Ni še pojasnjeno, ali je učinkovitost metotreksata pri zdravljenju kroničnega poliartritisa posledica SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 8

njegovega protivnetnega ali imunosupresivnega učinka in v kolikšni meri z metotreksatom izzvano povečanje ekstracelularne koncentracije adenozina na vnetnem mestu prispeva k tem učinkom. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Približno 50 % metotreksata je vezanega na serumske proteine. Po porazdelitvi v tkiva, se pojavi visoka koncentracija poliglutamatov v jetrih, ledvicah in zlasti v vranici, ki se lahko ohrani tedne ali mesece. Če je metotreksat uporabljen v majhnih odmerkih, prehaja v cerebrovaskularno tekočino v minimalni količini. Terminalni razpolovni čas je povprečno 6 7 ur in precej variira (3 17 ur). Razpolovni čas je lahko do 4-krat daljši od normalnega pri bolnikih, ki imajo tretji prostor porazdelitve (plevralni izliv, ascites). Približno 10 % uporabljenega odmerka metotreksata se presnovi v jetrih. Glavni presnovek je 7-hidroksimetotreksat. Metotreksat se v glavnem izloči v nespremenjeni obliki, predvsem z glomerulno filtracijo in aktivno sekrecijo v proksimalnih tubulih. Približno 5 20 % metotreksata in 1 5 % 7-hidroksimetotreksata se izloči v žolču. Enterohepatična recirkulacija je izrazita. V primeru ledvične insuficience se izločanje pomembno podaljša. Ni znano, ali jetrna insuficienca povzroča zmanjšano izločanje metotreksata. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Študije na živalih kažejo, da metotreksat poslabša plodnost, je embrio- in fetotoksičen ter teratogen. Metotreksat je mutagen in vivo in in vitro. Glede na to, da konvencionalne študije kancerogenosti niso bile izvedene in da rezultati študij kronične toksičnosti na glodavcih niso konsistentni, metotreksata iz vidika njegove rakotvornosti za človeka ni mogoče klasificirati. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Natrijev klorid Natrijev hidroksid za uravnavanje ph Voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Kompatibilnost z drugimi parenteralnimi zdravili ni proučena. Zato se tega zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili ali vehikli. 6.3 Rok uporabnosti 2 leti 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte pri temperaturi do 25 C. Napolnjene injekcijske brizge shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 9

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Vrsta ovojnine: Volumni: Napolnjene injekcijske brizge vsebujejo 0,75 ml, 1 ml, 1,5 ml, 2 ml ali 2,5 ml raztopine Velikosti brizg: 1-ml, 2,25-ml in 3-ml napolnjene injekcijske brizge (iz brezbarvnega stekla tipa I), z nastavkom za injekcijsko iglo in elastomernim zaščitnim pokrovčkom ali brez, čep na batu iz klorobutilne gume (tipa I) in polistirenski nosilec, nameščen v čep, ki tvorita bat brizge. Velikosti pakiranj: 1, 5, 10 ali 30 brizg. Brizge v vseh pakiranjih imajo odmerno skalo in so na voljo z injekcijskimi iglami ali brez njih. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom Z zdravilom ravnajte in ga odlagajte tako kot vsa druga citotoksična zdravila in v skladu z lokalnimi predpisi. Noseče zdravstveno osebje ne sme rokovati z zdravilom Metoject in/ali ga aplicirati. Metotreksat ne sme priti v stik s kožo ali sluznico. V primeru kontaminacije je treba prizadeto mesto takoj izprati z veliko količino vode. Zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo. Vso neporabljeno raztopino je treba zavreči. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Fehlandtstr. 3 20354 Hamburg Nemčija 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 5363-I-1035/08, Metoject 7,5 mg/0,75 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi 5363-I-1036/08, Metoject 10 mg/1 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi 5363-I-1037/08, Metoject 15 mg/1,5 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi 5363-I-1038/08, Metoject 20 mg/2 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi 5363-I-1039/08, Metoject 25 mg/2,5 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Datum pridobitve dovoljenja za promet: 19. 06. 2006 Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 16. 06. 2008 SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 10

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA 09. 05. 2007 SPC (SI) Metoject 10 mg/ml; Date of latest revision: 01.07.2008 11