TUMORI ŠTITNJAČE U KLINIČKOJ PRAKSI

TUMORI ŠTITNJAČE U KLINIČKOJ PRAKSI

Zbornik radova s Međunarodnog znanstvenog simpozija TUMORI ŠTITNJAČE U KLINIČKOJ PRAKSI Sarajevo, oktobra/listopada 2014. godine Izdavač Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine Za izdavača Akademik Miloš Trifković Urednica Akademkinja Lidija Lincender-Cvijetić Recenzenti Prof. dr. Slavica Beneš-Mirić, prof. dr. Boris Brkljačić, prof. dr. Dražen Huić, prof. dr. Ermina Iljazović, prof. dr. Nermina Obralić, prof. dr. Vlado Petric, prof. dr. Svjetlana Radović, prof. dr. Fahrudin Smajlović, prof. dr. Dragana Šobić-Šaranović, prof. dr. Zelija Velija-Ašimi, doc. dr. Nermina Kantardžić, mr. sci. Damijan Bergant DTP Narcis Pozderac, TDP Sarajevo Štampa Dobra knjiga d.o.o., Sarajevo Tiraž 150 CEEOL Sarajevo, 2016.

SADRŽAJ Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić ZNAČAJ NUKLEARNE MEDICINE U MENADŽMENTU PACIJENATA S KARCINOMOM ŠTITNJAČE THE IMPORTANCE OF NUCLEAR MEDICINE IN THE MANAGEMENT OF THYROID CANCER PATIENTS... 7 Amra Jakubović Čičkušić, Belkisa Izić, Maja Sulejmanović, Jasmin Hasanović, Alma Čičkušić NODOZNA BOLEST ŠTITNE ŽLIJEZDE: EVALUACIJA ULTRAZVUČNE METODE U DIFERENCIJACIJI BENIGNIH, SUSPEKTNO MALIGNIH I MALIGNIH TIREOIDNIH ČVOROVA NODULAR THYROID DISEASE: ULTRASONOGRAPHY EVALUATION IN DIFFERENTIATION BENIGN, SUSPECTED MALIGNANT AND MALIGNANT THYROID NODULES... 22 Sanja Šehović, Nina Jurić, Amela Begić, Lidija Lincender-Cvijetić MOGUĆNOSTI ULTRAZVUČNE DIJAGNOSTIKE U DIFERENCIJACIJI TUMORA ŠTITNE ŽLIJEZDE THE BENEFITS OF ULTRASONOGRAPHY IN THE DIFFERENTIATION OF THYROID TUMOR... 40 Amela Begić, Elma Kučukalić-Selimović RADIOIODINE THERAPY OF DIFFERENTIATED THYROID CANCER PRINCIPLES AND PRACTICE TERAPIJA DIFERENCIRANIH KARCINOMA ŠTITNE ŽLIJEZDE PRINCIPI I PRAKSA... 54 Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić SAVREMENI TERAPIJSKI ASPEKTI KOD RADIOJOD NEGATIVNIH PACIJENATA S KARCINOMOM ŠTITNJAČE CURRENT THERAPEUTIC ASPECTS IN RADIOACTIVE IODINE-NEGATIVE THYROID CANCER PATIENTS... 58 Šerif Bešlić, Selma Milišić SLIKANJE MAGNETSKOM REZONANCOM TUMORA ŠTITNE ŽLIJEZDE MAGNETIC RESONANCE IMAGING OF THYROID NEOPLASMS... 65 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 5

Nermina Kantardžić, Velda Smailbegović NOVE TEHNIKE U RADIOTERAPIJI KARCINOMA ŠTITNE ŽLIJEZDE NEW RADIOTHERAPY TECHNIQUES FOR THYROID CARCINOMA... 76 Ivan Paunović HIRURŠKA TERAPIJA KARCINOMA ŠTITASTE ŽLEZDE SURGICAL MANAGEMENT OF THYROID GLAND CARCINOMA... 85

Pregledni rad DOI: 10.5644/PI2016.167.01 ZNAČAJ NUKLEARNE MEDICINE U MENADŽMENTU PACIJENATA S KARCINOMOM ŠTITNJAČE Sažetak Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić Klinika za nuklearnu medicinu UKC Sarajevo, Bosna i Hercegovina Autorica za korespondenciju: Amila Bašić Klinika za nuklearnu medicinu UKC Sarajevo Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina amilabasic@yahoo.com Prevodilac za engleski jezik: Almir Čomor Lektorica za B/H/S jezik: Irma Grebović Nuklearno-medicinske procedure su krucijalne u dijagnostici, praćenju i terapiji karcinoma štitnjače. U dijagnostici, pored ultrazvuka štitne žlijezde i citologije, važno mjesto ima scintigrafija štitnjače. Ako se potvrdi karcinom štitnjače, slijedi operativni tretman totalna/ subtotalna tireoidektomija. Potom slijede dijagnostička snimanja i ako je potrebno terapijske radionuklidne procedure. Dijagnostička scintigrafija određuje koliko rezidualnog tkiva štitnjače je ostalo nakon tireoidektomije i definiše prisustvo funkcionalnih metastaza. Mjerenje Tg je vrijedno kod pacijenata koji su imali operativni tretman i tretman sa I-131. Primjena empirijskih doza radiojodne terapije rezultira uspješnom ablacijom ostataka tkiva štitnjače u najvećeg broja bolesnika, a terapija jodavidnih metastaza provodi se visokim terapijskim dozama radiojoda. Radiojod neavidne metastaze mogu se uspješno vidjeti ili 99m Tc-sestamibijem ili 18 F-FDG -om. U novije vrijeme koristi se dijagnostička scintigrafija somatostatinskih receptora i u slučaju pozitivnosti provodi PRRT. Ciljana terapija usmjerena je na inhibiranje specifičnih molekula važnih u tumorskom rastu i u progresiji bolesti. Ako serumska razina Tg poraste preporučuje se dodatna obrada u svrhu traženja recidiva: 131 I SPECT-CT, 18 F-FDG PET, scintigrafija skeleta. Dijagnoza medularnog karcinoma kod pacijenata s tireoidnim čvorom najbolje se postiže s FNAB. Kalcitonin i CEA se mjere u toku follow-up-a. 99mTcvDMSA ima ulogu u postavljanju dijagnoze medularnog karcinoma. 123 I-MIBG scintigrafija cijelog tijela može se uraditi prije 131 I-MIBG tretmana. Radioaktivno obilježeni octreotide može se koristiti u dijagnostici i tretmanu medularnog karcinoma. PET/CT je odličan za identificiranje mjerljivih metastaza (>5-6 mm), ali nije od koristi za milijarne plućne metastaze ili hepatalne lezije. 18FDG PET/CT ima senzitivnost i specifičnost 80% kod ovih karcinoma. Navedene nuklearno-medicinske procedure direktno utiču na dobru prognozu kod diferenciranih tipova karcinoma štitnjače. Ključne riječi: karcinom štitnjače, scintigrafija štitnjače, Tg, WBS sa I-131, 18FDG PET/ CT Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 7

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 7-21. Uvod Specifičnost nuklearne medicine ogleda se u mogućnosti istodobnog proučavanja morfologije i funkcije tkiva i organa metaboličke aktivnosti na nivou ćelije i subcelularno, procjene ekspresije pojedinih receptora te praćenja biodistribucije radioaktivnih spojeva. Osim primjene u dijagnostici, radionuklidi se mogu koristiti i u terapiji, što je posebno važno za pacijente s karcinomom štitnjače. Epidemiologija Aproksimativno 1,1% svih karcinoma su karcinomi štitnjače i 1,7% svih karcinoma kod žena u poređenju sa 0,5% kod muškaraca su primarni karcinomi štitnjače (1). Prosječna dob pacijenata s diferenciranim tireoidnim karcinomom je 35-40 godina. Mali papilarni karcinomi povećavaju incidencu u svim slučajevima. Prognoza je dobra i samo 6% pacijenata umre od karcinoma štitnjače (1). Radijacijom induciran karcinom štitnjače Ekspozicija jonizirajućem zračenju je jedini jasno poznat faktor okoline i obično zaziva papilarni karcinom. Štitnjača djece je posebno vulnerabilna na karcinogeni efekat joizirajućeg zračenja, rizik postoji već kod 0.10 Gy. Rizik je veći kod djevojčica i kod pozitivne porodične anamneze (1). Genetski faktori imaju udjela u nastanku karcinoma. Poslije Černobila 1986. godine mnoga djeca i adolescentni su razvili papilarni karcinom štitnjače, jer i jodna deficijencija povećava rizik od nastanka radijacijom izazvanog karcinoma štitnjače. Jodna deficijencija je asocirana sa većim procentom folikularnog i anaplastičnog karcinoma (2). Metode dijagnostike karcinoma štitnjače Ultrazvuk štitne žlijezde i citologija Pregled žlijezde ultrazvukom omogućava uvid u morfološki status štitnjače, dok je ciljana punkcija pod kontrolom UZV postala dio rutinskog pregleda odmah nakon pregleda ultrazvukom (3,4). Osnovni cilj citološke punkcije štitnjače jeste razlikovati benigne od malignih čvorova štitnjače. Radionuklidna ispitivanja štitne žlijezde Scintigrafija štitne žlijezde Scintigrafija štitnjače je imaging (slikovna) dijagnostička metoda koja omogućava prikaz funkcionalnog tkiva štitnjače. Pomoću 99mTc-pertehnetata prikazuje se mehanizam akumulacije, a s pomoću radioaktivnog joda mehanizam i akumulacije i organifikacije joda. Za scintigrafiju štitnjače danas se koristi nekoliko radiofarmaka, 8 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Nuklearna medicina i pacijenti s karcinomom štitnjače a to su 99mTc-pertehnetat (99mTc04-), jod-123 (kod pacijenata sa hipertireozom, nakupljanje joda je do 24 sata) i jod-131. 5 Kod nas se najčešće primjenjuje 99mTcpertehnetat, jer je dostupan. Primijenjuje se intravenski u dozi od 37-185 MBq (1-5mCi), a snimanje se provodi od 10 do 20 minuta nakon injiciranja radiofarmaka. Scintigrafija štitnjače se primjenjuje kod multinodularne guše, u obradi bolesnika s čvorovima štitnjače, kod sumnje na subakutni tireoiditis, utvrđivanje uzroka hipertireoze, ektopičnog tkiva štitnjače i obrade nejasne mase na vratu ili substernalne mase. U scintigrafskom nalazu koristimo termin hladni čvor kad opisujemo čvor bez funkcije koji ne nakuplja ili slabije nakuplja radiofarmak. (Slika 1. i Slika 2.) Nefunkcionalne čvorove potrebno je punktirati. Topli čvorovi nakupljaju aktivnost kao i okolno tkivo štitnjače. Vrući čvorovi se prikazuju intenzivnije od okolnog tkiva štitnjače i s velikom vjerovatnoćom isključuju zloćudnost. 2 Slika 1. Scintigrafija štitne žlijezde sa 74 MBq Tc-99m pertehnetata, Klinika za nuklearnu medicinu UKC Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 9

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 7-21. Slika 2. Scintigrafija sa 74 MBq Tc-99m pertehnetata, Klinika za nuklearnu medicinu UKC Menadžment tireoidnog čvora FNAB zauzima centralno mjesto. Ako je tireoidni čvor maligan, pacijentu treba biti preporučena tireoidektomija. Kada je benigan, pacijent treba biti ohrabren i treba biti nastavljeno praćenje. Kada je FNAB neodređena, postoji 10-20% šanse da se radi o karcinomu. 3,6 Ukoliko citopatologija demonstrira mikrofolikularni patern sa malom količinom koloida i nije moguće isključiti folikularni karcinom ili folikularnu varijantu papilarnog karcinoma, potrebna je patologija odnosno operativni tretman. Muškarci, solitarni čvor veći od 4 cm i porodična istorija tireoidnog karcinoma povećavaju rizik da je lezija ipak maligna. 3,6 Osnove praćenja i terapijskog pristupa karcinomu štitnjače Operativni tretman Osnovni princip tretmana je ukloniti sve tumorske stanice. Ovo zahtijeva operativni zahvat - tireoidektomiju. Neki preporučuju totalnu tireoidektomiju u odnosu na manje obimne procedure. Nakon tireoidektomije pacijent mora biti na doživotnoj supstitucionoj terapiji sa hormonima štitnjače. Moguće je reducirati rast stanica diferenciranog karcinoma štitnjače i njene produkcije Tg propisujući dozu levotiroksina koja reducira tireotropin (TSH). 5 Postoji generalni, ali ne jednoglasni stav za totalnu tireoidektomiju. Tretman s 131 I je jednostavniji kada je manje rezidualnog tkiva tireoidee i postoji nekoliko 10 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Nuklearna medicina i pacijenti s karcinomom štitnjače komplikacija kao što je radijacijski tireoiditis. Glavne komplikacije nakon operacije su smrt, krvarenje, hipoparatireoidizam, paraliza rekurentnog ili superiornog laringealnog nerva i poteškoće u gutanju. 1 Patologija karcinoma štitnjače Nakon operacije štitne žlijezde patohistološka dijagnoza svrstava odstranjeno tkivo u određenu grupu karcinoma. 1,7 Svaka vrsta karcinoma pokazuje posebne odlike i specifičnosti u daljem tretmanu i praćenju pacijenta. Vrste tireoidnog karcinoma su 1,8,14,15,16,17 A. Diferencirani tireoidni karcinomi: Papilarni karcinom Varijante papilarnog karcinoma - Folikularna varijanta - Difuzna skelrozirajuća varijanta - Varijanta visokih stanica i stanica kolumni - Hurthel varijanta Folikularni karcinom Varijante dobro-diferenciranog folikularnog karcinoma - Hurthel varijanta B. Slabo diferencirani karcinomi: Inzularni karcinom C. Anaplastični tireoidni karcinom D. Karcinomi porijekla C stanica: Medularni tireoidni karcinom E. Hematolimfoidna neoplazma F. Mezenhimalni tumori tireoidee G. Metastaze u štitnoj žlijezdi H. Karcinom skvamoznih stanica Diferencirani karcinomi štitnjače Stanice papilarnog i folikularnog karcinoma zadržavaju funkciju zatečenog joda i produciraju tireoglobulin. Ovi karcinomi su grupirani kao diferencirani karcinomi štitnjače. Češći su kod žena tri puta i prosječna dob je od 30-40 godina. 1,7,9 Novi čvor štitnjače ili rast već postojećeg čvora je uobičajena prezentacija. Povremeno, regionalni čvor sadrži metastazu i privuče pažnju na bolest. Udaljena metastaza je rijetka prezentacija. FNA novog tireoidnog čvora ili uvećanje cervikalnog čvora je preporučljivo. Tireoidna funkcija je često normalna. Ostavljen netretiran tireoidni karcinom će rasti i uzrokovati pritisak, poteškoće u disanju i gutanju i metastazirat će u regionalne limfne čvorove. Promjena glasa je često znak da je karcinom invadirao n. recurrens. Postoje dokazi o familijarnim clusterima diferenciranih tireoidnih karcinoma; zato novi čvor kod člana najbliže rodbine kod kojeg već postoji tireoidni karcinom trebao bi uraditi FNAB. Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 11

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 7-21. Većina diferenciranih karcinoma štitnjače raste polako. Dugoročna prognoza je odlična kod pacijenta koji su tretirani hirurškim putem i tireoidnim hormonima ili hirurškim putem, radioaktivnim jodom ( 131 I) i tireoidnim hormonima. Najbolja prognoza je kod pacijenata mlađih od 50 godina. Žene imaju nešto bolju prognozu u odnosu na muškarce. Mali (<2 cm) tireoidni karcinomi imaju odličnu prognozu. Loši prognostički faktori su invazija u okolno tkivo kao što je trahea i udaljene metastaze. Metastaze u limfne čvorove povezane su s recidivom karcinoma. Mnogi autori koriste postoperativni tumor/nod/metastaza (ptnm) staging (klasifikaciju). Radioaktivni jod Radioaktivni tretman s jodom je uobičajena procedura koja obuhvata dijagnostičku scintigrafiju cijelog tijela koristeći 131 I i 123 I u dijagnostičke svrhe. U terapijske svrhe, 131 I koji se koristi više od 60 godina. 2,9,10 Dijagnostička snimanja Dijagnostička scintigrafija određuje koliko rezidualnog tkiva štitnjače je ostalo nakon tireoidektomije i definiše prisustvo funkcionalnih metastaza. Također određuje da li je tretman sa 131 I odgovarajući i u praćenju tretmana sa 131 I da li je uspješan ili ne. Povećana vrijednost TSH je neophodna za zadržavanje joda. To se postiže nakon totalne ili subtotalne tireoidektomije, čekajući 4 sedmice bez zamjenske terapije. Mnogi autori preporučuju vrijednosti preko 30 mu/l, a neki autori i preko 50 mu/l. 1,5,8,11 Scintigrafija cijelog tijela (WBS) i mjerenje stimuliranog Tg kod pacijenata se postiže isključivanjem tireoidnih hormona ili injekcijom humanog rekombinantnog TSH (rh TSH). Anteriorni i posteriorni scintigrami cijelog tijela (WBS) i anteriorne i posteriorne tačke vrata i grudi su prikazane dok pacijent leži na leđima. Važno je da se kolimator niske energije koristi za 123 I i kolimator visoke energije koristi za 131 I da bi scintigrami bili interpretabilni. Drugi organi koji se mogu vidjeti su pljuvačne žlijezde i želudac, mokraćni mjehur se često vidi na scintigramu i nakon 2-3 dana. Scintigrami načinjeni kasnije mogu pokazivati nakupljanje radionuklida u kolonu i rektumu. Slika 3. Scintigrafija cijelog tijela sa 185 MBq I-131, Klinika za nuklearnu medicinu UKC Tretman s radiojodom 131I (Ablativna terapija) Cilj terapije je oštetiti stanice karcinoma. Zahvaljujući β-raspadu 131 I dolazi do uništenja ostatnog tkiva tireoidee, kao i tumorskih stanica diferenciranih karcinoma štitnjače. Razlozi za primjenu ablativne doze tj. terapije su: uništavanje eventualno 12 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Nuklearna medicina i pacijenti s karcinomom štitnjače prisutnih mikrometastaza u tireoidnoj loži, uništavanje ostataka tkiva štitnjače koje bi kompetiralo eventualnim metastazama u nakupljanju 131 I, povećavanje važnosti tireoglobulina u serumu kao tumorskog markera u praćenju bolesnika, jer je ostatno tkivo mogući izvor Tg. Ovakav tretman snižava broj recidiva bolesti i mortalitet, a većina bolesnika (skoro 80%) smatra se izliječenim nakon uspješnog inicijalnog postupka. Dakle, radiojodna terapija odnosno ablacija se primjenjuje u svih, osim možda jedino u bolesnika s izrazito niskim rizikom. Iako se radiojodna terapija primjenjuje već dugi niz godina i dalje postoje neslaganja u pogledu aktivnosti potrebnih za uspješnu ablaciju, tako da među raznim ustanovama postoje znatne razlike u veličini doze koja se aplicira. Postoje tri pristupa u određivanju ablativne doze. Prvi, najtačniji i optimalni pristup je davanje doze za ozračenje tumorskog tkiva, jer je dozimetrijski utvrđeno da je primjenjena doza 131 I dovoljna ako tumor primi 80-120 Gy. Za tačno izračunavanje doze potrebno je poznavati veličinu lezije i biološkog poluživota radiojoda što nije moguće uvijek utvrditi. Drugi pristup je davanje najviše sigurne doze temeljene na dozimetriji cijelog tijela i krvi. I treći, koji većina centara preferira je davanje definiranih, standardnih doza aktivnosti. Primjena empirijskih doza rezultira uspješnom ablacijom ostataka tkiva štitnjače u najvećeg broja bolesnika nakon prve primjene radiojoda, a primijenjene doze variraju od 1110 MBq (30 mci) do 5550MBq (150 mci). 1,5,7,8,10,11 Radiojodna ablacija se provodi 4-6 sedmica nakon totalne tireoidektomije. Dvije sedmice prije terapijske primjene radiojoda preporučuje se dijeta s malo joda (manje od 50 µg/dan). Uspješna ablacija zahtijeva stanje hipotireoze, (TSH >30mU/L), postignuto bilo stimulacijom produkcije endogenog TSH nakon izostavljanja terapije L-tiroksinom ili parenteralnom primjenom humanog rekombinatnog TSH. Povišeni nivo TSH stimulira nakupljanje radioaktivnog joda u ostatnom tkivu štitnjače ili eventualno metastatskim lezijama koje imaju sposobnost akumulcije 131 I. Period izostavljanja terapije najčešće je 4 sedmice, potreban je radi endogenog porasta TSH i uvođenja u hipotireozu. Većina bolesnika teško podnosi razdoblje bez terapije i hipotireozu. Humani rekombinantni TSH (rhtsh) je glikoprotein hipofize sa slijedom aminokiselina identičnom onom u ljudskom hipofiznom TSH-u, a njegovom primjenom dolazi do porasta TSH, ali bez znakova i simptoma hipotireoze. Radioaktivni jod primjenjuje se peroralno u obliku otopine natrijeva jodida (ispijanje tekućine ili u kapsulama). Nema dokaza za pojavu sekundarnih tumora nakon radiojodne terapije, mada se spominje povećani rizik razvoja malignih tumora kod primljene visoke kumulativne doze 131 I>37GBq (1 Ci). Postablativni scintigram radi se 3-5 dana nakon dobivene terapijske doze radiojoda sa svrhom vizualizacije količine ostatnog tkiva i otkrivanja mogućih metastaza karcinoma štitnjače u tijelu. Danas se dijagnostička scintigrafija cijelog tijela prije planiranje terapije i (ablacije) izbjegava, jer su pojedini autori uočili negativan učinak dijagnostičke doze 131 I na kasniju terapiju, fenomen poznat pod nazivom ošamućenje (eng. stunning), odnosno stunning efekat. Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 13

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 7-21. Ablacija se smatra scintigrafski uspješnom kad nema vidljivog nakupljanja aktivnosti u tireoidnoj loži na kontrolnom dijagnostičkom scintigramu ili kad je test akumulacije 131 I u vratnoj regiji manji od 0,1% na kontrolnom pregledu unutar godinu dana nakon liječenja. Tireoglobulin Tireoglobulin je glavni jodirani protein u štitnjači koji služi kao skladište stvorenih hormona. Tireoglobulin je tumorski marker koji se određuje u serumu bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače zbog otkrivanja recidiva ili metastaza. 1,8,9 Mjerenje Tg je vrijedno kod pacijenata koji su imali operativni i tretman s 131 I. Supresijska terapija dobro diferenciranih (papilarni i folikularnih) karcinoma Nakon primarnog liječenja dobro diferenciranih karcinoma štitnjače (urađena totalna tireoidektomija i radiojodna ablacija) bolesnici se stavljaju na doživotnu supstitucionu terapiju L-tiroksinom, sintetičkim hormonom štitnjače koji je nužan za dalje normalno funkcioniranje organizma. Supresijskom terapijom L-tiroksinom TSH se održava na niskoj razini s ciljem smanjena rizika recidiva. Međutim, ova terapija dovodi do subkliničke tireotoksikoze s negativnim posljedicama (srčana aritmija i osteoporoza) smatra se da nije nužna kod niskorizičnih pacijenata bez znakova bolesti te se kod njih razina TSH može održavati na nisko normalnim vrijednostima. U viskorizičnih pacijenata do postizanja remisije bolesti te u pacijenata s perzistentnom bolešću treba održavati suprimiran TSH. Radiojodna terapija metastaza U slučaju jod pozitivnih metastaza, terapija izbora je primjena radiojoda. Za udaljene metastaze, najčešće u plućima i kostima primjenjuje se aktivnost od 5550 do 11.100 MBq (150 do 300 mci). Najbolje se liječe sitne mikrometastaze u plućima, a slabiji uspjeh je kod makronodularnih plućnih metastaza. Metastaze u kosti se liječe kombinacijom vanjskog zračenja i radiojodne terapije. 1,10 Za metastaze koje ne nakupljaju radiojod, hirurška resekcija je metoda izbora ukoliko je metastaza operabilna, a u slučaju inoperabilnih metastaza može se primijeniti vanjsko zračenje. Ponekad će jedino povišene vrijednosti Tg upućivati na postojanje metastaza. Radiojod neavidne metastaze ne mogu se vizualizirati radiojodom, ali se mogu uspješno vidjeti ili 99m Tc-sestamibi-jem ili 18 F-FDG PET/CT-om. 5,11 Ostali načini terapije Vanjsko zračenje je indicirano kada hirurško odstranjenje nije moguće odnosno kada nema znatnog nakupljanja radiojoda u tumoru. Provodi se kod inoperabilnih tumora, 14 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Nuklearna medicina i pacijenti s karcinomom štitnjače infiltrativnih tumora u području traheje i jednjaka, kod bolnih koštanih metastaza, u slučaju kompresije kičmene moždine, opstrukcije gornje šuplje vene, patološke frakture, kod metastaza u mozgu ako su druge metode liječenja bile neuspješne. Vanjsko zračenje u karcinoma štitnjače uključuje ležište štitnjače i limfne čvorove (paratrahealne, pretrahealne, gornjeg medijastinuma te cervikalne). 7 Konvencionalna kemoterapija je ograničena samo za pacijente s uznapredovalom bolešću u kojih su iscrpljeni drugi načini liječenja i nema veću efikasnost. Ciljana terapija usmjerena je na inhibiranje specifičnih molekula važnih u tumorskom rastu i progresiji. Follow up (praćenje) pacijenata s diferenciranim karcinomima štitnjače uz dileme Kontrola pacijenata s diferenciranim karcinomom štitnjače obično uključuje dijagnostičku scintigrafiju cijelog tijela uz primjenu radiojoda (WBS), ultrazvuk vrata i ciljanu citološku punkciju te određivanje serumskog Tg kao važnog tumorskog markera nakon tireoidektomije. Dijagnostička scintigrafija cijelog tijela izvodi se uz primjenu 37-185 MBq (1-5 mci) aktivnosti 131 I, a snima se gama kamerom 2-3 dana kasnije. Dijagnostička scintigrafija 131 I nije rutinski indicirana u praćenju bolesnika bez znakova bolesti, a u niskorizičnih bolesnika s negativnim Tg nakon stimulacije i urednim nalazom pregleda vrata ultrazvukom nakon provedene ablativne terapije, često se ne preporučuje. Određivanje Tg nakon totalne tireoidektomije jedan je od najosjetljivijih i najspecifičnijih markera u onkologiji. Određivanje Tg nema dijagnostičkog značaja i nije korisno prije operacije, iako može biti znatno povišen kod pacijenata s diferenciranim karcinomom, osobito folikularnim. Nemjerljiv ili normalan Tg(< 2µg/L) nakon inicijalne terapije, uz visok TSH u pravilu znači odsutnost tumora. Većina pacijenata s metastazama, posebno u kostima i plućima, ima povišene vrijednosti Tg, a lažno negativni rezultati mogu se naći u pacijenata s malim metastazama u limfnim čvorovima. Lažno negativan ili pozitivan nalaz Tg može biti uzrokovan prisutnošću tireoglobulinskih antitijela koja mogu interferirati s određivanjem Tg. Za praćenje pacijenata i oba kontrolna postupka potrebna je visoka vrijednost TSH (>30 mij/l), postignuta izostavljanjem hormona štitnjače mjesec dana prije planiranih nuklearno medicinskih pretraga ili primjenom rekombinantnog TSH. Ako serumska razina Tg postane nemjerljiva, pacijent se smatra izliječenim. Ako serumska razina Tg poraste u odnosu na prethodne vrijednosti, preporučuje se dodatna obrada u svrhu traženja recidiva (UZV vrata, dijagnostički scintigram, MSCT vrata i toraksa, 131 I SPECT-CT, 18 F-FDG PET, scintigrafija skeleta pri sumnji na koštane metastaze, MRI ili dodatne rtg- pretrage). Manji broj pacijenata može se prezentirati s metastatskim promjenama i niz godina nakon inicijalne terapije pa je stoga potrebno doživotno praćenje. Samo dvije trećine recidiva ili metastaza diferenciranog karcinoma štitnjače akumulira 131 I. 1 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 15

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 7-21. Prognoza pacijenta s dobro diferenciranim karcinomima štitne žlijezde je dobra, s 5-godišnjim preživljavanjem više od 95% u dobro tretiranih pacijenata. Medularni karcinom Medularni karcinom nastaje iz parafolikularnih stanica (C stanice) i čini 2-5% svih tireoidni karcinoma. Sedamdeset pet procenata pacijenata imaju sporadični medularni karcinom i 25% pacijenta ima familijarni medularni karcinom koji se nasljeđuje kao autosomno dominatni i podijeljeni su u tri kategorije: 1) familijarni medularni karcinom, 2) medularni karcinom, feohromocitom i/ili hiperparatireoidizam nazvani multipla endokrina neoplazija 2A (MEN 2A); i jednaka 2A plus karakteristični fenotip opisan kao marfanoid i neuromi usni, jezika i crijeva. 1,12,13 Etiologija: Familijarni slučajevi medularnog karcinoma su povezani s RET protoonkogenima. 12,13 Patologija: C stanice su rijetke kod normalne tireodee i pod velikim povećanjem vidi se da sadrže neurosekretorne granule koje posjeduju kalcitonin. Aproksimativno 80% medularnih karcinoma sadrži amiloid. Familijarni karcinomi mogu biti biltarelni multifokalni. Sporadični medularni karcinom je uobičajeno solitarna lezija. Klinički simptomi: Najčešća prezentacija kod odraslih pacijenata bez familijarne istorije je tireoidni čvor. Oko 10-20% imaju lokalne simptome kao što su disfagija, dispneja ili disfonija. Prosječna dob je 40-50 godina i nešto malo u korist žena (1.1-1.5:1). Stanice sadrže kalcitonin, a ne tireoglobulin potvđujući dijagnozu. 1 Porodična anamneza trebala bi biti ponovo pregledana i genetička testiranja sprovedena da bi se definirala da li je familijarna bolest. Kada se ustanovi osnovna mutacija, članovi porodice trebali bi biti testirani za ovaj defekt. Dijagnoza i genetička testiranja: Dijagnoza medularnog karcinoma kod pacijenata s tireoidnim čvorom najbolje se postiže s FNA. Kada se uspostavi dijagnoza važno je sprovesti istraživanje kako bi se odredilo da li je bolest familijarna, stadij i postoji li povezana patologija. 1,2,9,11 Screening za RET protoonkogen mutaciju lociranu na eksonu 10, 11, 13-16 može biti urađen iz periferne stanice bijele krvne loze. Kada postoji RET mutacija, pacijent ima familijarni tireoidni karcinom i sa specifičnim mutacijama postoji rizik za feohromocitom ili hiperparatireoidizam. Odsustvo mutacija određuje da pacijent nema familijarni oblik. 12,13 Ultrazvuk i/ili CT vrata su neophodni da se utvrdi anatomija tireoidee i odredi da li postoji više od jedne lezije, da se provjere centralni ili lateralni čvorovi kao karakteristike metastatske bolesti i da se potraže paratireoidne abnormalnosti. Kalcitotnin i karcinoembriogeniantigen (CEA) se mjere i koriste za komparaciju za vrijeme follow-up-a (praćenje pacijenta). 7,8,11 Kada je nivo kalcitonina izuzetno visok, postoji povećani rizik regionalnih i udaljenih metastaza. Udaljene metastaze mogu se naći u jetri, skeletu i u plućima. Povremeno nalazimo i rijetke metastaze u dojci i na koži. Dodatna dijagnostika, praćenje pacijenata i problemi vezani s određivanje udaljenih metastaza 16 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Nuklearna medicina i pacijenti s karcinomom štitnjače PET/CT je odlično za identificiranje mjerljivih metastaza (>5-6 mm), ali nije od koristi za milijarne plućne metastaze ili hepatalne lezije. Mjerenje kalcitonina je prihvaćeno kao veoma vrijedan test za follow-up pacijenata nakon operacije. Važno je naglasiti i prepoznati da senzitivitet različitih eseja i normalne vrijednosti kalcitonina variraju. Hiperkalcitoninemija se može pojaviti kod pacijenata sa hroničnim limfocitnim tireoiditisom, u trudnoći, kod hronične hiperkalcemije i onih na hemodijalizi. Terapijske opcije uz dileme novog pristupa u terapiji: Tretman je baziran na kliničkim simptomima i nalazima. Ukoliko je dijagnoza postavljena na osnovu genetičkog testiranja, glavni problem je utvrditi postojanje feohromocitoma ili hiperparatireoidizma. Ako postoji feohromocitom to treba prvo riješavati, jer netretirana hipertenzivna kriza može dovesti do smrti. Ukoliko postoji RET mutacija koja pripada familijama s MEN 2A, pacijenti bi trebali uraditi totalnu tireoidektomiju u dobi od 5 godina. Neka istraživanja preporučuju da se operacija odgodi do dobi od 10 godina. 1,7 Postoje neslaganja oko potrebe za disekcijom vratnih limfnih čvorova. Povećani nivo kalcitonina trebao bi biti indikacija za disekciju limfnih čvorova. Kada ultrazvuk pokaže masu u tireoidei ili limfnih čvor sumnjivih karakteristika, odluka je tireoidektomija s centralnom disekcijom limfnih čvorova. Karcinom >1 cm i prisustvo metastaza u centralnim limfnim čvorovim indikacija je za disekciju čvorova od nivoa II-IV. Totalna tireoidektomija i disekcija centralnih limfnih čvorova do nivoa VI je korektna operacija kod pacijenta s utvrđenim karcinomom. 1,7 Uloga 131 I u terapiji medularnog karcinoma nakon operacije pokazala se nekorisnom. 1,5 Tretman udaljenih metastaza je veliki problem. Karcinom je relativno rezistentan na radijaciju i kemoterapiju. Radijacija ima ulogu kada postoji rezidualni karcinom u vratu i ne može biti odstranjen operacijom. Također može biti korisna kod pacijenata s dokazanim udaljenim metastazama u limfne čvorove i perzistirajućim povišenim nivoom kalcitonina. 123 I-metajodobenzilgvanidin (MIBG) scintigrafija cijelog tijela (WBS) može biti korišćena kao prva dijagnostička procedura prije 131 I-MIBG tretmana. Radioaktivno obilježeni octreotide propisivan je u tretmanu endokrinih tumora uključujući i medularni karcinom, neki su koristili indium-111( 111 In)-octreotide. Stanice medularnog karcinoma pokazuju ekspresiju somatostatinskih receptora i neradioaktivnih analoga somatostatina (octreotide i dugo djelujući analozi somatostatina također su propisivani). Follow up pacijenata: Fizikalni pregled vrata, vrijednosti kalcitonina, CEA i tireoidne funkcije kao i UZV vrata svakih 6-12 mjeseci nekoliko godina u praćenju pacijenata. CT i MRI toraksa i gornjeg abdomena uključujući i jetru mogu identificirati bolest u ovim regijama. Milijarne lezije u bilo kojem organu isključuju operativni tretman. 1 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 17

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 7-21. Scintigrafska snimanja kod dijagnosticiranja medularnog karcinoma i metastaza: Radionuklidi joda nemaju vrijednost u identificiranju lokalnih ili udaljenih metastaza. MIBG obilježen s 131 I ili s 123 I važan je u detekciji feohromocitoma, ali manje za medularni karcinom. 111 In-octreotide (i/ili tehnecijem obilježeni octreotide-tektrotyd) koristi se za dijagnostička snimanja. Slika 4. Scintigrafija SSR s 740 MBq Tc-99m Tektrotyd, Klinika za nuklearnu medicinu UKCS Pentavalentni dimerkaptosukcinat obilježen tehnecijem99m ( 99m Tc-vDMSA) također ima ulogu u postavljanju dijagnoze medularnog karcinoma. 18 FDG PET/CT ima senzitivnost i specifičnost 80% kod ovih karcinoma. 1 18 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Nuklearna medicina i pacijenti s karcinomom štitnjače Slika 5. F-18 FDG PET/CT kod pacijentice s medularnim karcinomom, Klinika za nuklearnu medicinu UKCS Na osnovu iznesenog možemo reći da su nuklearno-medicinske procedure nezamjenjive u dijagnostici, praćenju i terapiji i da direktno utiču na dobru prognozu kod diferenciranih tipova karcinoma štitnjače. Nuklearno-medicinske procedure direktno su uticale na dobru prognozu kod diferenciranih tipova karcinoma štitnjače (5-god preživ. preko 95%). Poboljšale su prognozu i kod medularnog karcinoma. Stalni razvoj radiofarmacije i tehnika snimanja pruža mogućnost za konstantno unapređenje saznanja iz ove oblasti, što je neophodno kontinuirano pratiti i primjenjivati u struci i u istraživanjima. Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 19

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 7-21. Literatura 1. McDougall IR. Thyroid Cancer in Clinical Practice. London: Springer; 2007. 2. Biersack HJ, Grünwald F, editors. Thyroid Cancer. New York: Springer; 2001. 3. Aguilar J, Rodriguez JM, Flores B, Sola J, Bas A, Soria T, et al. Value of repeated fineneedle aspiration cytology and cytologic experience on the management of thyroid nodules. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118(1):121-4. 4. Ahuja A, Chick W, King W, Metreweli C.Clinical significance of the comet-tail artifact in thyroid ultrasound.j Clin ultrasound 1996;24(3):129-133. 5. Dodig D, Kusić Z (Urednici): Klinička Nuklearna Medicina, Medicinska Naklada, Zagreb;2012. 6. Logani S, Osei SY, LiVolsi VA, Baloch ZW. Fine-needle aspiration of follicular variant of papillary carcinoma in a hyperfunctioning thyroid nodule. Diagn Cytopathol 2001;25(1):80-81. 7. IAEA-TECDOC-1608: Nuclear Medicine in Thyroid Cancer Management: A Practical Approach, IAEA; 2009. 8. Bešlija S, Vrbanec D (Urednici): Medicinska /internistička onkologija, Medicinski fakultet Univerziteta u Sarajevu i Udruženje onkologa Bosne i Hercegovine; 2014. 9. Biersack HJ, Freeman LM(Eds): Clinical Nuclear Medicine, Springer 2007. 10. Eary JF, Brenner W (Eds.): Nuclear Medicine Therapy, Informa Healthcare, USA.Inc.; 2007. 11. Amdur RJ, Mazzaferri EL (Eds.): Essentials of Thyroid Cancer Management, Springer; 2005. 12. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC.Hum Mol Genet 1993;2(7):851-856. 13. Mathew CG, Smith BA, Thorpe K, et al. Deletion of genes on chromosome 1 in endocrine neoplasia. Nature 1987; 328(6130);524-526. 14. Lam KY, Lo CY, Chan KW, Wan KY. Insular and anaplastic carcinoma of the thyroid:a 45-year comparative study at a single institution and a review of the significance of p53 and p21. Ann Surg2000;231(3):329-338. 15. McIver B, Hay ID, Giuffrida DF, ET AL. Anaplastic thyroid carcinoma: a 50-year experience at a single institution.surgery 2001;130(6):1028-1034. 16. Sharp PF, Gemmell HG,Murray AD(Eds.): Practical Nuclear Medicine, Springer, Third Edition; 2005. 17. Topliss D. Thyroid incidentaloma; the ignorant in pursuit of the palpable. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60(1):18-20. 20 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Nuklearna medicina i pacijenti s karcinomom štitnjače THE IMPORTANCE OF NUCLEAR MEDICINE IN THE MANAGEMENT OF THYROID CANCER PATIENTS Abstract Nuclear medicine has a vital role in the diagnosis, follow-up and treatment of thyroid cancer. In addition to thyroid gland ultrasound and cytology, another important diagnostic tool is thyroid scintigraphy. If thyroid cancer is confirmed, the next step is surgical treatment a total/near total thyroidectomy according to guidelines. This is followed by diagnostic imaging and, if necessary, radionuclide therapeutic procedures. Diagnostic scintigraphy determines the amount of residual thyroid tissue left over after thyroidectomy and defines the presence of functional metastases. Tg measurement is valuable in patients who have undergone surgical treatment and I-131 treatment. Administration of empirical doses results in a successful ablation of thyroid tissue remnants in the majority of patients after the first administration of radioactive iodine, while therapy for iodine-positive metastases includes high therapeutic doses of radioactive iodine. Radioactive iodine-negative metastases are readily visible using 99m Tc-sestamibi or 18 F-FDG. More recently, diagnostic scintigraphy of somatostatin receptors is used and, in the event of positive results, PRRT is performed. The targeted therapy is aimed at inhibiting specific molecules that are important for tumor growth and disease progression. If serum Tg rises above previous levels, additional procedures are recommended to check for recurrence: 131 I SPECT-CT, 18 F-FDG PET, skeletal scintigraphy in suspected bone metastases. Medullar carcinoma diagnosis in patients with a thyroid nodule is best achieved with FNAB. PET/CT is excellent for identifying measurable metastases, but is of no use for miliary pulmonary metastases or hepatic lesions. The nuclear medicine procedures have a direct influence on good prognosis of differentiated thyroid carcinomas. Keywords: thyroid cancer, thyroid scintigraphy, Tg, WBS with I-131, 18FDG PET/CT Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 21

Originalni rad DOI: 10.5644/PI2016.167.02 NODOZNA BOLEST ŠTITNE ŽLIJEZDE: EVALUACIJA ULTRAZVUČNE METODE U DIFERENCIJACIJI BENIGNIH, SUSPEKTNO MALIGNIH I MALIGNIH TIREOIDNIH ČVOROVA Amra Jakubović Čičkušić 1, Belkisa Izić 1, Maja Sulejmanović 1, Jasmin Hasanović 2, Alma Čičkušić 3 1 Klinika za radiologiju i nuklearnu medicinu, Odjeljenje za bolesti štitne žlijezde, Univerzitetski klinički centar Tuzla, Tuzla, Bosna i Hercegovina 2 Klinika za hirurgiju, Univerzitetski klinički centar Tuzla, Tuzla, Bosna i Hercegovina 3 Medicinski fakultet, Univerzitet u Tuzli, Tuzla, Bosna i Hercegovina Sažetak Autorica za korespondenciju: Amra Jakubović Čičkušić Odjeljenje za bolesti štitne žlijezde Klinika za radiologiju i nuklearnu medicinu Univerzitetski klinički centar Tuzla Trnovac 1, Gradina, 75000 Tuzla, Bosnia and Herzegovina amrajakuboviccickusic@gmail.com Prevodilac za engleski jezik: Edina Pučić Lektorica za B/H/S jezik: Irma Grebović Cilj ove studije bio je da procjeni senzitivnost (Se), specifičnost (Sp), pozitivnu (PPV) i negativnu prediktivnu vrijednost (NPV) i dijagnostičku tačnost ultrazvučne metode u evaluaciji benigne, suspektno maligne i maligne tireoidne lezije. Materijal i metode: U ovu retrospektivno-prospektivnu studiju uključeni su tireoidni čvorovi u 155 ispitanika, oba spola, 132 (85,2%) ispitanika ženskog i 23 (14,8%) muškog spola prosječne starosne dobi 56,34 g. Ispitanici u ovoj studiji čine visoko selekcioniranu grupu, koja je upućena na operaciju zbog sumnjivog citološkog nalaza, veličine strume ili kompresivnog sindroma. Na osnovu ultrazvučnih obilježja tireoidni čvorovi su podijeljeni u tri grupe: benigna, suspektno maligna i maligna lezija. Preoperativne ultrazvučne karakteristike tireoidnih čvorova upoređene su s rezultatima patohistološkog nalaza. Za svaku od ovih grupa izračunata je Se, Sp, PPV, NPV i dijagnostička tačnost. Rezultati: Senzitivnost, specifičnost, PPV, NPV i ukupna dijagnostička tačnost ultrazvučne metode u procjeni benigne tireoidne lezije iznosila je: 41,74%, 42,30%, 58,90%, 26,82% i 41,93%; suspektno maligne: 29,50%, 93,61%, 75%, 67,17% i 68,38%; i maligne: 33,87% 94,62%, 80,76%, 68,21% i 70,32%. Zaključak: rezultati ove studije pokazali su da je ultrazvučni pregled visoko specifična metoda sa visokom PPV u otkrivanju suspektno malignih i malignih tireoidnih čvorova. Ključne riječi: tireoidni čvorovi, ultrazvučna metoda, tireoidni karcinom. 22 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Uvod Amra Jakubović Čičkušić et al.: Ultrazvuk u procjeni tireoidnih čvorova Tireoidni čvorovi prisutni su u svim životnim dobima i često se sreću u kliničkoj praksi. Prevalenca tireoidnih čvorova zavisi od velikog broja faktora, od kojih najvažniji uključuju: starost, spol, jodni deficit i ranije izlaganje jonizirajućem zračenju. Palpatornom metodom čvorovi se nađu u 4-8% odrasle populacije, dok učestalost čvorova otkrivenih ultrazvučnim pregledom iznosi 19-67% (1-4). Glavni problem u diferenciranju tireoidnih čvorova predstavlja razlikovanje benignih od malignih lezija. Koriste se različiti klinički parametri i metode kako bi se definirao visok ili nizak rizik prisustva malignoma u nodoznoj bolesti štitne žlijezde, uz napomenu da nijedna od dijagnostičkih metoda nema 100%-tnu tačnost. Osjetljivost i specifičnost različitih metoda zavisi i o primjenjenom kriterijumu u interpretaciji pozitivnog ili negativnog nalaza u odnosu na referentnu metodu (5-9). Ultrasonografija predstavlja najsenzitivniju metodu u identifikaciji tireoidnih čvorova, određivanju veličine čvorova, razlikovanju cističnih od solidnih lezija i za izvođenje FNAB. Do sada je objavljen veliki broj studija koje su upoređivale pojedinačne ultrazvučne karakteristike tireoidnih čvorova uključujući oblik, hipoehogenost, mikrokalcifikacije, nepravilne i nejasne konture sa histološkim nalazom, u cilju otkrivanja maligne tireoidne lezije. Opće je poznato, da nijedna pojedinačna ultrazvučna karakteristika tireoidnih čvorova nije visoko senzitivna niti specifična u razlikovanju benignog od malignog tireoidnog čvora (5). Ova studija je dizajnirana s ciljem da uporedi sonografska obilježja tireoidnih čvorova sa patohistološkim nalazom, zbog utvrđivanja važnosti ultrazvučne metode u predikciji benigne, suspektno maligne i maligne tireoidne lezije i da na osnovu dobijenih rezultata odredi senzitivnost, specifičnost, PPV, NPV i dijagnostičku tačnost ultrazvučne metode u procjeni ovih lezija. Svaka od ove tri kategorije čvorova definirana je prisustvom većeg broja ultrazvučnih obilježja, formiranih na osnovu vlastitih i rezultata studija drugih autora, koji su upoređivali pojedinačne ultrazvučne karakteristike s patohistološkim nalazom u diferencijaciji maligne od benigne tireoidne lezije. Materijal i metode Ova retrospektivno-prospektivna studija rađena je u Odjelu za bolesti štitnjače Klinike za radiologiju i nuklearnu medicinu Univerzitetskog kliničkog centra u Tuzli, u periodu od januara 2006. do decembra 2013. godine. U istraživanje je uključeno 155 ispitanika oba spola, od toga 132 (85,16%) ispitanika ženskog i 23 (14,83%) muškog spola sa područja Tuzlanskog kantona. Prosječna starosna dob ispitanika iznosila je 56,34 godine, najmlađi ispitanik je imao 20 a najstariji 78 godina. Svim pacijentima učinjen je klinički pregled (palpacija), utvrđen funkcionalni status štitne žlijezde, ultrazvučni pregled i FNAB. Za evaluaciju ultrazvučne metode korišten je patohistološki nalaz kao referentna metoda. Ispitanici u ovoj studiji predstavljaju visoko selekcioniranu grupu bolesnika Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 23

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 22-39. upućenih na operaciju zbog sumnjivog citološkog nalaza (116 ispitanika, 74,83%), veličine strume ili kliničkih znakova kompresije (39 ispitanika, 25,16%). Svi ispitanici uključeni u ovu studiju, imali su klinički palpabilne čvorove, veličine približno od 1,5 do 10 cm. Klinički pregled formiran je na osnovu anamnestičkih podataka (dob, spol, vrijeme nastanka čvorova, prisustvo simptoma kompresije) i metode palpacije (broj, veličina, čvrstoća, pokretljivost nodusa i prisustvo povećanih limfnih čvorova na vratu). Ultrazvučni pregled vrata rađen je pomoću real time ultrazvučnog aparata LOGIQ 5, GE Healthcare, uz upotrebu linearne sonde od 7,5MHz s mogućnošću color i power doppler prikaza. Interpretaciju ultrazvučnih nalaza radio je samo jedan iskusan ultrasoničar sa više od 10.000 ultrazvučnih pregleda u svojoj dugogodišnjoj praksi. Ultrazvučna obilježja tireoidnih čvorova analiziranih u ovoj studiji su: broj, ehogenost i ehostruktura, prisustvo mikrokalcifikacija, margine, vaskularizacija i prisustvo povećanih limfnih čvorova. Vaskularizacija čvorova, procjenjivana je kvalitativno, na osnovu color ili power doppler prikaza i definirana je kao odsutna ili smanjena, parcijalno prisutna (rubna ili intranodalna) i pojačana (rubna ili intranodalna). Svaki od ovih čvorova morao je imati najmanje dva ultrazvučna obilježja na osnovu kojih su formirane tri kategorije tireoidnih lezija. Za svaki čvor u štitnoj žlijezdi označena je i lokalizacija (gornji ili donji pol, srednja trećina lijevog ili desnog režnja i istmus) zbog poređenja ultrazvučnog i patohistološkog nalaza. Pacijentima sa multinodozno izmijenjenom štitnjačom, punktiran je samo jedan čvor, a odabirao se uvijek onaj koji je imao veći klinički značaj, tako da broj čvorova uključenih u studiju odgovara broju pacijenata. Na osnovu ultrazvučnih obilježja, tireoidni čvorovi su podijeljeni u 3 grupe: benigna, suspektno maligna i maligna tireoidna lezija. Benigna tireoidna lezija definirana je ultrazvučnim nalazom: izoehogenog (solidnog ili miješanog s različitim stepenom cističnih promjena) čvora okruženog hipoehognim rubom (haloom), cista sa izdancima solidnog tkiva i pravih cista, koji su color ili power doppler prikazom imali različite tipove vaskularizacije (slike 1a-d). 24 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Amra Jakubović Čičkušić et al.: Ultrazvuk u procjeni tireoidnih čvorova Slika 1a. Izoehogeni solidni nodus sa haloom Slika 1b. Isti čvor; power dopplerom prikaz parcijalno pojačane rubne i intranodalne vaskularizacije čvora Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 25

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 22-39. Slika 1c. Izoehogeni miješani nodus; color dopplerom prikaz pojačane rubne vaskularizacije Slika 1d. Cista sa izdancima solidnog tkiva; color dopplerom prikaz odsustva vaskularizacije čvora (avaskularni nodus) 26 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Amra Jakubović Čičkušić et al.: Ultrazvuk u procjeni tireoidnih čvorova Suspektno maligna tireoidna lezija definirana je ultrazvučnim nalazom: hipoehogenog (solidnog ili miješanog) nodusa s prisustvom intranodalnih tačkastih kalcifikacija (mikrokalcifikacija), koji je color ili power doppler prikazom imao različite tipove vaskularizacije (Slika 2a i b). Slika 2a. Hipoehogeni nodus sa mikrokalcifikatima (tačkaste kalcifikacije) Slika 2b. Isti čvor; power dopplerom prikaz pojačane intranodalne vaskularizacije čvora Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 27

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 22-39. Maligna tireoidna lezija definirana je ultrazvučnim nalazom: izrazito hipoehogenog čvora neravnih (lobuliranih) kontura, hipoehogenog ili heterogenog nodusa nejasno ograničenog, uz prisustvo ili odsustvo povećanih limfnih čvorova na vratu, koji su color ili power doppler prikazom imali različite tipove vaskularizacije (Slika 3a-d). Slika 3a. Izrazito hipoehogeni nodus lobuliranih margina (PH: medularni karcinom štitnjače) Slika 3b. Isti čvor; color dopplerom prikaz odsustva vaskularizacije čvora (avaskularni nodus) 28 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Amra Jakubović Čičkušić et al.: Ultrazvuk u procjeni tireoidnih čvorova Slika 3c. Izrazito hipoehogeni nodus nazubljenih margina Slika 3d. Isti nodus; power dopplerom prikaz pojačane intranodalne vaskularizacije čvora FNAB pod kontrolom ultrazvuka je rađena free hand tehnikom, upotrebom tanke igle promjera 0,7mm i uz upotrebu šprice od 10-20 cm. Citološki nalazi su fiksirani cito sprejom (Bio-Fix, Bio-Optica, Milano), sušeni na zraku 30-40 min i nakon toga analizirani u Zavodu za Patologiju UKC Tuzla. Interpretacija citološkog materijala rađena je po DeMayovom protokolu (10). Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 29

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 22-39. Svi pacijenti uključeni u ovu studiju, operirani su u Klinici za otorinolaringologiju i Klinici za hirurgiju UKC u Tuzli. Hirurški materijal je pregledan u Zavodu za patologiju UKC Tuzla, i interpretiran prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (11). U statističkoj obradi podataka korištene su standardne metode deskriptivne statistike i to: relativni brojevi (%), mjere centralne tendencije, mjere disperzije, površinski dijagrami -histogram krugova i histogram stupaca. Za evaluaciju ultrazvučne metode upotrebljeni su testovi senzitivnosti (Se), specifičnosti (Sp), pozitivna prediktivna vrijednost (PPV), negativna prediktivna vrijednost (NPV) i dijagnostička tačnost. Za njihovo izračunavanje upoređeni su rezultati ultrazvučne dijagnoze i patohistološkog nalaza. U procjeni benigne tireoidne lezije, benigni čvorovi su klasificirani kao pozitivni. A u procjeni suspektno maligne i maligne lezije, ovi čvorovi su klasificirani kao pozitivni. Dijagnostička specifičnost ili pozitivni rezultat testa, govori o vjerovatnosti da bolest postoji ukoliko postoji obilježje, odnosno ona predstavlja postotak bolesnih koje metoda raspoznaje kao bolesne. Senzitivnost ili negativni rezultat testa govori o vjerovatnosti da bolesti nema ukoliko nije nađeno obilježje, odnosno ona predstavlja postotak zdravih koje metoda raspoznaje kao zdrave. Drugim riječima, test specifičnosti upotrebljavamo kako bismo dijagnozu potvrdili, a test senzitivnosti služi za isključenje pretpostavljene dijagnoze. Dijagnostička tačnost predstavlja frakciju svih tačnih rezultata, odnosno tačno patoloških i tačno normalnih u svih testiranih ispitanika. Rezultati Od ukupnog broja ispitanika (155) kliničkim pregledom (palpacijom) u 96 ili 61,93% ispitanika nađen je solitarni tireoidni čvor (uključujući i solitarne noduse sa povećanim limfnim čvorovima na vratu) dok je multinodozno izmijenjenu štitnu žlijezdu (uključujući i multinodoznu strumu sa povećanim cervikalnim limfnim čvorovima) imalo 59 ili 38,06% ispitanika, što je prikazano na Slici 4. Slika 4. Klinički nalaz ispitanika - metodom palpacije MNG-multinodozna struma Solit.+LGL-solitarni čvorovi uz prisusvo cervikalne limfadenopatije MNG+LGL-multinodozna struma uz prisustvo cervikalne limfadenopatije 30 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Amra Jakubović Čičkušić et al.: Ultrazvuk u procjeni tireoidnih čvorova Svim ispitanicima utvrđen je i funkcionalni status štitne žlijezde, određivanjem serumskih vrijednosti slobodnog tiroksina (FT4), trijodtironina (FT3) i tireostimulirajućeg hormona (TSH). Najveći broj ispitanika (142 ili 91,61%) imao je urednu tireoidnu funkciju, što je prikazano u Tabeli 1. Tabela 1. Funkcionalni status štitne žlijezde ispitanika Hormonalni nalaz Uredan Hipotireoza Hipertireoza Solitarni čvor 90 1 2 MNG 47 4 6 Solit.+LGL 3 MNG+LGL 2 Od ukupnog broja ispitanika, ultrazvučnim pregledom multinodozno izmijenjena štitnjača je nađena u 108 ili 65,50% (uključujući i 6 ispitanika koji su uz multinodoznu strumu imali i povećane cervikalne limfne čvorove), dok je solitarni nodus nađen u 47 ili 30,32% ispitanika (uključujući i 7 ispitanika koji su uz solitarni čvor imali i povećane limfne čvorove na vratu). Ultrazvučnim pregledom benigna tireoidna lezija nađena je u 73 (47,09%), suspektno maligna u 56 (36,12%) i maligna u 26 (16,77%) ispitanika. Većina tireoidnih čvorova odnosno 58 ili 37,41%, ultrazvučno se prikazala kao izoehogeni (solidni ili miješani), što je prikazano na Slici 5. Slika 5. Ultrazvučni prikaz čvorova Ciste sa izd.sol.tk. - ciste sa izdancima solidnog tkiva Izrazito hipoehog. - izrazito hipoehogeni Tireoidni karcinom, histološki je potvrđen u 67 (43,22%) dok je u 88 (56,77%) ispitanika nađena benigna tireoidna lezija. Od ukupnog broja ispitanika (88) sa histološki potvrđenom benignom lezijom, najveći broj ispitanika (33 ili 37,5%) imao Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 31

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 22-39. je patohistološki nalaz koloidne strume. Odnos ultrazvučnog prikaza tireoidnih čvorova i patohistoloških nalaza benignih lezija prikazan je na Slici 6. Slika 6. Odnos ultrazvučnog prikaza čvorova i patohistoloških nalaza benigne tireoidne lezije Heterog.nej.ogr. - heterogeni nejasno ograničeni nodusi Izrazito hipo.lob. - izrazito hipoehogeni nodusi lobuliranih kontura Hipoehogeni mikr. - hipoehogeni nodusi sa mikrokalcifikatima Najčešće zastupljeni patohistološki tip karcinoma štitne žlijezde je papilarni karcinom, koji je nađen u 62,68% (42) ispitanika. Zastupljenost pojedinih tipova karcinoma prikazana je na Slici 7. Slika 7. Patohistološki nalaz zastupljenosti tipova tireoidnih karcinoma Najveći broj karcinoma štitnjače (47,76%), color i power doppler prikazom, imao je parcijalno prisutnu vaskularizaciju. Odnos tipova vaskularizacije čvorova i patohistološkog nalaza karcinoma prikazan je na Slici 8. 32 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Amra Jakubović Čičkušić et al.: Ultrazvuk u procjeni tireoidnih čvorova Slika 8. Odnos vaskularizacije čvorova i patohistološkog nalaza karcinoma Odsutna - odsutna ili smanjena vaskularizacija Parc. prisutna - parcijalno prisutna rubna ili intranodalna vaskularizacija Pojačana - pojačana rubna ili intranodalna vaskularizacija Odnos ultrazvučnih prikaza benigne, suspektno maligne, maligne tireoidne lezije i patohistološkog nalaza karcinoma, prikazan je na Slici 9. Slika 9. Odnos ultrazvučnog prikaza čvorova i patohistološkog nalaza karcinoma Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 33

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 22-39. Senzitivnost, specifičnost, PPV, NPV i ukupna dijagnostička tačnost ultrazvučne metode u procjeni benigne, suspektno maligne i maligne tireoidne lezije prikazana je u Tabeli 2. Tabela 2. Evaluacija ultrazvučne metode u procjeni benigne, suspektno maligne i maligne tireoidne lezije Se Sp PPV NPV DT Benigna lezija 41,74% 42,30% 58,90% 26,82% 41,93% Susp. maligna lezija 29,50% 93,61% 75% 67,17% 68,38% Maligna lezija 33,87% 94,62% 80,76% 68,21% 70,32% Diskusija Klinička značajnost nodozne tireoidne bolesti je u otkrivanju malignih čvorova, koji čine 5% svih tireoidnih čvorova bez obzira na njihovu veličinu (12). Američka Tireoidna Asocijacija (ATA) smatra ultrazvučnu metodu najsenzitivnijom u otkrivanju čvorova i predlaže je kao prvu u pacijenata s klinički palpabilnim tireoidnim čvorom (13). Evaluacija ultrazvučne metode u našoj studiji, učinjena je na osnovu ATA prijedloga, tako da su svi ispitanici, uključeni u ovu studiju, imali klinički palpabilne čvorove u štitnoj žlijezdi. Do sada je objavljen veliki broj radova o primjeni ove metode u procjeni tireoidnih čvorova, odnosno o ultrazvučnim obilježjima koja predstavljaju potencijalne prediktore benigne ili maligne tireoidne lezije. Većina autora navodi da ultrazvučne karakteristike benignih tireoidnih čvorova uključuju: izoehogene čvorove (Se 57%; Sp 88%) u cijelosti ograničene hipoehogenim haloom, cistične čvorove (ciste sa izdancima solidnog tkiva) i prave ciste (14-16). Proper i sar., navode da izoehogeni čvorovi (solidni ili miješani) sa haloom, uglavnom predstavljaju benigne lezije (15). Isti autori navode da, halo ili hipoehogeni obruč koji okružuje čvor, najčešće predstavlja pseudokapsulu od fibroznog tkiva, komprimirano tireoidno tkivo ili hronične upalne promjene (15). Iako je ultrazvučni nalaz potpunog haloa oko čvora u studiji Lua i sar. (16), visoko sugestivan na benignu tireoidnu leziju (Sp 95%), ipak u više od polovine benignih čvorova on nedostaje (15, 17). Tako npr. u studiji Kanga i sar. (18), koji su analizirali ehostrukturu tireoidnih čvorova i prisustva kalcifikata u njima, dobijene su visoke vrijednosti Se i Sp (Se 88,9% i Sp 74,4%) u predikciji benigne tireoidne lezije. Međutim, rezultati naše studije, pokazali su, da ultrazvučna metoda ima nisku senzitivnost i specifičnost u predikciji benigne tireoidne lezije (Se 41,74%; Sp 42,30%; PPV 58,90%; NPV 26,82%; DT 41,93%). Slične rezultate (Se 44,4%; Sp 64,71%; PPV 0,571; NPV 0,524), u procjeni benigne tireoidne lezije, dobili su Iannuccilli i sar. (19), kada su analizirali iste ultrazvučne pokazatelje kao Kang i sar. (18). Na niske vrijednosti senzitivnosti i specifičnosti ultrazvučne metode u ovoj studiji bitno je uticalo definiranje benigne tireoidne lezije prisustvom izoehogenih 34 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Amra Jakubović Čičkušić et al.: Ultrazvuk u procjeni tireoidnih čvorova čvorova (sa haloom) i cista sa izdancima solidnog tkiva. Od ukupnog broja izoehogenih čvorova (58) karcinom je patohistološki potvrđen u 31,03% (15 folikularnih i 3 papilarnog tipa), dok je od ukupnog broja cista s izdancima solidnog tkiva (12) u 33,33% nađen papilarni karcinom štitnjače. Ovi navodi su potvrđeni i drugim studijama, gdje je u izoehogenim čvorovima nađeno 14% karcinoma (20), dok je u čvorovima okruženim potpunim ili nepotpunim hipoehogenim haloom nađeno 10-24% papilarnih karcinoma štitnjače (14, 21, 22). Iako veći broj studija navodi da, predominantno cistični čvorovi (ciste sa izdancima solidnog tkiva odnosno cistični čvorovi s više od 90% cistične komponente) veoma rijetko predstavljaju karcinome, pojedine studije izvještavaju o 13-26% cistično promijenjenih karcinoma štitnjače (17, 22-24), uglavnom papilarnog tipa (23), što je potvrđeno i u našoj studiji. Postotak karcinoma (31,03% i 33,33%) u ovoj studiji, daleko je veći od navedenih u literaturi. Jedan od mogućih razloga je prisustvo većeg broja folikularnih karcinoma, koji su se prikazali kao izoehogeni nodusi sa haloom. Veći postotak folikularnih karcinoma u odnosu na druge studije, indirektno potvrđuje stajalište da naš region pripada području s umjerenim jodnim deficitom (25). Drugi mogući razlog ovakvih rezultata, predstavlja selekcionirana grupa naših ispitanika, uglavnom upućena na operaciju zbog sumnjivog citološkog nalaza (74,83%). Na osnovu dobijenih vrijednosti senzitivnosti i specifičnosti ultrazvučne metode u procjeni benigne tireoidne lezije možemo zaključiti da se na osnovu ehostrukture ne mogu sa sigurnošću razlikovati benigni od malignih tireoidnih čvorova, što je potvrđeno i u studijama drugih autora (14,18). Rezultati ove studije ujedno, potvrđuju navode Moona i sar, koji predlažu uvođenje termina neodređeni nodusi, koji uključuju izoehogene čvorove, jer se po ultrazvučnim karakteristikama ne mogu svrstati ni u maligne ni u benigne lezije, s obzirom da ne posjeduju jasne dokaze prisustva jedne od ovih lezija (20). Zbog različitih vrijednosti Sp i PPV (86-95%; 42-94%) mikrokalcifikacija (20, 21, 26-28) i hipoehogenih nodusa (22, 21, 26) u predikciji malignih čvorova u literaturi, u našoj studiji ova ultrazvučna obilježja predstavljena su kao suspektno maligna tireoidna lezija. Tako npr., u multicentričnoj retrospektivnoj studiji (14) nađena je visoka specifičnost (Sp 92%) i niska senzitivnost (Se 44%) mikrokalcifikacija u predikaciji maligne lezije. Također, i studija Iannuccillia i sar. (19) pokazala je da mikrokalcifikacije predstavljaju jedini statistički značajan prediktor maligne lezije sa visokom specifičnošću od 94,4%. Slične vrijednosti specifičnosti potvrđene su i u našoj studiji (Sp 93,61%). U studiji Chana i sar. (22) analizirane su ultrazvučne karakteristike malignih čvorova (papilarnih karcinoma). Ovi autori su našli malignu leziju u 96% hipoehogenih čvorova, dok su mikrokalcifikacije nađene u 42% malignih čvorova. U našoj studiji od ukupno 56 čvorova koji pripadaju suspektno malignoj leziji, patohistološkom metodom, karcinom je nađen u 44,44%. Na osnovu dobijenih rezultata možemo zaključiti da hipoehogeni čvorovi i prisustvo intranodalnih Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 35

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 22-39. mikrokalcifikacija, predstavljaju visoko specifično ultrazvučno obilježje maligne tireoidne lezije, s čime se slažu i drugi autori (14, 20, 22, 26-29). Veći broj autora smatra da ultrazvučne karakteristike u predikciji maligne tireoidne lezije uključuju: izrazito hipoehogene noduse, odjeka sličnih skalenskim mišićima (Se 41%, Sp 92%), čvorove nazubljenih ili lobuliranih kontura (Se 48%; Sp 92%), nejasno ograničene čvorove, oblik čvora - viši nego širi (Se 40; Sp 91%) i pojačanu intranodalnu vaskularizaciju (5, 20, 27). Kim i sar. navode da prisustvo jedne od ovih ultrazvučnih karakteristika ima senzitivnost 93,8%, specifičnost 66% PPV 56,1%, NPV 95,9, i dijagnostičku tačnost od 74,8% u procjeni malignih čvorova (26). Također, pojedini autori navode da izrazito hipoehogeni čvorovi predstavljaju visoko specifično (Sp 92-94%) ultrazvučno obilježje u predikciji maligne tireoidne lezije (20, 27). Rezultati ovih studija, slažu se s rezultatima u našim studijama, gdje je potvrđena visoka specifičnost, PPV i dijagnostička tačnost ultrazvučne metode u procjeni maligne lezije (Se 33,87% Sp 94,62% PPV 80,7 NPV 68,21 i dijagnostička tačnost 70,3%). Od ukupnog broja karcinoma potvrđenih patohistološkom metodom (30), na osnovu ultrazvučnih obilježja maligne tireoidne lezije (izrazito hipoehogeni čvorovi lobuliranih ili neravnih kontura, heterogeni nejasno ograničeni nodusi sa različitim stepenom intranodalne vaskularizacije kao i nalaz povećanih limfnih čvorova na vratu) uspješno je identificirano 80,76% karcinoma. Međutim, u studiji Readinga i sar., (30) nađeno je da i benigni čvorovi mogu biti nejasno ograničeni. Isti autori smatraju da nejasno ograničeni čvorovi predstavljaju nespecifičan nalaz u diferencijaciji benigne od maligne lezije, jer oni mogu predstavljati fokalne zone subakutnog ili Hashimoto tireoiditisa (20). Iannuccilli i sar. (19) su upoređivali nepravilne margine čvorova i različit stepen intranodalne vaskularizacije sa patohistološkim nalazom. Na osnovu ovih pokazatelja, uspješno su identificirali 12 (35,3%) od 34 malignih (35,3%) i 9 (25%) od 36 benignih čvorova. Na ovaj način nije prepoznato 22 od ukupno 34 maligna tireoidna čvora. Izračunata senzitivnost ovih ultrazvučnih obilježja u predikciji maligne tireoidne lezije bila je izrazito niska (Se 35,3% Sp 75% PPV 0,571 NPV 0,551). Za razliku od njih, Moon i sar. (20) komparacijom lobuliranih margina čvorova i patohistološkog nalaza, dobili su visoku specifičnost (92%) i PPV (81%) ovog ultrazvučnog obilježja u predikciji maligne tireoidne lezije. U velikom broju studija često se u diferencijaciji benigne od maligne tireodne lezije koristi procjena vaskularizacije čvorova (31, 32). Većina autora smatra da je pojačana nepravilna haotična intranodalna vaskularizacija karakteristika malignih tireoidnih čvorova (31, 32). Iako se pojačana intranodalna vaskularizacija nađe u 69-74% tireoidnih karcinoma ona predstavlja nespecifičan nalaz u predikciji maligne tireoidne lezije (22). Pojačana periferna vaskularizacija se uglavnom smatra karakteristikom benigne lezije, iako se može naći i u 22% malignih čvorova (22). Od ukupnog broja karcinoma (67) u našoj studiji, odsustvo ili smanjena vaskularizacija je nađena u 18 ili 26,86%, parcijalno prisutna u 32 ili 47,76% i pojačana vaskularizacija u 17 ili 25,37% čvorova. Na osnovu dobijenih rezultata možemo zaključiti da procjena vaskularizacije tireoidnih čvorova predstavlja nespecifično obilježje 36 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Amra Jakubović Čičkušić et al.: Ultrazvuk u procjeni tireoidnih čvorova malignih tireoidnih čvorova, što se slaže sa rezultatima Ianucellia i sar. (19) i Moona i sar. (20), koji ne preporučuju rutinsko korištenje color i power dopplera u evaluaciji tireoidnih čvorova. Zaključak Rezultati ove studije pokazuju da je ultrazvučna metoda visoko specifična u procjeni suspektno maligne i maligne tireoidne lezije. Na osnovu ovih ultrazvučnih obilježja mogu se izdiferencirati čvorovi koji zaslužuju daljnju dijagnostičku obradu, odnosno primjenu invazivnih dijagnostičkih procedura (FNAB). Reference 1. Harach HR, Franssila KO, Wasenius VM. Occult papillary carcinoma of the thyroid. A normal finding in Finland. A systematic autopsy study. Cancer. 1985;56:531-8. 2. Brander A, Viikinkoski P, Nickels J, Kivisaari L. Thyroid gland: US screening in a random adult population. Radiology. 1991;181:683-7. 3. Tan GH, Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging. Ann Intern Med. 1997;126:226-31. 4. Frates MC, Benson CB, Charboneau JW, Cibas ES, Clark OH, Coleman BG, et al. Management of thyroid nodules detected at US: Society of Radiologists in Ultrasound consensus conference statement. Radiology. 2005;237:794-800. 5. Adamczewski Z, Lewiński A. Proposed algorithm for management of patients with thyroid nodules/focal lesions, based on ultrasound (US) and fine-needle aspiration biopsy (FNAB); our own experience. Thyroid Res. 2013;6:6. doi: 10.1186/1756-6614-6-6. 6. Akerman M, Tennvall J, Biorklaud A, MartenssonH, Moller T. Sensitivity and specifity of fine needle aspiration biopsy cytology in the diagnosis of tumors of the thyroid gland. Acta Cytol. 1985;29(5):850-5. 7. Belfiore A, La Rosa GL, La Porta GA, Giuffrida D, Milazzo G, Lupo L, et al. Cancer risk in patients with cold thyroid nodules. relevance of iodine intake, sex, age, and multinodularity. Am J Med. 1992;93:363-9. 8. Cases JA, Surks MI. The changing role of scintigraphy in the evaluation of thyroid nodules. Semin Nucl Med. 2000;30(2):81-7. 9. Dilip KS, Samir SH, Haddia B, Omeima ES, Nicolas JW, Nirmala V. Are scintigraphy and ultrasonography necessary before fine-needle aspiration cytology for the thyroid nodules? SQU Medical Sciences. 2001;1:29-33. 10. DeMay RM. Thyrod. In: DeMay RM, editor. The art and science of cytopathology, aspiration cytology. Hong Kong: ASCP Press; 1995. p. 713. 11. Hedinger C, Sobin LH, Williams ED. Histological typing of thyroid tumours. 2 nd ed. World Health Organization Histological Classification of Tumours. Berlin: Springer- Verlag; 1988. 12. Gharib H, Papini E, Valcavi R, Baskin HJ, Crescenzi A, Dottorini ME, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract. 2006;12:63 102. 13. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 37

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 22-39. et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid.2009;19:1167 1214. 14. Moon WJ, Beak JH, Jung SL, Kim DW, Kim EK et all. Ultrasonography and the Ultrasound- Based Management of Thyroid Nodules: Consensus Statement and Recommendations. Korean J Radiol. 2011;12(1): 1 14. 15. Propper RA, Skolnick ML, Weinstein BJ, Dekker A. The nonspecificity of the thyroid halo sign. J Clin Ultrasound. 1980;8:129 132. 16. Lu C, Chang TC, Hsiao YL, Kuo MS. Ultrasonographic findings of papillary thyroid carcinoma and their relation to pathologic changes. J Formos Med Assoc. 1994;93:933 938. 17. Watters DA, Ahuja AT, Evans RM, Chick W, King WW, Metreweli C, et al. Role of ultrasound in the management of thyroid nodules. Am J Surg. 1992;164:654 657. 18. Kang HW, No JH, Chung JH, Min YK, Lee MS, Lee MK, Yang JH, Kim KW.Prevalence, clinical and ultrasonographic characteristics of thyroid incidentalomas. Thyroid 2004, 14:29-33. 19. Iannuccilli JD, Cronan JJ, Monchik JM. Risk for malignancy of thyroid nodules as assessed by sonographic criteria: the need for biopsy. J Ultrasound Med 2004; 23:1455 1464. 20. Moon WJ, Jung SL, Lee JH, Na DG, Baek JH, Lee YH, et al. Benign and malignant thyroid nodules: US differentiation- multicenter retrospective study. Radiology. 2008;247:762-770. 21. Hoang JK, Lee WK, Lee M, Johnson D, Farrell S. US features of thyroid malignancy: pearls and pitfalls.radiographics. 2007;27:847 860. 22. Chan BK, Desser TS, McDougall IR, Weigel RJ, Jeffrey RB, Jr Common and uncommon sonographic features of papillary thyroid carcinoma. J Ultrasound Med. 2003;22:1083 1090. 23. Lee MJ, Kim EK, Kwak JY, Kim MJ. Partially cystic thyroid nodules on ultrasound: probability of malignancy and sonographic differentiation. Thyroid. 2009;19:341 346. 24. Hatabu H, Kasagi K, Yamamoto K, Iida Y, Misaki T, Hidaka A, et al. Cystic papillary carcinoma of the thyroid gland: a new sonographic sign. Clin Radiol. 1991;43:121 124. 25. Tahirović H, Toromanović A, Hadžibegić N, Štimljanin D, Budimić Z, Čengić H, et al. Iodine deficiency in Bosnia and Herzegovina Federation. Med Arh. 2000;54(3):153-158. 26. Kim EK, Park CS, Chung WY, Oh KK, Kim DI, Lee JT, et al. New sonographic criteria for recommending fine-needle aspiration biopsy of nonpalpable solid nodules of the thyroid. AJR Am J Roentgenol. 2002;178:687 691. 27. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Crescenzi A, Taccogna S, Nardi F, et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and color- Doppler features. J Clin Endocrinol Metab.2002;87:1941 1946. 28. Khoo ML, Asa SL, Witterick IJ, Freeman JL. Thyroid calcification and its association with thyroid carcinoma.head Neck. 2002;24:651 655. 29. Peccin S, de Castsro JA, Furlanetto TW, Furtado AP, Brasil BA, Czepielewski MA. Ultrasonography: is it useful in the diagnosis of cancer in thyroid nodules? J Endocrinol Invest. 2002;25:39 43. 30. Reading CC, Charboneau JW, Hay ID, Sebo TJ. Sonography of thyroid nodules: a classic pattern diagnostic approach. Ultrasound Q. 2005;21:157 165. 31. Moon HJ, Kwak JY, Kim MJ, Son EJ, Kim EK: Can vascularity at power Doppler US help predict thyroid malignancy? Radiology 2010, 255:260-269. 38 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Amra Jakubović Čičkušić et al.: Ultrazvuk u procjeni tireoidnih čvorova 32. Bakhshaee M, Davoudi Y, Mehrabi M, Layegh P, Mirsadaee S, Rad MP, Leyegh P: Vascular pattern and spectral parameters of power Doppler ultrasound as predictors of malignancy risk in thyroid nodules. Laryngoscope 2008, 118:2182-2186. NODULAR THYROID DISEASE: ULTRASONOGRAPHY EVALUATION IN DIFFERENTIATION BENIGN, SUSPECTED MALIGNANT AND MALIGNANT THYROID NODULES Abstract The aim of this study was to determine the sensitivity (Se), specificity (Sp), positive (PPV) and negative predictive values (NPV) and diagnostic accuracy of ultrasonography in the evaluation of benign, suspected malignant and malignant thyroid nodules. Methods: This is a retrospective-prospective study of thyroid nodules in 155 patients, of both sexes, the average age of 56.34y132 (85,2%) females and 23 (14,8%) male. The subjects in this study were a specially selected group of patients who had been reffered to a surgeon to have an operation due to suspected cytological findings, the size of goiter or symptoms of compression. Based on ultrasound patterns, thyroid nodules are divided into 3 groups: benign, suspected malignant and malignant lesions. The preoperative ultrasound features of thyroid nodules were compared with postoperative histopathology results. For each tested group - Se, Sp, PPV, NPV and diagnostic accuracy were estimated. Results: The Se, Sp, PPV, NPV and overall diagnostic accuracy of ultrasound methods compared with histological findings in the evaluation of benign thyroid nodules were: 41,74%, 42,30%, 58,90%, 26,82% and 41,93%; in suspect malignant were: 29,50%, 93,61%, 75%, 67,17% and 68,38%; and in malignant thyroid lesions were: 33,87% 94,62%, 80,76%, 68,21% and 70,32%, respectively. Conclusion: The results of this study indicate that the ultrasound examination had high specificity and high PPV in detection suspect malignant and malignant thyroid nodules. Key words: thyroid nodules, ultrasonography, thyroid carcinoma Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 39

Originalni rad DOI: 10.5644/PI2016.167.03 MOGUĆNOSTI ULTRAZVUČNE DIJAGNOSTIKE U DIFERENCIJACIJI TUMORA ŠTITNE ŽLIJEZDE Sanja Šehović 1, Nina Jurić 1, Amela Begić 2, Lidija Lincender-Cvijetić 1, 3 1 Poliklinika Sunce Agram, Sarajevo, Bosna i Hercegovina, 2 Klinika za nuklearnu medicinu, Univerzitetski klinički centar Sarajevo, Sarajevo, Bosna i Hercegovina, 3 Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine, Sarajevo, Bosna i Hercegovina Autorica za korespondenciju: Sanja Šehović Trg međunarodnog prijateljstva 20 71000 Sarajevo Bosna i Hercegovina sanja.sehovic@bosna-sunce.ba Prevoditeljica za engleski jezik: Elza Hajduk Lektorica za bosanski jezik: Nudžejma Softić Sažetak Cilj: Cilj ove studije bio je komparirati ultrazvučni nalaz s nalazom ciljane citološke punkcije nodusa u štitnoj žlijezdi. Takođe utvrditi mogućnosti ultrazvučne dijagnostike (UZV) za probir pacijenata s mogućim tumorom štitne žlijezde za citološku punkciju. Materijal i metode: Studijom je obuhvaćeno 133 pacijenata, oba spola, starosne dobi između 16-75 godina. Pacijentima je urađen standardni ultrazvučni pregled štitne žlijezde i citološka punkcija pod ultrazvučnom kontrolom. Rezultati: Istraživanjem smo pokazali da se nodozne bolesti štitne žlijezde javljaju u oko 2/3 slučajeva kod žena, a u oko 1/3 kod muškaraca. Najveća zastupljenost nodusa je u dobnoj skupini između 40 i 49 godina. Najčešće se javljaju u donjem polu desnog režnja štitne žlijezde. S porastom veličine nodusa povećava se i mogućnost da se radi o malignomu. Takođe smo pokazali da postoji visoko statistički značajna povezanost između ultrazvučnog nalaza i rezultata citološke punkcije. Zaključak: Ultrazvučna dijagnostika je pouzdana dijagnostička metoda za probir pacijenta za citološku punkciju pod ultrazvučnom kontrolom. Ključne riječi: štitna žlijezda, ultrazvučna dijagnostika, citološka punkcija 40 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Uvod Sanja Šehović et al.: UZV dijagnostika tumora štitne žlijezde Nodozne promjene štitne žlijezde su česte. Javljaju se u oko 4 7% slučajeva u opštoj populaciji. Ovisno o načinu otkrivanja nalaze se u 4 8% slučajeva palpacijom, 10 41% ultrazvučnim pregledom (UZV) i 50% na autopsiji. Prevalenca javljanja ovisi o nizu faktora koji uključuju: godine, spol, jodni deficit, dijetu, izloženost jonizujućem zračenju okoline ili u terapeutske svrhe. Učestalost javljanja nodusa štitne žlijezde povećava se sa godinama i oko 4 puta se javlja češće kod žena nego kod muškaraca. Ekspozicija zračenju (2-5 Gy) u djetinjstvu, povećava rizik od nastanka nodusa za 2% u opštoj populaciji, a incidenca se povećava u periodu između 15 25 godina. Incidenca nastanka oboljenja štitne žlijezde, nakon izloženosti zračenju kod odraslih osoba povećava se za 16 31% (1). Prema morfološkom kriteriju se mogu podijeliti na polinodozne promjene štitne žlijezde i solitarne noduse, a po karakteru mogu biti benigni i maligni. Prema podacima iz literature 5-20% su maligne lezije, a preostalo su benigne hiperplastične lezije (2, 3). U SAD se svake godine dijagnosticira oko 12.000 novih slučajeva kancera, i od njih oko 1.000 umire od te bolesti. Maligni nodusi su mnogo češći kod pacijenata < 20 godina, i >60 godina, nego kod pacijenata između 20 60 godina. U 75 80% slučajeva se radi o papilarnom tumoru, o folikularnom u 10-20%, o medularnom 3 5%, i anaplastičnom 1 2% slučajeva (1). Ultrazvučne karakteristike nodusa Tireoidni nodusi se definišu kao fokalna, bilo koja vrsta poremaćaja arhitektonike tkiva koja se razlikuje od okolnog parenhima. Za svaki evidentiran nodus korisi se siva skala i color Doppler US da se definišu ultrazvučne karakteristike, koje uključuju: oblik, veličinu, ehogenost, sastavu ehogenosti kao i prisustvo sitnih kalcifikata, haloa, iregularnih margina, internog protoka. Ehogenost nodusa se smatra važnom karakteristikom istog, tako da govorimo o hipoehogenim, hiperehogenim i izoehogenim nodusima, a prema sastavu o solidnim, miješanim i predominantno cističnim nodusima. Solidni i predominantno solidni nodusi imaju visok nivo rizika za malignitet (Slika 5, Slika 6.), u odnosu na mješane i predominantno cistične lezije. Cistični ili prevashodno cistični nodusi imaju vrlo malu mogućnost maligne prirode istih (Slika 1, Slika 2.). U toj kategoriji izdvajamo cistične noduse sa intracističnom proliferacijom (Slika 3, Slika 4.). Veličina nodusa može varirati od 1cm pa do zahvatanja kompletnog režnja. Prisustvo sitnih kalcifikata, bez repa komete su visoko sugestivni za malignitet (Slika 8.). Iste treba razlikovati od benignih kalcifikata, sa sjenom tipa repa komete, koji su česti u benignim lezijama (Slika 2.). Također se kao značajni parametri analiziraju i nedostatak halo znaka i iregularne konture. Color doplerom i power doplerom određujemo tip vaskularizacije nodusa: Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 41

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 40-53. Type I- nedostatak protoka, Type II-perinodularni protok, Type III- intranodularni protok (Slika 4., Slika 7.) Udruženje radiologa ultrasoničara Amerike je u decembru 2005. godine donijelo koncensus o menadžmentu tiroidnih nodusa uočenih na UZV-u s akcentom na noduse koji trebaju biti podvrgnuti FNAB (fine neddle aspiration biopsy) pod UZV kontrolom i one koje nije potrebno punktirati Solitarni nodusi: a) obavezna citološka punkcija za noduse 1 cm i veće ukoliko sadrže mikrokalcifikate i b) nodusi 1, 5 cm i veće ukoliko su solidni ili prevashodno solidni ili sadrže kalcifikate. Nodusi od 2 cm i veći ukoliko a) su mješano solidni i cistični ili su većinom cistični sa solidnom komponentom ili b) pokazuju ubrzan rast u komparaciji s ranijim UZV nalazom. FNAB nije neophodna ukoliko su nodusi prevashodno cistični i ne sadrže neke od predhodno navedenih osobina. Multipli nodusi FNAB nije potrebna kod difuzno uvećane žlijezde sa multiplim nodusima sličnih UZV karakteristika bez normalnog parenhima (2). Slika 1. Cistično degenerisan nodus 42 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Sanja Šehović et al.: UZV dijagnostika tumora štitne žlijezde Slika 2. Cistično degenerisan nodus s kalcifikatima tipa repa komete Slika 3. Cista s intracističnom proliferacijom Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 43

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 40-53. Slika 4. Cista s intracističnom proliferacijom, bez vaskularizacije u solidom dijelu, benigne naravi Slika 5. Solidni nodus s anehogenim rubom (folikularni tumor) 44 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Sanja Šehović et al.: UZV dijagnostika tumora štitne žlijezde Slika 6. Solidni hipoehogeni nodus s anehogenim rubom, Ca Slika 7. Opsežna vaskularizacija kod Tu procesa Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 45

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 40-53. Slika 8. Papilarni Ca štitne žlijezde (maligni mikrokalcifikati) Slika 9. Metastatski limfonod kod papilarnog Ca 46 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Sanja Šehović et al.: UZV dijagnostika tumora štitne žlijezde Slika 10. Metastatski limfonod kod Ca štitne žlijezde Pacijenti i metode Sprovedena je klinička, retrospektivno-prospektivna studija i obuhvata period 2008-2010. godine. Ispitanici su pacijenti s nodoznim promjenama štitne žlijezde koji su dijagnostički obrađivani na Poliklinici Sunce Agram (ultrazvuk i citološka punkcija). Studijom je obuhvaćeno 133 pacijenata, oba spola, starosne dobi između 16-75 godina. Pacijentima je urađen standardni ultrazvučni pregled štitne žlijezde na aparatu Simens, Acuson X500, sonda 7, 5 MHZ u tipičnoj poziciji. Citološka punkcija pod ultrazvučnom kontrolom je rađena na Poliklinici Sunce uz učešće citologa i radiologa u izvođenju same procedure. Procedura je rađena na ultrazvučnom aparatu Simens, Acusonn X500, uz korištenje sonde od 7, 5 MHZ. Korišten je držač brizgalice Cameco i tanke igle 21 gauge. Rezultati Od ukupnog broja ispitanika (n=133), ženskog spola bilo je 114 (85, 7%), a muškog spola bilo je 19 (14, 3%). Od ukupnog broja ispitanika (n=133), četvrtina (24, 8%) ispitanika je imala između 40-49 godina, zatim 28 (21, 1%) ispitanika bilo je između 30-39 godina, 25 (18, 8%) ispitanika imalo je 60-69 godina, te 24 (18, 0%) ispitanika je imalo 50-59 godina. Manje od 30 godina imalo je 13 (9, 18%) ispitanika, dok je 70 godina imalo 10 (7, 6%) ispitanika. Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 47

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 40-53. UVZ Tabela 1. Rezultati ultrazvučnog nalaza prema spolu Ženski Muški Ukupno n % n % n % izoehogeni nodus 9 7, 9% 5 26, 3% 14 10, 5% izoehogeni nodus sa cistično degeneracijom 66 57, 9% 7 36, 8% 73 54, 9% anehogena formacija debljeg zida 17 14, 9% 2 10, 5% 19 14, 3% hipoehogeni nodus 20 17, 5% 4 21, 1% 24 18, 0% nejasno ograničen hipoehogeni nodus sa kalcifikatima 2 1, 8% 1 5, 3% 3 2, 3% Ukupno 114 100, 0% 19 100, 0% 133 100, 0% Od ukupnog broj ispitanika (n=133), kod više od polovine ispitanika, njih 73 (54, 9%), je ultrazvučnim pregledom (UZ) uočen izoehogeni nodus sa cističnom degeneracijom. Zatim, kod 24 (18, 0%) ispitanika je uočen hipoehogeni nodus, kod 19 (14, 3%) ispitanika je uočena anehogena formacija debljeg zida, kod 14 (10, 5%) ispitanika bio je izoehogeni nodus. Kod tri ispitanika nađen je hipoehogeni nodus, iregularnih kontura sa kalcifikatima (2, 3%) (Tabela1): Tabela 2. Citološki nalaz Citološki nalaz Broj ispitanika Relativna frekvencija proliferacija tireocita u miješanoj strumi 100 75, 2% adenom 24 18, 0% cistično promijenjena štitna žlijezda 5 3, 8% Karcinom 4 3, 0% Ukupno 133 100, 0% Od ukupnog broj ispitanika (n=133), kod najvećeg broja, njih 100 (75, 2%), ispitanika je citološki nalaz pokazao proliferaciju tireocita u miješanoj strumi. Od toga je kod 61 (46, 2%) ispitanika citološki nalaz pokazao osrednju proliferaciju, zatim kod 26 (19, 7%) ispitanika citološki nalaz je bila lagana proliferacija, te kod 13 (9, 8%) ispitanika bila je jaka proliferacija stanica. Od ukupnog broj ispitanika (n=133), citološki je nađen adenom kod 24 (18, 0%) ispitanika, dok je karcinom dokazan citološkim nalazom kod četiri ispitanika. (3, 0%) (Tabela 2). Izoehogeni nodus na ultrazvučnom pregledu imalo je 14 ispitanika, kod svih ispitanika je citološkim pregledom utvrđena proliferacija tireocita u miješanoj strumi. Izoehogeni nodus sa cističnom degeneracijom nađen je na ultrazvučnom pregledu kod ukupno 73 ispitanika. Citološkim pregledom kod 72 ispitanika (98, 6%) ispitanika je utvrđena proliferacija tireocita u miješanoj strumi, dok je kod jednog ispitanika (1, 4%) otkriven adenom. Anehogena struktura debljeg zida na ultrazvučnom pregledu bila je kod ukupno 19 ispitanika. Citološki nalaz kod 14 ispitanika (73, 7%) je 48 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Sanja Šehović et al.: UZV dijagnostika tumora štitne žlijezde proliferacija tireocita u miješanoj strumi, dok je kod pet ispitanika (26, 3%) utvrđeno cistično promijenjena štitna žlijezda. Hipoehogeni nodus na ultrazvučnom pregledu imalo je ukupno 24 ispitanika. Kod 23 ispitanika (95, 8%) citološkim pregledom utvđen je adenom, dok je kod jednog ispitanika (4, 2%) otkriven karcinom. Nejasno ograničeni hipoehogeni nodus s kalcifikatima, nađen je na ultrazvučnom pregledu kod ukupno tri ispitanika. Kod sva tri ispitanika je citološkim pregledom utvrđen nalaz karcinoma (Grafikon1). Grafikon 1. Rezultati ultrazvučnog nalaza upareni sa rezultatima citološkog pregleda Statistički je utvrđena visoko značajna povezanost između ultrazvučnog nalaza i rezultata citološkog pregleda [χ2 (12) = 252, 147; p<0, 001; Cramer s V = 0, 795; p<0, 001]. Diskusija Nodozne bolesti štitne žlijezde su česte. Javljaju se u oko 4 7% slučajeva u opštoj populaciji. Od ukupnog broja nodoznih promjena samo 5 20% otpada na karcinom (4). Osnovni cilj u evaluaciji nodusa štitne žlijezde je utvrditi da li se radi o benignom ili malignom nodusu, da bi pacijenti s karcinomom dobili blagovremenu dijagnozu i bili podvrgnuti odgovorajućem tretmanu u što ranijem stadijumu.time bi se reducirao morbiditet i mortalitet uzrokovan ovom bolešću. Izbjegle bi se nepotrebne procedure, kao i nepotrebni hirurški zahvati kod benignih promjena (1, 3). Zna se da FNAB pod UZV kontrolom zahvaljujući svojoj visokoj senzitivnosti i specifičnosti je najbolja pojedinačna dijagnostička procedura za dijagnosticiranje malignih nodusa. Obzirom na visok procenat pojavljivanja nodusa štitne žlijezde potrebno je izvršiti užu selekciju nodusa koji će biti podvrgnuti toj metodi. Zbog toga je i cilj ovog rada bio procijenti i definisati ulogu UZV u selekciji pacijenta za tu metodu. Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 49

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 40-53. Prema rezultatima izvršenog ispitivanja fokalnih promjena u štitnoj žlijezdi najveći broj nodusa je izoehogene strukture s cističnom degeneracijom, kod 54, 9%, odnosno 73 ispitanika od ukupno 133 ispitanika. Izoehogeni nodus s homogenom strukturom nađeni su kod 10, 5%, odnosno 19 ispitanika. Kod svih izoehogenih nodusa citološkom analizom je utvđena proliferacija tireocita u miješanoj strumi, osim u jednom slučaju izoehogenog nodusa s cističnom degeneracijom kod jednog (1, 4%) nađen je adenom. Nodusi hipoehogene homogene strukture zastupljeni su u 18, 0% (24) ispitanika i hipoehogene strukture s neravnom konturom i s kalcifikatima kod 2, 3%, odnosno 3 ispitanika. Kod 95, 8% hipoehogenih nodusa, odnosno 23 ispitanika, citološkim pregledom utvrđen je adenom, dok je kod jednog ispitanka (4, 2%) otkriven nalaz karcinom. Međutim kod tri ispitanika s ultrazvučnim nalazom hipoehogenog nodusa s neravnom konturom i kalcifikatima citološkim pregledom je utvđen karcinom kod sva tri ispitanika. Anehogene strukture debljeg zida nađene su kod 14, 3% svih ispitanih, odnosno kod 19 ispitanika. Kod pet ispitanika, odnosno 26, 3%, utvđen je nalaz cistično promijenjene štitne žlijezde. Ostalih 73, 7%, odnosno 14 ispitanika je citološki nađena proliferacija tireocita u miješanoj strumi. Dobijeni rezultati su u skladu s podacima iz literature. Papini i sar. 2002. godine su pokazali da hipoehogenost nodusa s nepravilnim rubom (iregularne margine) i/ili mikrokalcifikatima, u 87% slučajeva su s FNAB potvrdili karcinom (5). Cappelli et al. 2007. su naveli da određene UZV karakteristike (mikrokalcifikati, solidne hipoehogene lezije, neravne margine), Dopler protok tip 2 su signifikantno češće kod malignih nego benignih lezija (4). Lee i sar. su u istraživanju cističnih nodusa dobili su da ekscentričan položaj solidnog dijela i prisustvo mikrokalcifikata su signifikantno povezani s malignitetom (6). Frederico FR Maia i sar. 2011. godine su u svojoj studiji objavili da se UZV pokazao kao vrlo efikasno oružje u diferencijaciji malignih nodusa na osnovu njihovih UZV karakteristika iregularne margine, hipoehogenost, prisustvo mikroklacifikata u 82% slučajeva (7). Italijanski autori Rago i sar. su pokazali da nedostatak halo znaka i mikrokalcifikati su najspecifičnija kombinacija ultrazvučnih nalaza za dijagnozu karcinoma štitne žlijezde p < 0, 005, specifičnost 93, 2%, senzitivnost 26, 6% (8). Britanski naučnici Jones i saradnici su u svom istraživanju dobili sljedeće vrijednosti za pojedine dijagnostičke modalitete za tireoidni karcinom-senzitivnost FNAB 92%, scintigrafija 82%, UZV 75%, specifičnost FNAB 85%, scintigrafija 34%, UZV 61%, pozitivna prediktivna vrijednost :FNAB 41%, scintigrafija 11%, UZV 19%, (9). Godine 2003., portugalski autori Peccins i sar. navode da je senzitivnost i specifičnost FNAB 87% i 62%, a UZV 81% i 70%, dok je u kombinaciji ove dvije metode 69% i 91% (10). Seong i sar. 2004. godine navode da je mogućnost karcinoma veća kod solidnih u odnosu na cistične ili miješane lezije (26% vs.7%), hipoehogenih u odnosu na izo ili hiperehogene noduse (27% vs.14%), noduse s punktiformnim kalcifikatima u odnosu na one bez kalcifikata (39% vs.16%), one sa slabo definiranim 50 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Sanja Šehović et al.: UZV dijagnostika tumora štitne žlijezde rubovima u odnosu na jasno ograničene (31% vs.16%) i za noduse s intranodalnom vaskularizacijom u odnosu na perifernu vaskularizaciju (43% vs.17%) (11). Autori iz USA, Iannuccilli i sar. navode u svom radu da komparacija ultrazvučnih karakteristika izmedu benignih i malignih nodusa je rezultirala u utvđivanju mikrokalcifikacija kao jedinog statistički značajnog indikatora maligniteta (35, 3% senzitivnost, 94, 4%, p < 0, 005) (12). Istraživanja Korejskih autora iz 2010. godine pokazuju datri ultrazvučne karakteristike nodusa štitne zlijezde mikrokalcifikati, hipoehogenost isferični oblik su tri osnovne karakteristike aligniteta (13). Gul i sar. iz Turske navode da ultrazvučne krakteristike hipoehogenost, mikrokalcifikati i iregularne konture su najvažniji u određivanju maligniteta (14). Portugalski autori iz 2011 godine su utvrdili da ne postoji statistički značaj u prevalenci karcinoma vezano za broj, veličinu i nivo hormona osobito TSH. Hipoehogenost i mikrokalcifikati su ultrazvučni riziko faktori (15). Kim i sar. navode da rezultati ultrazvučnog ispitivanja karcinoma štitne žlijezde iznose senzitivnost 93%, specificnost 66%, pozitivna prediktivna vrijednost 56%, negativna prediktivna vrijednost 95, 9% (16). Tramalloni i sar. navode značaj ultrazvuka u procjeni zahvaćenosti regionalnih limfonoda na osnovu ultrazvučnih karakteristika maligniteta, a to su okrugli limfonodi, gubitak normalne ehogenosti hilusa, gubitak normalne hilarne vaskularizacije, mikrokalcifikati, cistična komponenta i hiperehogenost limfonoda (17). Zaključak Nodozne bolesti štitne žlijezde se javljaju u oko 2/3 slučajeva kod žena, a u oko 1/3 kod muškaraca. Sa porastom veličine nodusa povećava se i mogućnost da se radi o malignomu. Kod svih ispitanika sa izoehogenim nodusima kao i sa izoehogenim nodusima sa cističnom degeneracijom je potvrđena dijagnoza benigne promjene, kod hipoehogenih nodusa većinom se radilo o adenomu, dok se samo u jednom slučaju radilo o karcinomu. Svi citološki potvrđeni karcinomi su bili ultrazvučno hipoehogeni nejasno ograničeni nodusi iregularnih kontura sa kalcifikatima ili hipoehogeni nodusi. Rezultati našeg istraživanja pokazuju da postoji visoko statistički značajna povezanost između ultrazvučnog nalaza i rezultata citološkog pregleda. Stoga se ultrazvučna dijagnostika može preporučiti kao pouzdana dijagnostička metoda za probir pacijenata za punkciju pod UZV kontrolom i citološku analizu, a etiološka dijagnoza tumora pridonosi bržoj i adekvatnoj terapiji. Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 51

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 40-53. Literatura 1. Mazzaferri E. Manegment of a solitary Thyroid Nodule. The New England Journal of Medicine 1993;329:553-559 2. Mery C. Frates, Carol B. Management of Thyroid Nodules Detekted at US. Society of Radiologists in ultrasound Consensus Conference Statmen. Radiology 2008;34:794-800 3. Hegedus L.The Thyroid Nodule. N Engl J Med 2004;351:1764-1771. 4. Cappelli C, Castellano M, Pirola I. The predictive value of ultrasound findings in the managment of thyroid nodules.qsm.2007;100:29-35. 5. Papiri E, Guglielmi R, Bianchini A. Risk of malignancy in non palpabile thyroid nodules:predictive volue of ultrasound and color dopler features. J.Clin Endocrinology Metab. 2002 May;87(5):1941-6. 6. Lee MJ, Kim EK, Partially cystic thyroid nodules on ultrasound probability of malignancy and sonographic differentiation. Thyroid. 2009;19(4):341-6. 7. Frederico FR Maia, Patricia S Matos. Role of ultrasound, clinical and scintigraphy parameters to predict malignancy in thyroid nodule. Head Neck Oncology, 2011;3:17. 8. T. Rago, P Vitti, L Chiovato, S Mazzeo. Role of conventional ultrasonography and color flow-dopler sonografy in predicting malignancy in cold thyroid nodules. Europien Journal of Endocrinology 1998;138:41-46o. 9. Jones AJ, Aitman CJ.Edmonds C.J.Comparision of fine needle aspiation cytology, radioisotopic and ultrasound scanning in the management of thyroid nodules.postgrad med. J 1990;66:914-917. 10. Peccin S.Furlanetto TW. Cancer in thyroid nodules:evaluation of ultrasoud and fine- needle aspiration biopsy. Rey Assoc Med Bras.2003 Apr-Jun;49(2):145-9 11. Seong N, Ha Y, Gyungyub G.Ultrasonography-Guided Fine Needle Aspiration o Thyroid Incidentaloma:Correlatio With Pathological Finding.Clin Endocrinology 2004;60 (1). 12. Iannuccilli JD, Cronan JJ. Risk for malignancy of thyroid nidules as assessed by sonographic criteria:the need for biopsy. J Ultrasound Med. 2004 Nov;23(11):1455-66. 13. Hong Y, Son EJ. Positive predictive values of sonographic features of solid thyorid nodule.clin Imaging 2010 Mar-Apr;34(2):127-33 14. Gul K, Erspy R. Ultrasonographic evaluation of thyroid nodules: comparision of ultrasonographic, cytological, and histopathological findings. Endocrine. 2009 Dec;36(3):464-72 15. Habor RS. Role of ultrasonography in the diagnosnosis and menagment of thyroid cancer. Endocr. Pract, 2000 Sep-Oct 6(5):396-400. 23. Amino N. Ultrasonographic evaluation of thyroid nodules in 900 patients:comparation among ultrasonographic, cytological and histological findings. Thyroid 2007 Dec;17(12):1269-76. 16. Kim EK.Park CS. New sonographic criteria for recommending fine-needle aspiration biopsy of nonpalpable solid nodules of the thyroid. AJR Am J Roentgenol.2002 Mar, 178(3):687-91. 17. Tramalloni J.Monpeyssen. Thyroid nodule menagment:ultrasonography, fine-needle cytology. J Radiol.2009 Mar;90(3):362-70. 52 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Sanja Šehović et al.: UZV dijagnostika tumora štitne žlijezde THE BENEFITS OF ULTRASONOGRAPHY IN THE DIFFERENTIATION OF THYROID TUMOR Abstract Purpose: The purpose of this study was to compare ultrasonography (US) results with results of targeted cytological puncture of a nodule of the thyroid, as well as to assess the capabilities of ultrasonography in screening patients with potentially present tumor for cytological puncture. Material and method: The study analyzed results of 133 patients, men and women, between the age of 16 and 75. The patients had a standard ultrasound exam of the thyroid and ultrasound guided cytological puncture. Results: The research showed that nodular diseases of the thyroid were presented in 2/3 of women patients, and in 1/3 of men patients. The largest presence of nodules was among the group of 40-49 years of age. Nodules are the most common in the lower right lobe of the thyroid. The size increase of nodules also increases probability to be malignant. Furthermore, this research has shown that there is a statistically significant connection between ultrasonography results and the cytological puncture test results. Conclusion: Ultrasonography is a reliable method of diagnosis for selecting patients to have a cytological puncture. Key words: thyroid gland, ultrasonography, cytological puncture Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 53

Pregledni rad DOI: 10.5644/PI2016.167.04 RADIOIODINE THERAPY OF DIFFERENTIATED THYROID CANCER PRINCIPLES AND PRACTICE Amela Begić, Elma Kučukalić-Selimović Clinic for Nuclear Medicine, University Clinical Centre Sarajevo, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina Corresponding author Amela Begić Clinic for Nuclear Medicine University Clinical Centre Sarajevo Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina amelab709@gmail.com Translator for English language: Zada Sirćo Language editor for Bosnian/Croatian/Serbian language: Irma Grebović Abstract Differentiated thyroid cancer is defined as a carcinoma deriving from the follicular epithelium and retaining basic biological characteristics of healthy thyroid tissue. Differentiated thyroid carcinoma is an uncommon disease clinically, but worldwide, its incidence shows a noticeable increase. When appropriate treatment is given, the prognosis of the disease is generally excellent. Although the 10-year survival rate in cases of distant metastasis is approximately 25-40%, the 10-year overall cause-specific survival for differentiated thyroid carcinoma patients as a whole is estimated at approximately 85%. Radioiodine therapy is defined as the systemic administration of iodine I-131 for selective irradiation of thyroid remnants, microscopic differentiated thyroid carcinoma or other nonnresectable differentiated thyroid carcinoma or both purposes. The first form, radioiodine ablation, is a post-surgical adjuvant modality. Ablation also allows sensitive post-therapy whole- body scintigraphy that may detect previously occult metastases and serves to treat any microscopic tumour deposits. Ablation success is evaluated 6-12 months after the ablation procedure. Conclusion: Lifelong follow-up is needed in all differentiated thyroid carcinoma survivors and subsequent therapy in an appreciable number of patient. Key words: thyroid cancer, radioiodine therapy I-131, follow-up 54 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Amela Begić, Elma Kučukalić-Selimović: Radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer Incidence of thyroid cancer Thyroid cancer is rare among human malignancies (<1%) but is the most frequent endocrine cancer, accounting for about 5% of thyroid nodules (1). Incidence of thyroid cancer has been increasing. This could be related to the earlier detection of thyroid cancer with the current use of imaging and the use of fine needle aspiration (FNA) of all suspicious thyroid nodules (2). Pathogenesis of Differentiated Thyroid Cancer Differentiated thyroid cancers are usually subdivided into papillary thyroid carcinoma (PTC) and follicular thyroid carcinoma (FTC) (3). Both are indolent and have good prognosis. The biological behaviour of these two carcinomas differs significantly. Papillary thyroid carcinoma is known to frequently metastazise to regional lymph nodes, whereas follicular thyroid carcinoma more frequently metastazises to distant organs such as the lung, bone and brain (2,4). Extrathyroidal extenson and lymph node metastasis were important prognostic factors for papillary thyroid carcinoma while the grade of invasiveness and carcinoma differentiation were important to evaluate the biological behaviour of follicular thyroid cancer. Cancer staging is an essential prognostic and integral part of cancer management. Diagnostic procedures for evaluation of thyroid nodules are: 1. Neck ultrasonography and thyroid scintigraphy. 2. Fine needle aspiration cytology 3. Laboratory evaluation (1). Preoperative staging of differentiated thyroid carcinoma Papillary thyroid carcinoma presents with cervical lymph node metastases in neraly 50% of patients, with frequency increasing with size and the extrathyroidal extension of the primary tumor. For this reason surgery must be preceded by an ultrasonographic evaluation of the lymph node chains. Other imaging techniques, such as computed tomography (CT), magnetic resonance (MR) and positron emission tomography (PET) scan, are no indicated as routine procedures, but may be required in selected patients with clinical evidence of local extension or of distant metastases (1). Surgical treatment Extent of disease does affect outcome in patients with papillary thyroid carcinoma.initial management of differentiated thyroid cancer consists of thyroidectomy. However, there are still controversis involving the optimal extent of initial surgery, the indications for prophylactic central lymph node dissection, the need for radioiodine therapy and the dose required, the degree of TSH suppression and its importance, and the aid of molecular markers to determine the risk of malignancy especially for indeterminate FNA samples (2,5). Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 55

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 54-57. Postsurgical Radioactive Iodine Ablation Thyroid ablation refers to the postsurgical administration of I-131, whose aim is to destroy any thyroid residue in the thyroid bed (1). Its use is based on the following supposition: 1. I-131 treatment of residual postoperative microscopic tumor foci may decrease the recurrence rate and possibly the mortality rate. 2. I-131 ablation of residual normal thyroid tissue facilitates the early detection of recurrence based on serum Tg measurement. 3. A high activity of I-131 permits highly sensitive posttherapy WBS. Thyroid hormone suppresion is treatment for patients with differentiated thyroid cancer. The role of TSH-suppressive therapy after initial treatment is: 1. to avoid the hypothyroidism using appropriate a dosage to achieve normal blood levels of thyroid hormone. 2. to inhibit the TSH-dependent growth of residual cancer cells by decreasing the serum TSH level (1). Lifelong follow-up is needed in all differentiated thyroid carcinoma survivors and subsequent therapy in an appreciable number of patients (1,4). References: 1. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H., Elisei R., Smit J.W.A.,Wiersinga W. and the European Thyroid Cancer Taskorce. European consensus for the managament of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. European Journal of Endocrinology 154 787-803, 2006 2. Ahmedieh H., Azar S.T. Controversies in the Managament and Followup od Differentiated Thyroid Cancer:Neyound the Guidelines. Journal of Thyroid Research. Vol 2012, Article ID512401 doi:10.1155/2012/512401 3. Lundgren C.I., Dickman P.W., Zedenius J. Clinically Significant Prognostic Factors for Differentiated Thyroid Carcinoma. American Cancer Society DOI 10.1002/cncr.21653. 2005 4. Luuster M., Clark S.E., Dietlen M., Lassmann M., Lind P., Oyen W.J.G., Tennvall J.,Bombardieri E. Guidelines for radioiodine therapy od differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging DOI 10.1007/s00259-008-0883-1 5. Cooper D.S, Doherty G.M., Haugen B.R, Kloos R.T., Lee S.L., Mandel SJ, Mazzaferri E L, Mclver B., Pacini F., Sclumberger M., Sherman S I., Steward D L. and Michael Tuttle R. Revised American Thyroid Association Managament Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid Vol 19. DOI:10.1089/ thy.2009.0110 56 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Amela Begić, Elma Kučukalić-Selimović: Radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer TERAPIJA DIFERENCIRANIH KARCINOMA ŠTITNE ŽLIJEZDE PRINCIPI I PRAKSA Sažetak Diferencirani karcinomi štitne žlijezde nastaju iz folikularnog epitela i posjeduju bazične biološke karakteristike zdravog tkiva štitne žlijezde. Općenito, diferencirani karcinomi štitne žlijezde u općoj populaciji nisu česti, međutim noviji podaci upućuju da njegova učestalost pokazuje primjetan porast. Prognoza nakon adekvatno provedenog terapijskog tretmana je generalno zadovoljavajuća. Stopa desetogodišnjeg preživljenja u slučajevima udaljenih metastaza je oko 25-40%. Smatra se da je ukupno 10-godišnje preživljenje oboljelih od diferenciranog karcinoma štitne žlijezde oko 85%. Liječenje karcinoma štitne žlijezde započinje hirurškim zahvatom koji podrazumijeva totalnu ili gotovo totalnu tireoidektomiju. Terapija radioaktivnim jodom I-131 podrazumijeva sistemsku administraciju radioaktivnog joda I-131 za selektivno zračenje ostatnog tkiva štitne žlijezde ili u liječenju metabolički aktivnih metastaza karcinoma štitne žlijezde. Nakon terapije radioaktivnim jodom omogućeno je senzitivnije praćenje pacijenata s posebnim osvrtom na dijagnostički scintigram cijelog tijela. Efikasnost terapije sa radioaktivnim jodom se procjenjuje nakon 6-12 mjeseci. Zaključak: doživotno praćenje pacijenata sa dijagnosticiranim karcinomom štitne žlijezde je neophodno, s obzirom na mogućnost pojave metastatske bolesti i nakon dugog vremenskog perioda. Ključne riječi: karcinom štitne žlijezde, terapija radioaktivnim jodom I-131, praćenje Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 57

Edukativni rad DOI: 10.5644/PI2016.167.05 SAVREMENI TERAPIJSKI ASPEKTI KOD RADIOJOD NEGATIVNIH PACIJENATA S KARCINOMOM ŠTITNJAČE Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić Klinika za nuklearnu medicinu UKC Sarajevo, Bosna i Hercegovina Autorica za korespodenciju: Amila Bašić Klinika za nuklearnu medicine UKC Sarajevo Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina amilabasic@yahoo.com Prevodilac za engleski jezik: Almir Čomor Lektorica za B/H/S jezik: Irma Grebović Sažetak Tretman dobro diferenciranog karcinoma štitnjače uključuje totalnu/subtotalnu tireoiodektomiju, tretman radioaktivnim jodom I-131 i doživotnu supresivnu terapiju tireoidnim hormonom. Pacijenti s radiojod negativnim karcinomom imaju ograničene terapijske opcije. Prije odluke o tretmanu, provode se dijagnostičke procedure koje mogu uticati na odabir terapije kod pojedinog pacijenta. Tc-99m sestamibi se koristi u dijagnostici jod neavidnih promjena kod tireoidnog karcinoma. 18-FDG PET/CT može pomoći u utvrđivanju stepena proširenosti bolesti i u selektiranju terapeutskog modaliteta. Stratifikacija rizika kod pacijenata sa radiojod negativnim karcinomom štitnjače također se bazira na ponavljanom određivanju vrijednosti tireoglobulina, koji reflektuje okultni tumor ili metastaze. Snimanje somatostatinskih receptora koristeći 68Ga-DOTA-TOC kao traser za PET uključeno je u dijagnostički algoritam kod pacijenata sa jod neavidnim promjenama. 68Ga-DOTA-TOC-PET je od velike dijagnostičke vrijednosti koja se odnosi na proširenost i lokalizaciju bolesti, pružajući mnogo tačniju dijagnozu kod radiojod pozitivnih kao i radiojod negativnih pacijenata sa karcinomom štitnjače, kao i kod miješanih tipova tumora. Navedena pretraga također pruža uvid u mogućnost peptid receptor radionuklidne terapije (PRRT). Nadalje, kod pacijenata koji imaju i negativan somatostatin receptor sken te kod kojih nije indicirana PRRT, molekularna ciljna terapija sa multikinaze inhibitorima ili inhibitorima proteaze može biti razmatrana (sunitinib, sorafenib, bortezomib i drugi). U zaključku možemo reći da kod pacijenata sa radiojod negativnim karcinomom štitnjače modalitete liječenja treba prilagoditi nalazima prethodno provedenih ciljanih dijagnostičkih procedura, a naravno i tipu tumora, stadiju bolesti i cjelokupnom kliničkom stanju pacijenta. Ključne riječi: karcinom štitnjače, PET/CT snimanje, Ga-68 DOTATOC, PRRT, molekularna ciljana terapija 58 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Terapijski aspekti kod radiojod negativnih pacijenata Upotreba radioaktivnog joda za snimanje i terapiju karcinoma štitnjače na mnogo načina predstavlja stvaranje nuklearne medicine kao specijalnosti. Inicijalna iskustva su objavljenja 1940-ih godina i I-131 je postao prvi odobreni radifarmaceutik od strane FDA (Food and Drug Administratition) 1951. godine. Preko 50 godina terapija sa I-131 je standardni tretman za diferencirane karcinome štitnjače. 1 Godinama, brojne intervencije su razmatrane kao potencijalna veza ili zamjena za radioaktivnu jodnu terapiju. Najmlađa obećavajuća terapija uključuje specifične ciljne lijekove na specifičnom putu razvoja karcinoma štitnjače. Trenutna uloga radioaktivne jodne terapije uključuje selekciju pacijenata, pripremu i procjenu ishoda terapije. Čak i sa optimalnom terapijom I-131 neki pacijenti ne postignu kontrolu tumora sa radiojod terapijom i kod njih govorimo o rezistenciji na jod odnosno refraktarnosti. 1 Stoga je bitna definicija radiojod negativnih pacijenata i pronalaženje terapijskih modaliteta u tim slučajevima. Tretman dobro diferenciranog karcinoma štitnjače Tretman dobro diferenciranih karcinoma štitnjače obuhvata totalnu/skoro totalnu tireoiodektomiju, tretman radioaktivnim jodom I-131 i doživotnu supresivnu terapiju tireoidnim hormonom. 2,3,4,5,6,7,8,9 S navedenim terapijskim modalitetima preživljavanje pacijenata s radiojod pozitivnim karcinomom, čak i kod pacijenata s perzistentnim tumorom, je visoko. Za terapiju radiojodom, selekcija inicijalnih pacijenata je prilično jednostavna i uključuje svakog pacijenta s dokazanim aktivnim udaljenim metastazama diferenciranog karcinoma štitnjače na dijagnostičkom snimanju cijelog tijela. Postoji jedna siva zona pacijenata s malim volumenom oboljenja kojeg je teško vidjeti na snimanju i koji imaju negativni dijagnostički sken. 1 Postoji još jedna siva zona pacijenata sa biohemijskim dokazom progresije bolesti (povećani tireoglobulin u serumu), ali negativni dijagnostički sken. 1 Nadalje kod pacijenata s uznapredovalom bolešću koji su tretirani radioaktivnim jodom postoji jedna tačka kada dalja terapija s radiojodom nije opravdana. Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 59

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 58-64. Slika 1. Scintigrafija cijelog tijela sa I-131, Klinika za nuklearnu medicinu UKCS Metodologija dijagnostike radiojod negativnih karcinoma štitnjače Radiojod refraktorna bolest ima ograničene terapijske opcije. Prije odluke o tretmanu, provode se dijagnostičke procedure. Tc-99m sestamibi se koristi u dijagnostici jod neavidnih promjena kod tireoidnog karcinoma. 18F-FDG PET snimanje može pomoći u utvrđivanju stepena proširenosti bolesti i u selektiranju terapeutskog modaliteta. Stratifikacija rizika se bazira na ponavljanom određivanju vrijednosti tireoglobulina. Povišena vrijednost tireoglobulina u serumu reflektuje okultni tumor ili poznati tumor/metastaze.1 Medijana preživljavanja kod pacijenata s perzistentnim tumorom poslije terapije radiojodom i s dokazanim radiojod neavidnim lezijama je reducirana na 3 godine.1 Terapeutski modaliteti kod radiojod negativnih karcinoma štitnjače: Radiojod-razmotriti Sekundarna ekstenzivna hirurška terapija Radioterapija Citotoksična terapija (bazirana na doxorubicinu) SERMS (Selektivni modulatori estrogen receptora) 60 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Terapijski aspekti kod radiojod negativnih pacijenata Bisfosfonati Somatostatinski analozi Kinaze inhibitori, proteaze inhibitori Odgovor na kemoterapiju i vanjska radijacija je asociran s visokim stepenom komorbiditeta. Doxorubicin je u studijama pokazao najveći odgovor na terapiju, ali sa signifikantnim toksicitetom. 1 Stoga najviše ispitivani i sa najboljim rezultatima su somatostatinski analozi. Iznad ovoga, mnogobrojni putevi su predstavljeni kao aberantni u signifikantnom broju pacijenata s jod negativnim uznapredovalim karcinomom štitnjače i mnogobrojne su testirane terapije ili se aktivno testiraju u kliničkim studijama koje ciljaju na te specifične puteve (molekularna ciljana terapija). 1 Somatostatinski analozi U dijagnostici kod pacijenata sa radiojod negativnim nalazom 1,9 koriste se: In111 Ocreotide Tc99m Tektrotyde Ga-68 DOTA-Peptides U terapiji kod pacijenata sa radiojod negativnim, a somatostatin receptor pozitivnim nalazom 1,11 koriste se: Lu-177 DOTA-TATE Y-90 DOTA TOC Snimanje somatostatinskih receptora koristeći 68Ga-DOTA-TOC kao trasera za PET uključeno je u dijagnosički algoritam. 1,4,9,10 Studija Virgolini i sar. 11 je pokazala senzitivost od 50%, specifičnost 88% i tačnost od 57% u detekciji lezija tireoidnog karcinoma koristeći 68Ga-DOTA-TOC. Koristeći 18F-FDG-PET senzitivnost je iznosila 59%, specifičnost 73% i tačnost 66% u poređenju s radiojod avidnošću. 1 68Ga-DOTA-TOC-PET ima visoku dijagnostičku vrijednost u procjeni raširenosti i lokalizacije bolesti. Omogućava bolju dijagnozu kod jod negativnih pacijenata i kod mješovitih tumora. 11 Ukazuje na mogućnost primjene peptid receptor radionuklidne terapije (PRRT) kod pacijenata koji su tokom bolesti prešli iz J+ u J-. 12 Molekularna ciljna terapija Molekularna ciljna terapija je našla mjesto kod pacijenata koji imaju i negativan somatostatin receptor sken te kod kojih nije indicirana PRRT (peptid receptor radionuklidna terapija). 12 Koriste se multikinaze inhibitori ili inhibitori proteaze (sunitinib, sorafenib, bortezomib i drugi). 12 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 61

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 58-64. Slika 2. Različiti signalni putevi kod karcinoma koji omogućavaju ciljanu terapiju, Izvor The Journal of Nuclear Medicine, Vol 55, No 9, September 2014. Prema rezultatima Virgolini i sar. 11 stabilno stanje postignuto je terapijom proteaze inhibitorom kod 4 od 7 pacijenata. Administracija navedenih lijekova treba biti pažljivo evaluirana, a mogući sporedni efekti uzeti u obzir. Multikinaza inhibitori i selekcija pacijenata Sorafenib 12,13 : Preporučuje se pacijentima s brzorastućim progresivnim radiojod neavidnim karcinomima, ali nema dokaza o većoj stopi preživljavanja. Inhibitori tirozin kinaza su ATP antagonisti i stoga moguće uzrokuju višestruke nuspojave. Tretman proteaza inhibitorima Bortezomib 13 : Preporučuje se kod pacijenata bez drugih opcija i relativno je male toksičnost. Proteza inhibitori stabiliziraju inhibitore staničnog ciklusa i proapoptotičnih proteina, smanjuju aktivnosti proapoptotičkih proteina i povećavaju oksidativni stres. Bortezomib se daje 1,3 mg/m², 3 terapijska ciklusa, aplikacija jednom sedmično tokom 4 sedmice. Preporučuje se smanjenje doze 50% u slučaju nuspojava. Nuspojave su: nauzea, dijareja, slabost, prolazna leukopenija, trombocitopenija, anemija i periferna neuropatija: ireverzibilna, zahtijeva smanjenje doze, duže intervale između ciklusa i prekid terapije do nestanka simptoma. Dakle, jod neavidni karcinomi štitnjače mogu ispoljavati somatostatin receptore. Potvrda somatostatin receptora optimalna je sa PET traserom 68 Ga-DOTA-TOC. Primjena PRRT (peptid receptor radionuklidna terapija) sa 177 Lu DOTA-TATE ili 90 Y-DOTA-TOC / -DOTA može predstavljati alternativnu terapiju. 12 62 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Terapijski aspekti kod radiojod negativnih pacijenata Multikinaze i proteaze inhibitori odnosno molekularna ciljna terapija iako bez definitivnog terapeutskog pristupa, predstavljaju obećavajući novi modalitet tretmana. Literatura 1. Pryma Daniel A., Mandel Susan J.Radioiodine Therapy for Thyroid Cancer in the Era of Risk Stratification and Alternative Targeted Therapies. J Nucl Med.2014; 55; 1485-1491 2. Dodig D, Kusić Z (Urednici): Klinička Nuklearna Medicina, Medicinska Naklada, Zagreb; 2012. 3. Amdur RJ, Mazzaferri EL (Eds.): Essentials of Thyroid Cancer Management, Springer; 2005. 4. Bešlija S, Vrbanec D (Urednici): Medicinska /internistička onkologija, Medicinski fakultet Univerziteta u Sarajevu i Udruženje onkologa Bosne i Hercegovine; 2014. 5. Biersack HJ, Grunwald F (Eds): Thyroid Cancer, Springer; 2001. 6. Biersack HJ, Freeman LM (Eds): Clinical Nuclear Medicine, Springer 2007. 7. Eary JF, Brenner W (Eds.): Nuclear Medicine Therapy, Informa Healthcare, USA.Inc.; 2007. 8. IAEA-TECDOC-1608: Nuclear Medicine in Thyroid Cancer Management: A Practical Approach, IAEA; 2009. 9. McDougall I Ross: Thyroid Cancer in Clinical Practice, Springer; 2007. 10. Sharp PF, Gemmell HG, Murray AD (Eds.): Practical Nuclear Medicine, Springer, Third Edition; 2005. 11. Virgolini I, Britton K, Buscombe J, Moncayo R, Paganelli G& Riva P:111In- and90y- DOTA-Lanreotide: results and implications of the MAURITIUS trial. Seminars in Nuclear Medicine 2002;32:148 155. 12. Teunissen Jaap JM, Kwekkeboom Dik J, Kooij Peter PM, Bakker Willem H et Krenning Eric P: Peptide Receptor Radionuclide Therapy for Non Radioiodine-Avid Differentiated Thyroid Carcinoma, J Nucl Med 2005;46:107S-114S 13. Mitsiades CS, McMillins D, Kotoula V, Poulaki V, McMullan C, Negri J et al.: Antitumor effects of the proteasome inhibitor Bortezomib in medullary and anaplastic thyroid carcinoma cells in vitro, J Clin Endocrinol Metab; 2006. Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 63

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 58-64. CURRENT THERAPEUTIC ASPECTS IN RADIOACTIVE IODINE-NEGATIVE THYROID CANCER PATIENTS Abstract Treatment of well-differentiated thyroid cancer includes total/near total thyroidectomy, treatment with radioactive iodine I-131 and lifelong thyroid hormone suppressive therapy. On the other hand, patients with radioactive iodine-negative cancers have limited therapeutic options. Before deciding on treatment, diagnostic procedures are performed which may affect therapy selection for certain patients. Tc-99m sestamibi is used in the diagnosis of iodine-negative changes in thyroid cancers. 18-FDG PET imaging can help in determining the extent of disease and selecting a therapeutic method. Risk stratification in patients with radioactive iodine-negative thyroid cancer is also based on repeated determination of thyroglobulin levels, which reflects an occult tumor or metastases. Somatostatin receptor imaging using 68Ga-DOTA-TOC as a tracer for PET is also included in the diagnostic algorithm in patients with iodine-negative changes. 68Ga-DOTA-TOC-PET is of great diagnostic value in terms of determining the extent and localization of the disease, providing a much more accurate diagnosis in radioactive iodine-positive and radioactive iodine-negative thyroid cancer patients, as well as in mixed tumor types. This procedure also offers information for the possible use of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). Furthermore, in patients with a negative somatostatin receptor scan and with no PRRT indication, targeted molecular therapy with multikinase inhibitors or protease inhibitors may be considered (sunitinib, sorafenib, bortezomib and others). In conclusion, we can say that for patients with radioactive iodinenegative thyroid cancer, treatment methods should be adapted to the findings of prior targeted diagnostic procedures and, of course, the tumor type, disease stage and overall clinical condition of the patient. Key words: thyroid cancer, PET/CT imaging, Ga-68 DOTATOC, PRRT, targeted molecular therapy 64 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Pregledni rad DOI: 10.5644/PI2016.167.06 SLIKANJE MAGNETSKOM REZONANCOM TUMORA ŠTITNE ŽLIJEZDE Šerif Bešlić 1, Selma Milišić 2 1 Poliklinika Sunce-Agram, Sarajevo, Bosna i Hercegovina, 2* Klinika za radiologiju, Univerzitetski klinički centar Sarajevo, Sarajevo, Bosna i Hercegovina Autorica za korespondenciju: Selma Milišić Klinika za radiologiju, Univerzitetski klinički centar Sarajevo Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina dr.med.boo@gmail.com, sbeslic@bih.net.ba Prevoditeljica za engleski jezik: Selma Milišić Lektorica za B/H/S jezik: Irma Grebović Sažetak Cilj: Definisati mjesto, ulogu, način i mogućnosti slikanja tumora tiroidne žlijezde sa magnetskom rezonancom (MR) u ranoj dijagnostici, stagingu i odabiru načina tretmana. Pozadina: Maligni tumori tiroidne žlijezde predstavljaju najčešće endokrine neoplazme. Međutim, smrtnost od istih je relativno rijetka, posebno ako se otkriju rano i ako se radi o manje malignim vrstama karcinoma. Zbog toga je njihova dijagnostika u ranom stadiju veoma bitna. Metode: Premda se radi o organu malih dimenzija, dijagnostika malignih tumora štitne žlijezde je veoma kompleksna i praktično obuhvata sve raspoložive slikovne metode pored klinike i laboratorije. U posljednje vrijeme među slikovnim metodama svoje mjesto obezbijedilo je i slikanje magnetskom rezonancom (MRI), koje brzo evoluira. Diskusija: U ovom radu mi diskutujemo o ulozi MRI u dijagnostici i stagingu tumora tiroidne žlijezde zahvaljujući brzom razvoju MR tehnika, MR spektroskopije (MRS), difuziono uravnoteženog slikanja (Diffusion-Weighted Imaging-DWI), molekularnog slikanja u onkologiji (MIO) i prednosti kao što su, izvanredna prostorna rezolucija, sposobnost slikanja cijelog tijela, do danas poznata mala štetnost (nema zračenja), mala invazivnost metode, sposobnosti slikanja mekih tkiva te sposobnosti tkivne karakterizacije između zdravog i patološkog tkiva. Zaključak: Iz svega navedenog može se zaključiti da slikanje tumora tiroidne žlijezde MR, posebno uz primjenu starih i novouvedenih metoda ima svoje mjesto u određenim okolnostima u dijagnostici, staging-u i preterapijskoj obradi pacijenta kako bi se postigao najbolji terapijski efekat. Ključne riječi: tumori tiroidne žlijezde, slikanje magnetskom rezonancom (MRI) Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 65

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 65-75. Uvod Tiroidna žlijezda je pozicionirana naprijed i lateralno od krikoidne hrskavice. Sadrži dva lobusa, vezana istmusom, a 50-80% ima piramidalni lobus (1,2). Masa tiroidne žlijezde iznosi 15-35 grama (3). Tiroidno tkivo može biti ektopično locirano duž njenog migracionog puta razvoja (lingvalna tiroidea, cysta ductus thyreoglossus-a ili kaudalno u medijastinumu). Veličina i volumen su važni parametri zdravlja tiroidne žlijezde. Bolesti tiroidee su češće kod žena i mogu biti: fokalne, difuzne, benigne, maligne i kongenitalne. To su: tiroidni nodusi i ciste, struma, autoimune bolesti, tiroiditisi, miješana tiroidna stanja, amiloidoza, hemohromatoza, hipotiroidizam, malignomi i kongenitalne razvojne anomalije (4,5,6,7). Često su praćene sa uvećanjem žlijezde, koje samo po sebi može ugroziti život pacijenta ili može evoluirati u maligno stanje. Frekvenca karcinoma koji se može razviti u multinodoznoj strumi je 4-7% (8). Tiroidna žlijezda se može širiti pretrahealno u prednji ili stražnji medijastinumu (10%), gdje ne može biti procijenjena ultrazvukom. Mnogi autori su pokušali da uspostave kriterije za diferenciranje benignih od malignih bolesti tiroidee. Nijedan od slikovnih načina ne može pouzdano predvidjeti malignu patologiju. Cilj ovog prikaza je definisanje mogućnosti, mjesta i uloge MRI u dijagnostici i stagingu tumora tiroidne žlijezde. Metode dijagnostike bolesti tiroidne žlijezde Zasnovane su na klinici, laboratoriji i funkcionalnim i slikovnim metodama. Primarne dijagnostičke metode tiroidee su serologija, scintigrafija i ultrazvuk, a koriste se i CT i MRI. Što su senzitivnija naša slikovna sredstva, to veći efekat mogu imati naši terapijski postupci. Uloga slikanja uključuje: utvrđivanje prirode lezije, maligno/benigno i kod malignoma staging, s ciljem reduciranja obolijevanja i cijene nepotrebne hirurgije (9). Ultrazvuk (UZ) sa elastografijom je metod izbora za slikanje tiroidee. Detektira više masa od CT-a, MRI i scintigrafije. Nedostatak mu je evaluacija ektopično lociranog tiroidnog tkiva. Radionukleidne studije koriste različite radiofarmake u evaluaciji tiroidee uključujući 99 mtc, 123 J, 131 J, 201 TL, 99 mtc-sestamibi, 18- Fluorodeoxy glucose ( 18- FDG), 67 Ga, 111 In, octreotide, 131 mibg (7,10). Međutim, prostorna rezolucija radionukleidnih studija je ograničena. Kompjuterska tomografija (CT) može pregledati cijelo tijelo te otkriti kalcifikacije, ciste, hemoragiju i malignu invaziju susjednih organa, ektopično tiroidno tkivo i druga popratna stanja. Nedostatak joj je relativno visok stepen iradijacije i korištenje jodnih kontrastnih sredstava (1). Ako pacijent ima tiroidnu bolest nepoznatog porijekla, trebao bi radije uraditi MRI vrata, jer jod blokira žlijezdu za scintigrafiju ili radioablaciju radioaktivnim jodom. Nerijetko može nastati i tireotoksična kriza. U tim slučajevima, MRI je način izbora (6,8). 66 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Šerif Bešlić, Selma Milišić: Slikanje magnetskom rezonancom tumora štitne žlijezde Fuzija slike predstavlja kombinaciju anatomsko-funkcionalnog slikanja. Ostvarena je kombinacija Positron Emission Tomography/MRI (PET-MRI) slikanja, kao modaliteta praktično bez radijacije, na 3T i 7T MRI (11). Nađeno je da je Whole body 124 J PET/MRI superiorna nad PET/CT-om, naročito kod lezija koje mjere <10 mm u dijametru (12). Magnetno rezonantno slikanje (MRI) omogućuje pregled cijelog tijela (Whole body MRI). Pregled tiroidee se radi od baze lobanje do u medijastinum ispod karine, sa zavojnicom za vrat i medijastinum i kardijalnim gating-om, matricom 512x512, FOV-om (Field of View) od 20-25 cm i debljinom sloja od 2-3 mm u aksijalnim i koronalnim, a nekada i sagitalnim ravnima (6). Visoko rezolutivne zavojnice mogu detektirati noduse velike 4-5 mm. Noviji MR uređaji imaju i sposobnost MR elastografije koja je doprinos u diferenciranju benigno/maligno na principu procjene elastičnosti tkiva (maligno tkivo ima nizak stepen elastičnosti). Proučavanje različitih histoloških komponenti u funkciji dijagnostike pokazuje da distrofična patologija ima veliku različitost relaksacionih vremena (13). Prednost MRI je bolje diferenciranje mekih tkiva, analiza dubokih cervikalnih i gornjih medijastinalnih regiona, odnosa tiroidnih lezija sa susjednim strukturama, što pomaže u procjeni prisustva lokalne invazije (1). Tiroidna žlijezda je obično prikazana sa homogenim ili lako inhomogenim intenzitetom signala. Na T1W slikama žlijezda je izointenzna mišiću, a na T2W je hiperintenzna u odnosu na mišić (2). Prekontrastna Spin Echo (SE) T1W, Fat Suppression (FS) T2W SE, Short Time Inversion Recovery (STIR) i postkontrastne T1W FS SE sekvence pomažu u prikazu bolesti. Značajno je spomenuti da hemoragija u tiroidnim nodusima, visok sadržaj proteina koloida, visok sadržaj thyroglobulina, a također maligni primarni tumori i limfonodi mogu izgledati hiperintenzni na prekontrastnim T1W (methemoglobin) ili nizak signal na T2W sekvencama (hemosiderin u makrofagima na rubu pseudokapsule lezije) (4,6). Grube kalcifikacije su hipointenzne na svim sekvencama, dok mikrokalcifikacije mogu proći nedetektirane. Kalcifikacije mogu biti suptilni prazni signali na Proton Density Weighted (PDW) MRI. Na CT-u one su očitije (2,6). Solidni nodusi su često inhomogene teksture i imaju produžene T1 i T2 vrijednosti. (Pseudo)kapsule mogu biti nađene kod oba adenoma i karcinoma. Nejasni rubovi su češće nađeni kod karcinoma. Upala i granulaciono tkivo postoperativno može simulirati recidiv tumora. Skraćenje relaksacionih vremena s postotkom fibroze je opisano u tiroidei, meningeomima i poslije radioterapije (4,13). MRI je superiorna u evaluaciji topografskih odnosa na kojima se zasniva terapijska odluka (npr. transsternalni prema transtorakalnom operativnom pristupu), kao i u evaluaciji udaljenih metastaza, posebno u mozgu i koštanoj srži (6). Različite rutinske pulsne sekvence na MRI ne mogu tačno diferencirati benigne od malignih lezija. Ovdje ne treba zaboraviti u literaturi poznate kontraindikacije Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 67

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 65-75. kod MRI. Zato je biopsija često korištena u dijagnostici lezija tiroidne žlijezde, ali je invazivna i može dati lažne rezultate. Diffusion-weighted imaging (DWI) MRI je tehnika za evaluaciju stope mikroskopske difuzije vode u tkivima. Difuzija se može mjeriti pomoću tzv. očiglednog difuzionog koeficijenta (ADC) koji varira prema gustini ćelija. Maligni tumori pokazuju hipercelularnost što reducira difuzioni prostor protona vode s rezultirajućim padom u ADC. Maligni tiroidni nodusi pokažu nižu ADC vrijednost od benignih nodusa. Veća celularnost postoji kod slabo diferenciranih tumora (14). Niža ADC vrijednost upućuje na agresivniju leziju. To je izvanredan biomarker bez upotrebe kontrasta (15). Diffusional kurtosis imaging (DKI) je tehnika razvijena u novije vrijeme koja daje više informacija o difuzionim svojstvima u tkivima. Mjeri ne-gauss-ovska svojstava difuzije vode. DKI se može određivati na najmodernijim kliničkim MRI skenerima (16). Angiogeneza je fundamentalni proces u razvoju tumora i proliferaciji metastaza. Generacijama je kanarinac u kavezu upozoravao rudare na prisustvo otrovnih gasova dok oni još imaju vremena da jurnu u sigurnost. Sada, procjena angiogeneze sposobnost karcinoma da produciraju krvne sudove igra sličnu ulogu u onkologiji. Za bržu dijagnostiku, informacije o efikasnosti terapije i tumor perfuzije, kao metode procjene angiogeneze, koristi se računanje standardne perfuzione vrijednosti (SPV) kod praćenja stanja tumora. Studije sugerišu direktnu korelaciju između povećane perfuzije i angiogeneze. Kada perfuzioni nivoi rastu, tumor postaje agresivniji (17). Na kontrastu bazirana metoda, dinamička kontrastom pojačana MRI (DCE MRI) analizira vrijednosti koncentracije kontrasta u tkivima i pretvara ih u kolor-kodirane mape slike o angiogenezi (15). Ova slika angiogeneze može pomoći u lokalizaciji i stagingu tumora i sa MRS može biti kombinirana u jednoj slikovnoj sesiji da se definišu metaboličke i vaskularne karakteristike lezije. Identifikacija angiogenih supstanci (Vascular Endothelial Growth Factor VEGF) vodi eksperimentalnom liječenju, lijekovima koji direktno ciljaju vaskularizaciju tumora. Pokazano je da je DCE-MR sposobna za brzu diferencijaciju između farmaceutskih dobitnika i gubitnika (17). Molekularno slikanje u onkologiji (MIO) je nova disciplina koja ujedinjuje molekularnu biologiju i slikanje in vivo radi vizuelizacije ćelijske funkcije i praćenja molekularnih procesa u živom organizmu, a da ih ne poremeti (utvrđivanje stanja prije bolesti, molekularnog stanja prije pojave simptoma, slikanje gen ekspresije). Omogućuje prikaz većine obilježja raka koja uključuju nekontrolisan rast, angiogenezu, hipoksiju kao i defekte u apoptozi i abnormalnosti u ekspresiji receptora faktora rasta i diferenciacionih antigena, pomoću biomarkera, za razliku od slikanja koja procjenjuju gustinu tkiva i sadržaj vode. Funkcionalne promjene omogućavaju da se razluči koji će tumori rano reagovati u toku terapije (18). Tehnike MI uključuju radiotraser slikanje/ nuklearne medicine, funkcionalnu MRI (fmri), optičko slikanje i UZ, u cilju identificiranja meta, u ćelijama i ćelijskim membranama i prezentacije glikolize. Molekularni slikovni agensi, poznati kao probe, mogu biti radiofarmaci, paramagnetski ili fluorescentni materijali ili na 68 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Šerif Bešlić, Selma Milišić: Slikanje magnetskom rezonancom tumora štitne žlijezde gasnim mjehurićima zasnovani agensi. MRI će igrati značajnu rastuću ulogu u MI, upotrebom magnetskih nanopartikula za fmri. Otkriće lijekova i njihov razvoj ima također koristi od procjene molekularno vođenog slikanja farmakokinetike i farmakodinamike (10). Slikanje gena ima za cilj da odredi lokaciju, trajanje i raširenost gen ekspresija u živim subjektima neinvazivnom vizuelizacijom bioloških markera radi rane dijagnoze i tretmana karcinoma (10). Namjera je identifikacija funkcionalnih i metaboličkih promjena koje prethode anatomskoj evidenciji bolesti, mjerenju isporuke lijeka i njegove efikasnosti i praćenju bazičnih ćelijskih procesa. Monokristalne nanopartikule željeznog oksida (MIONs) su korištene da se vežu na ili utkaju u tumorske ćelije, pokazujući potencijal MR za neinvazivno slikanje transgen ekspresije u identifikaciji karcinoma u njegovom ranom stagingu (9). MR Spektroskopija (MRS) se koristi u procjeni holin ekspresije sa ciljem da se dobije indeks proliferativnog kapaciteta tumora i za informsanje o relativnoj koncentraciji metabolita za vođenje biopsije (19). Slikanje tkivne hipoksije je bitno, jer može rezultirati od različitih bolesnih procesa uključujući tumor. Hipoksija dovodi do rezistencije na terapijski tretman i mijenja gensku ekspresiju. Podstiče stanice raka na dijeljenje, brže metastaziranje i na anaerobnu glikolizu kao izvor energije (20). Tumori koji su hipoksični teže bivaju liječeni od strane iradijacije. MR tehnika Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) u sklopu fmri, prati razlike u oksigenaciji krvi na osnovu paramagnetskih svojstava deoksihemoglobina i otkriva metabolički aktivne zone. Elektronska paramagnetska rezonansa (EPR) koja ispituje spining elektrona čiji je žiromagnetski odnos 659 puta veći od protona, je novi obećavajući način za neinvazivno mapiraje tkivne oksigenacije (20). Nanopartikule otvaraju vrata ranijoj detekciji karcinoma. One mogu biti natovarene s gadolinijem za ciljanje površine receptora i omogućiti slikanje i inhibiranje rane angiogeneze. Ultra male nanopartikule željeznog oksida (USPIO) koriste se za otkrivanje limfonodalnih metastaza. Zdravi limfonodi su tamni na T2W zbog akumulacije nanopartikula u makrofagima, a maligni su svijetli na T2W (nemaju makrofaga) (19). Inteligentni kontrasti hvataju gadolinijumski kontrast u kavez i ostaju nedetektirani sve do stizanja na mjesto djelovanja, mete enzima, ili ćelijskog jona. Interakcija između vode i gadolinijuma oslobođenog iz kaveza rezultira promjenama u T1 relaksaciji, koja može biti detektirana sa MR. Vrata kaveza se otvaraju samo kada nanopartikula dođe u kontakt sa određenim enzimom (9). Ulažu se sredstva u proizvodnju lijekova koji se mogu ciljano isporučiti za tretiranje karcinoma, povećati terapijsku efikasnost i minimizirati sporedne efekte, pomoću gasom-punjenih mikromjehurića. Membrane koje obuhvataju gas mogu biti označene s magnetskim nanopartikulima da omoguće nadzor sa MRI. Porast temperature od radio-talasa uzrokuje pucanje mikromjehurića kada oni stignu u tumor, Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 69

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 65-75. oslobađajući lijek unutar. Ovo može omogućiti način kreiranja individualne terapije za pacijente (21). Arterial spin labeling (ASL) tehnike su bile uvedene posljednjih godina, za kvantifikaciju tkivne perfuzije bez potrebe za primjenom kontrastnog sredstva. Koriste radiofrekventne (RF) impulse da magnetski označe spinove u cirkulirajućoj krvi, što omogućuje kreiranje kvantitativnih perfuzionih mapa (22). Aspiraciona biopsija tankom iglom (fine-needle aspiration biopsy-fnab) pod kontrolom ultrazvuka je najisplatniji dijagnostički metod u dijagnostici tiroidnih malignoma (1,6). Tirtoidni malignomi (tipovi) Maligne tiroidne neoplazme su najčešći endokrini tumori (dobro diferencirani papilarni karcinom predstavlja 70% svih malignoma, folikularni karcinom i miješane papilarno folikularne varijante 10%). Rjeđi, ali agresivniji su medularni karcinom 5%, anaplastični 5%, limfom, metastatske bolesti i sarkomi 1% (1). Anamneza o iradijaciji vrata, posebno kod djece, povećava rizik za pojavu maligniteta (5-10 puta) (22). Na MRI primarni tiroidni malignomi imaju visok T2W signal, a slični su mišiću na T1W slikama. Senzitivnost MRI za limfonodalne metastaze i recidiv je visoka. Recidiv se razlikuje od ožiljka, jer je hiperintenzan na T2W slikama, a ožiljak hipointenzan. Papilarni karcinom Diferencirani tiroidni karcinom Papilarni karcinomi su bilateralni ili multifokalni u 10-15% slučajeva (1). Obuhvataju 40-60%, a prema nekim i do 75% svih malignih tiroidnih tumora (6,8). To je najčešći endokrini tumor i predstavlja 2% svih humanih karcinoma. Iradijacija u djetinjstvu, Hashimoto tiroiditis i Graves-ova bolest su predisponirajući faktor (6). Metastazira u lokalne limfonode, u pluća, skelet ili CNS (1,2,6). Kod liječenih 20-o godišnje preživljavanje je opisano u 94%. Diferencirani tiroidni karcinomi (DTC) u djetinjstvu i adolescenciji su rijetki i pripadaju uglavnom papilarnoj grupi. Približno 90% pacijenata sa metastazama ima povećan nivo serum tireoglobulina, koji je visoko senzitivan i specifičan indikator rezidua i metastaza (1,6). MRI je efikasna u određivanju rasprostranjenosti metastatske bolesti. Lezije manje od 10 mm detektuju se sa MRI (12). Nerijetko metastaze izgledaju hiperintenzne na T1W slikama (1,6). Na T2W MRI, intenzitet signala zahvaćenih limfonoda je viši (23). Folikularni karcinom Na njega se odnosi 15-25% tiroidnih malignoma (5,6). Ima veliku sklonost metastaziranju s lošijom prognozom od papilarnog karcinoma (1). Minimalno invazivna forma ima 20-o godišnje preživljavanje od 95%, visokoinvazivna forma 53%. 70 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Šerif Bešlić, Selma Milišić: Slikanje magnetskom rezonancom tumora štitne žlijezde Metastazira u kosti (osteolitične) i pluća i lokalni recidivi su češći od limfonodalnih metastaza (8%) (2,6). Češće infiltrira lokalne krvne sudove i karotidne ovojnice. MRI tipično pokaže solidnu masu i korisna je za prikaz lokalne invazije, širenje u medijastinum i cervikalne limfonode. Kod folikularnog karcinoma aksijalna T1W MRI pokaže intermedijaran, a T2W pojačan intenzitet signala, dok T1W MRI poslije primjene kontrasta pokaže difuzno pojačanje (Slika 1 A,B) (1,12). Slika 1. A,B: Folikularni karcinom tiroidee. A) Aksialno postkontrastno pojačanje T1W, kompresija traheje i infiltracija okoline. B) Širenje tumora u prednji gornji medijastinum. Medularni karcinom Medularni karcinom čini 10% tiroidnih malignoma (2). 20-30% ih nastaje kao familijarna forma. 80-90% medularnih karcinoma luči kalcitonin (uzrokuje dijareju) koji je senzitivan indikator tumora (1,6). Medularni karcinom može dati kalcificirane metastaze vrata i jetre. Radikalna resekcija je cilj tretmana. Zbog hemotoksičnosti kemoterapije traženje koštanih metastaza za pre-tretman (whole body) MRI omogućuje pacijentu da primi internu radioterapiju kod niže doze i izbjegne sporedne efekte (6). MRI obično otkriva solidnu masu i limfadenopatiju s prikazom preoperativne anatomije i udaljenih metastaza. Anaplastični tiroidni karcinom Približno 10% tiroidnih malignoma su anaplastični karcinomi i zahvataju najčešće starije žene s dugotrajnom anamnezom multinodozne strume. Kod otkrića dijametar lezije tipično prelazi 5 cm. Pacijenti obično pate od kompresije i lokalne invazije gornjeg aerodigestivnog puta po čemu je karakterističan (2,6). Vrlo je agresivan s lošom prognozom (žive nekoliko mjeseci). Metastaze u pluća, kosti i mozak su česte i rasprostranjene. MRI se koristi za evaluaciju lokalnog i udaljenog širenja bolesti (1,6). Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 71