TUMORI KOSTI I MEKIH TKIVA

Paediatr Croat 2006; 50 (Supl 1): 265-273 Pregled Review TUMORI KOSTI I MEKIH TKIVA RANKA FEMENIĆ, LJUBICA RAJIĆ, ERNEST BILIĆ, JOSIP KONJA* Zloćudni tumori su bolesti od kojih danas najčešće umiru djeca u razvijenim zemljama. Opisani su tumori kosti i mekih tkiva koji se javljaju relativno rijetko. Za razliku od malignih tumora u odraslih, ovi su u djece u većini slučajeva izlječivi, no zbog svoje prirode i tijeka zahtijevaju pažljiv dijagnostički postupak, optimalni pristup liječenju i suradnju velikog broja stručnjaka u centrima namijenjenim djeci onkološkim bolesnicima te zbog procijene rezultata i prognostičkih činilaca suradnju među takovim centrima. Deskriptori: DJECA, TUMORI KOSTI, TUMORI MEKIH TKIVA Bolesti od kojih najčešće umiru djeca u razvijenim zemljama su maligni tumori. Jedno od 600 djece u dobi do 15 godina obolit će od tumorske bolesti. Postoje razlike u incidenciji tumora u dojenčadi i male djece te one u adolescenata (Tablica 1) (1). U dojenčadi i male djece tumori mekih tkiva čine prosječno 8% tumora, dok su primarni tumori kosti jako rijetki, za razliku od adolescenata gdje je udio sarkoma 8%, osteosarkoma 5%, a Ewingovog sarkoma 2% od ukupnog broja zloćudnih tumora (1). *Klinički bolnički centar Zagreb Klinika za pedijatriju Adresa za dopisivanje: Mr. dr. Ranka Femenić Klinički bolnički centar Zagreb Klinika za pedijatriju Zavod za dječju hematologiju i onkologiju 10000 Zagreb, Šalata 4 Za razliku od zloćudnih tumora u odraslih oni u djece su u većini slučajeva izlječivi kombinacijom kemoterapije, zračenja i kirurškog zahvata. Od prvih saznanja u 1950-im postoji stalan napredak u razvitku kemoterapije, pa danas ukupno izlječenje iznosi više od 50%. Ova oboljenja zbog svoje prirode i tijeka zahtijevaju suradnju pedijatrijskih onkologa/hematologa, lokalnih pedijatara, dječjih kirurga i ortopeda, radioterapeuta i fizijatara ali i psihologa, defektologa i nastavnika da bi se osigurao pažljiv dijagnostički postupak, optimalno liječenje i rehabilitacija kako bi djeca koja prežive imala kvalitetan život i dobru integraciju u obitelj i školu. Liječenje se provodi u centrima namijenjenim djeci - onkološkim bolesnicima. Zbog procjene rezultata liječenja i prognostičkih činilaca poželjna je međusobna suradnja između centara (2-5). Tumori se javljaju kao solidna tvorba, sa simptomima koje izravno uzrokuje tumor, i/ili sa nespecifičnim tzv. paraneoplastičnim simptomima (nenapredovanje u rastu i razvoju, gubitak na tjelesnoj težini, noćno znojenje, povišenje tjelesne temperature itd.). Važno je utvrditi radi li se o zloćudnom tumoru, zatim odrediti opseg proširenosti na okolinu, otkriti udaljene metastaze. Prije početka dijagnostičkog postupka potreban je precizan plan kako bi dijete izvrgli što manjim rizicima, nelagodi i bolnosti, te nepotrebnom ponavljanju pretraga. Dijagnostika je uglavnom slična za sve tumore. Fizikalnim pregledom u usnoj šupljini sumnju na maligni tumor pobuđuju sve izrasline koje su tvrde pri palpaciji. U nosnom ždrijelu tumori izazivaju opstrukciju nosa i može ih se zamijeniti adenoidima. Ove tvorbe mogu se pojaviti ispod razne nepca, a simptomi koji dijete dovode liječniku mogu biti povećanje limfnih čvorova na vratu. Tumorske izrasline mogu uzrokovati izljev u srednjem uhu. U nosu tumori najčešće zahvaćaju maksilarne sinuse, opstruiraju nos, a pojavljuje se dugotrajni i katkad sukrvavi iscjedak iz nosa. Mogu prodrijeti u usnu šupljinu ili orbitu i izazvati egzoftalmus. Bezbolan iscjedak iz uha s pojavom granulacija u vanjskom zvukovodu i otok mastoida upozoravaju na mogućnost rasta tumora u uhu. Laringealne tumore prati promuklost, a one smještene u traheji opstrukcija disanja. Medijastinalni tumori obično kasno daju nespecifične simptome poput dugotrajnog kašlja, a oni u prednjem medijastinumu, uz respiratornu insuficijenciju mogu ukazivati na opstrukciju gornje šuplje vene. Tumori u abdomenu najčešće se prezentiraju kao asimptomatska, palpabilna tvorba sve dok se npr. ne javi krvarenje u nekrotični centar tumora i ne izazove akutnu abdominalnu bol. Pažnju zatim treba obratiti na svako povećanje limfnih čvorova koje može biti pojedinačno ili u paketima većih dimenzija, i svako povećanje jetre i slezene. Bolnost i otok nad mišićima ekstremiteta i trupa te nad dugim i plosnatim kostima upućuje na tumor mekih tkiva, odnosno kostiju. Laboratorijska ispitivanja počinju jednostavnim krvnim testovima (SE, krvna slika), određivanjem biokemijskih parametara, enzima, metabolita, hormona, biljega aktivnosti tumora, preko aspiracione citologije tumora i punkcije koštane srži. Slijede slikovni prikazi 265

Tablica 1. Incidencija tumora u dojenčadi, male djece i adolescenata Table 1 Incidence of tumours in infants, children and adolescents tumora (rendgenske snimke, ultrazvuk, kompjuterizirana tomografija, scintigrafija, magnetna rezonancija), te konačno kirurški zahvat, radikalna operacija ili samo biopsija. Prikupivši informacije o položaju, veličini, širenju i invazivnosti tumora, postojanju udaljenih metastaza, kirurg u suradnji s pedijatrom-onkologom odlučuje o opsegu kirurškog zahvata, procjenjujući pri tome kozmetsko i funkcionalno oštećenje. Ukoliko je radikalna operacija nemoguća, učinit će se samo biopsija tumora. Slijedi najznačajniji u lancu dijagnostičkih postupaka - patohistološka analiza tumorskog tkiva kojom se uz pomoć svjetlosnog mikroskopa, imunohistokemije, monokolnskih antitijela, metoda molekularne analize i elektronskog mikroskopa utvrđuje vrsta i podrijetlo tumorskih stanica. U novije vrijeme su informacije na molekularnom nivou za specifični tumor pridonijele boljoj klasifikaciji posebno u tumora kostiju i mekih tkiva djece koji su vrlo primitivnog podrijetla, sličnog izgleda te se vrlo teško diferenciraju samo na bazi morfologije. Otkrivanje tumor specifičnih kromosomskih amplifikacija u pedijatrijskim 266 solidnim tumorima pridonosi dijagnostičkom i prognostičkom razvrstavanju tih lezija (2-5). Saznanjem o naravi i proširenosti tumora što za razliku od organ-specifičnih tumora dječje dobi (Wilms, hepatoblastom i dr.) u primitivnih solidnih tumora sa raznolikom distribucijom postoje usprkos novim dijagnostičkim metodama poteškoće koje predstavljaju veliki izazov za patologe jer se prema početnoj dijagnozi odabire metoda liječenja koja će djetetu omogućiti što duže preživljenje bez znakova aktivnosti bolesti, pa čak i izlječenje sa što manje kasnih posljedica (zaostajanje u rastu, sterilitet, sekundarni tumori)(7). Maligni tumori liječe se kombinacijom kirurškog zahvata, antitumorskih lijekova - citostatika i zračenja, prema tzv. protokolima. Citostatici su lijekovi koji djeluju na stanice u različitim fazama njihova ciklusa, no nažalost nisu selektivni pa uz njihovo djelovanje stradaju i zdrave, normalne stanice. Zračenje se provodi linearnim akceleratorom i kobalt terapijom. Doza zračenja mora biti tumoricidna, a polja određena tako da obuhvate tumor, a zaštite zdrava tkiva i vitalne organe. Mnogi protokoli nakon dijela sprovedene terapije predviđaju i tzv. "second look" operaciju, kako bi se odstranio ostatak tumora kojeg kemoterapija i iradijacija nisu uklonili. U nekih tumora primjenjuje se i transplantacija krvotvornih matičnih stanica. Transfuzijsko liječenje, antiemetike, uporaba sve djelotvornijih antibiotika širokog spektra, antivirusnih lijekova i antimikotika te faktora rasta hematopoeze, smanjuje komplikacije kemoterapije, a liječenje je sve uspješnije (2-6). EWINGOV SARKOM / PPNET Ewingov sarkom opisao je 1921. godine James Ewing kao tumor plosnatih i dugih kostiju osjetljiv na zračenje. Za ovaj maligni tumor s nediferenciranim malim okruglim stanicama se do 1980- ih mislilo da ima endotelijalno podrijetlo, no noviji podaci upućuju da se najvjerojatnije radi o najnezrelijoj stanici iz neuroektoderma (postganglijskih parasimpatičkih holinergičkih neurona). Mada je koštani tumor, Ewing sarkom može izrastati iz mekih tkiva - ekstraosalni Ewingov sarkom (EES) ili se može pojaviti kao diferenciraniji oblik poznat pod imenom periferni primitivni neuroekodermalni tumor (PPNET). Zbog toga je opće prihvaćen termin "Ewing sarcoma family of tumors" (ESFT). Citogenetske i molekulske analize tumorskog tkiva pokazuju pet recipročnih translokacija od kojih je najčešća t(11;22)(q24;q12) koja rezultira fuzijom gena EWS-FLI1 - (90 do 95% tumora) a slijedi je po učestalosti t(21;22)(q22;q12) čija je posljedica fuzija gena EWS-ERG (5-10% tumora). RT-PCR-om i FISH-om moguće je otkriti specifične prijepise EWS-FLI1 i EWS-ERG koje izražava tumor. Ove će metode olakšati dijagnozu koja je do sada zbog nedostatka specifične patološke slike uglavnom temeljena prema mjestu pojave tumora i isključivanju drugih tumora malih okruglih stanica (Tablica 2)(7). Tumor izaziva lokalnu bol u kostima ili otok mekih tkiva. Smješten je na dijafizama dugih kostiju (bedrene), i na plosnatim kostima trupa (kralješci, rebra, zdjelična kost). Češći je u drugoj dekadi života (75% dijagnosticira se prije 20 godine života a 90% prije 30 godine). Za razliku od osteosarkoma često postoji intermitentno povišenje tjelesne temperature, a javljaju se i drugi sistemni simptomi: gubitak na tjelesnoj težini, opća slabost i febrilitet, koji ujedno ukazuju na metastaze. Oko 25% bolesnika ima pri početku bolesti hematogene metastaze u plućima, kostima, koštanoj srži ili pleuri. Rendgenske snimke prikazuju tumor dijafiza koji se proteže do metafiza. Postoje miješani litički i slerozirajući defekti, ili lamele sa stvaranjem nove kosti. Oko ⅔ bolesnika ima i tumorsku masu koja se sastoji od mekog tkiva, a ponekad su prisutne patološke frakture. CT pluća i scintigrafija kosti sa tehnecijem neophodna je za traženje metastaza. Potrebna je i analiza koštane srži. Kompjuterizirana tomografija kosti na kojoj se nalazi primarni tumor daje vrijedne informacije o proširenju bolesti na meka tkiva i medularnu šupljinu, što je značajno pri planiranju operacije pri kojoj se otklanja kost uz čuvanje ekstre-

Tablica 2. Imunocitokemija Ewingovog sarkoma i drugih tumora malih plavih stanica Table 2 Immunocytochemistry of Ewing sarcoma and other tumours of small blue cells Marker Tipični Ewingov sarkom Atipični PPNET Neuroblastom RMS Limfom NSE - - + + +/- - S-100 - +/- + + +/- - NFTP - - -/+ + +/- - Desmin - - -/+ - + - Actin - - +/- - + - Vimentin + + +/- - + + Citokeratin +/- +/- +/- - +/- - LCA - - -/+ - - + HNK 1 +/- +/- + + + - β2-mikrogl. + + +/- - +/- + HBA71 + + +/- - + - miteta. Naime Ewingov sarkom širi se iz kosti u kojoj nastaje preko medularnog kanala, ili probija korteks i širi se u okolno meko tkivo, infiltrira okolne mišiće, i duž fascija često prelazi i preko proksimalnog zgloba. Preživljenje od oko 15% bilo je uz liječenje kirurškim zahvatom, a radioterapija kao izolirana metoda imala je još slabije rezultate od oko 10%. Ewingov sarkom nužno je liječiti kao sistemno oboljenje tz. kombinacijom kirurgije, zračenja i kemoterapije da se kontrolira primarni tumor, i eradiciraju udaljene metastaze. Kirurški zahvat ne smije biti suviše mutilirajući. Amputiraju se distalna fibula, tibia, talus, i kalkaneus. Tumore prstiju i malih tarzalnih i metatarzalnih kostiju liječe se hemiamputacijom stopala. Tumori rebara, klavikule i skapule se široko ekscidiraju, obično nakon preoperativne primjene citostatika. Proksimalna tibija, radijus i femur se ne amputiraju osim ako nisu jako destruirani. Zrači se cijela dužina zahvaćene kosti sa 6000-7000 cgy no kako te doze dovode do jakih fukcionalnih oštećenja u kombinaciji s kemoterapijom mogu se smanjiti na 4000-5000 cgy bez utjecaja na konačni ishod. "VACA", "VIDE", "VAI" i slične programe citostatskog liječenja preporučuju Intergroup Ewing's Sarcoma Study (IESS) i Coperative Ewung's Sarcoma Study (CESS). EURO-E.W.I.N.G. 99. Preživljenje uz ovakvu kombiniranu terapiju kreće se od 55-65% (2-8). OSTEOSARKOM U djece je osteosarkom najčešći primarni tumor kosti, češći je u dobi od 15.-19. godine, a do 13. godine je incidencija jednaka u dječaka i djevojčica, u starijoj dobi je učestaliji u dječaka. Genetski faktori učestvuju njegovoj patogenezi, i do sada je osteosarkom opisan u 16 srodnika. Gen u retinoblastomskom lokusu (regija 13q14) sudjeluje u genezi osteosarkoma. Bolesnici s nasljednim oblikom retinoblastoma imaju 500 puta veću vjerojatnost razvoju osteosarkoma. U etiologiji 25% osteosarkoma opisuje se mutacija heterozigotnosti za regiju 13q- 14 opisuje se u dvije trećine bolesnika. Jedini poznati faktor okoline koji ima sigurni utjecaj na razvoj osteosarkoma je radijacija. Oko 4% osteosarkoma nastaje oko 14 godina poslije zračenja kosti zbog nekog drugog tumora (7). Osteosarkom je zloćudna tvorevina vretenastih stanica. Izrasta iz mezenhimalnih stanica koje stvaraju kost. Karakteristično je da dio tumora stvara oseoid. Nije jedinstveni entitet, već postoji 9 inačica. Klasični osteoblastični, hondroblastični i fibriblastični, teleangiektatični, nisko maligni intraosalni, periostalni, malostanični i maligni fibrozni histiocitom. Simptomi se polagano razvijaju. Postoji sporo rastuća bolna tumorozna tvorba, zacrvenjena, osjetljiva, topla s ograničenom pokretljivošću ekstremiteta, a ponekad i patološka fraktura. Najčešći je osteosarkom femura (60%), tibije (30%) i humerusa (10%). Oko polovine bolesnika ima povišenu aktivnost alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze u serumu, a vrijednosti enzima grubo koreliraju s osteoblastičnom aktivnošću i veličinom tumora. Na rtg. snimkama vidi se ekscentrično položeno, uglavnom dobro ograničeno oštećenje metafize, koje djelomično ima gustu koštanu strukturu isprekidanu područjima niske gustoće. Korteks je nagrižen, a vide se vodoravni koštani šiljci koji se šire u okolno meko tkivo. Na krajevima tumora obično postoji trokutasto područje periostalne nove kosti. Scintigrafija kosti s kompleksom tehnecija 99 m s polifosfatom, difosfonatom ili pirofosfatom koji se nakupljana mjestu osteoblastične aktivnosti nije specifična ali je vrijedna u otkrivanju metastaza. Osteosarkom se širi koštanom šupljinom duž kosti na kojoj je nastao, krvnim žilama stvara udaljene metastaze najčešće na plućima (u 50% oboljelih nastaju već u 267

Tablica 3. Pregled osteogenih sarkoma (8) Table 3 An overview of osteogenics sarcomas (8) Tumor Dob u vrijeme dijagnoze Primarno mjesto javljanja Rtg izgled Posebne značajke Klinički tijek Fibrosarkom Druga do šesta Kao osteosarkom Obično litički Vretenaste stanice i kolagen bez osteida kao osteosarkom Hondrosarkom Treća do sedma Trup, zdjelica i proksimalni dio udova Destrukcija kosti i pahuljaste kalcifikacije Dugo trajanje simptoma, proliferirajuće tkivo je razvijena hrskavica bez tumorskog osteida Metastaze su rijetke moguća pojava i poslije mnogo godina Osteosarkom Konvencionalni Osteoblastični Hondroblastični Fibroblastični Teleangiektatični Druga i treća Druga i treća Oko koljena i ramena Kao osteosarkom Kao osteosarkom Varijabilna, ovisno o stupnju mineralizacije osteida Dominiraju litičke lezije sa malo ili bez skleroze Prisutan tumorski osteid: varijabilni stupanj osteoblastične, hondroblastične i fibroblastične diferencijacije Cistički, tumor nalik na šupljinu; krvlju ispunjeni prostori u tumoru Rana diseminacija u pluća i skelet Kao u konvencionalnom osteosarkomu Male stanice Druga i treća Sinhrono zahvaća multiple kosti Predominantno litički Moguće ga je zamjeniti Ewing sarkomom Kao u konvencionalnom osteosarkomu, osjetljiv na zračenje Multifokalni - Posteriorni položaj u distalnom femuru Multiple promjene u skeletu s gustim sklerotičnim lezijama Multipli primarni tumori/ metastatski primarni tumori Uvijek fatalan Paraostealni (jukstakortikalni osteosarkom) Treća i stariji Tibia i femur Izrasta iz korteksa, okružuje kost, izražena osifikacija Tumori male malignosti s karakterističnom rtg i patohist. slikom Polagan klinički tijek mala sklonost metastazama Periostalni (jukstakortikalni) Prva do sedma Tumor površno u korteksu Ograničen na periferiji korteksa Intermedijarna prognoza prvih 5-6 mjeseci, a u 20% bolesnika 2 godine od dijagnoze). Rijetko metastazira u jetru mozak, mezenterijalne limfne čvorove, bubreg, srce, perikard i pleuru. Osteosarkom samo u oko 3% slučajeva metastazira limfatičnim putovima. Prognostički faktori ovise o lokalizaciji primarnog tumora. Loš ishod imaju tumori ramenog obruča, lopatice, ključne kosti, rebara, kralježaka i zdjelice, te proksimalnih dijelova kostiju ekstremiteta. Slabija je prognoza u bolesnika mlađih od 10 godina, u muškom spolu, u djece s tumorom većim od 15 centimetara, te ukoliko je trajanje simptoma prije postavljanja dijagnoze duže od 2 mjeseca, ili se radi o nepovoljnom histološkom tipu (npr. hondroblastičnom). U prognostičke činioce ubrajamo: koncentraciju AP i LDH u serumu u vrijeme postavljanja dijagnoze, ploidnost tumora, gubitak heterozigotnosti, retinoblastomski gen, povećanu ekspresiju beta 3 izoforme transformirajućeg faktora rasta (TGF-β3), no početkom liječenja najvažniji je stupanj nekroza u primarnom tumoru (7-10). Nakon biopsije kosti današnji programi liječenja preporučuju predoperativnu kemoterapiju koja smanjuje tumor, i rizik rasapa tijekom operativnog zahvata, te omogućiti očuvanje ekstremiteta za kasnije postavljanje endoproteze. Slijedi operativni zahvat te ponovno kemoterapija. Preporučuju se kombinacija visokih doza metotrexata (8-12 gr/m 2 površine tijela) uz kalcijev folinat, adriblastin, visoke doze cisplatinuma i ifosfamida (COSS 86 - Njemačkog društva za pedijatrijsku onkologiju) ili visoke doze metotreksata uz kombinaciju adriblastina, ciklofosfamida, bleomicina i aktinomicina (T-10, Rosen G. i sur). Ovakvim pristupom terapiji preživljenje se kreće oko 80%. Prikaz ostalih osteogenih sarkoma sažet je u (Tablici 3). SARKOMI MEKIH TKIVA Sarkomi mekih tkiva potječu iz primitivnog mezenhima i čine oko 8% svih tumora dječje dobi. Rhabdomiosarkomi, sačinjavaju više od polovine ove grupe dok su sve ostale podgrupe oko 3% dječjih malignoma. To je heterogena skupina u kojoj se opisuju tumori glatkih mišića, vezivnog tkiva (fibroznog i masnog), krvožilnog tkiva i perifernog živčevlja. Tumori se histološki klasificiraju prema tipu tkiva odraslih kojem su najviše nalik (Tablica 4). U pedijatriji su najčešći sinovijalni sarkomi, fibrosarkomi, neurofibrosarkomi, dok su ostali tzv. nerabdoidni sarkomi mekih tkiva mnogo učestaliji u odrasloj dobi. 268

Tablica 4. Vrste nerabdoidnih sarkoma mekih tkiva Table 4 Types of nonrhabdoic sarcomas of soft tissues fibromatoze (desmoidni tumori) Tumori fibrozmog tkiva adultni i infantilni tip fibrosarkoma Fibrohistiocitni tumori maligni fibrozni histiocitomi Tumori masnog tkiva liosarkom Tumori glatkih mišića leiomyosarkomi angiosarkomi Tumori krvnih i limfnih žila hemangiopericitomi Tumori sinovijalnog tkiva sinovijalni sarkomi čime se postiže kontrola u 80% bolesnika. U bolesnika s infantilnim tipom fibrosarkoma poželjna je predoperativna kemoterapija (vinkristin, daktinomicin, ciklofosfamid ili ifosfamid). Za dezmoidne tumore gdje nakon operacije u rubovima postoji ostatno tumorsko tkivo opisuje se primjena iridijuma 192, nesteroidnia antireumatika, antiestrogena, te vinblastina i metotreksata. Ishod u bolesnika s metastazirajućim sarkomima mekih tkiva je loš i uz sve vidove liječenja 4-godišnje preživljenje manje je od 30%. (5, 11, 12). Tumori perifernih živaca Tumori kosti i hrskavice Tumori više tkivnih oblika Tumori nepoznate histiogeneze Najbolju prognozu u djece ima fibrosarkom koji se javi prije 4 godine života lokalno je agresivan i nema sklonost metastaziranju te se može izliječiti samo kirurškom resekcijom. Iako se ovi tumori mogu javiti na svim dijelovima tijela najčešći su na trupu i ekstremitetima, a počinju kao bezbolna izraslina. Poteškoće se jave zbog širenja na okolne anatomske strukture. Sistemni simptomi su jako rijetki. Opisuju se hipoglikemije i hipofosfatemični rahitis u bolesnika s hemangiopericitomom, a hiperglikemija uz fibrosarkom pluća. Na razvitak nerabdoidnih sarkoma utječu genetski faktori npr. promjene p53 tumor supresorskog gena i faktori okoline - pojava ovih tumora u prethodno ozračenim regijama (maligni fibrozni histiocitom) i veza s EBV infekcijom (leiomyosarkom) u bolesnika s AIDS-om. Tumori se klasificiraju histološki prema vrsti tkiva na koje podsjećaju, a za razvrstavanje često je potrebna imunohistokemijska analiza uz pregled uzorka svjetlosnim i elektronskim mikroskopom te u novije vrijeme prepoznavanje karakterističnih kromosomskih abnormalnosti i preuredbi gena RT-PCR tehnikom (Tablica 5). Za kliničko ponašanje ovih tumora važni parametri su celularnost, stanični maligni Schwanomi periferni neuroektodermalni tumori (PNET) ekstraosalni osteosarkomi ekstraosalni miksoidni hondrosarkomi ekstraosalni mezenhimalni hondrosarkomi maligni mezenhimomi alveolarni mekotkivni sarkomi epiteloidni sarkomi clear cell sarkomi pleomorfizam, mitotska aktivnost, stupnjevi nekroza i invazivnost rasta. Pediatric oncology group (POG) vodi prospektivnu studiju u kojoj opisuje tri stupnja a klinički stadiji isti su kao i za rhabdomiosarkome (Tablica 8). Terapiju ovih tumora zbog njihove rijetkosti planira tim stručnjaka individualno i poželjno je sve bolesnike uključiti u multicentrične studije. Najvažnija je široka kirurška resekcija do u zdravo tkivo te iradijacija Tablica 5. Citogenetske promjene u nerabdoidnih sarkoma mekih tkiva Table 5 Cytogenetic changes in nonrhabdoic sarcomas of soft tissues RHABDOMIOSARKOM (RMS) Rhabdomiosarkom je po učestalosti treći ektrakranijalni tumor (iza neuroblastoma i Wilmsovog tm.). Potječe od primitivnog ili nediferenciranog mezenhima koji ima sposobnost diferenciranja u mišić. Karakteristična stanica je rabdomioblast, primitivna mišićna stanica s eozinofilnom citoplazmom poprečno prugastim ili uzdužnim miofibrilima, te često granulama glikogena u citoplazmi. Elektronski mikroskop pokazuje stanice s ekscentričnim jezgrama, izraženim mitohondrijima i velikim brojem finih i grubih filamenata koji formiraju tzv. Z- pruge. Većina RMS dijagnosticira se u djece dobi manje od 6 godina. RMS može nastati bilo gdje u tijelu, a njihova lokalizacija ovisi o dobi i histološkom tipu. HISTOLOGIJA KROMOSOMSKE PROMJENE PROMJENE GENA Infantilni tip fibrosarkoma trisomija 11; i +8+17+20 Neurofibrosarkom delecija 17q11.2 maligni fibrozni histiocitom hemangiopericitom Alveolarni mekotkivni sarkom Leiomyosarkom 19p+, ringkromosom t(12;19)(q13;q13.3) t(13;22)(q22;q13,3) 17q25 abnormalnost t(12;14) Sinovijalni sarkm t(x;18)(p11,2:q11,2) SYT/SSX Clear cell sarkom t(12;22)(q13-14;q12-13) ATF1/EWS Miksoidni liposarkom t(12;16)(q13;p!!) FUS/CHOP 269

Tablica 6. Anatomska distribucija rabdomiosarkoma (podaci: Intergroup Rhabdomyosarcoma Study) Table 6 Anatomic distribution of rhabdomyosarcomas (data: Intergroup Rhabdomyosarcoma Study) Lokacija broj bolesnika % Glava i vrat 157 28 Genitourinarni trakt 118 21 Ekstremiteti 98 18 Orbita 54 10 Retroperitoneum 41 7 Trup 38 7 Gastrointestinalni trakt i jetra 16 3 Intratorakalna regija 14 2 Perineum i anus 12 2 Ostalo 6 1 Ukupno 554 100 RMS na glavi i vratu javlja se najčešće u djece mlađe od 8 godina ako sa javlja u orbiti gotovo je uvijek embrionalnog tipa, tumori ekstremiteta češći su u adolescenata i alveolarnog su podtipa, a tumori mokraćnog mjehura i vagine su botrioidnog podtipa i gotovo se isključivo javljaju u dojenčadi. Anatomska distribucija RMS navedena je u tablici 6. Većina RMS se javlja sporadično, no u dijelu slučajeva postoji veza s određenim obiteljskim sindromima (neuneurofibromatoza, Li-Fraumeni sindrom, adrenokortikalni karcinom i rano javljanje karcinoma dojke u odraslih srodnika), a opisuje se trostruko i veća pojavnost u djece čije su majke uživale marihuanu godinu dana prije poroda a peterostruka uz uživanje kokaina (1). Tradicionalna klasifikacija dijeli RMS na embrionalni, alveolarni i botrioidni tumor. Citogenetska analiza embrionalnog tipa pokazuje da je u većini slučajeva izgubljena heterozigotnost za kromosom 11p, što upućuje da je gen za ovu regiju uključen u malignu transformaciju. Alveolarni tip podsjeća na plućne alveole obložene trabekulama vezivnog tkiva i jednim ili više slojeva stanica sa praznim prostorom. Ovaj sa oblik javlja češće na trupu, udovima i perianalnoj regiji. Čest je nalaz translokacija t(2;13)(q35;q14). Novija klasifikacija bazirana na citološkoj slici opisuje anaplastični, monomorfni i tip sa 270 okruglim stanicama i miješani tip. Anaplastična i monomorfna inačica čine oko 20% RMS i vezuje ih se uz nepovoljnu prognozu (1-5). Tablica 8. Klinički stadiji rabdomiosarkoma i mjerila za njihovu procjenu Table 8 Clinical stages of rhabdomyosarcomas and measures for their evaluation I stadij II stadij III stadij IV stadij Simptomi su različiti, ovisno o mjestu na kojem se tumor nalazi. Metastazira u susjedne organe, širi se limfnim i krvožilnim sustavom, zahvaća regionalne limfne čvorove, pluća, jetru, koštanu srž i mozak. Metastaze se u 75% bolesnika javljaju za 6 mjeseci, a u 85% za godinu dana od otkrivanja tumora. Oko 15-20% djece s RMS nazofarinksa, paranazalnih sinusa, nosne šupljine, fose pterigopalatine te infratemporalne fose mastoida, srednjeg uha i zvukovoda lako se zbog blizine moždanih ovojnica širi u središnji živčani sustav i u pravilu ne uzrokuju poteškoće izuzev u uznapredovanom stadiju. Nasuprot tome tumori orbite otkrivaju se rano, ne mogu se nezamijećeno širiti na okolinu, a slabo su im dostupne limfne žile. Kirurški zahvat obično se ograničava na biopsiju, a liječenje se provodi kemoterapijom i zračenjem sa 4140 do 4500 cgy, što daje trogodišnje preživljenje bez znakova bolesti veće od 90%. Tumori ekstremiteta većinom se nalaze u adolescenata, obično su alveolarne histologije i imaju lošu prognozu. Tumori mokraćnog mjehura obično su površinski, metastaziraju tek u uznapredovanom stadiju, i po tome se razlikuju od RMS prostate koji pri otkrivanju ima udaljene metastaze u 40% pacijenata. Tumori perianalne regije su uglavnom alveolarnog tipa i imaju lošu prognozu. Vaginalni tumori u djevojčica javljaju se najčešće u ranoj dobi i u 90% bolesnica imaju povoljnu prognozu nakon operativnog zahvata (prednje egzenteracije), zračenja i kemoterapije. Tumori uterusa javljaju se u adolescentica, i to u dva oblika: kao polipi sa dobrom prognozom i kao opsežne infiltracije stjenke koje unatoč opsežnom kirurškom zahvatu i intenzivnoj polikemoterapiji imaju lošu prognozu. Paratestikularni tumori ja- Lokaliziran tumor i u cijelosti reseciran, regionalni limfni čvorovi nisu zahvaćeni tumor se nalazi u mišiću ili organu iz kojeg izrasta tumor prelazi na područje izvan mišića ili organa iz kojeg izrasta Lokaliziran tumor, mikroskopski potvrđena ostatna ili regionalna bolest uglavnom reseciran tumor, mikroskopski potvrđen ostatni tumor, regionalni limfni čvorovi negativni regionalna tumorska bolest. kompletno resecirana, limfni čvorovi pozitivni ili negativni regionalana bolest s pozitivnim čvorovima, uglavnom resecirana, mikroskopski potvrđen ostatni tumor Nekompletno reseciran tumor sa značajnom ostatnom masom Udaljene metastaze prisutne pri otkrivanju tumora

Tablica 7. Polikemoterapijski protokoli za liječenje rabdomiosarkoma (GPOH-CWS studijska grupa) Table 7 Polychemotherapeutic protocols for treatment of rhabdomyosarcomas (GPOH-CWS study group) Doze u miligramima na kvadratni metar površine tijela VA VINCRISTIN VCR 1,5 mg 6 x u razmacima ACTINOMYCIN D AMD 1,0 mg od tri tjedna VAC VINCRTSTIN VCR 1,5 mg ACTINOMYCIN D AMD 1,0 mg 6 x u razmacima CYCLOPHOSPHAMID CYC 300 mg od tri tjedna VACA VINCRISTN VCR 1,5 mg tjedan 1, 4, 7, 10 ADRIBLASTIN ADR 20 mg tri dana tjedan 4, 10 CYCLOPHOSPHAMID CYC 1200 mg tjedan 1, 4, 7, 10 ACTINOMYCIN D AMD 0,5 mg tri dana tjedan 1, 7 VDAC VINCRISTIN VCR 1,5 mg tjedan 2, 3, 4 DACARBAZIN DTIC 250 mg pet dana tjedan 1.7 ACTINOMYCIN D AMD 0,5 mg tri dana tjedan 4 CYCLOPHOSPHAMID CYC 1200 mg tjedan 1, 4, 7 VAPAC VINCRISTINE VCR 1,5 mg tjedan 1. 2. 3. 4 ADRIBLASTIN ADR 30 mg dva dana tjedan 1, 7 CISPLATIN CPL 120 mg tjedan 1, 7 ACTINOMYCIN D AMD 0.5 mg tri dana tjedan 4 CYCLOPHOSPHAMID CYC 400 mg tri dana tjedan 4 IVA IPHOSPHAMIDE IFO 3,0 gr tjedan 1 VINCRISTINE VCR 1,5 mg tjedan 1 (2 i 3) ACTINOMYCIN D AMD 1,5 mg tjedan 1 VAIA IVA IPHOSPHAMIDE IFO 3,0 gr dan 1 i 2/tjedan 1 i 7 VINCRISTINE VCR 1,5 mg tjedan 1 (2 i 3) i 7 ACTINOMYCIN D AMD 1,5 mg tjedan 1 i 7 VAI IPHOSPHAMIDE IFO 3,0 gr dan 1 i 2/tjedan 1 i 7 VINCRISTINE VCR 1,5 mg tjedan 1 (2 i 3) i 7 ADRIBLASTIN ADR 40 mg dan 1 i 2 tjedan 4 CEVAIE IVA IPHOSPHAMIDE IFO 3,0 gr dan 1, 2 i 3/tjedan 1 i 7 VINCRISTINE VCR 1,5 mg tjedan 1 (2 i 3) ACTINOMYCIN D AMD 1,5 mg tjedan 1 CEV CARBOPLATINUM Carbo 500 mg dan 1 tjedan 4 EPIRUBICIN Epi 150 mg dan 1 tjedan 4 VINCRISTINE VCR 1,5 mg tjedan 4 (5 i 6) IVE IPHOSPHAMIDE IFO 3,0 gr dan 1, 2 i 3 / tjedan 7 VINCRISTINE VCR 1,5 mg tjedan 7 ETOPOSID (VP-16) ETO 150 mg dan 1,2 i 3/ tjedan 7 271

vljaju se kao jednostrana oteklina iznad testisa, a ispod površinskog ingvinalnog prstena, metastaziraju limfnim putovima u retroperitonealne limfne čvorove, a rjeđe venoznim putem u pluća i kosti. Prognoza ovisi o proširenju tumora pri postavljanju dijagnoze (2-6, 13). Liječenje je operativno, radikalno kada je moguće, nakon čega slijede kemoterapija i radioterapija. Najčešće upotrebljavani protokoli su "VACA","VAC", i "VA" te "VDAC" i "VAPAC" ili prema CWS 96 programu "VA", "IVA", "VAIA" i "CE VAIA" (Tablica 7) u kombinacijama prema stupnju proširenosti tumora (Tablica 8) tj. stadiju bolesti. Bolesnici u prvom stadiju bolesti će nakon kompletne resekcije tumora primiti polikemoterapijski protokol "VACA" i u razmacima od po tri tjedna šest puta "VA". Bolesnici stadija IIa će nakon operacije u kojoj je tumor uglavnom reseciran, primiti dva puta protokol "VACA", slijedit će druga operacija s pokušajem kompletne resekcije, a potom zračenje tumora sa 4000 cgy i šest puta protokol "VAC" u trotjednim intervalima. Stadij IIb i IIc će nakon nepotpune resekcije biti tretirani dva puta s "VACA" programom, slijedit će radikalna operacija, zatim zračenje tumora sa 4000 cgy i regionalnih limfnih čvorova s 3000 cgy i nakon toga još dva ciklusa "VACA" i šest ciklusa "VAC". U III stadiju, nakon biopsije ili djelomične resekcije, slijedi "VACA", zatim "VAPAC", druga radikalnija operacija, zračenje tumora sa 5000 cgy i regionalnih limfnih čvorova s 3000 cgy, a po tom još dva puta "VAPAC" i šest puta "VAC". Bolesnici s IV stadijem će nakon biopsije primati dva puta "VACA", slijedi kompletno odstranjenje tumora, ako je moguće, zračenje primarnog tumora s 5000 cgy i naizmjenična primjena četiri "VDAC" i "VACA" ili "VDAC" i "VAPAC" kombinacije citostatika. Ukoliko nema smanjenja tumora na terapiju primijenit će se izrazito agresivni "VAIA" "CE VAIA" programi (Tablica 7) (13-15). Recidivi se podvrgavaju još intenzivnijim polikemoterapijskim protokolima "VAIA" "CE VAIA" (Tablica 7) u kojima se uvode novi lijekovi (Tablica 7) (etopozid - VP 16, ifosfamid i karboplatinum) (16). Opisuje se i istražuje nova metoda 272 primjene citostatika uz regionalnu hipertermiju. Zakaže li sve navedeno, na raspolaganju još ostaje metoda hipertermije cijelog tijela koja se za sada koristi u rijetkim centrima. Prognoza ovisi o dobi djeteta i bolja je u mlađe djece. Na uspjeh liječenja nadalje utječe i stadij bolesti. Postoje izvješća o trogodišnjem preživljenju bolesnika bez znakova aktivnosti bolesti u 83% s I, 68% s II, 37% s III, i 19% sa IV stadijem bolesti. Prema mjestu javljanja, bolji su rezultati u usnom ždrijelu i šupljini, dušniku, parotidnoj regiji i vlasištu (petogodišnje preživljenje 90%) nego u vratu (51%). Još je neizvjesniji ishod u bolesnika s tzv. parameningealnim položajem tumora (uho, nosna šupljina, paranazalni sinusi), gdje se on širi u središnji živčani sustav. U ovih se bolesnika u okviru terapije preporuča i profilaktičko davanje citostatika intratekalno (13-15). LITERATURA 1. Langmuir P, Aplenc R, Adamson PC. Oncology. U: Polin RA, Ditmar MF, ur Pediatric Secrets, 3 izd. Philadelphia, Hanely & Belfus, Inc; 2001; 575-611. 2. Altman JA. Management of malignant solid tumors. U: NathanDG, Oski FA, ur. Hematology of infancy and childhood, 4. izd. Philadelphia: WB Saunders; 1993; 1375-449. 3. Femenić-Kes R. Solidni zloćudni tumori glave i vrata (iskustvo pedijatra) U: Krajina Z. Dječja otorinolaringologija, Zagreb: Školska knjiga; 1998; 255-9. 4. Femenić-Kes R. Klinika solidnih tumora u djece. U Pedijatrija danas '98. Dijete onkološki bolesnik, Zagreb, 1998; 12-22. 5. Femenić-Kes R. Tumori jetre, sarkomi mekih tkiva, retinoblastom. Paediatr Croat 1999; (Supl 1): 51-6. 6. Ginsberg JP, Woo SY, Jhonson ME, Hicks MJ, Horowitz ME. Ewing's sarcoma family of tumors: Ewing's sarcoma of bone and soft tissue and the peripheral primitive neuroectodermal tumors Ur. Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: JB Lippincott, 4. izd. 2002; 976-1016. 7. Davis AM, Bell RS, Goodwin PJ. Prognostic factors in osteosarcoma: a critical review. J Cl Oncology 1994; 12 (2): 423-31. 8. Link MP, Gebhardt MC, Meyers PA. Osteosarcoma. Ur; Pizzop A, Poplack G. Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: JB Lippincott, 4. izd. 2002; 1051-89. 9. Bacci G, Picci P, Ferrari S i sur. Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma of the extremites: results in 164 patients preoperatively treated with high doses of methotrexate followed by cisplatin and doxorubicin. Cancer 1993; 72 (11): 3227-38. 10. Kloen P, Gebhard MC, Perez-Atayde A i sur. Expression of transforming Growth faktor beta (TGF-beta) isoforms in osteosarcoma: TGFbeta 3 is related to disease progression. Cancer, 1997; 80 (12): 2230-9. 11. Miser JS, TricheTJ, Kinsella TJ i sur. Other soft tissue sarcomas of childhood. U Pizzop A, Poplack DG. Ur. Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: JB Lippincott, 3. izd. 1997; 865-88. 12. Marcus KC, Grrier HE, Shamberger RC i sur. Childhood soft tissue sarcoma: a 20 year experience. Journal of Pediatrics 131 (4): 603-7. 13. Kingstone JE, Mcelwain TJ i sur. Childhood rhabdomyosarcoma; expirience of children's Solid tumor Group. Br J Cancer 1983; 48: 195-207. 14. Christ W, Gehan EA i sur. The third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study J Cl Oncology 1995; 13 (3): 160-30. 15. Maurer H, Gehan A, Beltengady M i sur. The intergroup Rhabdomyosarcoma Study II. Cancer 1993; 71 (5): 1904-22. 16. Klingebiel T, Perti U, Hess CF i sur. Treatment of children with relapsed soft tissue sarcoma: report of German CES/CWS REZ trial. Medical and Pediatric Oncology 1998; 30 (5): 269-75.

Summary BONE AND SOFT TISSUE TUMORS R. Femenić, Lj. Rajić, E. Bilić, J. Konja Malignant tumors in children are rare, but accounts for most of deaths among this age group in the developed countries. Summarized is current knowledge of bone and soft tissue tumors. Unlike the majoriti of adult cancers, most pediatric tumors are curable. Because od their course and nature, a team approch, incorporating the skills of the local physician, pedaitric oncologist/ hematologist, surgeon, radiation terapist is imperative to ensure that patients recive careful diagnostic procedure, and optimal treatment in pediatric cancer centers, as well as cooperation beetween those centers to ensure advances in treatment and identification of prognostic factors. Descriptors: CHILDREN, BONE TUMORS, SOFT TISSUE TUMORS 273