Käesoleva juhendi tekst on kooskõlastatud Eesti Naistearstide Seltsi ja Eesti Perearstide Seltsi juhatustega ja on soovitusliku iseloomuga. Juhendi väljaandmist toetas Wyeth Eesti.
Suukaudne hormonaalne kontratseptsioon JUHEND PEREARSTILE Kai Haldre, naistearst Tartu Ülikooli Naistekliinik Lääne-Tallinna Keskhaigla Naistekliinik EPPL Seksuaaltervise Kliinik Helle Karro, dotsent SA Tartu Ülikooli Kliinikum Naistekliinik Tartu Ülikooli Naistekliinik 2003 3
Sisukord 1. KONTRATSEPTSIOONIALASE NÕUSTAMISE JA RASESTUMISVASTASE VAHENDI VALIKU PÕHIMÕTTED... 6 1.1. Kontratseptsioonialase nõustamise põhimõtted... 6 1.2. Rasestumisvastase meetodi valiku printsiibid... 7 2. ERINEVATE RASESTUMISVASTASTE MEETODITE TÕHUSUS... 8 3. SUUKAUDNE HORMONAALNE KONTRATSEPTSIOON... 9 3.1. Kombineeritud rasestumisvastased tabletid e. pillid... 9 3.1.1. Kombineeritud pillide kasutamise alustamine... 12 3.1.2. Kombineeritud pillide positiivsed omadused... 14 3.1.3. Kombineeritud pillide kõrvaltoimed... 15 3.1.4. Võimalikud riskid kombineeritud pillide kasutamisel... 18 3.1.5. Kombineeritud pillide koostoime ravimitega... 23 3.1.6. Kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide kasutamise absoluutsed vastunäidustused... 24 3.1.7. Kombineeritud pillide kasutamise kestus... 26 3.1.8. Arstlik kontroll kombineeritud pillide kasutamisel... 26 3.1.9. Kombineeritud pillid ja viljastumine... 26 3.2. Minipillid e. ainult gestageenset hormooni sisaldavad rasestumisvastased tabletid... 27 3.2.1. Minipillide kasutamise alustamine... 28 3.2.2. Millal on minipillid eelistatud valik?... 29 3.2.3. Kõrvaltoimed... 29 3.2.4. Minipillide kasutamise vastunäidustused... 30 3.3. Postkoitaalne kontratseptsioon ehk nn. hädaabipillid. 31 LISA 1. MIDA TEHA, KUI TABLETI VÕTMINE UNUNES?... 34 LISA 2. KONTRATSEPTIIVE WYETH ILT Monofaasilised kontratseptiivid... 35 Multifaasilised kontratseptiivid... 36 Minipillid... 37 5
1. Kontratseptsioonialase nõustamise ja rasestumisvastase vahendi valiku põhimõtted 1.1. Kontratseptsioonialase nõustamise põhimõtted: - aktsepteeritakse patsiendi/kliendi seksuaalsust - tutvustatakse erinevaid meetodeid nii, et kontratseptsiooni kasutaja saaks ise teha temale sobivaima valiku - tagatakse järjepidevus: kasutajat teavitatakse, kust ja kuidas saab uute küsimuste tekkimisel lisainformatsiooni; kuhu pöörduda, et saada uut retsepti/vahendit - kasutajale tuleb selgitada: valitud meetodi - toimemehhanismi - tõhusust - mõju edasisele viljakusele - võimalikku mõju seksuaalsusele - võimalikke kõrvaltoimeid ja mida nende esinemisel tuleb ette võtta; milliste kaebuste korral tuleks kohe arsti poole pöörduda; millistel juhtudel on see meetod vastunäidustatud kuidas valitud meetodit kasutada ja kui pikalt võib/saab sama meetodit kasutada kas meetod kaitseb seksuaalsel teel levivatesse haigustesse (s.h. HIV/AIDS) nakatumise eest kui sageli on tarvis arstlikus kontrollis käia. 6
1.2. Rasestumisvastase meetodi valiku printsiibid: Rasestumisvastase meetodi valiku nõustamisel tuleb arvestada: naise seksuaalset elustiili: kas partnereid on üks või paralleelselt mitu, kas on tegemist ühe kindla partneriga ja/või lühiajaliste suhetega jne. kas naine on sünnitanud või mitte, kas soovitud lapsed on olemas või soovitakse järgmise lapse sündi edasi lükata kui pika aja jooksul on rasestumisest vaja hoiduda ja kui soovimatu või vastunäidustatud (nt. tervisliku seisundi tõttu) rasedus antud hetkel on võimalikke riskitegureid (elustiil, nt. suitsetamine, haiguste anamnees, perekondlik anamnees jne.). Iga meetodi korral tuleb võimalikke riske vaadelda tasakaalus: mis on nõustatava inimese tervisele ohtlikum, kas soovimatu rasedus või tema poolt soovitud rasestumisvastane meetod. Lühendid: EE LNG DSG GSD DMPA HPV hcg - etinüülöstradiool - levonorgestreel - desogestreel - gestodeen - depoo medroksüprogesteroonatsetaat - inimese papilloomiviirus - inimese kooriongonadotropiin 7
2. Erinevate rasestumisvastaste meetodite tõhusus Tabel 1. Pearli indeks e. raseduste arv 100 naise kohta esimese 12 kasutamiskuu jooksul (allikas: Guillebaud J Contraception Today. Fourth edition. A pocketbook for General Practitioners. London 2000) rasestumisvastane meetod tõhusus erinevate Oxford/FPA uuring (Lancet 1982; uuringute andmetel uuritavad üle 25aastased abielus naised) 8 vanus 25-34 aastat vanus üle 34 aasta (kasutanud <2 aasta) (kasutanud <2 aasta) steriliseerimine: meestel (pärast azoospermiat) 0-0.05* 0.08 0.08 naistel 0-0.5* 0.45 0.08 nahaalune implantaat (Implanon) 0-0.07 süstitav (DMPA) 0-1 kombineeritud pillid: 50 µg EE 0.1-3 0.25 0.17 < 50 µg EE 0.2-3 0.38 0.23 minipillid 0.3-4 2.5 0.5 emakasisene vahend: Nova-T 1-2 Nova-T380 0.6 Multiload Cu 375 0.2-1 Gyne T380 0.2-1 levonorgestreeliga ( hormoonspiraal ) 0.1-0.2 pessaar 4-20 5.5 2.8 meeste kondoom 2-15 6.0 2.9 naiste kondoom 5-15 coitus interruptus 6-17 spermitsiid 4-25 kalendermeetod 2-25 Persona (elektroonselt salvestatud 6-? ja analüüsitud info viljakate päevade kohta) ei kasuta meetodit, noor naine 80-90 ei kasuta meetodit, 40-aastane naine 40-50 ei kasuta meetodit, 45-aastane naine 10-20 ei kasuta meetodit, 50-aastane naine 0-5 (menstruatsioonid esinevad) * raseduste arv elu jooksul
3. Suukaudne hormonaalne kontratseptsioon Kasutatakse: kombineeritud rasestumisvastaseid tablette e. pille ainult gestageenset hormooni sisaldavaid tablette e. minipille. 3.1. Kombineeritud rasestumisvastased tabletid e. pillid Pillides on kombineeritud kahte sünteetilist naissuguhormooni östrogeeni ja gestageeni (kasutatakse ka nimetust progestageen e. progestiin e. kollaskehahormoon). Rasestumisvastase toime aluseks on kolm mehhanismi: hüpotaalamus-hüpofüüs-gonaadid süsteemis tagasisideme blokeerimine, mille tulemusel pärsitakse follikulogenees ja ovulatsioon emakakaelalima muutumine paksuks ja viskoosseks ning seega spermatosoididele raskesti läbipääsetavaks endomeetriumi õhenemine (endomeetrium on vähese sekretoorse aktiivsusega ja selles ei toimu tsüklilisi muutusi). Kõigis tänapäevastes madala hormoonisisaldusega kombineeritud pillides kasutatakse östrogeense komponendina etinüülöstradiooli (EE). Praegu kasutusel olevad preparaadid on kõik madaladoosilised, sisaldades EE-d kas 15, 20, 30 või 35 µg. Gestageenseks komponendiks võivad olla: 19-nortestosterooni derivaadid: - noretisteroon - levonorgestreel - gestodeen - desogestreel - norgestimaat - dienogest 17 alfa-hüdroksüprogesterooni derivaat: - tsüproteroonatsetaat 17 alfa-spirolaktooni derivaat: - drospirenoon. 9
Tänapäeval on kõige enam levinud 19-nortestosterooni derivaate sisaldavad preparaadid. Nn. teise põlvkonna gestageeniks loetakse levonorgestreeli (LNG) ja kolmanda põlvkonna gestageeniks desogestreeli (DSG) ja gestodeeni (GSD). Oma olemuselt loetakse teise ja kolmanda põlvkonna vahepealseks norgestimaati (metaboliseerub 20% ulatuses levonorgestreeliks). Tsüproteroonatsetaat on mõeldud androgeensete haigusseisundite raviks samaaegselt raseduse vältimisega. Farmakoloogilistelt omadustelt on vanemate ja uuemate gestageenidega preparaadid pisut erinevad, neid nüansse saab patsiendi heaks ära kasutada. Pillid jaotatakse monofaasilisteks ja multifaasilisteks (kahe- või kolmefaasilisteks). Esimeste korral sisaldavad kõik 21 tabletti ühesuguse doosi hormooni, multifaasilistes preparaatides muutuvad aga ühe või mõlema komponendi doosid tsükli jooksul vastavalt kas kahel või kolmel korral. Mitmefaasiliste pillide väljatöötamise eesmärk oli vähendada ühe kuu jooksul manustatavate hormoonide koguhulka. Sellest tulenev teoreetiline kasu pole aga kinnitust leidnud ning üldiselt aktsepteeritakse seisukohta, et mitmefaasilistel pillidel puuduvad eelised võrreldes monofaasiliste pillidega. Teatud juhtudel (nt. kui monofaasiliste pillide kasutajal tekib amenorröa) on siiski otstarbekas kasutada just kolmefaasilisi pille. Pillide kasutamise skeem on üldjuhul järgmine: pille kasutatakse järjest 21 päeva, millele järgneb 7 pillivaba päeva. Pillivabal perioodil tekib menstruatsioonitaoline vereeritus. Kasutusel on ka teisi skeeme: nt. 15 µg EE-d sisaldavaid preparaate kasutades võetakse tablette pidevalt (28 tabletist 24 sisaldavad toimeaineid ja neli on platseebotabletid). Osade preparaatide korral kasutatakse skeemi 21+7 (21 tabletti sisaldavad toimeaineid ning 7 tabletti on platseebotabletid). Arvatakse, et sel juhul tekib kergemini tableti võtmise rutiin. Seetõttu on oluline, et nõustaja oleks kursis tema poolt soovitatavate preparaatide näidustustega ja oskaks patsiendile anda korrektset teavet. 10
Diskuteeritud on sellegi üle, kas 7-päevane paus ja menstruatsioonitaoline vereeritus on vajalik. Kuid siiski on leitud, et sel perioodil taanduvad sünteetilistest steroididest põhjustatud metaboolsed muutused ja enamikule naistele on ka psühholoogiliselt vajalik, et igakuine vereeritus esineks. 7-päevasest pausist võib loobuda ja pille järjest kasutada: - kui patsient soovib reguleerida menstruaaltsüklit (nt. lükata veritsust edasi reisi tõttu vm. põhjusel) - hematoloogiliste haiguste esinemisel, millega kaasneb veritsus - 7-päevase pausi ajal ägenevate haigusseisundite korral. Selle kohta, kui kaua võib pille järjest kasutada, ei ole seatud mingit kindlat piiri, samas tuleb siiski silmas pidada, et mistahes pillide pikaajalisel kasutamisel tekib lõpuks ikkagi vaheveritsus. 11
3.1.1. Kombineeritud pillide kasutamise alustamine Põhjendatud ei ole seisukoht, et analüüse või funktsionaalseid teste peaksid tegema kõik, kes soovivad alustada pillide kasutamist. Pillide ohutu kasutamise tagamiseks tuleb põhjalikult selgeks teha individuaalne ja perekondlik anamnees ning mõõta arteriaalset vererõhku. Uuringuid tuleb teha vastava anamneesi olemasolu korral, nt. veres sisalduvate lipiidide taseme hindamine, trombofiilia diagnoosimine jne. Günekoloogiline läbivaatus pole kaebuste puudumisel ja eriti noorte naiste (iseäranis teismeliste) korral esmasel pillide väljakirjutamisel vajalik. Samas tuleb toonitada, et regulaarne günekoloogiline läbivaatus sagedusega üks kord aastas on erinevate haiguste ennetamiseks vajalik igale naisele kogu elu vältel. Kontratseptsioonialast nõustamist saab ära kasutada naiste teavitamiseks sellest seisukohast. Esmane valik Esmakordsel kasutamisel võib alustada ükskõik millise madaladoosilise preparaadiga (20-30 µg EE). See, kas valitud kombinatsioon kasutajale sobib või mitte, selgub pärast pillide 2-3-kuulist kasutamist. Siis on ka sobiv aeg teha ettepanek günekoloogiliseks läbivaatuseks, kui seda pole tehtud eelneva aasta-pooleteise jooksul. 12
Tabel 2. Kombineeritud pillide kasutamise alustamine ja lisakaitse vajadus rasestumisvastase toime kindlustamiseks (allikas: Guillebaud J Contraception Today. Fourth edition. A pocketbook for General Practitioners. London 2000) Millal alustada Lisakaitse (nt. kondoom) esimesel 7 päeval 1 Menstruatsioon 1. või 2. päeval ei 3.-5. päeval jah 2 Sünnitusjärgne periood a) ei toida rinnaga mitte varem kui 3 nädalat pärast sünnitust ei (varem on suurenenud tromboosi risk*; teadaolevalt varaseim võimalik ovulatsioon 28. päeval) b) toidab rinnaga võib kasutada minipille, kombineeritud pillide kasutamine ei ole soovitatav, sest see muudab rinnapiima kogust ja kvaliteeti 3 Raseduse katkestamine/katkemine samal või järgmisel päeval ei 4 Trofoblasti kasvajad üks kuu pärast seda, mil hcg oli vt. 1 mitteraseda väärtustel 5 Eelnevalt kasutatud suurema soovitatav alustada kohe, ilma ei hormoonisisaldusega pille 7-päevase pausita 6 Eelnevalt kasutatud madalama või pärast tavapärast 7-päevast pausi ei sarnase hormoonisisaldusega pille 7 Eelnevalt kasutatud minipille menstruatsiooni 1. päeval ei 8 Esineb minipillidest tingitud eelnevalt välistada rasedus, alustada ei sekundaarne amenorröa suvalisel päeval 9 Esineb muul põhjusel eelnevalt tuleb välja selgitada sekundaarse jah sekundaarne amenorröa amenorröa põhjus, välistada rasedus, seejärel alustada ükskõik millisel päeval 10Menstruatsioon pärast esimese kahe päeva jooksul ei nn. hädaabipillide kasutamist (välja lülitada rasedus!) * Kõrgenenud tromboosi risk püsib kauem, kui patsiendil esines rasedusest tingitud raskekujuline hüpertensioon või HELLP sündroom (raske eklampsia vorm, millega kaasneb hemolüüs, maksaensüümide taseme tõus ja trombotsütopeenia). Kombineeritud pillide võtmist võib alustada, kui vererõhk ja biokeemilised analüüsid on normaliseerunud. 13
3.1.2. Kombineeritud pillide positiivsed omadused A. Kontratseptiivsed omadused - väga efektiivne rasestumisvastane toime (efektiivsus ligi 100%) - hoiavad ära emakavälise raseduse (kuna ei toimu ovulatsiooni) - pillide kasutamine pole seotud seksuaalvahekorraga - pöörduv toime, viljastumisvõime taastub kiiresti. B. Mitte-kontratseptiivsed omadused - Vähenevad menstruaaltsükliga seotud häired: - menstruaalvere hulk - düsmenorröa - premenstruaalne sündroom - ovulatsioonisündroom. - Menstruatsioon esineb alati pillivabal nädalal ja selle esinemist saab vajadusel edasi lükata. - Väheneb: - rauavaegusaneemia esinemissagedus - akne ja hirsutism (eriti antiandrogeene sisaldavate preparaatide kasutamisel) - healoomuliste rinnanäärme haiguste (fibroadenoom ja tsüstiline mastopaatia) esinemisrisk (kaitsetoime, mis kestab 2-4 aastat pärast pillide kasutamise lõpetamist, arvatakse olevat gestageensel komponendil) - healoomuliste munasarjatsüstide esinemine - risk endomeetriumi ja munasarja vähi tekkeks. - Esineb soodne toime kilpnäärme üle- või alatalitlusele. - Pillidel on oletatavalt positiivne toime reumatoidartriidile. - Väheneb risk haigestuda ägedasse ülemiste suguteede põletikku, sest emakakaela lima muutub nii mikroobidele kui ka spermatosoididele raskemini läbipääsetavaks. Pillid ei kaitse sugulisel teel levivate haiguste eest! 14
3.1.3. Kombineeritud pillide kõrvaltoimed Pillide farmakoloogiline koostis mõjutab kõrvaltoimete esinemist ja ka sünteetiliste steroidide biosaadavus võib indiviiditi kuni kümnekordselt erineda. Seetõttu on erinevaid progestiine ning nende mitmesugustes variantides kombinatsioone erinevates doosides koos etinüülöstradiooliga kasutades võimalik leida iga kasutaja jaoks kõige sobilikum pill. NB! Esmakordsel nõustamisel on oluline kasutajat eelnevalt võimalikest kõrvalnähtudest teavitada! Esimestel kasutamiskuudel ootamatult tekkinud kõrvalnähud on üks peamisi põhjuseid, miks kontratseptsiooni kasutamine katkestatakse. Pikemaajalisel kasutamisel kõrvalnähud enamasti taanduvad. Teisese valiku printsiibid Kui pärast esimest kahte kasutamiskuud siiski selgub, et valitud pill ei sobi, on võimalik rakendada järgmisi abinõusid: a) valida teistsuguse östrogeenisisaldusega pill b) valida teistsuguse gestageeniga pill. Kuigi puuduvad korrektsed uuringud, mis lubaksid alljärgnevaid väiteid kinnitada, on erinevaid kõrvalnähtusid püütud seostada erineva komponendiga: Östrogeeniga seostatakse järgmisi kõrvaltoimeid: - iiveldus - uimasus, väsimus - premenstruaalne pinge ja ärritatavus - perioodiline vedelikukogunemine (tursed) - suurenenud mittepõletikuline voolus tupest - rindade suurenemine, valulikkus. Selliste kõrvaltoimete esinemise korral võiks valida gestageendominantse pilli: 30 või 20 µg EE +LNG. Gestageeniga seostatakse järgmisi kõrvaltoimeid: - tupekuivus - kaalutõus - depressioon - libiido langus - väsimus. Selliste nähtude esinemisel võiks valida östrogeendominantse pilli: EE + kolmanda põlvkonna gestageen (GSD, DSG). 15
Vaheveritsused Hormoonide biosaadavus ja piir tsüklikontrolli tagava doosi suhtes on indiviiditi erinev. Kui pillide kasutamise alguses tekivad vaheveritsused, mis kestavad ka pärast teise tabletilehe kasutamist, tuleb valida teise koostisega või kõrgema östrogeenisisaldusega pill. Kui vaheveritsus ei kao või kui see on tekkinud pärast pillide pikemaaegset (üle 4-6 kuu) kasutamist, võib tegemist olla mõnega alljärgnevalt loetletud põhjustest: kasvajast või põletikust tingitud veritsus suguorganitest sel juhul tuleb hinnata emakakaela seisundit, võtta onkotsütoloogiline preparaat ja teostada uuring Chlamydia trachomatise esinemise suhtes vahelejäänud pillid 2-3 päeva pärast pilli(de) võtmise unustamist võib tekkida määriv veritsus, mis võib kesta pikemat aega; sel juhul tuleb pillide kasutamist jätkata tavapärasel viisil ning vajadusel kasutada kondoomi, kuni endine olukord on taastunud rasedusest põhjustatud veritsus (s.h. trofoblasti kasvajad, looteosiste peetus pärast raseduse katkemist või katkestamist jne.) tuleb uurida, kas on tegemist rasedusega ravimite kasutamine eeskätt on mõeldud siin maksa ensüümide aktiveerijaid, mis põhjustavad nii östrogeeni kui gestageeni kiirema biotransformatsiooni bioloogiliselt vähemaktiivseteks metaboliitideks (vt. p. 3.1.5.) ja seega ka sünteetiliste suguhormoonide taseme languse, mis ongi veritsuse põhjuseks oksendamine vähem kui kolme tunni jooksul pärast pilli manustamist; kõhulahtisus on vähem tõenäoline põhjus (pillid imenduvad eeskätt peensoole algusosast) imendumishäire soolest (malabsorbtsioon nt. massiivse sooleresektsiooni tagajärjel) harvaesinev põhjus on dieet muutunud soole mikrofloora taimetoitlastel (ei taga EE metaboliitide teisest lõhustamist) pikemaajaline kasutamine ilma 7-päevase vahepausita kui kõik eelloetletud põhjused on välistatud, siis tuleb mõelda, kas valitud doos on sobilik. 16
Teisene valik olukorras, kus vaheveritsusele ei ole leitud põhjust ja kõik eelnev on välistatud: - monofaasiliste pillide vahetamine kolmefaasiliste vastu ja vastupidi - valida suurema gestageenisisaldusega pillid või suurema EEsisaldusega pillid - proovida teistsugust gestageeni. Amenorröa pillide kasutamise ajal - tuleb välistada rasedus - monofaasiliste kasutamisel - proovida suurema EE-sisaldusega pilli - proovida kolmefaasilist pilli - multifaasiliste kasutamisel - proovida monofaasilist pilli. Pillide vahetamisel peaks soovitud efekt saabuma juba pärast esimest tabletilehte. 17
3.1.4. Võimalikud riskid kombineeritud pillide kasutamisel Kombineeritud pillide kasutamise riskid on seotud kardiovaskulaarsete haiguste, pahaloomuliste kasvajate ja maksahaigustega. A. Venoosne trombemboolia, arteriaalne süsteem ja kombineeritud pillid Kombineeritud pillide kasutamise korral on ohutuse tagamiseks esmatähtis põhjalikult välja selgitada isiklik ja perekondlik anamnees kardiovaskulaarsete haiguste riskitegurite suhtes ja mõõta vererõhku. Tuleb arvestada ka kasutaja kehakaalu ning suitsetamisharjumust. Sellest tulenevalt: 1. Tuleb selgeks teha täpne isiklik ja perekondlik anamnees, et välja selgitada kombineeritud pillide kasutamise absoluutsed ja suhtelised vastunäidustused. Venoosne trombemboolia (VTE) anamneesis on absoluutseks vastunäidustuseks igale EE-d sisaldavale pillile. 2. Tuleb hinnata eraldi venoosse trombemboolia ja arterite seinte haiguste riskitegureid. 18
Tabel 3. Venoosse trombemboolia riskitegurid (allikas: Guillebaud J Contraception Today. Fourth edition. A pocketbook for General Practitioners. London 2000) Riskitegur Kombineeritud pillide Kombineeritud pillide kasutamise kasutamise absoluutne suhteline vastunäidustus vastunäidustus perekondlik anamnees defekt hüübivussüsteemis või hüübivusfaktorid testitud ja korras (ema, isa või lähi- on see kindlaks määramata sugulane haigestus alla 45 aastaselt) ülekaalulisus (kõrge KMI) KMI >39 KMI 30-39 immobilisatsioon voodireziim ratastoolis varikoossed veenid anamneesis varikoossed väga ulatuslikud varikoossed veenid veenid koos tromboosiga 1. Kui esineb enam kui üks suhteline riskitegur või kui suhteline vastunäidustus esineb üle 35 aasta vanusel kasutajal, siis on tegemist absoluutse vastunäidustusega. 2. Kui esineb üks suhteline riskitegur, siis tuleks eelistada levonorgestreeli sisaldavat pilli. Senised teadaolevad andmed enamasti ei kinnita seost suitsetamise, kombineeritud pillide kasutamise ja venoosse trombemboolia vahel. Patsiendi nõustamisel tuleb arvestada ka täiendavate VTE riskiteguritega: pikaajaline lennusõit, dehüdratsioon, hiljutine sukeldumine. 19
Tabel 4. Arteriaalse süsteemi riskitegurid (allikas: Guillebaud J Contraception Today. Fourth edition. A pocketbook for General Practitioners. London 2000) Riskitegur Absoluutne vastunäidustus Suhteline vastunäidustus perekondlik anamnees kardiovaskulaarne haigus emal, lipiidide profiil normi piires, isal või lähisugulasel alla 45 kardiovaskulaarne haigus emal, aasta vanuselt ja teadaolev isal või lähisugulasel üle 45 aasta aterogeenne lipiidide profiil vanuselt veres suitsetamine üle 40 sigareti päevas 5-40 sigaretti päevas I tüübi diabeet raske või tüsistunud diabeet kompenseeritud diabeet; noor patsient (retinopaatia, neerude ja haigus on kestnud lühikest aega kahjustus jne.) hüpertensioon RR >160/95 mm Hg korduval RR 140-159/90-95 mm Hg; vaja on mõõtmisel väga hoolikalt jälgida ülekaalulisus KMI >39 KMI 30-39 migreen klassikaline migreen üldsümptomiteta ja triptaanide vajaduseta migreen 1. Kõikide suhteliste vastunäidustuste korral on minipillid või hormoonspiraal eelistatum valik. 2. Kui esineb enam kui üks suhteline vastunäidustus või kui üks suhteline vastunäidustus esineb üle 35 aasta vanuselt, siis ei tohi kombineeritud pille kasutada. 3. Kui ülekaalulisus on ainus riskitegur, tuleks eelistada 20 µg EE-d ja LNG-d sisaldavat pilli. 20
Trombofiiliad a) Kaasasündinud Kui vastavalt perekondlikule anamneesile (ühel või mitmel lähisugulasel või emal-isal on olnud venoosne trombemboolia alla 45 aasta vanuselt) esineb geneetiliselt disponeeritud trombofiilia võimalus, siis tuleb teha analüüsid hüübivussüsteemi hindamiseks (s.o. kas esineb pärilik antitrombiin III puudulikkus, pärilik proteiin S ja proteiin C defitsiit, pärilik faktor V Leideni mutatsioon). Trombofiilia esinemine on absoluutne vastunäidustus kombineeritud pillide kasutamisele. b) Omandatud Antifosfolipiidantikehad, mis esinevad mitmete sidekoehaiguste korral, suurendavad nii VTE kui ka arteriaalse süsteemi haiguste riske. Antifosfolipiidantikehade esinemine on absoluutne vastunäidustus kombineeritud pillide kasutamisele. B. Kombineeritud pillid ja pahaloomulised kasvajad Rinnavähk Pillid on rinnavähi tekkes väga nõrk riskitegur. Risk haigestuda rinnavähki on pillide kasutamise ajal mõõdukalt tõusnud, kümme aastat pärast pillide kasutamise lõpetamist on aga rinnavähki haigestumise risk pillikasutajatel sama suur kui nendel naistel, kes pole kunagi pille kasutanud. Pillide kasutamise kestus ega naise vanus pillide kasutamise alustamisel ei oma olulist tähendust rinnavähi tekke seisukohast. Pillide kasutamise ajal tekkinud rinnavähivormid on vähem agressiivsed kui pille mittekasutanud naistel esinevad vähivormid. Samas ei saa uuringute andmete põhjal kindlalt väita, et seos pillide kasutamise ja rinnavähi esinemise vahel on põhjuslik. Rinnavähi kõige olulisemateks riskiteguriteks loetakse hilist esmasünnitust (s.t. hiljem kui 30-aastaselt), perekondlikku eelsoodumust ja vanust. Praktikas tähendab see, et: - kasutajat tuleb riskidest informeerida ja õpetada, kuidas rindu kontrollida - vajadusel suunata patsient kas mammograafilisele või rindade sonograafilisele uuringule ja/või konsultatsioonile mammoloogi juurde 21
Emakakaelavähk Põhjuslikku seost pillide kasutamise ja emakakaelavähi esinemise vahel pole tõestatud. Vähi tekkes on peamine roll inimese papilloomiviirusel (HPV), mis levib sugulisel teel. Pikaajaline pillide kasutamine võib olla kaasteguriks neljakordsele emakakaelavähki haigestumise riski tõusule neil, kellel HPV DNA on positiivne. Praktikas tähendab see, et pillide kasutajatele, kellel on leitud HPV, tuleb teha ettepanek lasta end kord aastas onkotsütoloogiliselt kontrollida (nn. PAP-analüüs). Muutuste korral onkotsütoloogilises preparaadis tuleb patsient suunata naistearsti konsultatsioonile, kes vajadusel teeb täiendavad uuringud (kolposkoopiline uuring, biopsia jm.) Maksakasvajad Kombineeritud pillide kasutamisel on tõusnud primaarse hepatotsellulaarse vähi ja healoomulise adenoomi risk. Samas esineb neid haigusi nii harva, et pillide väljakirjutamise igapäevapraktikas see midagi ei muuda. Munasarja ja endomeetriumi vähk Mitmed uuringud on kinnitanud, et kombineeritud pillide kasutamisel väheneb poole võrra risk haigestuda munasarja ja endomeetriumi vähki. Pikaajaliselt pille kasutanud naistel on risk haigestuda kolm korda väiksem võrreldes nendega, kes pole kunagi pille kasutanud. Kaitsev toime kestab vähemalt 10-15 aastat pärast pillide kasutamise lõpetamist ja see on võrdeline pillide kasutamise ajaga. Teised pahaloomulised kasvajad On võimalik, et pille kasutanud naistel väheneb risk haigestuda käärsoolevähki. 22
3.1.5. Kombineeritud pillide koostoime ravimitega Hea tava kohaselt tuleb enne pillide väljakirjutamist välja selgitada, milliseid ravimeid pillikasutaja veel tarbib, ja patsienti teavitada, et iga haiguse ja ravimeetodi korral tuleks oma raviarsti pillide kasutamisest informeerida. Kombineeritud pillides sisalduvad naissuguhormoonid imenduvad peensoole ülaosast ja metaboliseeritakse maksas. Tagasi soolde jõudnud östrogeense hormooni metaboliidid reaktiveeritakse soole mikrofloora poolt ja need läbivad nn. enterohepaatilise ringe. Maksa ensümaatilise aktiivsuse tõusu ja soole mikrofloorat mõjutavad ravimid võivad seega vähendada naissuguhormoonide kontsentratsiooni ja seeläbi vähendada ka nende tõhusust. Ravimid, mille toimel võib kombineeritud pillide toime nõrgeneda: a) Maksaensüümide indutseerijad: - rifampitsiin, rifabutiin - griseofulviin - barbituraadid - fenütoiin - karbamasepiin - primidoon - topiramaat - modafiniil - lansoprasool - mõned retroviiruste vastased ravimid (nt. ritonaviir). Maksa talitlus taastub endisele tasemele nelja nädala jooksul pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Nende ravimite pikaaegse kasutamise korral tuleks valida kõrgema EE-sisaldusega (alates 30 µg) pill. Vereerituse tekkimisel tuleb kas EE doosi veelgi suurendada, valida mõni teine rasestumisvastane meetod või kasutada lisakaitset (kondoomi). b) Laia toimespektriga antibiootikumid: - ampitsilliin, amoksitsilliin jt. penitsilliinid - tetratsükliinid - laia toimespektriga tsefalosporiinid. Kliiniliselt oluline efekt esineb harvem, loetletud ravimid mõjuvad vaid EE-le. Nende ravimite kasutamisel tuleb arvestada, et pillide tõhusust vähendav toime võib jätkuda paari nädala vältel pärast ravi lõpetamist, vajadusel on soovitatav kasutada lisakaitset (nt. kondoomi). 23
3.1.6. Kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide kasutamise absoluutsed vastunäidustused Enamikul allpool loetletud juhtudel võib kasutada minipille või teisi kollaskehahormooni kasutamisel põhinevaid meetodeid. A. Kardiovaskulaarsed haigused anamneesis või käesoleval hetkel - arteriaalne või venoosne tromboos anamneesis - südame isheemiatõbi või stenokardia - arteriaalse ja/või venoosse süsteemi haiguste absoluutse riskiteguri esinemine või mitme suhtelise riskiteguri samaaegne esinemine (vt. tabel 3 ja 4) - aterogeenne lipiidide profiil - teadaolev defekt hüübivussüsteemis (kaasasündinud või omandatud trombofiilia) - nelja nädala jooksul enne ulatuslikku operatiivset ravi (ka jalgade piirkonnas) ja 2 nädala jooksul pärast liikumisvõime taastumist; immobilisatsioon (nt. luumurd, varikoossete veenide ravi); lühiaegne viibimine kõrgmäestikus - migreen koos nägemis-, tundlikkus- või kõnehäiretega - aju verevarustuses isheemilised episoodid ka ilma peavaludeta - anamneesis aju hemorraagia, mis võis tuleneda venoossest trombembooliast - südamerikked, kodade fibrillatsioon, kodade vaheseina defekt, pulmonaalne hüpertensioon B. Maksahaigused - äge maksahaigus (kui maksafunktsiooni näitajad pole normis, k.a. tsirroos); pärast viiruslikku hepatiiti võib pillide võtmist alustada, kui maksafunktsiooni näitajad on kolm kuud püsinud normi piires - intrahepaatiline kolestaas (ka pillidest põhjustatud) või raseduse ajal esinenud hepatogestoos - kaasasündinud hüperbilirubineemiad (Dubin-Johnson i, Rotor i ja Gilbert i sündroom); - maksa adenoom, kartsinoom - sapikivitõbi (pille võib kasutada pärast koletsüstektoomiat) - äge hepaatiline porfüüria. 24
C. Anamneesis suguhormoonidest või kombineeritud pillidest põhjustatud või mõjutatavad haigused - süsteemne lupus erythematodes (SLE) VTE risk tõusnud - kombineeritud pillidest põhjustatud hüpertensioon - hüpertriglütserideemiast tingitud pankreatiit - raseduspemfigoid - korea - Stevens-Johnsoni sündroom (erythema multiforme), kui see on seotud kombineeritud pillide kasutamisega - trofoblasti kasvajad (kuni hcg on olnud ühe kuu jooksul mitteraseda väärtustel). D. Rasedus E. Ebaselge põhjusega veritsus suguteedest F. Östrogeensõltuvad uudismoodustised - rinnavähk - rinnanäärme biopsial leitud epiteeli atüüpia. G. Muud põhjused - allergia pillide koostisainete suhtes - hemolüütilis-ureemiline sündroom - anamneesis healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon. 3.1.7. Kombineeritud pillide kasutamise kestus Üldiselt tunnustatud seisukoht on, et tervisest tingitud vastunäidustuste puudumisel võib tänapäevaseid madaladoosilisi pille kasutada alates teismeliseeast kuni menopausini. Vanuse tõustes on seoses arteriaalse süsteemi haiguste riski tõusuga eelistatumad võimalikult madala östrogeeni doosiga pillid. Pille võib vastunäidustuste mitteilmnemisel kasutada järjekestvalt aastaid. Põhjendamata pause pillide võtmises pole vaja pidada. 25
3.1.8. Arstlik kontroll kombineeritud pillide kasutamisel Pillide kasutamisel peaks esimene järelkontroll koos vererõhu mõõtmisega toimuma kahe-kolme kuu möödudes, seejärel kuue kuu möödudes ja erinäidustuste puudumisel edaspidi üks kord aastas. Pärast kahe tabletilehe kasutamist saab otsustada, kas valitud preparaat kasutajale sobis. Lisaks vererõhu mõõtmisele tuleb järelkontrollis pillikasutajalt küsida, kas tal esines peavalusid, ning hinnata, kas on tekkinud uusi riskitegureid, haigusseisundeid või kõrvalnähte. Vähemalt üks kord kahe aasta jooksul tuleb teostada emakakaela onkotsütoloogiline kontroll (nn. PAP-analüüs). 3.1.9. Kombineeritud pillid ja viljastumine Pärast pillide kasutamise lõpetamist võib kohe rasestuda, sest suurenenud riski väärarenguga lapse sünniks ei esine ja pillide eelnev tarbimine ei mõjuta raseduse kulgu. Juhul, kui rasestuti pillide kasutamise ajal, tuleb pillide kasutamine lõpetada. Rasedust ei ole vaja katkestada, kui patsient seda ei soovi. 26
3.2. Minipillid e. ainult gestageenset hormooni sisaldavad rasestumisvastased tabletid Minipillides kasutatavad gestageenid on levonorgestreel, noretisteroon või desogestreel. Kui minipille kasutatakse nii nagu ette nähtud, on nad pea sama tõhusad nagu kombineeritud pillid, eriti üle 30 aasta vanuste naiste korral. Minipille tuleb kasutada pidevalt, iga päev täpselt ühel ja samal kellaajal (maksimaalne lubatud erinevus on +/- 3 tundi). Minipillide rasestumisvastase toime aluseks on: emakakaelalima muutumine paksuks ja viskoosseks ning seega spermatosoididele raskesti läbipääsetavaks ovulatsiooni pärssimine umbes 60% tsüklitest endomeetriumi omaduste muutumine sel moel, et viljastatud munaraku pesastumine on häiritud. Tõhusus väheneb, kui: - minipilli võtmine hilineb üle kolme tunni - esineb oksendamine kolme tunni jooksul pärast minipilli sissevõtmist - kasutatakse maksaensüüme aktiveerivaid ravimeid (vt p. 3.1.5.). Kui naasta tavapärasele reziimile, taastub minipillide toime emakakaela lima viskoossusele 48 tunni möödudes. Soovitatav on kasutada lisakaitset järgneva seitsme päeva vältel. 27
3.2.1. Minipillide kasutamise alustamine Tabel 5. Minipillide kasutamise alustamine ja lisakaitse vajadus rasestumisvastase toime kindlustamiseks (allikas: Guillebaud J Contraception Today. Fourth edition. A pocketbook for General Practitioners. London 2000) Millal alustada Lisakaitse (nt. kondoom) esimesel 7 päeval menstruatsioon vereerituse 1. päeval ei 2. päeval või hiljem jah sünnitusjärgne periood a) ei toida rinnaga kolm nädalat pärast sünnitust ei b) toidab rinnaga enamasti 6-8 nädalat pärast ei sünnitust; võib ka hiljem alustada, kui rinnapiim on imiku ainus toit pärast raseduse samal päeval ei katkestamist/katkemist eelnevalt on kasutatud kohe, 7-päevast pausi tegemata ei kombineeritud pille amenorröa suvalisel päeval, eelnevalt jah (nt. sünnitusjärgne) välistada rasedus! 28
3.2.2. Minipillid on eelistatud järgmistel juhtudel: kui esinevad kõrvaltoimed või vastunäidustused kombineeritud pillide kasutamisel kuna minipillidel pole teadaolevalt mõju hüübivussüsteemile, võivad neid kasutada ka need naised, kellel on anamneesis VTE või kes on disponeeritud arteriaalse või venoosse süsteemi haigustele (vt. tabel 3 ja 4) kui tegemist on üle 35 aasta vanuste suitsetajatega hüpertensiooniga naistel (ka kombineeritud pillidest tekkinud), kui hüpertensioon on välja ravitud üldsümptomiteta ja triptaanide vajaduseta migreeni ja klassikalise migreeni korral diabeedi korral, kui kombineeritud pillid on vastunäidustatud rinnaga toitmise perioodil* sirprakulise aneemia esinemisel ülekaalulisuse korral naise vabal valikul. * Rinnaga toitmise ajal läheb rinnapiima minimaalne kogus gestageeni; see on väikseim levonorgestreeli sisaldavate pillide korral. Kahjulik toime puudub, rinnapiima hulk pigem suureneb. 3.2.3. Kõrvaltoimed Võimalikest kõrvaltoimetest tuleb kasutajat informeerida enne pillide kasutamise alustamist! Minipillide kasutamisel võib esineda: rindade valulikkus kaebused taanduvad enamasti mõne kuu möödudes ebaregulaarne vereeritus esineb minipillide kasutamise alguskuudel ja see on enamasti mööduv; kui aga vereeritus on tugevam või kauakestev ja kui minipilli vahetamine ei aita, tuleb valida teine meetod (nt. emakasisene vahend) amenorröa tegemist on anovulatsiooniga ja pillide rasestumisvastane toime on veelgi tõhusam; tuleb välistada rasedus; amenorröa pikemaaegsel kestmisel (üle 6 kuu) on võimalik hüpoöstrogeneemia (tupekuivus, libiido langus, vasomotoorsed sümptomid). Minipille võib kasutada menopausini. 29
3.2.4. Minipillide kasutamise vastunäidustused A. Absoluutsed vastunäidustused: - arteriaalse süsteemi raske haigus anamneesis või käesoleval ajal - kombineeritud pillide kasutamisel tekkinud tõsine kõrvaltoime, mis pole vaid östrogeeniga seostatav (nt. allergia gestageeni suhtes, maksa adenoom) - äge porfüüria, anamneesis äge episood (arvatakse, et nii östrogeenid kui gestageenid provotseerivad seda) - trofoblasti kasvaja (kuni hcg on olnud ühe kuu jooksul mitteraseda väärtustel) - ebaselge põhjusega vereeritus suguteedest - rasedus või raseduse kahtlus - ülitundlikkus mõne komponendi suhtes. B. Suhtelised vastunäidustused: - äge porfüüria; minipille võib kasutada kroonilise porfüüria korral - suguhormoonidest sõltuv pahaloomuline kasvaja, k.a. rinnavähk (konsulteerida onkoloogiga!) - emakaväline rasedus anamneesis - funktsionaalsed munasarja tsüstid anamneesis*. * Minipillide kasutamise ajal võib munasarjade funktsionaalseid tsüste sagedamini esineda. Kui kaebusi ei esine, pole abinõusid vaja rakendada. 30
3.3. Postkoitaalne kontratseptsioon ehk nn. hädaabipillid e. SOS-pillid Seksuaalvahekorra järgselt on soovimatu raseduse vältimiseks võimalik kasutada nelja meetodit: kombineeritud pille suuremas annuses, ainult gestageeni sisaldavaid pille, mifepristooni (antiprogestageen, pole Eestis saadaval) või paigaldada emakasisene vahend. Levinuim neist on väheste kõrvaltoimete ja suure efektiivsuse tõttu ainult gestageeni levonorgestreeli sisaldavate pillide kasutamine. SOS-pillide kasutamine on näidustatud raseduse vältimiseks pärast kaitsmata vahekorda, kui vahekord toimus rasestumisvastaseid vahendeid kasutamata, või kui rasestumisvastane meetod vedas alt. Sellised olukorrad on näiteks: kondoomi purunemine või mahalibisemine kombineeritud rasestumisvastaste tablettide võtmise unustamine (2 ja enam tabletti järjest) süstitava depoovahendi (DMPA) uue annuse hilinemine 2 või enam nädalat spermitsiidi koguse või ajalimiidiga eksimine vägivaldse seksuaalvahekorra järgselt. Kasutamine Kaks 0,75 mg levonorgestreeli sisaldavat tabletti (kokku 1,5 mg) või 1 tablett 12-tunnise vahega (2 x 0,75 mg) tuleb sisse võtta esimesel võimalusel pärast vahekorda, kuid mitte hiljem kui 3 ööpäeva möödumisel vahekorrast (viimaste andmete kohaselt on ajaline piir isegi 5 ööpäeva). Iga järgnev 12 tundi vähendab toime tõhusust 50%. Summaarselt on see meetod 98,5% efektiivsusega. 31
Kõrvaltoimetena võib esineda iiveldust, oksendamist. Sagedasti võib esineda vähest veritsust mõni päev pärast pillide kasutamist või algab menstruatsioon tavapärasest varem. Meetodi kasutamise vastunäidustused on: - teadaolev rasedus - teadaolev tugev allergia ravimi suhtes - aktiivne äge porfüüria - aktiivne äge maksahaigus. Absoluutsed vastunäidustused meetodi kasutamisel praktiliselt puuduvad, riskide hindamisel tuleb lähtuda konkreetsest situatsioonist. Kui patsient on ravimi kasutamise ajal rase ja soovib rasedust edasi kanda, siis seni teadaolevalt puudub ravimil teratogeenne toime (enne implanteerumist ei saa hormoonid blastotsüstile toimet avaldada) ja pole leitud, et seda ravimit kasutanud naistel esineks tavapärasest enam väärarenguga laste sünde või probleeme raseduse kulus. Kui nn. hädaabipilli kasutamisel tekkis emakaväline rasedus, siis põhjuslikku seost siin pole: emakavälise raseduse tekkes on olulisim olemasolev munajuha kahjustus ja see oleks tekkinud ka ilma pilli kasutamiseta. Nõustamisel tuleb kasutajale selgitada nn. hädaabipilli - toimemehhanismi (peamiselt takistab viljastatud munaraku pesastumist) - tõhusust ja - teavitada võimalikest kõrvaltoimetest (iiveldus, veritsus). NB! Kindlasti tuleb koos kasutajaga otsustada edasine kontratseptsioon. Kui peamise meetodina kasutatakse kondoomi ja hädaabipillid on n.-ö. tagavaraks, siis pole soovitatav neid kasutada sagedamini kui kord kuus. Kui sagedasem kasutamine osutub siiski vajalikuks, tuleks mõelda teisele kontratseptsioonimeetodile (pillid, emakasisene vahend). 32
Kasutatud kirjandus: 1. Filshie M, Guillebaud J. Contraception. Science and practice, London 1989 2. Drife J O. The Benefits and Risks of Oral Contraceptives Today, London 1996 3. Guillebaud J. Contraception Today. Fourth edition. A pocketbook for General Practitioners. London 2000 4. Re-evaluation of Contraceptive steroids, Edited by Kuhl H, Nikolov R, XV FIGO World Congress of Gynaecology and Obstetrics, Copenhagen, Denmark, August 1997 5. Family Planning Handbook for Health Professionals. International Planned Parenthood Federation, London, 1997 6. Meeting the contraceptive needs of the modern woman. Symposium Report. XV FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Copenhagen, August 1997 7. Hormonal Contraception. ScheringAG. Berlin, 2001 8. World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive use. WHO, 2002 http://www.who.int/reproductive-health/publications/ 9. World Health Organizaton. Selected Practice Recommendations for Contraceptive use. WHO, 2002 http://www.who.int/reproductive-health/publications/ 10. Moreno V, Bosch FX, Munoz N et al for the International Agency for Research on Cancer (IARC) Multicentre Cervical Cancer Study Group. Effect of oral contraceptives in women with human papillomavirus infection. Lancet 2002;359:1085-92 11. Hatcher RA, Rinehat W, Blackburn R, Geller JS. The Essentials of Contraceptive Technology. A Handbook for Clinic Staff. The Johns Hopkins School of Public Health, 1997 12. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of in dividual data on 53 297 women with and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347:1713-27 13. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001;323:1-9 14. Hertzen H, Piaggio G, Ding J et al. Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre randomised trial. Lancet 2002;360:1803-10. 33
Lisa 1 KUI TABLETI VÕTMINE UNUNES... Toimeainega tableti võtmisega hilineti vähem kui 12 tundi. EI Toimeainega tableti võtmisega hilineti rohkem kui 12 tundi või vahele on jäänud rohkem kui üks tablett. Vahele jäi rohkem kui üks toimeainega tablett ja oldi vahekorras ning ei kasutatud lisakaitsevahendit. Patsient võib olla rasestunud ja peab pöörduma 72 tunni jooksul arsti poole, et vajadusel kirjutada välja hädaabipillid. JAH Tableti usaldusväärsus on säilinud. Kohe võtta ununenud tablett ja järgmised tabletid tavalisel ajal. Tableti rasestumisvastane toime pole enam kindel. Vaadata järele, mitmes tabletivõtmise nädal on parasjagu käsil: 1. nädal võtta kohe viimane unustatud tablett, jätta teised vahelejäänud tabletid võtmata ja jätkata järgmiste tablettide võtmisega tavalisel ajal. Kasutada 7 päeva jooksul lisakaitsevahendit (kondoom või spermitsiid). 2. nädal võtta kohe unustatud tablett ja kasutada tabletileht lõpuni tavalise skeemi järgi. Lisakaitset pole vaja. 3. nädal - võtta kohe unustatud tablett ja jätkata toimeainega tablettide võtmist skeemi järgi. Jätta 7-päevane paus vahele või platseebotabletid kasutamata ja alustada kohe uue tabletilehe toimeainega tablettidega. Uus läbimurdeverejooks tekib uue tabletilehe toimeainega tablettide lõppedes, kuid vahepeal võib esineda vereeritust või määrimist. 4. nädal, kehtib siis, kui kasutatakse platseebotablettidega ravivormi - probleemi pole, kuna vahele jäid platseebotabletid. Vahelejäänud tabletid võib jätta võtmata. Jälgida, et kasutatava pakendi viimase toimeainega tableti võtmise ja järgmise pakendi esimese toimeainega tableti võtmise vahe ei ületaks 7 päeva. 34
Märkused 38