Antikoaguliantų vartojimo ypatumai senyvame amžiuje

Gerontologija 2012; 2013; 13(1): 14(2): 3 11 110 119 GERONTOLOGIJA Teorija ir praktika Antikoaguliantų vartojimo ypatumai senyvame amžiuje K. Vrotniakaitė, A. Marcijonienė, V. Šapoka Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas Santrauka Antikoaguliantų skyrimas ir skiriamų antikoaguliantų kontrolė tampa vis dažnesniu reiškiniu kasdieninėje gydytojo praktikoje. Fiziologiniai senėjimo procesai veikia ir krešėjimo sistemą, tad tinkamiausio ir mažiausiai žalos sukeliančio gydymo parinkimas tampa vis sudėtingesnis bei problematiškesnis. Taip pat daugėja susirgimų, tokių kaip giliųjų venų trombozė bei prieširdžių virpėjimas, apie kurių gydymą antikoaguliantais dažnai diskutuojama, norint surasti geriausius sprendimus ir saugiausius būdus padėti šiems pacientams. Šiame darbe aptariama amžiaus bei lyties įtaka kraujavimo rizikai bei hiperkoaguliacinėms būklėms tiek arterinėje, tiek veninėje sistemose. Apžvelgiami šiuo metu Lietuvoje dažniausiai naudojami antikoaguliantai (peroraliniai varfarinas bei naujieji geriamieji antikoaguliantai dabigatranas ir rivaroksabanas, parenteziniai heparinas, fondaparinuksas bei mažos molekulinės masės heparinai), jų pasirinkimo principai tiek gydymo, tiek pirminės ir antrinės prevencijos režime. Ypatingas dėmesys kreipiamas į senyvo amžiaus žmones, aptariami sunkumai, galintys kilti skiriant šiuos medikamentus vyresnio amžiaus pacientams. Adresas: V. Šapoka Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vidaus ligų, šeimos medicinos ir onkologijos klinika Santariškių g. 2, 08661 Vilnius El. paštas: Virginijus.Sapoka@santa.vu.lt Raktažodžiai: antikoaguliacija, senyvo amžiaus pacientai, hemostazė, naujieji antikoaguliantai, varfarinas, parenteriniai antikoaguliantai Įvadas Visuomenei senstant bet kokios srities gydytojui vis labiau aktualesnės tampa problemos, susijusios su vyresnio amžiaus ( 65 metai išsivysčiusiose šalyse) pacientų gydymu [1]. Senstančiame organizme kinta vaistų farmakokinetika ir farmakodinamika, medikamentinis gydymas tampa vis sudėtingesnis. Be medikamentų, skirtų širdies ir kraujagyslių ligų, diabeto gydymui, reikšmingai išauga ir antikoaguliantų vartojimas. Taip pat svarbiu aspektu tampa ir polifarmacija, kuri dar labiau apsunkina bet kokių vaistų skyrimą dėl nenumatytos sąveikos baimės. Daugelis širdies ir kraujagyslių ligų senyvame amžiuje turi ryšį su trombotiniais įvykiais. Dažniausios būklės, reikalaujančios antitrombotinio gydymo senatvėje, yra išeminė širdies liga, prieširdžių virpėjimas (PV), širdies vožtuvų patologija, aterosklerozinė kraujagyslių liga, trombinė plaučių arterijos embolija (PATE) kaip atskira patologija ar kaip giliųjų venų trombozės (GVT) komplikacija. Ypač dažnai tenka susidurti su antikoaguliantų skyrimu vyresniems pacientams GVT profilaktikai po įvairių operacijų, intervencijų ar tiesiog gulint ligoninėje. Senyvas amžius yra vienas svarbiausių ne tik galimų

Antikoaguliantų vartojimo ypatumai senyvame amžiuje trombotinių, bet ir kraujavimo įvykių rizikos veiksnių, kas lemia komplikuotą tinkamų antikoaguliantų parinkimą šiems pacientams. Dažnai sutinkamos kitos lydinčios ligos keičia antikoaguliantų skyrimo taktiką, priverčia tinkamai pasverti galimą naudos-žalos santykį. Neretai vyresnio amžiaus pacientams būdingi kognityvinės funkcijos sutrikimai, padidėjusi griuvimų tikimybė bei socialinės problemos, trukdančios iki galo nubrėžti bendras antikoaguliantų skyrimo gaires ir kaip įmanoma labiau sumažinti šalutinių reiškinių atsiradimą. Šio darbo tikslas apžvelgti ir susisteminti naujausius duomenis antikoaguliantų skyrimo ypatumų vyresnio amžiaus žmonėms tema. Tikslui pasiekti suformuoti pagrindiniai uždaviniai: apibendrinti bendrą amžiaus, lyties ir su jais susijusių veiksnių įtaką kraujavimui ir trombotiniams įvykiams; apžvelgti dažniausiai vartojamus antikoaguliantus (peroraliniai varfarinas, dabigatranas, rivaroksabanas, parenteziniai heparinas, fondaparinuksas, mažos molekulinės masės heparinai (MMMH)), jų skyrimo specifiką vyresnio amžiaus pacientams. Amžiaus ir lyties įtaka krešėjimo sistemai Amžius yra vienas svarbiausių nepriklausomų rizikos veiksnių, didinančių tromboembolinių įvykių tiek arteriniame [2, 3], tiek veniniame kraujotakos baseine [4], tiek priešingo efekto kraujavimo tikimybę [5]. Nustatyta, kad apie 60 proc. trombotinių įvykių veninėje sistemoje įvyksta vyresniems nei 70 metų pacientams [6]. Literatūroje išskiriami šie reikšmingiausi, su amžiumi susiję rizikos veiksniai, didinantys veninės trombozės tikimybę: navikiniai susirgimai, imobilizacija, gretutinės ligos, tokios kaip širdies nepakankamumas, lėtinė obstrukcinė plaučių liga bei cukrinis diabetas, pakaitinė hormonų terapija moterims, raumenų jėgos pokyčiai bei endotelio disfunkcija, fiziologiniai hemostazės pokyčiai bei senyvo amžiaus pacientų perkėlimas į slaugos namus. Senyvame amžiuje dažnai pasireiškia ir sinergistinis visų šių rizikos veiksnių poveikis [7]. Amžius ( 75 m.) taip pat yra PATE nepriklausomas rizikos veiksnys [8]. Senstant didėja D-dimerų koncentracija kraujo plazmoje, mažėja šio tyrimo specifiškumas, kas be abejo apsunkina veninės sistemos trombotinių įvykių diagnostiką [9]. Turint omenyje, jog PV itin dažnas vyresnio amžiaus pacientams [3], geriausiai amžiaus įtaka išanalizuota šio sutrikimo fone atsitinkantiems arteriniams tromboemboliniams įvykiams insultui. 75 metai yra nepriklausomas rizikos veiksnys tromboemboliniam įvykiui 2001 m. patvirtintoje CHADS2 skalėje [10]. Atlikus išsamesnes studijas paaiškėjo, kad ir jaunesnis amžius (65 74 metai) insulto riziką didina 2,05 karto, 75 metų 3,99 karto. Remiantis šiomis išvadomis, amžiui suteikta dar didesnė reikšmė atitinkamai duodant 1 arba 2 balus pagal amžiaus grupę CHA2DS2 VASc skalėje [11]. Ši skalė nuo 2012 m. rekomenduojama Europoje vertinant tromboembolinių komplikacijų riziką pacientams sergantiems PV [12]. Amžius svarbus faktorius ne tik PV, bet ir miokardo infarkto vystymuisi bei pacientams, turintiems mechaninius širdies vožtuvus. Studijoje, atliktoje gydant pacientus varfarinu suskirsčius į atskiras amžiaus grupes ir palaikant vienodą tarptautinį normalizuotą santykį (TNS), jau 60 metų turintys pacientai turėjo 1,3 padidėjusią riziką arteriniam tromboemboliniam įvykiui išsivystyti [5]. Kraujavimo tikimybė taip pat geriausiai ištyrinėta sergant PV ir vartojant varfariną insultui prevencijuoti. Šiuo konkrečiu atveju dažniausia komplikacija intracerebrinė hemoragija (ICH), kurios pasireiškimas itin apsunkina gydymo eigą. Daugelis studijų įrodė, jog net ir vyresnis nei 60 metų amžius yra svarbus rizikos veiksnys, kuris lemia didesnę kraujavimo tikimybę [5]. Fang ir kt. duomenys patvirtino, jog žmonėms, sergantiems PV ir vyresniems nei 80 metų, ICH tikimybė taip pat yra didesnė net ir nevartojant varfarino [13]. Populiariausiose kraujavimo rizikos vertinimo skalėse HEMORR2HA- GES [14] bei HAS-BLED [15], RIETE (veninėje sistemoje) [8], atitinkamai vyresnis ( ) nei 75 ir 65 ir 75 metų amžius taip pat yra išskiriamas kaip vienas kraujavimo tikimybę didinančių rizikos veiksnių. HAS-BLED skalė taip pat rekomenduojama naudoti Europoje remiantis 2012 metų PV gydymo gidu [12]. Svarbu pastebėti, jog dažniausiai vyresniems pacientams trombozę ir kraujavimą numatančiose skalėse surinktų balų suma yra didelė, rizikos ir naudos santykis dažnai yra apylygis. Vertinant lyties įtaką krešėjimo sistemai dažniausiai stengiamasi atmesti amžių, kaip faktorių, kuris gali ją labai reikšmingai keisti, todėl studijose parenkamos jaunų moterų kohortos. Pastebėtas skirtingas aktyvinantis ir slopinantis moteriškų lytinių hormonų poveikis skirtingoms krešėjimo sistemos dalims, kuris visumoje reikšmingai nelemia didesnės trombozės ar kraujavimo tikimybės. Nors natūralieji estrogenai turi protekcinį poveikį širdies ir kraujagyslių ligoms, nustatyta, jog senyvame amžiuje vartojama pakaitinė hormonų terapija ar specialios būklės, tokios kaip nėštumas, reikšmingai didina trombozės riziką [16]. Moterims, sergančioms PV, insulto rizika padidėja 1,6 karto lyginant su vyrais tai kaip ir amžius yra išskirta minėtoje CHA2DS2 VASc skalėje. Jei sergant PV vartojamas varfarinas insulto dažnis išlieka moterims didesnis, kraujavimo rizika išlieka ta pati 111

112 K. Vrotniakaitė, A. Marcijonienė, V. Šapoka [17], tačiau vyresniems nei 80 metų vyrams stebimas didesnis hemoragijų dažnis [18]. Dažniausiai vartojami antikoaguliantai senyvame amžiuje Varfarinas vitamino K antagonistas (VKA), kuris naudojamas ilgalaikei antikoaguliacijai jau per 50 metų. Sumažėjus vitamino K poveikiui, kraujyje sumažėja II, VII, IX, X krešėjimo faktorių, pasireiškia vaisto antikoaguliacinis poveikis. Net 99 proc. varfarino kraujyje yra susijungę su plazmos baltymais. Kadangi šis vaistas daugiausiai metabolizuojamas citochromo P450 CYP2C9 kepenyse ir šiek tiek kitų citochromų, tokių kaip CY P3A4, jį skiriant stebima ypatingai daug vaistų sąveikos atvejų. Tai itin aktualu senyvo amžiaus pacientams, kurie dažnai vartoja daug skirtingų vaistų [19]. Ypatingas dėmesys, hospitalizavus senyvo amžiaus pacientus, turėtų būti skiriamas antiagregantų, ciprofloksacino, amoksicilino, klaritromicino, trimetoprimo-sulfametoksazolio, protonų pompos inhibitorių, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo bei varfarino sąveikai, kuri labai padidina kraujavimo tikimybę [20]. Gydant šiuo vaistu senyvo amžiaus pacientus derėtų atsiminti, jog fiziologinis glomerulų filtracijos greičio (GFG) sumažėjimas vyresniame amžiuje taip pat reikšmingai turi įtakos šio vaisto farmakokinetikai. Atidus GFG monitoravimas naudojant CKD-EPI (Chronic Kidney disease equations in estimating) formulę (senyvame amžiuje ji tiksliau atspindi inkstų funkciją nei kitos) turėtų būti atliekamas atitinkamai dozuotei parinkti [21]. Taip pat senyvame amžiuje pastebimi ir farmakodinaminiai šio vaisto pokyčiai. Senyvo amžiaus pacientai tiesiog jautresni varfarinui dėl skurdesnės dietos ir mažesnio vitamino K, kaip antagonisto, gavimo su maistu [22]. Svarbu tai, kad be amžiaus labai didelę įtaką daro ir lytis moterims paprastai reikalingos mažesnės varfarino dozės [23]. Pagrindinės šio vaisto indikacijos yra insulto prevencija sergant PV bei ūmios GVT gydymas po pradinio gydymo parenteriniu antikoaguliantu. Tikslinis tarptautinis normalizuotas santykis (TNS) gydant šiuo antikoaguliantu 2,5, o leistinos svyravimo ribos, vadinamasis terapinis langas 2,0 3,0. Mažesnės vertės neužtikrina apsaugos nuo insulto, o TNS esant 4,0 ir > apsauga nuo insulto išlieka pakankama, tačiau ženkliai padidėja kraujavimo tikimybė [24]. Dozės, reikalingos tiksliniam TNS pasiekti, senyvo amžiaus pacientams dažnai yra net dvigubai mažesnės lyginant su dozėmis, kurios reikalingos 35 metų ar jaunesniam pacientui [25]. Būtent dėl šio jautrumo rekomenduojamos mažesnės nei 5 mg pradinės varfarino dozės [19]. Pastebėta, kad kiekvienais metais reikalinga savaitės varfarino dozė mažėja po 0,4 mg [23]. Siguret ir kt. siūlo iš pradžių taikyti 4 mg pradinę dozę, o TNS po trečios dozės galėtų leisti numatyti toliau reikalingą dozę reikiamam TNS palaikyti [26]. Jei pacientas išsekęs ar turi daug gretutinių ligų, rekomenduojamos net 2,5 mg dozės, kurios vėliau koreguojamos pagal tikslinį ir siekiamą TNS [19]. Pacientams, kuriems būdingas labilus ir sunkiai prognozuojamas TNS, patariama naudoti 100-150 µg vitamino K, norint išvengti didelių TNS svyravimų [27]. Dažniausiai labilus TNS stebimas senyvo amžiaus pacientams, tai neabejotinai padidina kraujavimo tikimybę. Dėl šios priežasties pastebima, jog gydytojai vengia skirti šį vaistą vyresniems nei 80 metų pacientams [28]. Svarbu paminėti, jog vyresniems pacientams taip pat aktuali ir griuvimų rizika, kuri didina ICH riziką. Nors varfarinas nedidina griuvimų dažnio, tačiau jį vartojant pacientų mirtingumas bei komplikacijos yra didesnės [29]. Vienas svarbesnių aspektų kalbant apie varfariną yra tai, jog jo terapinis langas yra siauras ir TNS sekimas, vartojant šį antikoaguliantą, yra būtinas. Tai daryti galima įvairiai, tačiau dažniausiai ši atsakomybė tenka bendrosios praktikos gydytojui (BPG) bei pačiam pacientui. Daugumai ligonių nešiojami asmeniniai TNS matuokliai yra finansiškai neprieinami. Be to, senyvo amžiaus pacientui dėl dažnų kognityvinių sutrikimų ar kaulų raumenų sistemos ligų gali būti sunku reguliariai nuvykti pas BPG arba pačiam sistemingai sekti savo TNS ir pranešti apie tai gydytojui, todėl kartais nelieka kitos galimybės kaip tik atsisakyti šio vaisto. Dėl patogesnio vartojimo režimo, efektyvumo ir saugumo vyresniems pacientams turėtų būti skiriami naujieji geriamieji antikoaguliantai (NGAK). Tačiau pacientams, kuriems šis gydymas yra per brangus, varfarinas yra pirmo pasirinkimo vaistas. Jis taip pat turėtų būti naudojamas, kai puikiai pavyksta sukontroliuoti TNS ir esant labai pažeistai inkstų funkcijai (kreatinino klirensas <30 ml/min.). Pacientams, kurie nesilaiko paskirto gydymo režimo, reguliarus TNS monitoravimas vartojant varfariną užtikrintų antikoaguliacijos efektyvumą [30]. Naujieji geriamieji antikoaguliantai Rivaroksabanas, Dabigatranas Varfarinas neatitinka daugumos reikalavimų, keliamų idealiam antikoaguliantui, todėl tai paskatino ieškoti naujųjų molekulių, kurios galėtu pakeisti šį seną rinkoje vaistą. Iš jų aptarsime du, t. y. rivaroksabaną (Xa faktoriaus inhibitorius) bei dabigatraną (tiesioginis trombino

Antikoaguliantų vartojimo ypatumai senyvame amžiuje inhibitorius), kuriuos jau galima įsigyti Lietuvos rinkoje. Pagrindiniai šių naujųjų antikoaguliantų skirtumai matomi adaptuotoje lentelėje. Vienas svarbesnių faktorių, ribojančių šių naujų antikoaguliantų skyrimą senyvo amžiaus pacientams, tai bendra jų kontraindikacija kreatinino klirensas <30 ml/ min., Lentelė. Pagal Rupert M. Bauersachs ir James M. Wooten [49,50]. Naujųjų antikoaguliantų dabigatrano ir rivaroksabano savybės ir jų palyginimas su vitamino K antagonistais. VKA Vitamino K antagonistai, PO peroraliai Antikoaguliantas VKA Rivaroksabanas (Xarelto) Dabigatranas (Pradaxa) Taikinys Nuo vitamino K priklausomi faktoriai (II, VII, IX, X) Xa Trombinas (IIa) Dozuotė 1 kartą/d pagal TNS 1 k/d PO 2 k/d PO Bioprieinamumas (proc.) didelis 80 100 24 88 Cmax (laikas, per kurį pasiekiama didžiausia koncentracija serume, val.) 1,5 2 4 1,5 3,5 T1/2 (pusinės eliminacijos laikas, val.) 36 42 5 13 12 15 Pašalinamas per inkstus Vyrauja inkstai 66 proc. 80 proc. Vaistų sąveika Labai didelė (daugelis antibiotikų, azoliai, fenitoinas) CYP3A4 (azoliai) ir P-gp inhibitoriai (rifampicinas) CYP3A4 (azoliai) ir P-gp inhibitoriai (rifampicinas). Monitoravimas Taip Ne Ne Vartojimas esant inkstų/ kepenų pažeidimui Pagal TNS Nerekomenduojamas esant kreatinino klirensui <30 ml/min. bei esant vidutiniam ar sunkiam kepenų pažeidimui Nerekomenduojamas esant kreatinino klirensui <30 ml/min. Trūkumai Daug sąveikų, priklausomybė nuo maisto, būtinas monitoravimas Negrįžtamai užblokuoja krešėjimo sistemą, brangus, mažai patirties, nežinomos ilgalaikės išeitys ir galimos sąveikos Negrįžtamai užblokuoja krešėjimo sistemą, reikia vartoti 2 kartus per dieną, brangus, mažai patirties, nežinomos ilgalaikės išeitys ir galimos sąveikos Privalumai Vartojamas tik 1 k/d, grįžtamas blokavimas, daug patirties skiriant ir vartojant VKA Nereikalingas monitoravimas, vartojamas tik 1k/d, mažesnė sąveika su kitais vaistais ir maistu, greitesnis veikimas lyginant su varfarinu Nereikalingas monitoravimas, mažesnė sąveika su kitais vaistais ir maistu, greitesnis veikimas lyginant su varfarinu Pašaliniai poveikiai Intrakranijinės hemoragijos, kraujavimo komplikacijos Epidurinės, spinalinės hematomos, kraujavimo komplikacijos, sinkopės Hiperjautrumas, dispepsija, gastritas, kraujavimo komplikacijos 113 kuris dažnas klinikinėje praktikoje ypač vyresnio amžiaus pacientams dėl lėtinio inkstų nepakankamumo. Vartojant naujuosius antikoaguliantus būtina sekti inkstų funkciją bent kartą metuose, o nustačius vidutinį inkstų funkcijos nepakankamumą 2 3 kartus per metus [12]. Taip pat labai svarbi paciento kooperacija ir paskirtų gydytojų nurodymų vykdymas: neišgėrus net ir vienos dozės, vaisto antikoaguliacinis efektas staiga mažėja. Kadangi nuolatinis sekimas vartojant šiuos medikamentus nevykdomas, nepakankama antikoaguliacija nebus taip greitai pastebėta kaip vartojant varfariną. Be to, ilgesnių stebėjimų trūkumas ir kaina bei vis dar ne iki galo aiškus

114 K. Vrotniakaitė, A. Marcijonienė, V. Šapoka kainos-efektyvumo santykis taip pat riboja šių antikoaguliantų skyrimą [31]. NGAK neturėtų būti skiriami pacientams su mechaniniais vožtuvais ar sergantiems onkologine liga [30]. Literatūroje išskiriamas ir šių vaistų antagonistų trūkumas, kurie itin reikalingi įvykus traumai ar esant kitos kilmės masyviam kraujavimui. Dabigatranui neutralizuoti gali būti taikoma dializė (šis vaistas 80 proc. pasišalina per inkstus) arba VIIa faktorius. Rivaroksabano poveikio mažinimui galimas protrombinazės komplekso koncentrato panaudojimas. Esant grėsmingai situacijai greitam poveikiui gauti tikslingiausia skirti šviežiai šaldytą plazmą bei VIIa faktorių [32]. Dabigatranas Tai pirmasis geriamas tiesioginis trombino inhibitorius FDA (JAV maisto ir vaistų administracija) patvirtintas insulto prevencijai. Pagal EMA (Europos vaistų agentūra), dabigatranas gali būti naudojamas insulto prevencijai pacientams sergantiems PV ir turėjusiems insulto ar praeinančios smegenų išeminės atakos epizodą anamnezėje, esant kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijai <40 proc., esant simptominiam širdies nepakankamumui. Dabigatranas turėtų būti skiriamas vyresniems nei 75 metų pacientams, taip pat vyresniems nei 65 metų pacientams, sergantiems hipertenzija, cukriniu diabetu arba koronarine širdies liga. RE-LY studijoje pacientams, sergantiems PV, dabigatrano efektyvumas (150 mg ir 110 mg) ir saugumas buvo lygintas su varfarinu. Vyresniems nei 75 metų pacientams abi nagrinėjamos dozės sukėlė mažiau ICH, tačiau ekstrakranijinių hemoragijų dažnis buvo toks pats arba didesnis lyginant su varfarinu [33]. Europos kardiologų draugijos PV gydymo gairėse [12] dabigatranas rekomenduojamas po 150 mg du kartus per dieną. Dozė mažinama iki 110 mg du kartus per dieną pacientams kartu vartojant sąveikaujančius vaistus (pvz., verapamilis, amiodaronas), esant vidutiniam inkstų funkcijos pažeidimui (kreatinino klirensas 30 49 ml/min.), HASBLED rizikos balų sumai esant daugiau už 3 arba vyresniems kaip 80 metų pacientams. Kai kreatinino klirensas yra <30 ml/min., dabigatrano skirti nerekomenduojama. Tačiau reikia paminėti, kad FDA yra patvirtinusi tik 150 mg ir 75 mg dozes (kai kreatinino klirensas 15 29 ml/min.), o pastarosios dozės efektyvumui ir saugumui patvirtinti trūksta prospektyvinių tyrimų [34]. Taip pat atlikta nemažai studijų dabigatrano efektyvumui įvertinti veninio tromboembolizmo gydymui bei prevencijai [35]. Dabigatranas jau yra naudojamas veninio tromboembolizmo profilaktikai po sąnario endoprotezavimo Europoje ir Kanadoje. Pirmoji 110 mg dozė turėtų būti išgeriama pirmą ketvirtą valandą po operacijos. Vėliau skiriama 220 mg, o gydymo trukmė rekomenduojama pagal atliktą operaciją: 10 dienų po kelio sąnario endoprotezavimo, o po klubo sąnario 28 35 dienos. Pacientams, sergantiems vidutiniu inkstų funkcijos nepakankamu (kreatinino klirensas 30 50 ml/ min.), vyresniems nei 75 metų pacientams ar pacientams, vartojantiems verapamilį ar amiodaroną, rekomenduojama 150 mg paros dozė [36]. Veninio tromboembolizmo gydymas ir antrinė prevencija šiuo naujuoju antikoaguliantu nėra patvirtinti nei Europoje, nei Amerikoje, tačiau studijų, patvirtinančių 150 mg dabigatrano efektyvumą vyresniems nei 75 metų pacientams, lyginant su varfarinu, yra [33, 37]. Studijose išryškėjo šalutinis dabigatrano poveikis dispepsija, kuri ypač pasireiškė vyresnio amžiaus pacientams (11 proc. lyginant dabigatraną su 5,8 proc. varfarinu) [33]. Be to, vartojant dabigatraną, statistiškai reikšmingai padidėja MI atvejų, tačiau bendrų mirčių atvejų dažnis yra mažesnis [38]. Deja, iki šiol vis daugiau pasigirsta svarstymų, kaip dozuoti šį vaistą senyvo amžiaus žmonėms daugėja duomenų, kad vyresniems pacientams dėl mirtinų kraujavimo komplikacijų dabigatranas turėtų būti skiriamas itin atsargiai [39, 40]. Rivaroksabanas Tai pirmas tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius, pasižymintis tais pačiais NGAK pranašumais ir trūkumais. Rivaroksabano vartojimo režimas (1 k/d.) patogesnis nei dabigatrano, tačiau jo nederėtų skirti, jei anamnezėje yra buvęs kraujavimas iš virškinimo trakto. Rivaroksabano vartojimas yra patvirtintas pacientams, sergantiems lėtiniu PV siekiant išvengti insulto komplikacijų tiek Europoje, tiek Amerikoje. Gydant šiuo vaistu pastebėtas mažesnis ICH bei mirtinų kraujavimų dažnis lyginant su varfarinu taip pat ir vyresniems nei 75 metų pacientams [41]. Vaistas naudojamas PV sergantiems pacientams su vienu ar daugiau rizikos faktorių, tokių kaip stazinis širdies nepakankamumas, arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas, praeinančioji išeminė ataka ar insultas anamnezėje bei vyresniems nei 75 metų pacientams. Remiantis PV gydymo gairėmis [12] rivaroksabano turėtų būti skiriama 20 mg 1 k/d., mažinant dozę iki 15 mg, jei nustatoma didelė kraujavimo rizika (HASBLED taškų sumai esant daugiau nei 3) arba esant vidutiniam inkstų funkcijos nepakankamumui (kreatinino klirensas 30 49 ml/min.). Šis antikoaguliantas kontraindikuotinas pacientams su vidutiniškai ir sunkiai sutrikusia kepenų funkcija (Child-Pugh B ir C) bei tiems,

Antikoaguliantų vartojimo ypatumai senyvame amžiuje kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min. Pasibaigus ROCKET studijai buvo pastebėta, kad rivaroksabanu gydytų pacientų grupėje išeminių įvykių nutraukus antikoaguliantą buvo daugiau. Dėl šių išvadų buvo pabrėžta papildomos antikoaguliacijos būtinybė keičiant antikoaguliantus [42]. Rivaroksabanas pirmas naujasis geriamasis antikoaguliantas, patvirtintas veninio tromboembolizmo gydymui (su PATE) ir antrinei profilaktikai Europoje. Pradiniam gydymui naudojama 15 mg rivaroksabano 2 k/d. pirmas 3 savaites, vėliau skiriama 20 mg dozė 1 k/d. 3 6 mėnesius, jei reikia, vaistą pratęsiant 6 12 mėnesius. Esant vidutiniam inkstų funkcijos pažeidimui ir jei pirminis susirgimas buvo GVT, bet ne PATE, 15 mg dozė tęsiama nekeičiant jos į 20 mg [43]. JAV jis skiriamas veniniam tromboembolizmui gydyti ir prevencijuoti, tačiau po pradinio gydymo. Rivaroksabanas taip pat naudojamas ir pirminei tromboembolizmo profilaktikai po didelės apimties ortopedinių operacijų Europoje ir JAV. Gydymas turėtų būti pradėtas 6 10 val. po operacijos skiriant 10 mg rivaroksabano 1 k/d. Šis vaistas turėtų būti tęsiamas tokiu pat režimu 5 arba 2 savaites atitinkamai atlikus klubo arba kelio sąnario endoprotezavimą. Visos šios patvirtintos indikacijos yra pagrįstos skirtingomis studijomis. Visose studijose senyvo amžiaus pacientams buvo stebimas didesnis tiek kraujavimų, tiek tromboembolinių įvykių skaičius, tačiau naudos-rizikos santykis buvo teigiamas visose grupėse [35]. Nefrakcionuotas heparinas Tai glikozaminoglikanas, kuris pasižymi anti-xa bei anti-iia faktorių aktyvumu, šiuo būdu slopindamas krešėjimo sistemą. Dėl labai silpnos absorbcijos iš VT, heparino vartojimo būdai klinikinėje praktikoje subkutaninis arba intraveninis. Heparinas didžiąja dalimi jungiasi su kraujo plazmos baltymais, o tai gali lemti nenuspėjamą jo farmakokinetiką. Gerai žinoma ir pavojinga jo komplikacija heparino sukelta trombocitopenija dėl heparino jungimosi su trombocitų 4 faktoriumi sukeliama organizmo antikūnių sintezė prieš savuosius trombocitus. Minėtinos ir alerginės reakcijos, neretai apsunkinančios ligos eigą ir paciento būklę. Kadangi nefrakcionuotas heparinas pakankamai senas vaistas, daugelis jo vartojimo indikacijų jau seniai patvirtintos įvairiausių studijų. Jo veiksmingumas veniniam tromboembolizmui gydyti ir prevencijuoti įrodytas ir abejonių nekelia, tačiau panaudojimas ženkliai sumažėjo atsiradus MMMH bei fondaparinuksui dėl patogesnio vartojimo, mažesnio komplikacijų dažnio. Dažniausiai senyvo amžiaus pacientams šis vaistas naudojamas GVT prevencijuoti, kai dėl inkstų funkcijos pažeidimo negalima naudoti MMMH. Pacientui esant >70 metų 5 000 TV heparino tris kartus per parą atitinka 40 mg enoksaparino ir tokios nefrakcionuoto heparino dozės turėtų būti taikomos profilaktikos režime (mažos dozės nefrakcionuotas heparinas). Veniniam tromboembolizmui gydyti heparinas skiriamas atsižvelgiant į paciento svorį. Rekomenduojama 80 TV/kg heparino sušvirkšti į veną iškart prieš nuolatinę infuziją heparinu 18 TV/kg/val., neviršijant 40 000 TV/ parą. Jei negalimas intraveninis režimas, rekomenduojama pradinė 333 TV/kg dozė į poodį, toliau hepariną tęsiant 250 TV/kg į poodį 2 kartus per parą. Aktyvuoto dalinio tromboplastino laiko (adtl) monitoravimas ir dozės parinkimas pagal adtl yra rekomenduojamas abiem režimais, tačiau skiriant hepariną intraveniniu būdu būtinas. Siektinas adtl prailgėjimas gydant heparinu 1,5 2,5 karto. Šis heparino dozės derinimas iš pradžių pagal svorį, o vėliau pagal adtl yra būtinas senyvo amžiaus pacientams, norint užtikrinti didžiausią saugumą šiai pažeidžiamai grupei [44]. Nustatyta, kad vyresni nei 75 metų pacientai, kuriems GVT gydymui naudojamas heparinas, dažniau kenčia nuo vidutinių ir masyvių kraujavimų. Todėl labai svarbu nepamiršti, jog dažniausiai dozės reikiamam adtl senyvo amžiaus pacientams pasiekti yra tiesiog mažesnės. Mažos molekulinės masės heparinas Tai depolimerizuotas heparinas, kuris, priklausomai nuo savo grandinės ilgio, turi skirtingą afinitetą trombinui. Anti IIa ir anti-xa efektas skiriasi tarp skirtingų šios klasės atstovų (pvz., deltaparinas, enoksaparinas ir kt.) priklausomai nuo grandinės ilgio. MMMH preparatai leidžiami po oda ir yra daug labiau nuspėjami nei nefrakcionuotas heparinas, todėl jų nereikia monitoruoti. MMMH klinikinėje praktikoje dažniausiai sėkmingai naudojami GVT prevencijuoti bei gydyti, skiriami pacientams, turintiems mechaninius širdies vožtuvus. MMMH pusinės eliminacijos periodas yra 4 5 valandos ir jie išskiriami beveik 100 proc. per inkstus, todėl šie antikoaguliantai netinka pacientams su sutrikusia inkstų funkcija. Inkstų pakenkimas lemia antikoagulianto kaupimąsi organizme, kas labai didina komplikacijų dažnį. Literatūroje minima mažesnė nei 30 ml/min. kreatinino klirenso vertė, kuomet jau nebereikėtų skirti MMMH, ypač enoksaparino, arba geriau skirti sumažintas šių antikoaguliantų dozes [45]. Amžius nėra indikacija MMMH dozės sumažinimui, išskyrus gydant MI su ST pakilimu 115

116 K. Vrotniakaitė, A. Marcijonienė, V. Šapoka vyresniems nei 75 metai pacientams enoksaparinu jo dozę tuomet reikėtų sumažinti [46]. Be to būtina paminėti, kaip ir nefrakcionuotas heparinas, MMMH gali sukelti trombocitopeniją. Ji dažniausiai pasireiškia 5 21 gydymo heparinais dieną. Todėl visais atvejais rekomenduojama kartoti kraujo tyrimus dėl galimos trombocitopenijos, o jai atsiradus atlikti antitrombocitinių antikūnų mėginius su mažo molekulinės masės heparinais in vitro. Jei antikūnai aptinkami, gydymą heparinais būtina nutraukti. Pastebėta, kad ir labai mažas inkstų pakenkimas lemia MMMH kaupimąsi organizme, tačiau dažnai šie antikoaguliantai tėra vienintelis galimas pasirinkimas. Nors anti-xa faktoriaus monitoravimas nėra taikomas praktiškai, atrodytų tikslinga monitoruoti anti-xa faktoriaus koncentraciją kraujyje siekiant ne pritaikyti dozę, bet pastebėti akumuliacijos procesą. Tai būtų labai aiški indikacija sumažinti MMMH dozę arba ieškoti kitų galimų sprendimų gydymo režime [47]. Sintetiniai pentasacharidai Fondaparinuksas Tai selektyvus netiesioginis anti-xa inhibitorius. Jis pasižymi silpnesnėmis alerginėmis reakcijomis, lyginant su nefrakcionuotu heparinu, nes gaminamas ne iš gyvūnų. Šio vaisto farmakokinetika daug lengviau nuspėjama nei heparino, be to, jam nebūdinga grėsminga heparino sukelta trombocitopenija. Praktikoje Fondaparinuksas neturi priešnuodžio, kaip heparinas, dėl to jo skyrimas ribojamas pažeidžiamoms grupėms. Atsižvelgiant į amžių, dozės korekcija neatliekama, tačiau nederėtų pamiršti inkstų funkcijos, kuri neretai būti pakenkta vyresniems asmenims. Vaisto nerekomenduojama skirti kreatinino klirensui esant mažiau nei 20 ml/min. Kreatinino klirensui esant tarp 20 50 ml/ min. jo dozė mažinama iki 1,5 mg vietoj įprastinės 2,5 mg/parą dozės [48]. Fondaparinukso efektyvumą GVT prevencijuoti parodė ARTEMIS studija, kurioje daugiau nei pusė pacientų buvo vyresni nei 75 metų. Jį naudojant stebėta šiek tiek didesnė žaizdos kraujavimo po operacijos tikimybė, dėl to fondaparinukso skyrimas ne toks populiarus tarp chirurgų, nors ir veikimas, pasak studijos, yra geresnis nei MMMH [47]. MATISSE studijos duomenimis, fondaparinuksas ne blogesnis nei MMMH pradinio GVT gydymo režime [35]. Išvados Amžius yra tiek veninio, tiek arterinio tromboembolizmo bei polinkio kraujuoti rizikos veiksnys, kuris dažniausiai reikšmingai neapriboja antikoaguliacinio gydymo indikacijų. Priešingai, šis gydymas senyvo amžiaus pacientui yra labai svarbus, tačiau komplikuotas procesas. Naujieji geriamieji antikoaguliantai labai intensyviai tyrinėjami ir pirmieji rezultatai yra daug žadantys, tačiau dar trūksta ilgalaikių stebėjimų, tyrimų atskirose pacientų grupėse, esant papildomiems rizikos veiksniams. Skiriant antikoaguliantus senyvo amžiaus pacientui svarbu atsižvelgti į daugelį veiksnių socialinę padėtį, kognityvinę būklę, kooperacijos norus ir galimybes. Itin svarbūs inkstų funkcijos rodikliai ir papildomi rizikos veiksniai, kurie gali kardinaliai keisti gydymo eigą ir pasirenkamą vaistą. Literatūra 1. Pasaulio Sveikatos Organizacija. Definition of an older or elderly person. http://www.who.int/healthinfo/survey/ageingdefnolder/en/ [žiūrėta 2013-04-30]. 2. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J. 2003; 24(11): 987 1003. 3. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: National implications for rhythm management and stroke prevention. The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001; 285(18): 2370 5. 4. Weill-Engerer S, Meaume S, Lahlou A, et al. Risk factors for deep vein thrombosis in inpatients aged 65 and older: A case-control multicenter study. J Am Geriatr Soc. 2004; 52(8): 1299 304. 5. Torn M, Bollen WL, van der Meer FJ, et al. Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med. 2005; 165(13): 1527 32. 6. Spencer FA, Gore JM, Lessard D, et al. Venous thromboembolism in the elderly. A community-based perspective. Thromb Haemost. 2008; 100(5): 780 8. 7. Engbers MJ, van Hylckama Vlieg A, Rosendaal FR. Venous thrombosis in the elderly: Incidence, risk factors and risk groups. J Thromb Haemost. 2010; 8(10): 2105 12. 8. Lopez-Jimenez L, Montero M, Gonzalez-Fajardo JA, et al. Venous thromboembolism in very elderly patients: Findings from a prospective registry (RIETE). Haematologica. 2006; 91(8): 1046 51. 9. Harper PL, Theakston E, Ahmed J, et al. D-dimer concentration increases with age reducing the clinical value of the D-dimer assay in the elderly. Int Med J. 2007; 37(9): 607 13.

Antikoaguliantų vartojimo ypatumai senyvame amžiuje 10. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: Results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA. 2001; 285(22): 2864 70. 11. Olesen JB, Fauchier L, Lane DA, et al. Risk factors for stroke and thromboembolism in relation to age among patients with atrial fibrillation: The Loire Valley Atrial Fibrillation Project. Chest. 2012; 141(1): 147 53. 12. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012; 14(10): 1385 413. 13. Fang MC, Go AS, Hylek EM, et al. Age and the risk of warfarin-associated hemorrhage: The anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation study. J Am Geriatr Soc. 2006; 54(8): 1231 6. 14. Gage BF, Yan Y, Milligan PE, et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: Results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006; 151(3): 713 9. 15. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010; 138(5): 1093 100. 16. Schwertz DW, Penckofer S. Sex differences and the effects of sex hormones on hemostasis and vascular reactivity. Heart Lung J Acut Crit Care. 2001; 30(6): 401 26. 17. Poli D, Antonucci E, Grifoni E, et al. Gender differences in stroke risk of atrial fibrillation patients on oral anticoagulant treatment. Thromb Haemost. 2009; 101(5): 938 42. 18. Poli D, Antonucci E, Testa S, et al. Gender differences of bleeding and stroke risk in very Old atrial fibrillation patients on VKA treatment: Results of the EPICA study on the behalf of FCSA (Italian Federation of Anticoagulation Clinics). Thromb Res. 2013; 131(1): 12 6. 19. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133(6 Suppl): 08 0670. 20. Bilen O, Teruya J. Complications of Anticoagulation. Disease-a-Month. 2012; 58(8): 440 7. 21. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009; 150(9): 604 12. 22. Jacobs LG. Warfarin pharmacology, clinical management, and evaluation of hemorrhagic risk for the elderly. Cardiol Clin. 2008; 26(2): 157 67. 23. Garcia D, Regan S, Crowther M, et al. Warfarin maintenance dosing patterns in clinical practice: Implications for safer anticoagulation in the elderly population. Chest. 2005; 127(6): 2049 56. 24. Fang MC, Chang Y, Hylek EM, et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2004;141(10): 745 52. 25. Routledge PA, Chapman PH, Davies DM, et al. Factors affecting warfarin requirements. A prospective population study. Eur J Clin Pharmacol. 1979; 15(5): 319 22. 26. Siguret V, Gouin I, Debray M, et al. Initiation of warfarin therapy in elderly medical inpatients: A safe and accurate regimen. Am J Med. 2005; 118(2): 137 42. 27. Ford SK, Moll S. Vitamin K supplementation to decrease variability of international normalized ratio in patients on vitamin K antagonists: A literature review. Curr Opin Hematol. 2008; 15(5): 504 8. 28. Marcucci M, Iorio A, Nobili A, et al. Factors affecting adherence to guidelines for antithrombotic therapy in elderly patients with atrial fibrillation admitted to internal medicine wards. Eur J Intern Med. 2010; 21(6): 516 23. 29. Gage BF, Birman-Deych E, Kerzner R, et al. Incidence of intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation who are prone to fall. Am J Med. 2005; 118(6): 612 7. 30. Gonsalves WI, Pruthi RK, Patnaik MM. The new oral anticoagulants in clinical practice. Mayo Clin Proc. 2013; 88(5): 495 511. 31. Limone BL, Baker WL, Kluger J, et al. Novel anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: A systematic review of cost-effectiveness models. PLoS One. 2013; 8(4). 32. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Old and new oral anticoagulants for venous thromboembolism and atrial fibrillation: A review of the literature. Thromb Res. 2012; 129(3): 392 400. 33. Dahl OE, Huisman MV. Dabigatran etexilate: Advances in anticoagulation therapy. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010; 8(6): 771 4. 117

118 K. Vrotniakaitė, A. Marcijonienė, V. Šapoka 34. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Safety review of post-market reports of serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate). http://www.fda. gov/drugs/drugsafety/ucm282724.htm [žiūrėta 2013-04- 30]. 35. Tun NM, Oo TH. Prevention and treatment of venous thromboembolism with new oral anticoagulants: A practical update for clinicians. Thrombosis. 2013; 183616(10): 21. 36. Europos vaistų agentūra. Summary of product characteristics (Pradaxa) http://www.ema.europa.eu/docs/ en_gb/document_library/epar_-_product_information/ human/000829/wc500041059.pdf [žiūrėta 2013-04-30]. 37. Schulman S. Treatment of venous thromboembolism with dabigatran. Curr Opin Pulm Med. 2012; 18(5): 410 5. 38. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: Meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012; 172(5): 397 402. 39. Dabigatran: Life-threatening bleeding. Prescrire Int. 2013; 22(135): 41 3. 40. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate): Drug Safety Communication Safety Review of Post-Market Reports of Serious Bleeding Events http:// www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/ SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm282820. htm [žiūrėta 2013-04-30]. 41. Paikin JS, Manolakos JJ, Eikelboom JW. Rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation: a critical review of the ROCKET AF trial. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012; 10(8): 965 72. 42. Patel MR, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, et al. Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: Analysis from the ROCKET AF trial (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2013; 61(6): 651 8. 43. Europos vaistų agentūra. Assesment report (Xarelto). http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_assessment_report_-_variation/ human/000944/wc500138505.pdf [žiūrėta 2013-04-30]. 44. Campbell NR, Hull RD, Brant R, et al. Aging and heparin-related bleeding. Arch Intern Med. 1996; 156(8): 857 60. 45. Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, et al. Meta-analysis: Low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med. 2006; 144(9): 673 84. 46. Clark NP. Low-molecular-weight heparin use in the obese, elderly, and in renal insufficiency. Thromb Res. 2008; 123(1): 21. 47. Robert-Ebadi HRM. Anticoagulation in the Elderly. Pharmaceuticals. 2010; 3: 3543 69. 48. Europos vaistų agentūra. Summary of product characteristics (Arixtra) http://www.ema.europa.eu/docs/ en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/000403/wc500027746.pdf [žiūrėta 2013-04-30]. 49. Bauersachs RM. Use of anticoagulants in elderly patients. Thromb Res. 2012; 129(2): 107 15. 50. Wooten JM. Comparing new anticoagulants. South Med J. 2012; 105(12): 665 9. Straipsnis įteiktas redakcijai 2013 m. birželio 1 d., priimtas spaudai 2013 m. birželio 20 d.

Antikoaguliantų vartojimo ypatumai senyvame amžiuje THE USE OF ANTICOAGULANTS IN ELDERLY K. Vrotniakaitė, A. Marcijonienė, V. Šapoka Vilnius University, Faculty of Medicine Abstract Treatment with anticoagulants as well as controlling this treatment is becoming an issue in doctor s everyday life. In the process of ageing it is complicated to choose the most suitable anticoagulant. As the population is ageing, two main conditions concerning hemostasis atrial fibrillation and deep vein thrombosis appear more common, which makes the doctors search for better schemes to treat patients in the most reasonable way. In this article the effect of age and gender on bleed- 119 ing as well as on coagulation in arterial and venous setting is described. The most popular anticoagulants (parenteric heparin, fondaparinux and low molecular weight heparin and oral warfarin, dabigatran, rivaroxaban) are discussed in a treatment and prophylactic setting. Age-related problems are considered in order to choose the best anticoagulant and treatment setting for elderly patients. The newest literature is reviewed and the most suitable guidelines are analyzed in reference to treating and preventing these conditions with all above mentioned anticoagulants. Key words: anticoagulation, elderly patients, hemostasis, new anticoagulants, warfarin, parenteric anticoagulants