diagnostic și anatomo-patologie/biologie moleculară stadializare și evaluarea riscurilor

Limfomul folicular nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up M. Dreyling 1, M. Ghielmini 2, S. Rule 3, G. Salles 4, U. Vitolo 5 și M. Ladetto 6, M. Ladettoni din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO* 1 Department of Medicine III, University of Munich, Germania; 2 Oncology Institute of Southern Switzerland, Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Elveția; 3 Haematology, Peninsula School of Medicine, Plymouth, Marea Britanie; 4 Hospices Civils de Lyon, Centre Hospitalier Lyon-Sud, Service d Hématologie & Université Claude Bernard Lyon-1, Pierre-Benite, Franța; 5 Haematology, University-Hospital Città della Salute e della Scienza, Torino; 6 Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria, Italia Deoarece tratamentul depinde semnificativ de stadiul bolii, stadializarea inițială trebuie să fie efectuată în detaliu, în special în cazul proporției scăzute de pacienți cu stadii precoce I și II (10 15%) (Tabelul 2). Investigațiile inițiale trebuie să includă examinarea prin tomografie computerizată (CT) a gâtului, toracelui, abdomenului și pelvisului și puncție- biopsie medulară (Tabelul 3). Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) CT îmbunătățește precizia stadializării pentru localizările ganglionare și extraganglionare și, din acest motiv, se recomandă pentru stadializarea de rutină a LF [IV, C] [4]. Acest aspect este deosebit de important pentru confirmarea stadiului I/II (localizat), înainte de radioterapie pe regiunea implicată. Sunt necesare hemoleucogramă completă, biochimie serică de rutină care să includă și lactat dehidrogenaza (LDH), deincidență și epidemiologie Limfoamele foliculare reprezintă al doilea subtip ca frecvență al afecțiunilor maligne ale ganglionilor limfatici din Europa Occidentală. Incidența anuală a acestei boli a crescut rapid în ultimele decenii, de la 2 3/100 000 în anii 1950 până la 5/100 000 recent [1]. diagnostic și anatomo-patologie/biologie moleculară Diagnosticul trebuie să fie bazat pe examinarea unei piese chirurgicale/a unei biopsii excizionale a ganglionilor limfatici. Biopsiile cu ac gros trebuie să fie efectuate numai la pacienții fără ganglioni limfatici accesibili (de exemplu, masă retroperitoneală), ținând cont de faptul că este posibilă o heterogenitate a LF, greu de apreciat la biopsia cu ac gros, și că poate fi necesară repetarea biopsiei dacă materialul este insuficient. Aspirațiile cu ac fin nu sunt adecvate pentru un diagnostic corect. Raportul histologic trebuie să comunice diagnosticul conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Gra da rea biopsiilor din ganglionii limfatici este efectuată în func ție de numărul de blaști/câmp microscopic de înaltă pute- re (Tabelul 1). Limfomul folicular de gradul 3A (cu cuiburi de blaști) este considerat un limfom agresiv și este tratat ca atare [2], în timp ce limfoamele foliculare de gradul 1, 2 și 3A trebuie să fie tratate ca forme indolente [3]. Este recomandată revizuirea de către un expert în hemato-anatomo-patologie, în special în cazul gradelor 3A sau 3B, dacă tiparul de infiltrare este neobișnuit (zone difuze, chiar și cu celule mici). stadializare și evaluarea riscurilor * Adresă de corespondenţ ă : ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de ESMO Guidelines Committee: August 2002, ultima actualizare, august 2016. Această publicație înlocuiește versiunea publicată anterior Ann Oncol 2014; 25 (Suppl 3): iii76 82. The Author 2016. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 27 (Suplimentul 5): v83 v90, 2016. doi:10.1093/annonc/ mdw400. 18

Dreyling et al. Tabelul 1 Gradarea limfomului folicular (LF) Tabelul 3 Algoritm diagnostic Grad Descriere Istoric Simptome de tip B 1 5 blaști/câmp microscopic de putere mare 2 6 15 blaști/câmp microscopic de putere mare 3A >15 blaști/câmp microscopic de putere mare, centroblaști în amestec cu centrocite 3B > 15 blaști/câmp microscopic de putere mare, cuiburi formate exclusiv din blaști Tabelul 2 Clasificarea Ann Arbor Stadiu Aria de implicare I (I E ) O grupă ganglionară sau o regiune extralimfatică (I E ) II (II E ) Două sau mai multe grupe ganglionare sau cel puțin o grupă ganglionară plus o regiune extralimfatică (II E ) localizată de aceeași parte a diafragmului III (III E, III S ) Grupe ganglionare sau structuri limfoide (de exemplu, timus, inel Waldeyer) de-o parte și de alta a diafragmului cu regiuni opționale extraganglionare localizate (III E ) sau splenice (III S ) IV Afectare difuză sau diseminată a organelor extralimfatice A: niciun simptom. B: febră inexplicabilă >38ºC, transpirații nocturne abundente sau scădere >10% din greutatea corporală în 6 luni Examen fizic Ganglioni limfatici periferici, ficat, splină Investigații de Hemoleucograma completă cu formulă leucocitară laborator Opțional: FACS la sângele periferic, PCR pentru rearanjările BCL-2, LDH, acid uric Electroforeză (opțional: fixare imună) β2-microglobulină (FLIPI 2) Serologie Hepatită B, C și serologie HIV Investigații CT gât, torace, abdomen, pelvis imagistice Recomandat: PET CT a Opțional: ecografie abdominală Măduva Histologie osoasă b Citologie Opțional: FACS, PCR pentru rearanjările BCL2 Toxicitate Electrocardiogramă, ecografie cardiacă (înainte de antracicline, TACS) Clearance-ul creatininei Consiliere referitoare la funcția reproductivă pentru pacienții tineri a Pentru a confirma boala localizată sau în caz de suspiciune de transformare. b În cazul în care este indicat clinic. FACS, selecționare celulară activată prin fluorescență (fluorescence-activated cell sorting); PCR, reacție de polimerizare în lanț; LDH, lactat dehidrogenaza; FLIPI 2, Follicular Lymphoma International Prognostic Index (Indicele Internațional de Prognostic specific limfomului folicular) 2; HIV, virusul imunodeficienței umane; CT, tomografie computerizată; CT PET, tomografie cu emisie de pozitronitomografie computerizată; TACS, transplant autolog de celule stem. terminarea nivelurilor de β-2 microglobulină 2 și acid uric, precum și teste de screening pentru virusul imunodeficienței umane (HIV) și hepatita B (HBV) și C (HCV). Stadializarea este efectuată conform sistemului Ann Arbor (Tabelul 2) cu menționarea bolii voluminoase (>7 cm) atunci când este cazul. În scop prognostic, a fost conceput Indicele Internațional de Prognostic specific limfomului folicular (Follicular Lymphoma-specific International Prognostic Index, FLIPI, Tabelul 4) [I, A] [6]. S-a sugerat un FLIPI 2 revizuit (care cuprinde β-2 mi - croglobulina, diametrul celui mai mare ganglion limfatic, implicarea măduvei osoase și nivelul de hemoglobină) care poate furniza mai multe informații despre supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) [7] pentru pacienții care necesită tratament. Pe baza profilului extins de expresie genetică a biopsiei tumorii, s-a putut observa o evoluție clinică mai favorabilă în cazurile cu celule T infiltrative în comparație cu cazurile cu macrofage nespecifice ca celule spectator [5]. Recent, s-a propus un scor de risc clinico-genetic (m7- FLIPI) pe baza statusului mutațional a 7 gene (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP și CARD11) [8]; cu toate acestea, în practica clinică de rutină nu s-a stabilit niciuna dintre aceste tehnici. În plus, mai multe studii recente de imunohistochimie au raportat date Tabelul 4 Factori de risc din Indexul FLIPI (Follicular Lymphoma-specific International Prognostic Index) Parametru Grupe ganglionare Definiția factorilor de risc FLIPI 1 FLIPI 2 >4 grupe ganglionare limfatice (definiție în [5]) Diametrul pe lungime al celui mai mare ganglion limfatic >6 cm Vârstă >60 de ani >60 de ani Marker seric Creșterea LDH Creșterea β2- microglobulinei Stadiu Avansat (III IV conform clasificării Ann Arbor) Hemoglobină <12 g/dl <12 g/dl Implicarea măduvei osoase 0-1 factori de risc, risc scăzut; 2 factori de risc, risc intermediar; 3-5 factori de risc, risc înalt LDH, lactat dehidrogenaza 19

Limfomul folicular nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Tabelul 5 Criteriile pentru încărcătura tumorală crescută în LF [Groupe d Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) Parametru Ganglioni limfatici Splină Complicație (potențială) Markeri serici Prezentare clinică Criterii de încărcătură tumorală crescută Volum (>7 cm) sau 3 ganglioni limfatici în regiuni distincte >3 cm Splenomegalie simptomatică Compresia organelor din cauza tumorii, revărsatului pleural sau peritoneal Creșterea LDH sau creșterea β2-microglobulinei Simptome de tip B (vezi Tabelul 2) LDH, lactat dehidrogenaza. contradictorii. Prin urmare, parametrii biologici sunt în curs de cercetare pentru evaluarea prognosticului și nu sunt încă adecvați pentru luarea unei decizii clinice [9]. Dacă este posibil, materialul de biopsie suplimentar trebuie să fie păstrat proaspăt congelat pentru a permite pe viitor efectuarea eventuală de analize moleculare suplimentare. Figura 1. Algoritm terapeutic. R-CHOP, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednisolon; R-CVP, rituximab, ciclofosfamidă, vincristină și prednisolon. Tabelul 6. Chimioimunoterapia combinată în LF (linia întâi) Studiu Nr. total de pacienți Perioada mediană de urmărire Răspuns global Timp până la eșecul tratamentului (luni) Supraviețuirea globală Marcus et al. [16] R-CVP Hiddemann et al. [17] R-CHOP Herold et al. [18] R-CVP Bachy et al. [19] R-CHVP-IFN Rummel et al. [21] BR Federico et al. [22] R-CVP R-CHOP R-FM + menținere cu R Vitolo et al. [23] 4 R-FND + 4 R ± menținere cu R 159 53 de luni 81% (P <0,0001) 27 (P <0,0001) 223 58 de luni 96% NR (P <0,001) 105 48 de luni 92% (P = 0,0009) 175 99 de luni 81% (P = 0,035) NR (P <0,0001) 66 (P = 0,0004) 83% (4 ani) (P = 0,029) 90% (2 ani) (P = 0,0493) 87% (4 ani) (P = 0,0096) 79% (8 ani) (P = 0,076) 139 34 de luni 93% NR 84% (4 ani) 178 178 178 34 de luni 88% 93% 91% 46% (3 ani) 62% (3 ani) 59% (3 ani) 95% (3 ani) 234 42 de luni 86% NR 89% (3 ani) P, nivelurile de semnificație în comparație cu chimioterapia. LF, limfom folicular; R-CVP, ciclofosfamidă, vincristină și prednisolon; R-CHOP, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon; R-MCP, mitoxantronă, chlorambucil, prednison; R-CHVP-IFN, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, etopozid, prednison, interferon; BR, bendamustină rituximab; R-FM, rituximab, fludarabină și mitoxantronă; R-FND, ciclofosfamidă, vincristină și prednisolon; NR, nu a fost atinsă. 20

Dreyling et al. Tabelul 7. Recomandări privind urmărirea după finalul terapiei Examinare Detalii Anul 1-2 Anul 3-5 Anul >5 Istoric Simptome de tip B La fiecare 3 4 luni De două ori pe an Anual Examen fizic Particular: ganglioni limfatici periferici, La fiecare 3-4 luni De două ori pe an Anual ficat, splină Investigații de laborator Hemogramă cu formulă leucocitară LDH La fiecare 3-4 luni De două ori pe an Anual La fiecare 3-4 luni De două ori pe an Dacă este suspectată progresia bolii Investigații imagistice Ecografie abdominală CT de gât, torace, abdomen, pelvis LDH, lactat dehidrogenaza; CT, tomografie computerizată. De două ori pe an Opțional: 6-12 luni La fiecare 12 luni Opțional: 12-24 de luni Dacă este suspectată progresia bolii Dacă este suspectată progresia bolii plan de tratament linia întâi stadiul I II. (Într-o proporție mică, aceea a pacienților cu boală limitată), în stadiile I-II non-bulky, radioterapia (pe câmpurile implicate, 24 Gy) este tratamentul preferat, cu potențial curativ, în timp ce regimul cu 2 2 Gy este inferior și are doar rol paliativ [II, B] [10]. În cazuri selecționate, poate fi luată în discuție o supraveghere atentă sau administrarea de rituximab în monoterapie pentru evitarea reacțiilor adverse ale radioterapiei (de exemplu, la nivel cervical - sindrom sicca; hipotirodism; la nivel abdominal - mucozită, supresie mieloablativă) [11, 12]. La pacienții aflați în stadiile I-II de boală, cu mase tumorale mari, cu elemente de prognostic clinic sau biologic nefavorabil sau când nu se poate administra radioterapia locală (de ex. plâmâni, ficat), este indicată terapia sistemică [IV, B] [12]. stadiul III IV inducție: La majoritatea pacienților cu boală în stadiile avansate III și IV, nu a fost stabilit încă un tratament curativ. Deoarece evoluția naturală a bolii este caracterizată prin regresii spontane în până la 10%-20% dintre cazuri și variază semnificativ de la un caz la altul, terapia trebuie să fie inițiată numai după apariția simptomelor, cum sunt simptomele de tip B, afectarea funcției hematopoietice, boala voluminoasă, compresia organelor vitale, ascita, revărsatul pleural sau progresia rapidă a limfomului (Tabel 5) [I, A]. În trei studii randomizate, înaintea introducerii rituximab, inițierea precoce a terapiei în cazul pacienților asimptomatici nu a determinat îmbunătățirea supraviețuirii specifice bolii sau a supraviețuirii globale (SG) [13]. Inițierea precoce a rituximab a determinat îmbunătățirea supraviețuirii fără progresia bolii (SFP; 80% vs 48%, P <0,001, dar până în prezent nu s-a determinat niciun beneficiu în supraviețuire [14], iar păstrarea beneficiului tratamentului de menținere cu rituximab în acest context pare îndoielnică [15]. Prin urmare, abordarea terapeutică actuală este bazată pe factorii clinici de risc, pe simptomele și perspectiva pacientului (Figura 1). Patru studii prospective cu terapie de linia întâi și două studii cu terapie de salvare, precum și o meta-analiză sistematică Figura 2. Recomandări stabilite prin consens în afara studiilor clinice încărcătură tumorală joasă au confirmat îmbunătățirea răspunsului general, a SFP și a SG la adăugarea rituximab la chimioterapie (Tabelul 6) [16 20]. Dacă se urmărește obținerea remisiunii complete și a unei SFP îndelungate, trebuie să se utilizeze rituximab în combinație cu chimioterapie, de exemplu CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison) sau bendamustină [I, B] [17, 21]. Regimul CVP (ciclofosfamidă, vincristină și prednison) nu este la fel de eficace ca aceste două regimuri cu privire la SFP, 21

Limfomul folicular nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare dar nu și la SG [22]. Nu se recomandă cicluri complete pe bază de analogi purinici [FC (fludarabină și ciclofosfamidă) sau FM (fludarabină și mitoxantronă)] din cauza toxicității hematologice crescute. Se recomandă în schimb chimioimunoterapie asociată cu rituximab, cu eficacitate bună și toxicitate scăzută. Aceasta reprezintă o alternativă pentru pacienții vârstnici [II, B] [22, 23]. Dacă există dovezi (grad histologic 3B sau semne clinice de transformare) ale unui limfom agresiv, trebuie să se administreze un regim pe bază de antracicline [rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednisolon (R-CHOP)]. Monoterapia cu anticorpi (rituximab, radioimunoterapia) sau clorambucil plus rituximab reprezintă alternative pentru pacienții cu profil de risc scăzut sau cu contraindicații ale unei chimioimunoterapii convenționale [ [III, B] [24, 25] [24, 25]. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B, incluzând purtătorii sănătoși (AgHBs negativ și anticorpi împotriva antigenului central (core) pozitivi), administrarea profilactică a medicației antivirale și monitorizarea periodică a ADN VHB sunt ferm recomandate [I, A] [26]. Figura 3. Recomandări stabilite prin consens în afara studiilor clinice Încărcătură tumorală crescută. R-CHOP, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon; R-CVP, ciclofosfamidă, vincristină și prednisolon; BR, bendamustină rituximab; RC, răspuns complet; RP, răspuns parțial; TACS, transplant autolog de celule stem. a În funcție de vârsta biologică; b mai ales dacă există suspiciune de transformare; c 70 90 mg/m 2, 4 6 cicluri [42]. 22

Dreyling et al. consolidare/menținere Terapia de menținere cu rituximab timp de 2 ani îmbunătățește SFP (59% vs 43% după 6 ani, P <0,0001) [I, B] [27], în timp ce o perioadă de menținere mai scurtă determină beneficii inferioare [28]. Radioimunoterapia de consolidare prelungește și SFP după chimioterapie, însă beneficiile acesteia par să fie inferioare comparativ cu cele ale terapiei de menținere cu rituximab pe o perioadă de 2 ani [II, B] [29, 30]. Terapia mieloablativă de consolidare urmată de transplant autolog de celule stem (TACS) a prelungit SFP după chimioterapie, dar beneficiile acesteia după terapia de inducție pe bază de rituximab sunt minore și nu a fost observată SG [31]. Prin urmare, această abordare nu este recomandată în terapia de linia întâi a pacienților care au prezentat răspuns [I, D]. boala recidivată La momentul recidivei, se recomandă ferm obținerea unei noi biopsii în vederea excluderii transformării într-un limfom agresiv. Poate fi util să se ghideze biopsia prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Ca și la prezentarea inițială, observarea reprezintă o abordare acceptată la pacienții asimptomatici cu o încărcătură tumorală redusă. Alegerea tratamentului de salvare depinde de eficacitatea regimurilor anterioare. În recidivele precoce (<12 24 de luni), trebuie să fie aleasă o schemă fără rezistență încrucișată (de exemplu, bendamustină după CHOP sau invers). Alte opțiuni, incluzând regimurile pe bază de fludarabină, pe bază de săruri de platină sau pe bază de agenți alchilanți, ar putea fi, de asemenea, utile. Dacă durata remisiunii este mai mare de 6-12 luni [IV, B] sub schema anterioară pe bază de anticorpi, se recomandă asocierea rituximabului. Pe de altă parte, obinutuzumab a primit recent un aviz pozitiv pentru aprobare de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru cazurile refractare la rituximab pe baza unei îmbunătățiri a SFP comparativ cu bendamustina în monoterapie [I, B] [32]. Tabelul 8. Rezumatul recomandărilor În stadiile localizate: radioterapie (24 Gy) În stadiile avansate: tratamentul depinde de factorii de risc clinici, simptome și perspectiva pacientului Abordarea standard pentru cazurile avansate asimptomatice: supraveghere atentă În cazurile simptomatice avansate: Chimioimunoterapie combinată pentru remisiuni pe termen lung Se recomandă terapie de menținere cu rituximab pentru consolidare Recidiva este adesea sensibilă la abordările convenționale Transplantul autolog (și alogenic) ar trebui să fie luate în discuție numai în caz de recidivă Monoterapia (anticorpi, idelalisib) este adecvată, în special în recidivele ulterioare În cazurile simptomatice cu încărcătură tumorală redusă poate fi administrat rituximab în monoterapie. Radioimunoterapia ( 90 ytriu- ibritumomab-tiuxetan) reprezintă o abordare terapeutică eficace în special pentru pacienții vârstnici cu comorbidități care nu sunt candidați pentru chimioterapie [IV, B]. Terapia de menținere cu rituximab timp de până la 2 ani are un profil favorabil al reacțiilor adverse și, conform unei metaanalize sistematice, prelungește semnificativ SFP și SG în boala recidivată chiar și după terapia de inducție pe bază de anticorpi în cazul pacienților care nu au primit anticorpi ca terapie de linia întâi [I, A] [33]. Nu a fost studiată utilizarea unei terapii de menținere de linia a doua în contextul tratamentului de menținere de linia întâi și, probabil, aceasta nu trebuie să fie utilizată la pacienții care au prezentat o recidivă pe parcursul primei perioade de menținere [IV, D]. Chimioterapia în doze mari plus TACS determină prelungirea SFP și SG și trebuie să fie luate în considerare în special la pacienții cu durate scurte ale primei remisiuni (<2-3 ani) după regimurile pe bază de rituximab, care în mod obișnuit au un rezultat mult mai nefavorabil pe termen lung, însă rolul acestora trebuie să fie redefinit în epoca rituximabului [I, B] [34 37]. O terapie de menținere ulterioară pe bază de rituximab poate aduce unele ameliorări ale SFP [II, B] [38]. Tabelul 9. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System a ) Niveluri de evidenţ ă I II III IV V Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată Studii de cohortă prospective Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților Grade de recomandare A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depășește riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri ), opţional D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandata a Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [43]. 23

Limfomul folicular nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare În cazul recidivelor ulterioare, monoterapia cu intenție paliativă reprezintă singura opțiune [II, B]. Inhibitorul PI3K idelalisib a fost înregistrat pentru LF dublu refractar pe baza unui stuidu de fază II [39]. Analize recente sugerează un risc crescut de mortalitate ca o consecință a morbidității pulmonare (pneumonii/pneumonite atipice), astfel încât este recomandată ferm o profilaxie adecvată (cotrimoxazol/aciclovir). De asemenea, se recomandă și monitorizarea anticorpilor pentru citomegalovirus. La pacienții tineri selecționați cu risc înalt de recidive ulterioare sau cu recidivă după TACS, poate fi luat în discuție transplantul alogenic de celule stem în scop curativ (preferabil cu doze reduse) în boala recidivată, în special la pacienții cu recădere precoce și la cei cu boală refractară [IV, B] [36]. abordări inovative În ultimii ani, abordări noi, printre care lenalidomidă rituximab și inhibitori suplimentari ai căii de semnalizare a celulelor de tip B s-au dovedit active în studiile de fază II, dar până în prezent beneficiul acestora rămâne să fie confirmat în studii randomizate de fază III. Combinația bortezomib rituximab a prezentat un beneficiu minor comparativ cu monoterapia cu anticorpi [I, D]. monitorizare, implicații, supraviețuire pe termen lung Recomandările minime sunt bazate mai degrabă pe opinii consensuale decât pe dovezi (Tabelul 7): După radioterapie locală: istoric și examen fizic la fiecare 6 luni timp de 2 ani, ulterior o dată pe an (dacă este indicat clinic) În urma (pe durata) tratamentului sistemic (continuu): anam neză și examen fizic, la fiecare 3 4 luni timp de 2 ani, la fiecare 6 luni încă 3 ani și, ulterior, o dată pe an [V, D]. Hemoleucogramă și biochimie serică de rutină la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi numai la nevoie pentru evaluarea simptomelor suspecte. Evaluarea funcției tiroidiene la pacienții supuși iradierii cervicale la 1 an, 2 ani și la 5 ani. Examinări minime radiologice sau ecografice la fiecare 6 luni timp de 2 ani și, apoi opțional, anual până la 5 ani. Examinările CT regulate nu sunt obligatorii în afara studiilor clinice, mai ales dacă poate fi efectuată ecografie abdominală. PET CT nu trebuie să fie folosită pentru supraveghere. Screeningul BMR poate fi efectuat în cadrul studiilor clinice, însă nu trebuie să orienteze strategiile terapeutice. evaluarea răspunsului Trebuie să fie efectuate investigații imagistice adecvate la jumătatea perioadei de chimioterapie și după finalizarea acesteia. Pacienții cu răspuns insuficient (mai puțin decât răspuns parțial [RP]) necesită reevaluare precoce în vederea tratamentului de salvare. Pacienții cu RP îl pot transforma în răspuns complet (RC) în tratamentul de menținere cu rituximab. PET CT după finalizarea perioadei de inducție cu chimioterapie a fost recomandată din motive de prognostic deoarece persistența rezultatelor pozitive la PET (folosind scala adecvată Deauville) identifică un grup redus (20% 25%) de pacienți cu un prognostic nefavorabil [40], însă consecințele terapeutice rămân nedefinite [II, B]. Analiza bolii minime reziduale (BMR) prin reacția de polimerizare în lanț la finalul tratamentului este un factor de predicție independent al rezultatelor pe termen lung, însă nu trebuie să orienteze strategiile terapeutice în afara studiilor clinice. medicina personalizată Deoarece diferite abordări terapeutice pot determina răspunsuri durabile la majoritatea pacienților, alegerea tratamentului optim se bazează în principal pe factorii clinici de risc, pe simptomele și perspectiva pacientului (Figura 1). Tratamentele adaptate pe baza PET și a BMR sunt utilizate în prezent în studii clinice, dar nu au intrat în practica clinică de rutină. LF pediatric este o variantă a LF descris inițial la copii, dar apare și la adulți. Acesta este caracterizat prin boală localizată, absența aberațiilor genei limfomului cu celule B (BCL) -2, absența t(14;18), gradul III și o rată înaltă de proliferare. Acesta prezintă o evoluție mult mai indolentă și trebuie să fie gestionat mai puțin intens, de exemplu, numai prin terapie locală, în pofida trăsăturilor histologice mai agresive [41]. metodologie Acest ghid de practică clinică a fost dezvoltat în conformitate cu procedurile operaționale standard ale ESMO privitoare la dezvoltarea ghidurilor de practică clinică http://www.esmo. org/guidelines/esmo-guidelines-methodology. Literatura rele vantă de specialitate a fost selecționată de autorii experți. Figurile 2 și 3 conțin un rezumat al strategiilor de tratament reco man date din afara studiilor clinice, iar Tabelul 8 prezintă un rezumat al recomandărilor. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost folosite în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 9. Afirmațiile fără grade alocate au fost considerate practică clinică standard pentru recidive ulterioare de către experți și comitetul ESMO. Acest manuscris a fost supus unui proces de revizuire anonimă. conflict de interese MD a raportat suport de cercetare instituțională din partea Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer și Roche; onorarii pentru speakeri din partea Bayer, Celgene, Gilead, Janssen și Roche; comitete consultative pentru Bayer, Celgene, Gilead, Janssen, Pfizer și Roche. MG a raportat onorarii din partea Roche, Mundipharma, Gilead și Janssen. SRa raportat suport de cercetare din partea Janssen, Roche și Celgene; comitete consultative pentru Janssen, Gilead, Roche, AstraZeneca și Celgene; onorarii pentru speakeri din partea Janssen, Celgene și Roche. GS a raportat onorarii personale pentru comitete consultative sau participarea la întâlniri din partea Amgen, Celgene, Gilead, Janssen, Mundipharma, Novartis și Roche; susținere grant-uri din partea Roche. UV a raportat comitete consultative pentru Roche și Janssen; onorarii pentru prelegeri din partea Roche, Janssen, Celgene, Takeda; desfășoară crecetări ca IP global în studii multicentrice sponsorizate de către Roche și Celgene. ML a raportat suport de cercetare instituțională din 24

Dreyling et al. partea Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer și Roche; onorarii pentru speakeri din partea Bayer, Celgene, Gilead, Janssen și Roche; comitete consultative pentru Bayer, Celgene, Gilead, Janssen, Pfizer și Roche. referințe 1. Mounier M, Bossard N, Remontet L et al. Changes in dynamics of excess mortality rates and net survival after diagnosis of follicular lymphoma or diffuse large B-cell lymphoma: comparison between European population-based data (EUROCARE-5). Lancet Haematol 2015; 2: e481 e491. 2. Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26(Suppl. 5): v116 v125. 3. Ott G, Katzenberger T, Lohr A et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profi les of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood 2002; 99: 3806 3812. 4. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-hodgkin lymphoma the Lugano Classifi cation. J Clin Oncol 2014; 32: 3059 3068. 5. Dave SS, Wright G, Tan B et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infi ltrating immune cells. N Engl J Med 2004; 351:2159 2169. 6. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: 1258 1265. 7. Federico M, Bellei M, Marcheselli L et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009; 27: 4555 4562. 8. Pastore A, Jurinovic V, Kridel R et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving fi rst-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a populationbased registry. Lancet Oncol 2015; 16: 1111 1122. 9. Sander B, de Jong D, Rosenwald A et al. The reliability of immunohistochemical analysis of the tumor microenvironment in follicular lymphoma: a validation study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. Haematologica 2014; 99:715 725. 10. Hoskin PJ, Kirkwood AA, Popova B et al. 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for patients with indolent lymphoma (FORT): a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014; 15: 457 463. 11. Solal-Céligny P, Bellei M, Marcheselli L et al. Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol 2012; 30: 3848 3853. 12. Friedberg JW, Byrtek M, Link BK et al. Effectiveness of fi rst-line management strategies for stage I follicular lymphoma: analysis of the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 2012; 30: 3368 3375. 13. Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non- Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 516 522. 14. Ardeshna KM, Qian W, Smith P et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 424 435. 15. Kahl BS, Hong F, Williams ME et al. Rituximab extended schedule or re-treatment trial for low-tumor burden follicular lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group protocol e4402. J Clin Oncol 2014; 32: 3096 3102. 16. Marcus R, Imrie K, Solal-Céligny P et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: 4579 4586. 17. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) signifi cantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005; 106: 3725 3732. 18. Herold M, Haas A, Srock S et al. Rituximab added to fi rst-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 2007; 25:1986 1992. 19. Bachy E, Houot R, Morschhauser F et al. Long-term follow up of the FL2000 study comparing CHVP-interferon to CHVP-interferon plus rituximab in follicular lymphoma. Haematologica 2013; 98: 1107 1114. 20. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706 714. 21. Rummel M, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as fi rst-line treatment for patients with indolent and mantlecell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 381: 1203 1210. 22. Federico M, Luminari S, Dondi A et al. R-CVP versus R-CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: results of the FOLL05 trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol 2013; 31:1506 1513. 23. Vitolo U, Ladetto M, Boccomini C et al. Rituximab maintenance compared with observation after brief fi rst-line R-FND chemoimmunotherapy with rituximab consolidation in patients age older than 60 years with advanced follicular lymphoma: a phase III randomized study by the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol 2013; 31: 3351 3359. 24. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010; 28: 4480 4484. 25. Scholz CW, Pinto A, Linkesch W et al. (90)Yttrium-ibritumomab-tiuxetan as fi rstline treatment for follicular lymphoma: 30 months of follow-up data from an international multicenter phase II clinical trial. J Clin Oncol 2013; 31: 308 313. 26. Huang YH, Hsiao LT, Hong YC et al. Randomized controlled trial of entecavir prophylaxis for rituximab-associated hepatitis B virus reactivation in patients with lymphoma and resolved hepatitis B. J Clin Oncol 2013; 31: 2765 2772. 27. Salles G, Seymour JF, Feugier P et al. Updated 6 year follow-up of the PRIMA study confi rms the benefi t of 2-year rituximab maintenance in follicular lymphoma patients responding to frontline immunochemotherapy. Blood 2013; 122: abstr. 509. 28. Taverna CJ, Martinell G, Hitz F et al. Rituximab maintenance treatment for a maximum of 5 years in follicular lymphoma: results of the randomized phase III trial SAKK 35/03. Blood 2013; 122: abstr. 508. 29. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A et al. 90Yttrium-ibritumomab-tiuxetan consolidation of fi rst remission in advanced-stage follicular non-hodgkin lymphoma: updated results after a median follow-up of 7.3 years from the international, randomized, phase III fi rst-line indolent trial. J Clin Oncol 2013; 31:1977 1983. 30. Lopez-Guillermo A, Canales MA, Dlouhy I et al. A randomized phase II study comparing consolidation with a single dose of 90y ibritumomab tiuxetan (Zevalin ) (Z) vs. maintenance with rituximab (R) for two years in patients with newly diagnosed follicular lymphoma (FL) responding to R-CHOP. Preliminary results at 36 months from randomization. Blood 2013; 122: abstr. 369. 31. Hiddemann W, Dreyling MH, Metzner B et al. Evaluation of myeloablative therapy followed by autologous stem cell transplantation in fi rst remission in patients with advanced stage follicular lymphoma after initial immuno-chemotherapy (R-CHOP) or chemotherapy alone: analysis of 940 patients treated in prospective randomized trials of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2013;122: abstr. 419. 32. Sehn LH, Chua N, Mayer J et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1081 1093. 33. Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: an updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1799 1806. 34. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-hodgkin s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: 3918 3927. 35. Le Gouill S, De Guibert S, Planche L et al. Impact of the use of autologous stem cell transplantation at fi rst relapse both in naive and previously rituximab exposed follicular lymphoma patients treated in the GELA/GOELAMS FL2000 study. Haematologica 2011; 96: 1128 1135. 36. Montoto S, Corradini P, Dreyling M et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT- Lymphoma Working Party. Haematologica 2013; 98: 1014 1021. 37. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL et al. Early relapse of follicular lymphoma after rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defi nes patients at high risk for death: an analysis from the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 2015; 33: 2516 2522. 25

Limfomul folicular nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare 38. Pettengell R, Schmitz N, Gisselbrecht C et al. Rituximab purging and/or maintenance in patients undergoing autologous transplantation for relapsed follicular lymphoma: a prospective randomized trial from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2013; 31: 1624 1630. 39. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014; 370: 1008 1018. 40. Trotman J, Luminari S, Boussetta S et al. Prognostic value of PET-CT after fi rstline therapy in patients with follicular lymphoma: a pooled analysis of central scan review in three multicentre studies. Lancet Haematol 2014; 1: e17 e27. 41. Louissaint A, Jr, Ackerman AM, Dias-Santagata D et al. Pediatric-type nodal follicular lymphoma: an indolent clonal proliferation in children and adults with high proliferation index and no BCL2 rearrangement. Blood 2012; 120: 2395 2404. 42. Cheson BD, Brugger W, Damaj G et al. Optimal use of bendamustine in hematologic disorders: treatment recommendations from an international consensus panel an update. Leuk Lymphoma 2016; 57: 766 782. 43. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139 144. 26