INTERAKCIJE LIJEKOVA čimbenik individualne varijabilnosti u farmakoterapiji Prof. dr.sc. Vesna Bačić Vrca
INDIVIDUALNA VARIJABILNOST U FARMAKOTERAPIJI FARMAKOKINETIČKA VARIJABILNOST: kvantitativna različite koncentracije lijeka na mjestu djelovanja djelotvornost lijeka nastaje zbog razlika u apsorpciji, metabolizmu, distribuciji, eliminaciji FARMAKODINAMIČKA VARIJABILNOST: kvalitativna različiti odgovori na istu koncentraciju lijeka neočekivani učinci idiosinkrazijske reakcije uvjetovane genskim ili imunološkim razlikama
Čimbenici individualne varijabilnosti u farmakoterapiji dob bolesti i stanja trudnoća etnička pripadnost genski čimbenici interakcije lijekova
DEFINICIJA Interakcija lijekova promjena učinka jednog lijeka zbog istodobne i/ili prethodne primjene drugog lijeka Interakcije lijekova doprinose neželjenoj varijabilnosti odgovora na primijenjenu terapiju, koju je moguće spriječiti. Interakcije lijekova i: bolesti hrane, dijetetskih pripravaka vitamina, minerala biljnih lijekova
Lijekovi povučeni s tržišta zbog interakcija lijekova Mibefradil - blokator Ca kanala, 1998 Terfenadin - antihistaminik 1998 Astemizol - antihistaminik 1999 Cerivastatin hipolipemik 2001
Primary Worries in Primary Care Cost of Prescriptions once discharged Suffering Pain Receiving too much Medicine Side-Effects from a Medicine Getting an Infection in the Office/Hospital Having Enough Information Complications of Treatment Cost of Treatment Being Given Drugs that Interact Being Given the Wrong Drug 0 10 20 30 40 50 60 American Society of Health Systems Pharmacists. % of Patients ASHP American Patient Society Concerns of Health National Systems Survey Pharmacists. Research Report, ASHP Patient 1999. Concerns National Survey Research Report, 1999
Posljedice interakcija lijekova Najčešće ostaju ne prepoznate
Posljedice interakcija lijekova Promjene učinaka lijekova mogu kompromitirati tijek i ishod liječenja Usporavanje ili ubrzavanje terapijskog učinka Smanjenje i/ili izostanak t. učinka Povećanje t. učinka Potreba za dodatnim pregledima liječnika (i lijekovima) dodatni troškovi i mogući rizici
Posljedice interakcija lijekova Promjene učinaka lijekova mogu kompromitirati tijek i ishod liječenja Povećanje učestalosti i/ili intenziteta nuspojava nastanak novih nuspojava Intoksikacija Hospitalizacije Oštećenja i smrti
Učestalost nuspojava kao posljedica interakcija lijekova - HRVATSKA HALMED (retrospektivna studija;1209 izvješća 2005/2008) 38.7 % (498) izvješća povezano s potencijalnim interakcijama lijekova 7.8% (94) izvješća povezano sa stvarnim interakcijama lijekova od čega 56.4% (53) izvješća ozbiljne nuspojave kao posljedica interakcija lijekova Mirosevic Skvrce N et al. Croat Med J 2011;52:604-14
Uzroci nastanka interakcija lijekova? Politerapija - broj istovremeno korištenih lijekova Pripadnost rizičnim skupinama bolesnika bolesnici starije životne dobi bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i jetre bolesnici s kroničnim bolestima Kemijska struktura i svojstva lijeka metabolički put, potencijal inhibicije i indukcije CYP enzima, vezivanje za proteine plazme...
vjerojatnost Vjerojatnost pojave interakcija i broj istodobno korištenih lijekova teoretska vjerojat. interakcije aktualne interakcije broj lijekova Delafuente JC. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2003; 48:133-143
Potrošnja lijekova i prevalencija politerapije Osobe starije životne dobi ~12 % populacije, više od 1/3 ukupne potrošnje lijekova na Rp, u razvijenim zemljama Politerapija - procjena: 40% bolesnika > 65 g koristi 5 ili više različitih lijekova 12% bolesnika > 65 g koristi 10 ili više različitih lijekova *Gurwitz JH et al. JAMA 2003;289:1107 16.
Promjena prevalencije politerapije prema dobnim skupinama (Švedska 2005-2008) Porast prevalencije politerapije n 5 za 8.2% n 10 za 15%
Podjele interakcije lijekova Prema kliničkoj značajnosti Klinički značajne vs teoretski moguće Potencijalne Aktualne Stupnjevi kliničke značajnosti interakcija lijekova: C - umjereni klinički značaj D - ozbiljna interakcija X - kada je primjena kombinacije lijekova kontraindicirana
Podjele interakcije lijekova Prema posljedicama: Korisne i poželjne Štetne i nepoželjne Prema smjeru: Jednosmjerne A B Dvosmjerne A B Primjeri: IPP + ketokonazol karbamazepin + teofilin valproična kis. + karbamazepin
Podjele interakcije lijekova Prema mehanizmu nastanka: Farmakodinamičke interakcije primjeri farmakoterapijskih (ATK) skupina lijekova: antitrombotici (B01) - većinom farmakodinamičke interakcije antidepresivi (N06 2) - Farmakokinetičke interakcije primjeri farmakoterapijskih (ATK) skupina lijekova: antiepileptici 1.gen. (N03 A)-većinom farmakokinetičke interakcije statini (C10 A)
Farmakodinamičke interakcije ANTAGONISTIČKE Lijek + antidot (morfin + nalokson) agonisti β receptora + β blokatori SINERGISTIČKE Depresori CNS - ekscesivna pospanost Interakcije vezane uz promjene transport. mehanizam lijekova Triciklički antidepresivi + blokatori adrenergičnih neurona
Farmakodinamičke interakcije Interakcije uzrokovane poremećajem balansa elektrolita ACEI + diuretici koji štede K, preparati nadoknade K hiperkalemija Indirektne NSAIL + diuretici, antihipertenzivi učinak
koncentracija koncentracija Farmakokinetičke interakcije FAZA APSORPCIJE ODLOŽENA APSORPCIJA SMANJENA APSORPCIJA terapijski raspon terapijski raspon t t
nmol/ml nmol/ml Farmakokinetičke interakcije FAZA APSORPCIJE Vezivanje u GI-traktu levodopa karbidopa t (min) t (min) - bez FeSO4 - s FeSO4 Učinak fero-sulfata (tbl. 325mg) na plazma konc. levodope i karbidope (Sinemet 100/25 mg) kod bolesnika s Parkinson-ovom bolesti Campbell et al. Br J Clin Pharmacol 1990;30:599-605
Farmakokinetičke interakcije FAZA APSORPCIJE Vezivanje u GI-traktu Lijek Interaktant Učinak interakcije digoksin kolestiramin redukcija apsorpcije tetraciklini kinoloni antacidi s kationima (Al, Mg), soli Ca i Fe redukcija apsorpcije bifosfonati antacidi s kationima, soli Ca i Fe redukcija apsorpcije
Farmakokinetičke interakcije FAZA APSORPCIJE Promjena ph Primjer: antacidi, H2 blokatori, IPP + ketokonazol promjena ionizacije, apsorpcija kod normalnog ph želuca, kiseline - neionizirane, u alkalnom mediju ioniziraju, apsorpcija
Ketoconazole Cp (mcg/ml) Promjena apsorpcije ketokonazola vezana Ketoconazole Interactions uz promjenu ph ph-dependent absorption 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 0.5 1.5 2.5 4 6 12 Hours Keto K + Sucral K + Ranit Piscitelli S et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1765-71 Piscitelli S et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1765-1771 1771
Farmakokinetičke interakcije FAZA APSORPCIJE Promjena flore GI-trakta promjena GI flore neće značajno utjecati na apsorpciju većine lijekova Promjena motiliteta GI-takta usporavanje gastričkog pražnjenja odlaganje apsorpcije ubrzavanje gastričkog pražnjenja (metoklopramid) ubrzavanje apsorpcije povećavanje crijevne peristaltike (laksativi) asporpcija lijekova
Farmakokinetičke interakcije FAZA DISTRIBUCIJE Vezivanje za proteine plazme Albumini kiseli lijekovi (diazepam, varfarin, ASK, fenitoin) -kiseli glikoprotein bazični lijekovi (propranolol, lignokain) Primjer: ASK + valproična kis. Početno povećanje slobodne frakcije lijeka
Farmakokinetičke interakcije FAZA METABOLIZMA Najčešće klinički značajne interakcije!!! Hepatički metabolizam lijeka: I faza: oksidacija, hidroliza, redukcija II faza: konjugacija
CYP450 aktivnost u jetri % aktivnosti u metabolizmu lijekova % zastupljenosti u jetri CYP2E1 CYP1A2 CYP1A2 CYP2C CYP3A CYP2D6 CYP2E1 CYP2C CYP3A CYP2D6 Prisutan polimorfizam Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270:414
Farmakokinetičke interakcije FAZA METABOLIZMA INHIBICIJA - INDUKCIJA metaboličkih enzima Terapijske implikacije, ovisit će uvelike o biološkoj aktivnosti lijeka i/ili njegovih metabolita i n h i b i c i j a metabolizma konc. učinak lijeka i n d u k c i j a metabolizma konc. učinak lijeka
Farmakokinetičke interakcije FAZA METABOLIZMA CYP3A Odgovoran za metabolizam većine lijekova Supstrati: većina benzodiazepina većina inhibitora HMG-CoA-reductaze (statina) većina blokatora Ca kanala većina proteaze inhibitora većina ne- sedirajućih antihistaminika ciklosporina. Prisutan u GI-traktu i jetri
Farmakokinetičke interakcije FAZA METABOLIZMA CYP3A inhibitori: antifungici (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, posakonazol ) makrolidni antibiotici (eritromicin, klaritromicin) cimetidin induktori: Antiepileptici 1.gen (karbamazepin, fenitoin fenobarbiton) rifampicin Hypericum perforatum Grapefruit (furanokumarini)
Farmakokinetičke interakcije FAZA METABOLIZMA - Inhibicija Dresser GK et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:28 34
Farmakokinetičke interakcije FAZA METABOLIZMA CYP2D6 supstrati: kodein većina -blokatora većina tricikličkih antidepresiva SSRI (fluoksetin, paroksetin, fluvoksamin) duloksetin.. inhibitori : fluoksetin paroksetin haloperidol..
Farmakokinetičke interakcije FAZA METABOLIZMA CYP2C9 Supstrati: većina NSAIL varfarin (s) fenitoin Inhibitori: flukonazol CYP2C19 Supstrati: omeprazol klopidogrel fenitoin diazepam Inhibitori: ketokonazol omeprazol izonijazid
Farmakokinetičke interakcije FAZA METABOLIZMA CYP1A2 Supstrati: teofilin propranolol klozapin Inhibitori: fluorokinolonski antibiotici fluvoksamin cimetidin
Farmakokinetičke interakcije FAZA ELIMINACIJE INTERAKCIJE mogu nastati promjenom: - glomerularne filtarcije - tubularne sekrecije - ph urina i reapsorpcije iz proksimalnih tubula Primjer: antacidi + acetilsalicilna kis. ph urina tubularne reapsorpcije salicilata izlučivanje
Pojavnost interakcija lijekova Veliki je broj studija proveden u svrhu utvrđivanja razine pojavnosti interakcija, koje su se međusobno značajno razlikovale po dizajnu, metodologiji i rezultatima Aktualne vs potencijalne interakcije Pojavnost klinički značajnih interakcija lijekova u - općoj populacija >1 % (procjena) - bolesnika starije životne dobi ~30% i više Hohl CM et al. Ann Emerg Med 2001;38:666-71
Najčešće interakcije kod bolesnika st.ž.d. Interakcija Mehanizam i posljedice Klinički postupci Varfarin + NSAR Varfarin+ sulfonamidi Varfarin + makrolidni antibiotici Varfarin + kinolonski antibiotici učinak varfarina rizik krvarenja u GIT učinak varfarina, mehanizam nepoznat (moguće potiskivanje s plazma proteina, produkcija K vit.) konc. varfarina, inhibicijom metaboliz. rizik krvarenja u GIT učinak varfarina, mehanizam nepoznat (moguća inhibicija metabolizma, produkcija K vit.) Nadzirati protrombinsko vrijeme (PTV) Pratiti znakove krvarenja Smanjiti dozu varfarina za 50% tijekom i 1 tjedan po završetku antibiot. Terapije Nadzirati PTV Nadzirati PTV Pratiti znakove krvarenja Nadzirati protrombinsko vrijeme (PTV) Prilagoditi dozu varfarina Varfarin + fenitoin učinak varf. i/ili fenit., nepoznat meh. Nadzirati PTV i serum. konc. fenitoina ACE-inhibitori + nadomjesci K Hiperkalemija, ACE-i blokiraju nastanak aldosterona Nadzirati serum. konc. kalija ACE-inhibitori + spironolakton Hiperkalemija Nadzirati serum. konc. kalija Digoksin + amjodaron klirens digoksina,moguća intoksikacija Smanjiti dozu digoksina za 50% Digoksin + verapamil sinergizam provodljivost i kontrakcija srčanog mišića, bradikardija, srčani blok Zamijenitii verapamil Teofilin + kinolonski antibiotici metabolizam teofilina, intoksikacija Zamijeniti kinolon (moksifloksacin) Delafuente JC. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2003; 48:133-143
Najčešće interakcije kod bolesnika st.ž.d. 433 ispitanika 6,5 % interakcijama povezane nuspojave: 36.7% hospitalizacija 56.7% prekid terapije 6,6% bez intervencije Najčešće interakcije i posljedice: varfarin + ASK, GI-krvarenje ACEI + spironolakton, hiperkalemija simvastatin + eritromicin, miopatija Obreli Neto PR et al. J Pharm Pharmaceut Sci. 2012;15:332-43
Potencijalne interakcije lijekova u bolesnika starije ž. dobi s arterijskom hipertenzijom Od 265 ispitanika 90.6 % potenc. interakcija lijekova, uključujući međusobne interakcije antihipertenziva i diuretika Najčešća interakcija: antihipertenzivi + NSAIL Bacic Vrca V et al. Pharm World Sci 2010;32: 815-21
Potencijalne interakcije lijekova u bolesnika starije ž. dobi s arterijskom hipertenzijom Bacic Vrca V et al. Pharm World Sci 2010;32: 815-21
Potencijalne interakcije lijekova u bolesnika starije ž. dobi s arterijskom hipertenzijom Bacic Vrca V et al. Pharm World Sci 2010;32: 815-21
Zaključak Interakcije lijekova čimbenik su varijabilnosti terapijskih odgovora s mogućim značajnim posljedicama Interakcije lijekova dio su medikacijskih pogrešaka i moguće ih je spriječiti!
Zaključak U prevenciji interakcija lijekova nužan individualan pristup: medikacijska povijest (Rp + OTC lijekovi, biljni lijekovi, vitamini, minerali..) bolesnici koji uzimaju 2 lijekova bolesnici koji koriste lijekove s većim potencijalom za stupanje u interakcije (antiepileptici, varfarin, amiodaron, antiinfektivi, teofilin, digoksin itd.) bolesnici - pripadnici rizičnih skupina probir potencijalnih interakcija lijekova uz korištenje relevantnih baza podataka intervencija
Zaključak Značajna uloga farmaceuta u prevenciji interakcija lijekova zbog pozicije u medikacijskom ciklusu: zadnji stručni nadzor nad propisanom terapijom savjetovanje kod odgovorne automedikacije
Hvala na pažnji!