/ PASTU NEBUS SIUNC1AMA 2C «0t,r *0, VALSTYBINfe VAISTy KONTROLES TARNYBA PRIE LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTERIJOS Lietuvos Respublikos Sveikatos apsaugos ministerijos Ligij, vaistinii} preparatij ir medicinos pagalbos priemonh} kompensavimo komisijai i Nr. SIULOMO RA YTI KOMPENSAVIMO S4RA US VAISTINIO PREPARATO TERAPINES VERTES NUSTATYMO PROTOKOLAS 1. Bendroji informacija 1.1. Vaistinio preparato prekinis pavadinimas, veiklioji med aga, vaisto forma ir stiprumas OTEZLA (apremilastas) 10 mg, 20 mg, 30 mg plevele dengtos tabletes. 1.2. Registruotos vaistinio preparato indikacijos Psoriazinis artritas: Otezla, vienas arba kartu su ligos eig modifikuojanciais vaistais nuo reumato (LEMVNR), skirtas aktyviam psoriaziniam artritui (PsA) gydyti su ugusiems pacientams, kuriems nebuvo pakankamos reakcijos j ankstesnj gy ym LEMVNR arba kurie jo netoleravo. Psoriaze: Otezl skirtas vidutinio sunkumo ar sunkiai letinei paprastajai (plokstelinei) psoriazei gydyti suaugusiems pacientams, kuriems nebuvo reakcijos j sisteminj gydym, jskaitant ciklosporin, metotreks t ar psoraleno ir A spektro ultravioletiniij spinduli (PUVA) terapij, kuriems negalima jo taikyti arba kurie jo netoleruoja. 1.3. Siulomos kompensuoti indikacijos (TLK-10-AM kodai) Psoriazinis artritas (M07). 1.4. Siulomi apribojimai Pagal registruotas indikacijas. Valstybes biudfcetine jstaiga, Zirmumj g.l39a, LT*09120 Vilnius, tel. (8 5) 263 9264, faks. (8 5) 263 9265, el. p. vvkt@vvkt.lt Duomenys kaupiami ir sa gomi Juridiniij asmeni} registre, kodas 191351864
2. Farmakologinio naujoviskumo vertinimas 2.1. Vaistinio preparato grupe, veikimo mechanizmas ir reikgme gydant siuiom lig 2 Farmakoterapine grupe: imunosupres ntai, selektyvieji imunosupresantai, ATC kodas - L04AA32. Veikimo mechanizmas Apremilastas, geriamasis mazos molekules fosfodiesterazes 4 (FDB4) inhibitorius, veikia i steliij viduje, moduliuodamas uzdegiminii ir priesufcdegiminii} mediatori tinkl. FDE4 yra cikliniam adenozinmonofosfatui (camf) specifme fosfodiesteraz6 (FDE), vyraujanti uzdegiminese 4stelese. Slopinant PDE4, dideja camf koncentracija l steles viduje ir keiciantis TNF-a, IL-23, IL-17 ir kill} uzdegiminiij citokimj raiskai, u2 egimine reakcija ma eja. Ciklinis AMF taip pat keicia priesuzdegiminiij citokini, pvz., IL-10, koncentracij. Sie u degiminiai ir prie uzdegiminiai mediatoriai yra susij? su psoriaziniu artritu ir psoriaze. Dozavimas Rekomenduoj ma Otezla doze yra 30 mg, vartojama per bum du kartus per pang ryte ir vakare, su mazdaug 12 valandij pertrauka. Reikia laikytis toliau vaisto charakteristikij santraukoje nurodyto pradinio preparato titr vimo grafiko. 2.2. Farmakologinio naujoviskumo jvertinimas balais (pazymeti) Vaistinio preparato farmakologinio naujoviskumo kriterijus Veiklioji med aga jau kompensuojama, kai kitq vaistinio preparato form, norima jrasyti j Ligij ir kompensuojamiyij vaistiniij preparati} joms gydyti s ras (A sqras ) Nauj veiklioji medziaga, priklausanti jau jrasytai vaistiniij preparatij gru ei, kuriai budingas toks at veikimo mechanizmas (tas pat ATC ketvirtas lygmuo) N uja veiklioji me ziaga su nauju veikimo mechanizmu konkrefiiai ligai gydyti, kuriai gydyti vartojami vaistiniai pre aratai jau kompensuojami Nauja veiklioji medziaga, skirta ligos, kuri iki Siol buvo gydoma kitais ne medikamentini is budais Nauja veiklioji medziaga, skirta ligai, kuriai iki iol gydymo nebuvo, etiologiskai ar patogeneziskai gydyti Balai 2a 3a 4-5 5 2.3. Siuo metu psoriaziniam artritui gydyti yra kompensuojama metotreksato ir sulfasalazine, centralizuotai perkam infliksimabo, etanercepto ir adalimumabo. Apremilastas yra fosfodiesterazes 4 (FDE4) inhibitorius mazinantis u2degimin$ reakcij susijusi su soriaziniu art itu. A remilasto veikimo mechanizmas skiriasi nuo jau kompensuojamij vaistini p eparat, todel tai nauja veiklioji me aga su nauju veikimo mechanizmu PsA, kuriam gydyti vaistiniai preparatai jau kompensuojami. 3. Terapines naudos vertinimas 3.1. Pateikti klinikiniai tyrimai ir jij kokybes vertinimas pag l Jadad kriterijus (maksimatus bah} skaicius 5):
3 1. PALACE 1 (2014). Kavamugh A et al Treatment of psoriatic rthritis i a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 i hibitor. An Rheum Dis 2014;0:1 7. doi:10.1136/amrheumdis-2013-205056. 2. PALACE (2016). Edwards CJ et al Apremil st, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic rthritis and current skin involvement: a phase HI, randomised, co trolled trial (PALACE 3). Ann Rheum Dis. 2016 Jun;75(6):1065-73. Tyrimo kodas arba autorius, publikaeijos data Artyrimas randomizuotas?* Aprasytas randomizaeijos metodas Tinkamas* Netinkamas** Ar tyrimas dvigu ai Jadad kriterijai aklas?* Apra yt s dvigubo aklumo metodas 31 I I'f a * i -a Z' St 1. PALACE 1 ( 014) 1 1 1 3 2. PALACE3 (2016) 1 1 1 3 ' \lsak>mas (nip utfiin vui! h: i. - -\i,nak;- a.s ua \ riinaiu.' i n u ki;. 1.2. Vaistinio preparato efektyvumas Apremilasto saugumas ir veiksmingumas buvo vertinamas atliekant 2 randomizuotus, dvigubai aklus, placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus PALACE 1 ir PALACE 3, kuriuose dalyvavo >18m. amziaus aktyvhi psoriaziniu artritu (> 3 p tin? s nariai ir > 3 skausmingi s nariai) serg ntys pacientai, nepaisant ankstesnio gydymo sintetiniais arba biologiniais LEMVNR. Abiejuose tyrimuose eagrindine vertinamoii baigtis buvo pacienti}, kurie 16 savait$ pasieke Amerikos reumatologijos kolegijos (angl. Ame ican College of Rheumatology, ARK20) nustatyty 0% atsak (skausmingi} ir patinusii} sanarii} skaiisius suma ejo bent 20 %), p ocentine dalis. Antrines vertinamosios baigtys buvo sveikatos jvertinimo anketos negalios indekso (HAQ-DI, angl. disability i dex of the health assessment questio aire) pokytis nuo pradinio lygio; pacienti}, turejusii} >3% pazeistos odos plot tyrimo prad ioje, dalis, pasiekusi bent 50% psoriazes pa eidimo ir sunkumo laipsnio sumazejimq (PAS1 50, ang. Psoriasis Area and Severity Index). Tiriamiyi} vaistinii} pre arati} visose pacienti} grupese buvo skirta gerti 2 kartus per par. Buvo laikoma, kad pacientams, kuriems 16 savait? s ausming4 ir patinusii} s narii} skaicius nesumazejo bent 20 %, atsakas nepasireiske. Po 16 savai&i} placebo gru es pacientai, kuriems atsakas nepasireiske, santykiu 1:1 a artotinai randomizuoti j dvi grupes: apremilasto 20 g arb apremilasto 30 mg. 24 savait? visiems likusiems placebo vartojusiems pacientams vietoj placebo buvo skirta vartoti 20 mg arba 30 mg apremilasto. PALAC 1 (2014) Tyrimo trukme 24 sav. Tiriamieji santykiu 1:1:1 buvo randomizuoti j 3 grupes: placebo (n=165), apremilasto 20 mg (n l S) ir apremilasto 30mg (n=l61). Tyrimo pradzioje 3 7 (64,9%) p cientai vartojo LEMVNR, is kurh} 273 (83,5%) vartojo metotreksato, 30 (9,2%) vaitojo leflunomido ir 54 (16,5%) acientai vartojo sulfasalazine. 119 (23,6%) pacienti} pries tyrim buvo gav$ biologin? terapijq, 47 (9,3%) p cientams biologine terapija nebuvo veiksminga. Pacienti, kurie pries t i nebuvo gav? biologines terapijos ir tyrimo metu vartojo 30 mg apremilasto pogrupyje AKR 20 atsakas buvo statistiskai reiksmingai 19% didesnis palyginus su placebo grupe, atitinkamai 43% vs Tin amas* # * 1 I Bali s ma
4 24%,p<0,007. 16 savait$ statistiskai reiksmingai didesne pacientij dalis pasieke ARK20 atsak apremilasto 20 mg, ir apremilasto 30 mg grupese palyginus su placebo grupe, atitin amai 31%, 40% vs 19% (p<0,001). Pagal antrin$ vertinamqj baigtj, sveikatos jvertinimo anketos negalios indeksas (HAQ-DI) statistiskai reik mingai labiau sumasejo 30 mg ir 20 mg apremilasto grupese, atitinkamai -0,2 (p=0,0252 vs placebo), -0,25 (p=0,0015 sv placebo) palyginus su placebo -0,09. PALACE3 (2016) Pacientai santykiu 1:1:1 buvo randomizuoti j tris grupes: placebo (n=169); apremilasto 20 mg (n=169) ir apremilasto 30 mg (n=167). Tyrimo pradzioje 306 (60,6%) pacientai vartojo LEMVNR, is kuriij 262 (85,6%) vartojo metotreksato, 25 (8,2%) vartojo leflunomido ir 34 (11,1%) vartojo sulfasalazine. 141 (27,9%) pacientas prie tyrim buvo gav s biologin? terapij, 44 pacientams biolgine terapija buvo neveiksminga. Po 16 s v. didesne pacientij dalis apremilasto 20 mg ir apremilasto 30 mg grupese pasieke ARK 20 atsak palyginus su placebo, atitinkamai 28% (p=0,0295 vs placebo), 41% (p<0,0001 vs placebo) ir 18%. Atsakas isliko ir 52- tyrimo savait?: apremilasto 20 mg grupeje A R 20 atsak pasieke 56% pacientij, apremilasto 30 mg grupeje 63% pacientq. Sveikatos jvertinimo an etos negalios indeks s (HAQ-DI) apremilasto 30 mg grupeje sumazejo statistiskai reiksmingai labiau negu placebo grupeje, atitinkamai -0,2 vs -0,07; p=0,0073. Apremilasto 20 mg grup je Sis pokytis statisti kai reik mingai nesiskyre nuo placebo. I pacientij, kurhj pazeistos odos plotas tyrimo pradzioje buvo >3%, statisti kai reik ming PASI 50 atsak pasie e daugiau pacientij apremilasto 30 mg grupeje, palyginus su placebo grupe, atitinkamai 41% vs 24%, p=0,0098. Apremilasto 20 mg grupeje taip pat stebetas didesnis PASI 50, taciau statistiskai reik mingai nesiskyre nuo placebo. Po 52 tyrimo savaiciij teigiamas HAQ-DI ir PASI 50 atsakas i liko. Pagerejimas taip pat buvo stebetas ir pacientams, kuriems tyrimo prad ioje skirtas placebas ir po 16 ar 24 savaichj po pakartotines randomizaeijos skirta apremilasto. 1.3. Vaistinio preparato saugumas PALACE1 (2014) ir PALACE3 (2016) Dauguma nepageidaujanuj reakeijij buvo lengvo ar vidutinio sunkumo. Apremilasto vartojusiems pacientams dazniau pasireiske viduriavimas, pykinimas, galvos skausmas ir virsutiniij kv6pavimo takij infekeijos. Pykinimas ir vemimas apremilasto grupese dazniausiai pasireiske per pirmas 2 savaites ir veliau mazejo. Nepageidaujan j reakeijij pobudis ir daznis buvo pana us nepriklausomai nuo to, ar pacientai kartu vartojo ligos eigq modifikuojanciij vaistij nuo reumato. 3.4. Terapine nauda (pazymeti) Vaistinio preparato terapine nauda Vaistinio preparato terapine nauda abejotina - nera jrodymij, kad ekvivalenti ka jau kompensuojamam gydymui Vaistinis prepa atas suteikia papildom terapinj pasirinkim su i esmes tokia pat kaip jau jtrauktij preparatij terapine nauda Vaistinis preparatas suteikia pridetin? terapin? naudq* pacientij, kurie gali buti gydomi n uju vaistiniu, ogrupiui Vaistinis pre aratas suteikia pridetin? terapin? naud daugumai pacientij, kurie gali buti gydomi nauju vaistiniu preparatu Vaistinis prep ratas suteiki reiksming pridetin? tera in? naud ** acientij, kurie gali Balai 3 6 7 8 9 D
5 buti gydomi nauju vaistiniu preparatu, pogrupiui*** Vaistinis preparatas suteikia reiksming pridetin terapin? naud daugumai pacientq, kurie ga i buti gydomi nauju vaistiniu preparatu *Prid6tin6 terapine nauda - vaisto sukeliamas papildomas teigiamas poveikis, vz., geresnis simptomij slopinimas, maiesnis nepageidaujamas poveikis. **Reik minga prid tine terapin6 nauda - ligos iggydymas, sergamumo rodikliq maiejimas, mirtingumo rodikli ma2ejimas, nejgaiumo sumaiinimas, darbingumo atkgrimas ir an. ***Pacientij ogrupis - tam tikra liga serganciq pacien j dalis (kai vaisto indikacijai taikomi tam tikri apribojimai, pvz., lydincios ligos, kitq vaistq neefektyvumas, kitq tai ligai skirtq gydyti vaistij kontraindikacijos ir pan.). 1. Isvada Terapine verte: nenustatyta Apremilastas yra fosfodiesterazes 4 (FDE4) inhibitorius mazinantis uzdegimin re kcij susijusi su psoriaziniu artritu, kuris vienas arba kartu su ligos eigq modifikuojanciais vaistais nuo reumato, skirtas aktyviam psoriaziniam artritui gydyti suaugusiems acientams, kuriems nebuvo pakankamos reakcijos j ankstesnj gydym ligos eig modifikuojanciais vaistais nuo reumato arba kurie jo netoleravo. Apremilasto veikimo mechanizmas skiriasi nuo jau kompensuojamij vaistinii preparati}, todel tai nauja veiklioji medziaga su nauju veikimo mechanizmu PsA, kuriam gydyti vaistiniai preparatai jau kompensuojami. Pareigkejas pateike klinikinii} lyrimij, kuriuose apremilastas buvo lyginamas su placebu, duomenis. Klinikini tyrimij duomenimis, a remilastas buvo prana esnis negu placebas. Siuo metu psoriaziniam artritui gydyti yra kompensuojamas metotreksatas ir suifas lazinas, centralizuotai erkama infliksimabo, etanercepto ir adalimumabo. Kadangi n pateikta duomenij apie apremilasto efektyvum ir saugum lyginant su dabar kompensuojamais vaistiniais preparatais (infliksimabu, etanerceptu ir adalimumabu), vaisto terapines naudos nustatyti negalima. Pareiskejas tureti pateikti duomen4 apie apremilasto efektyvumq i saugumq lyginant su dabar kompensuojamais vaistiniais reparatais (infliksimabu, etanerce tu ir adalimumabu), taip pat duomemj apie jo efektyvum acientams, gydytiems TNF inhibitoriais. 10 a Virgininko pavaduotojas, laikinai vykdantis virgininko fiinkcijas Zydrunas Martinenas