Limfomul cu celule de manta, nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare

ARTICOL SPECIAL Limfomul cu celule de manta, nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up M. Dreyling 1, E. Campo 2, O. Hermine 3, M. Jerkeman 4, S. Le Gouill 5, S. Rule 6, O. Shpilberg 7, J. Walewski 8 și M. Ladetto 9 din partea Comitetului pentru Ghidurile ESMO* 1 Department of Medicine III, University Hospital LMU Munich, Munchen, Germania; 2 Hematopathology Section, Hospital Clinic of Barcelona, University of Barcelona, Barcelona, Spania; 3 Department of Hematology, Imagine Institute and Descartes University, INSERM U1163 and CNRS ERL 8564, Necker Hospital, Paris, Franța; 4 Department of Hematology, University Lund, Lund, Suedia; 5 CHU de Nantes, Service d He matologie Clinique, Universite de Nantes, Nantes, Franța; 6 Peninsula School of Medicine and Dentistry, University of Plymouth, Plymouth, Marea Britanie; 7 Institute of Hematology, Assuta Medical Center, Tel-Aviv, Israel; 8 Department of Lymphoid Malignancy, Maria Sklodowska-Curie Institute and Oncology Centre, Varșovia, Polonia; 9 Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria, Italia *Adresă de corespondență: ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via, L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland. E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Comitetul ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2014, ultima actualizare mai 2017. Această publicație înlocuiește versiunea publicată anterior Ann Oncol 2014; 25 (Suppl. 3): iii83 iii92. Incidență și epidemiologie Limfomul cu celule de manta (LCM) este un subtip mai puțin frecvent al afecțiunilor maligne limfoide și reprezintă 5% - 7% din totalitatea limfoamelor maligne din Europa Occidentală. Incidența anuală a acestei boli a crescut în ultimele decenii, ajungând recent la 1-2/100 000. LCM este mai frecvent la bărbați decât la femei, raportul dintre cele două sexe fiind 3:1. Diagnostic și aspect anatomopatologic/ biologie moleculară Diagnosticul trebuie să se bazeze pe examinarea unei piese chirurgicale, preferabil a unei biopsii excizionale a ganglionilor limfatici. Biopsiile cu ac gros trebuie să fie efectuate numai la pacienții fără ganglioni limfatici accesibili (de exemplu, masă retroperitoneală), ținând cont de posibila heterogenitate a LCM. În cazurile rare care au numai manifestări leucemice, biopsia măduvei osoase (MO) poate fi suficientă dacă se aplică tehnici suplimentare pentru stabilirea diagnosticului; imunofenotip (CD5+, CD19/20+), detecția t(11;14)(q13;q32) și supraexpresia ciclinei D1. Puncția aspirativă cu ac fin nu este adecvată pentru o evaluare corectă a factorilor suplimentari de risc (aspect citologic, proliferare celulară). Raportul histologic trebuie să comunice diagnosticul conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), precum și statusul Ki-67, acesta fiind factorul histomorfologic de risc confirmat în cea mai mare măsură [I, A] [1]. Majoritatea tumorilor au o morfologie clasică, cu celule de dimensiuni mici-medii, cu nuclei neregulați. Totuși, limfocitele maligne pot prezenta un spectru divers de variante morfologice, care pot include celule mici și rotunde (asemănătoare cu cele din leucemia limfocitară cronică), celule asemănătoare celor din tumorile de zonă marginală, celule pleomorfe și blastoide. În clasificarea actualizată a Organizației Mondiale a Sănătății, a fost caracterizat un subtip leucemic non-ganglionar pe baza prezentării clinice, de obicei cu evoluție clinică mai lentă [1]. Se recomandă ca evaluarea anatomo-patologică să fie realizată de către un expert în anatomo-patologie hematologică, deoarece doar un număr mic de cazuri pot fi diagnosticate exclusiv pe baza histologiei clasice. În particular, sunt obligatorii teste suplimentare imunohistochimice pentru identificarea supraexpresiei ciclinei D1. În cazurile rare care nu exprimă ciclină D1 în exces, identificarea SOX-11 poate contribui la stabilirea diagnosticului [2]. Dacă este posibil, materialul de biopsie suplimentar trebuie să fie păstrat proaspăt congelat pentru a permite analize moleculare suplimentare (încă în curs de investigare în prezent). Stadializare și evaluarea riscului Deoarece tratamentul depinde semnificativ de stadiul bolii, stadializarea inițială trebuie să fie efectuată detaliat, în special în cazul proporției scăzute de pacienți cu stadii precoce I și II, fără boală voluminoasă (Tabelul 1). Investigațiile inițiale trebuie să includă examinarea prin tomografie computerizată (CT) a gâtului, toracelui, abdomenului și pelvisului, precum și puncție-aspirație și biopsie medulară (Tabelul 2). Examinarea prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET-CT) este în mod deosebit recomandată în situațiile rare cu stadii limitate I/II, înainte de radioterapia (RT) locali- The Author 2017. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 28 (Supplement 4): iv62 iv71, 2017 doi:10.1093/annonc/mdx223 62

Dreyling et al. Tabelul 1. Clasificarea Lugano [4] Stadiul Regiunea implicată I (I E ) O grupă ganglionară sau o regiune extralimfatică (I E ) II (II E ) Două sau mai multe grupe ganglionare sau regiuni extralimfatice localizate (II E ) de aceeași parte a diafragmului III Grupe ganglionare sau structuri limfoide (de exemplu, timus, inel Waldeyer) de o parte și de alta a diafragmului IV Afectare difuză sau diseminată a organelor extralimfatice Tabelul 2. Algoritm diagnostic Anamneză Simptome B Examinare fizică Inel Waldeyer, ganglioni limfatici periferici, ficat, splină Teste de laborator Teste serologice Investigații imagistice Hemoleucogramă cu formulă leucocitară În cazuri leucemice: Selecționare celulară activată prin fluorescență (CD5/CD19/20+) FISH pentru t(11;14) LDH, acid uric, evaluarea funcției hepatice și renale, electroforeză (opțional: fixare imună) Hepatită B, C și serologie HIV Ecografie abdominală CT gât, torace, abdomen, pelvis sau PET-CT RMN numai pentru regiuni selecționate (SNC) Măduva osoasă Histologie (imunohistochimie pentru ciclina D1) Citologie Recomandat: FACS, FISH pentru t(11;14) Opțional: PCR pentru rearanjările genetice IgH Toxicitate Electrocardiogramă, ecografie cardiacă (înainte de antracicline, TACS) Funcția pulmonară (înainte de TACS) Clearance-ul creatininei Opțional: consiliere referitoare la funcția reproductivă pentru pacienții tineri TACS, transplant autolog de celule stem; SNC, sistemul nervos central; CT, tomografie computerizată; FACS, selecționare celulară activată prin fluorescență (fluorescence-activated cell sorting); FISH, hibridizare fluorescentă in situ; HIV, virusul imunodeficienței umane; LDH, lactat dehidrogenază; RMN, imagistică prin rezonanță magnetică nucleară; PCR, reacția în lanț a polimerazei; PET, tomografie cu emisie de pozitroni. zată [IV, C]. De asemenea, în aceste cazuri rare se recomandă endoscopia gastrointestinală pentru identificarea afectării digestive asimptomatice, dar altfel este rezervată doar pentru pacienții simptomatici. Este de precizat că majoritatea pacienților cu LCM vor avea afectare gastrointestinală, dacă vor fi investigați în acest sens. Afectarea sistemului nervos central (SNC) este rară la pacienții asimptomatici la momentul diagnosticului, dar se poate lua în considerare efectuarea unei puncții lombare în cazurile cu risc înalt [în prezența a cel puțin doi dintre următorii factori de risc: variantă blastoidă, nivel crescut al lactat-dehidrogenazei (LDH), status de performanță alterat- sau în prezența simptomelor neurologice] [3]. Sunt necesare hemoleucogramă completă, biochimie serică de rutină inclusiv lactat dehidrogenaza (LDH) și acidul uric, precum și teste de screening pentru virusul imunodeficienței umane (HIV) și hepatita B și C. Stadializarea este efectuată conform sistemului Lugano (Tabelul 1) cu menționarea bolii voluminoase > 5 cm atunci când este cazul [4]. Evaluarea antigenului proliferării celulare Ki-67 este cea mai bună metodă pentru a evalua proliferarea celulară, fiind considerat factorul de risc biologic cel mai bine demonstrat în LCM. A fost sugerată o metodă standardizată de stabilire a unui scor cantitativ, deoarece aceste scoruri au un caracter reproductibil redus de la un specialist în anatomo-patologie la altul [5]. Tabelul 3. Stratificarea riscului MIPI și MIPI-c [6, 7] Puncte Vârsta (ani) ECOG LDH (LSN) Leucocite (109/l) 0 < 50 0 1 < 0,67 < 6700 1 50 59 0,67 0,99 6700 9999 2 60 69 2-4 1,00 1,49 10 000 14 999 3 70 1,50 15 000 Grup de risc MIPI (pondere în MIPI-c) În scop prognostic, a fost stabilit un Indice Internațional de Prognostic pentru LCM combinat (MIPI-c) (Tabelul 3; calculator disponibil online: www. european-mcl.net/de/clinical_mipi.php) [I, A] [6, 7]. Subtipul leucemic non-ganglionar al LCM La majoritatea pacienților cu LCM, boala are o evoluție clinică agresivă. Totuși, un subgrup de pacienți vor avea o evoluție mai lentă. Cele mai multe dintre aceste cazuri se caracterizează de regulă printr-o formă de prezentare leucemică, non-ganglionară, care constă în afectarea doar a măduvei osoase și în splenomegalie [1, 8]. În aceste situații, statusul negativ al SOX11 poate ajuta la identificarea acestor cazuri. În plus, cazurile de LCM convențional (SOX11 pozitivă) cu nivel redus al Ki-67 ( 10%) au tendința să evolueze mai lent. Totuși, mutații TP53 suplimentare pot induce o evoluție clinică agresivă (Figura 1) [9]. Din nefericire, nu există markeri care să poată anticipa cu certitudine un comportament tumoral mai blând, dar o perioadă scurtă de expectativă însoțită de monitorizare atentă pare să fie adecvată pentru cazurile la care se suspicionează o evoluție prelungită și care au o încărcătură tumorală redusă [III, B] [10]. Dacă este necesar tratament, se aplică recomandările pentru LCM clasică. Tratament Linia întâi Indice Ki-67 (pondere în MIPI-c) Redus (0) < 30% (0) Redus (0) Grup de risc MIPI-c (suma ponderilor) Redus (0) 30% (1) Intermediar redus (1) Intermediar (1) < 30% (0) Intermediar redus (1) Intermediar (1) 30% (1) Intermediar înalt (2) Înalt (2) < 30% (0) Intermediar înalt (2) Înalt (2) 30% (1) Înalt (3) Pentru fiecare factor de prognostic, s-au acordat 0-3 puncte pentru fiecare pacient și punctele sunt însumate până la un maxim de 11. Pacienții cu 0 3 puncte în total au fost clasificați în categoria cu risc redus, cei cu 4-5 puncte în categoria cu risc intermediar și cei cu 6 11 puncte în categoria cu risc înalt. Scorul de performanță ECOG a fost evaluat cu 2 puncte dacă pacienții nu puteau munci sau erau imobilizați la pat (ECOG 2-4). LDH a fost ponderat în funcție de raportul față de LSN. Astfel, pentru o LSN de 240 U/l, limitele au fost la 180, 240 și 360 U/l pentru grupele de risc scăzut, intermediar și, respectiv, înalt. ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group (Grupul Estic de Cooperare în Domeniul Oncologiei). LDH, lactat dehidrogenază; MIPI, Indicele internațional de prognostic specific limfomului cu celule de manta; MIPI-c, MIPI combinat LSN: limita superioară a valorilor normale Stadiile I-II. S-a sugerat că în cazul unei proporții mici a pacienților, cu boală limitată, care nu este voluminoasă, în stadiile I-II, radioterapia (pe câmpurile afectate, cu 30 36 Gy) poate induce remisiuni de durată [11]. Dimpotrivă, într-un studiu, toți pacienții cu LCM în stadiu incipient au recidivat în primul an [12]. Astfel, este posibil ca un ciclu prescurtat de chimioterapie (ChT) convențională de inducție, urmat de radioterapie de consolidare (la fel ca în cazul limfomului difuz cu celule mari), să fie cea mai adecvată abordare terapeutică în aceste cazuri [IV, B]. 63

Limfomul cu celule de manta, nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Progresie (TP53 și alte anomalii oncogenice) LCM clasic LCM blastoid IG fără mutații/cu mutații minime Limfocit B SOX11 + Ganglion limfatic, extraganglionar CCND1-R Neoplazie cu CM in situ LCM pleomorf Centru germinal Pre-limfocit Bl Ciclina D1 neg Limfocit B naiv Hipermutații IG Limfocit B SOX11 SP, MO, splină LCM leucemic non-ganglionar Figura 1. Patogeneza moleculară a LCM. MO, măduvă osoasă; IG, imunoglobulină; CM, celulă în manta; LCM, limfom cu celule de manta; neg., negativ; SP, sânge periferic: Republicat cu permisiunea [1]. Copyright 2016 American Society of Hematology. Toate drepturile rezervate. Pacient tânăr ( 65 ani) Pacient vârstnic (> 65 ani) Pacient compromis Tratament de linia întâi Imunochimioterapie cu doză intensificată (de ex. R-CHOP, Ara-C doză mare) Imunochimioterapie convențională (de ex. R-CHOP, VR-CAP, BR, R-BAC) Cea mai bună terapie de susținere? R-clorambucil BR (doze reduse) R-CVP TACS Menținere cu rituximab Menținere cu rituximab Recidivă Imunochimioterapie (de ex. R-BAC, BR) sau abordări țintite Imunochimioterapie (de ex. BR, R-BAC) sau abordări țintite Imunochimioterapie (de ex. BR în doze reduse) sau abordări țintite Discuție Discuție allotcs Menținere cu rituximab Radioimunoterapie Recidive ulterioare Abordări țintite: ibrutinib, lenalidomidă temsirolimus, bortezomib (preferabil în asociere cu chimioterapie) Alternativ: se repetă terapia precedentă (remisiuni de durată) Figura 2. Recomandări terapeutice. allotcs, transplant alogenic de celule stem; TACS, transplant autolog de celule stem; BAC, bendamustină și citarabină; BR, bendamustină și rituximab; AraC, citarabină; CHOP, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison; CVP, ciclofosfamidă, vincristină și prednison; R, rituximab; VR-CAP, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison în asociere cu bortezomib. 64

Dreyling et al. Tabelul 4. Imuno-chimioterapie de linia întâi convențională pentru LCM (studii de fază III) Autor Tipul studiului Pacienți evaluabili Lenz și colaboratorii [14] Herold și colaboratorii [54] Kluin-Nelemans și colaboratorii [15] Rummel și colaboratorii [16] Robak și colaboratorii [17] Schemă de tratament RRO% (RC%) SFP mediană (luni) SG la 2 ani 112 CHOP versus R-CHOP 75 (7) versus 94 (34) 21 versus 14 (TTF) 76% versus 76% 90 MCP versus R-MCP 63 (15) versus 71 (32) 18 versus 20 485 R-CHOP versus R-FC 86 (34) versus 78 (40) R versus IFNα 58% versus 29% (DR la 4 ani) 52% versus 55% (SG la 4 ani) 62% versus 47% (SG la 4 ani) 79% versus 67% (SG la 4 ani) 514 (94 LCM) R-CHOP versus BR 91 (30) versus 93 (40) 21 versus 35 Nu sunt diferențe 487 R-CHOP versus VR-CAP 89 (42) versus 92 (53) 16 versus 31 54% versus 64% (4 ani) BR, bendamustină și rituximab; CHOP, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison; RC, răspuns complet; DR, durata răspunsului; FC, fludarabină și ciclofosfamidă; IFNα, interferon alfa; LCM, limfom cu celule de manta; MCP, melfalan, clorambucil și prednison; RRO, rată de răspuns obiectiv; SG, supraviețuire generală; SFP, supraviețuirea fără progresia bolii; R, rituximab; TTF, interval până la eșecul terapeutic (time to failure); VR-CAP, bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison. În cazul pacienților în stadiul I-II cu mase tumorale mari sau cu elemente de prognostic nefavorabil, trebuie să fie administrată terapia sistemică indicată pentru stadiile avansate; poate fi luată în considerare și radioterapia de consolidare în funcție de localizarea tumorii și de reacțiile adverse anticipate [IV, B]. Stadiile III IV Inducţie: Terapia trebuie inițiată încă de la momentul stabilirii diagnosticului la toți pacienții simptomatici și, în general, în cazurile cu încărcătură tumorală mare [I, A]. Abordările terapeutice actuale au la bază factorii clinici de risc, simptomele și caracteristicile pacientului (Figura 2). Pacienţi vârstnici: Cu o vârstă mediană de 65 de ani la momentul stabilirii diagnosticului, majoritatea pacienților nu pot primi regimuri cu doze intensificate. Trei studii clinice prospective cu tratament de linia întâi, un studiu cu terapie de salvare și o metaanaliză sistematică susțin îmbunătățirea răspunsului general, a supraviețuirii fără progresie (SFP) și a supraviețuirii generale (SG) prin adăugarea rituximab la chimioterapie (Tabelul 4) [I, A] [13]. Se recomandă asocierea rituximab la chimioterapie, de exemplu cu CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison) sau cu bendamustină [I, B] [14-16]. Recent, o asociere cu bortezomib a determinat o SFP aproape dublă, dar s-a soldat cu trombocitopenie semnificativă [17]. Rituximab în asociere cu ciclofosfamidă, vincristină și prednison (R-CVP) determină rate inferioare de răspuns și ale SFP [18]. De asemenea, trebuie descurajate schemele pe bază de analogi purinici, fludarabină și ciclofosfamidă (R-FC) sau fludarabină și mitoxantronă (R-FM), din cauza eșecurilor timpurii și a mielosupresiei de durată [I, D] [15]. În prezent se testează asocierea de citarabină în doză mare (HD-AraC) la ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison la pacienții vârstnici. Recent, asocierea de rituximab, bendamustină și citarabină (R-BAC) a fost studiată și ca terapie de linia întâi [19]. La pacienții cu stare generală precară, poate fi luată în considerare o imuno-chimioterapie cu intensitate redusă, clorambucil sau vincristină, doxorubicină, dexametazonă orală și clorambucil (VADC) sau prednison, etopozid, procarbazină, ciclofosfamidă (PEP-C), al cărei scop principal este paliativ [II, B]. Totuși, terapiile țintite care au un profil bun de toxicitate pot fi utilizate la această populație [20]. Monoterapia cu anticorpi [rituximab, radioimunoterapie (RIT)] oferă numai rate moderate de răspuns și, de aceea, nu este recomandată [III, B] [21]. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B, este ferm recomandată medicația antivirală profilactică și/sau cu monitorizarea viremiei [I, A] [22]. Consolidare/menţinere: Terapia de menținere cu rituximab îmbunătățește semnificativ SFP și SG după terapia cu rituximab și CHOP (R-CHOP) [I, A] și supraviețuirea fără progresia bolii într-o metaanaliză sistematică [15, 23]. De asemenea, consolidarea cu RIT prelungește SFP după chimioterapie, dar beneficiile acesteia par să fie mai reduse comparativ cu ale terapiei de menținere cu rituximab [II, B] [24]. Pacienții tineri: Deși nu există până în prezent niciun tratament curativ pentru LCM, s-a demonstrat că o abordare intensivă, de exemplu prin transplantul autolog de celule stem (TACS), induce rate mai mari de răspuns și de supraviețuire la pacienții cu stare generală bună, indiferent de adăugarea rituximab [I, B] (Tabelul 5) [25-27]. În plus, un studiu clinic a confirmat că un regim de inducție ce include citarabină conduce la o ameliorare semnificativă a intervalului median până la eșecul terapiei (P = 0,038) [I, B] [28]. Dimpotrivă, un tratament de inducție bazat exclusiv pe HD-AraC a determinat numai rate insuficiente de răspuns [III, D] [29]. Într-un studiu retrospectiv care a comparat protocoalele Nordic, HOVON și cel folosit pentru LCM la pacienți tineri, iradierea întregului corp (TBI, total body irradiation) înainte de TACS și-a confirmat beneficiile numai la pacienții cu răspuns parțial (RP) [II, B] [30]. Dimpotrivă, beneficiul RIT nu a putut fi demonstrat în comparațiile dintre studii. În studii de fază II s-au obținut rate foarte înalte de răspuns și de supraviețuire prin folosirea unei abordări inițiale cu doze intensificate (R-Hyper-CVAD, rituximab în asociere cu ciclofosfamidă hiperfracționată, vincristină, doxorubicină și dexametazonă, în cicluri alternante cu doze mari de metotrexat/citarabină); totuși, fezabilitatea acestor regimuri este redusă de fenomenele semnificative de toxicitate asociate cu terapia [II, C] [31 33] și cu ratele scăzute de succes ale mobilizării celulelor stem. Terapia de menținere cu rituximab după terapia de inducție bazată pe rituximab cu dexametazonă, citarabină și cisplatină (R-DHAP) și TACS îmbunătățește supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și supraviețuirea generală (SG) și reprezintă actualul standard de îngrijire [I A] [27]. Până în prezent, nu există date care să susțină utilizarea transplantului alogenic de celule stem (allotcs) ca parte a tratamentului de linia întâi [II, D] [34]. Boala recidivată Este recomandată repetarea biopsiei pentru identificarea caracteristicilor LCM importante pentru prognostic. Alegerea tratamentului de salvare depinde de eficacitatea regimurilor anterioare. În recidivele precoce (<12 24 luni), trebuie 65

Limfomul cu celule de manta, nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Tabelul 5. Terapie de linia întâi cu doză intensificată LCM (studii clinice de faza II/III) Tipul studiului Pacienți evaluabili Schemă de tratament RRO% (RC%) SFP mediană (ani) SG mediană (ani) Rată de abandon MAT Rata tumorilor secundare Terapie bazată pe TACS Dreyling și colaboratorii [25, 26] 122 CHOP + TBI + TACS versus CHOP + TBI + IFNα 98 (81) versus 99 (37) 3,3 versus 1,4 NR (83% SG la 3 ani) versus NR (77% SG la 3 ani) 13% versus N/A 5% versus 0% 5% Hermine și colaboratorii [28] 455 R-CHOP + TBI + TACS versus R-CHOP/R-DHAP + HD-AraC + TACS 98 (63) versus 99 (61) 3,8 versus 7,3 6,8 versus NR N/A 4% N/A Eskelund și colaboratorii [55] De fază II 160 R-Maxi-CHOP + HD-AraC + TACS 96 (54) 7,4 NR (64% SG la 10 ani) 9% 5% 4% Delarue și colaboratorii [56] De fază II 60 R-CHOP/R-DHAP + HD-AraC + TACS 100 (96) 6,9 NR (75% SG la 5 ani) 18% 1,5% 18% Le Gouill și colaboratorii [27] 299 R-DHAP + TACS versus R-DHAP + TACS + R menținere 83 (77) NR (73% SG la 3 ani) versus NR (89% SG la 3 ani) NR (84% SG la 3 ani) versus NR (93% SG la 3 ani) N/A N/A N/A Terapie care nu este bazată pe TACS Romaguera și colaboratorii [31] De fază II, monocentric 97 R-hyper-CVAD N/A 4,6 NR (64% SG la 10 ani) 29% 8% 5% Merli și colaboratorii [32] Studiu de fază II, multicentric 60 R-hyper-CVAD 83 (72) NR (73% SG la 5 ani) NR (61% SG la 5 ani) 63% 6,5% 1,5% Bernstein și colaboratorii [33] Studiu de fază II, multicentric 49 R-hyper-CVAD 86 (55) 4,8 6,8 39% 2% 4% TACS, transplant autolog de celule stem; CHOP, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină prednison; DHAP, dexametazonă, citarabină și cisplatină; RC, răspuns complet; HD-AraC, citarabină în doză mare (high dose AraC); hyper-cvad, ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină, dexametazonă hiperfracționate în cicluri alternante cu doze mari de metotrexat/ citarabină; IFNα, interferon alfa; Maxi-CHOP, CHOP în cantități maxime; LCM, limfom cu celule de manta; N/A, nu se aplică; NR, nu a fost atins (not reached); RRO, rată de răspuns obiectiv; SG, supraviețuire generală; SFP, supraviețuirea fără progresia bolii; R, rituximab; TBI, iradierea întregului corp (total body irradiation); MAT, mortalitate asociată transplantului. 66

Dreyling et al. Tabelul 6. Studii clinice publicate care au investigat terapia moleculară țintită în LCM recidivat Autor Tipul studiului Pacienți RRO% SFP Schemă de tratament evaluabili (RC%) mediană (ani) Inhibitori ai proteazei Goy și colaboratorii [45] De fază II 141 Bortezomib 33 (8) 6,7 (TTP) 23,5 Inhibitori ai mtor Hess și colaboratorii [42] De fază III 54 Temsirolimus 175 mg/75 mg 22 (2) 4,8 12,8 54 Temsirolimus 175 mg/25 mg 6 (0) 3,4 10,0 53 Alegerea investigatorului 2 (2) 1,9 9,7 Ansell și colaboratorii [43] De fază II 69 Temsirolimus, rituximab 59 (19) 9,7 29,5 Hess și colaboratorii [44] De fază II 32 Temsirolimus, BR 87 (8) 18 36,0 SG mediană (ani) Medicament imunomodulator Zinzani și colaboratorii [38] De fază II 57 Lenalidomidă 35 (12) 8,8 NR Goy și colaboratorii [39] De fază II 134 Lenalidomidă 28 (8) 4 19,0 Trneny și colaboratorii [40] Fază III 254 Lenalidomidă 46 (11) 8,7 27,9 Alegerea investigatorului 23 (8) 5,2 21,2 Wang și colaboratorii [41] De fază II 44 Lenalidomidă, rituximab 57 (36) 11,1 24,3 Abordări bazate pe anticorpi Wang și colaboratorii [47] De fază II 32 90 Y-ibritumumab tiuxetan 31 (16) 6 (EFS) 21 Ferrero și colaboratorii [48] De fază II 15+ a 90 Y-ibritumumab tiuxetan 40 (20) 3,7 13,8 Inhibiitori ai semnalului BCR Wang și colaboratorii [35] De fază II 111 Ibrutinib 68 (21) 13,9 NR (SG de 58% la 1,5 ani) Dreyling și colaboratorii [36] Fază III 280 Ibrutinib versus temsirolimus 72 (26) 14,6 NR (68% la 1 an) Wang și colaboratorii [37] De fază II 50 Ibrutinib, rituximab 88 (44) NR NR Kahl și colaboratorii [57] De fază I 16 Idelalisib 62 (N/A) 3 (DR) N/A Inhibitori ai BCL2 Davids și colaboratorii [53] De fază I 32 (8 LCM) Venetoclax b 100 (0) N/A N/A a 15 pacienți au primit anticorpi ca monoterapie pentru recidivă, 30 pacienți ca tratament de consolidare după tratamentul de salvare. b Neînregistrat în LCM BCL2, limfom cu celule B 2; BCR, receptor pentru celula B (B-cell receptor); BR, bendamustină și rituximab; RC, răspuns complet; DR, durata răspunsului; EFS, supraviețuire fără evenimente; LCM, limfom cu celule de manta; mtor, ținta rapamicinei la mamifere; N/A, nu se aplică; NR, nu a fost atins (not reached); RRG, rată de răspuns general SG, supraviețuire generală; SFP, supraviețuirea fără progresia bolii; TTP, timp până la progresia bolii; Tabelul 7. Recomandări pentru monitorizarea pacienților Examinare Detalii An 1-2 An 3 5 An > 5 Anamneză Simptome B La fiecare 3 luni De două ori pe an Anual Examinare fizică Ganglioni limfatici periferici, ficat, splină La fiecare 3 luni De două ori pe an Anual Teste de laborator Hemoleucogramă cu formulă leucocitară La fiecare 3 luni De două ori pe an Anual LDH Investigații imagistice Ecografie abdominală CT gât, torace, abdomen, pelvis Opțional: o dată la 3 6 luni Toxicitate TSH dacă pacientul a fost iradiat Anual CT, tomografie computerizată; LDH, lactat dehidrogenază; TSH, hormonul stimulator tiroidian Opțional: o dată la 6 12 luni Dacă se suspectează progresia să fie aleasă o schemă fără rezistență încrucișată (regimuri de continuare cu bendamustină sau cu AraC în doze mari, de exemplu rituximab, bendamustină și citarabină (R-BAC) după CHOP sau invers) [19]. Trebuie să se asocieze rituximab dacă schema anterioară pe bază de anticorpi a determinat o durată a remisiunii > 6 luni [IV, B]. În cazurile cu recidive precoce sau în cele refractare, se recomandă ferm să fie luate în considerare terapiile țintite mai noi (Figura 2; Tabelul 6). Dintre compușii înregistrați, ibrutinib obține cele mai înalte rate de răspuns și, în unele cazuri, de remisiuni pe termen lung [35-37], dar recidivele precoce prezintă caracteristici foarte agresive. Atunci când există contraindicații la terapia cu ibrutinib, în particular un risc înalt de hemoragie, lenalidomida (de preferință în asociere cu rituximab) poate determina în unele cazuri remisiuni de durată [38 41]. Temsirolimus și bortezomib s-au dovedit eficace, dar, în baza unor studii de fază II/III, este preferabil să se administreze în asociere cu chimioterapie [17, 42 45]. 67

Limfomul cu celule de manta, nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Tabelul 8. Rezumatul recomandărilor Intervențiile diagnostice includ examenul histomorfologic efectuat de către un expert în anatomo-patologie hematologică (CD5+, CD19/20+), colorația Ki-67 și detecția obligatorie a supraexpresiei ciclinei D1 sau a t(11;14)(q13;q32). Factorii de prognostic clinici și biologici (MIPI-c) trebuie să fie folosiți în practica clinică de rutină pentru estimarea evoluției naturale a bolii. În stadiile localizate: se discută chimioterapia convențională urmată de radioterapie (30 36 Gy). În stadii avansate: Pacienții mai tineri: Scheme de tratament conținând HD-AraC plus rituximab urmate de TACS și de terapie de menținere cu rituximab. Pacienți vârstnici: imunochimioterapie convențională (de exemplu, R-CHOP, VR-CAP, BR, R-BAC) urmată de tratament de menținere cu rituximab În recidive: Trebuie avute în vedere abordări țintite (ibrutinib, lenalidomidă), iar temsirolimus și bortezomib este preferabil să fie asociate cu chimioterapie. La pacienții mai tineri trebuie discutat un allotcs. Trebuie luată în considerare participarea în studii clinice. allotcs, transplant alogenic de celule stem; TACS, transplant autolog de celule stem; BR, bendamustină și rituximab; ChT, chimioterapie; HD-AraC, citarabină în doză mare (high dose AraC); MIPI-c, indicele internațional de prognostic specific limfomului cu celule de manta combinat; R-BAC, rituximab, bendamustină și citarabină; R-CHOP, rituximab plus ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison; VR-CAP, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison în asociere cu bortezomib. RT, radioterapie. Tabelul 9. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-United States Public Health Service a ) Niveluri de evidență I Dovezi din cel puțin un studiu amplu, controlat cu metode de calitate (potențial redus de eroare sistematică) sau metaanalize ale unor studii e bine efectuate fără heterogenitate II Studii e restrânse sau studii e ample cu suspiciune de eroare sistematică (calitate mai redusă a metodelor) sau metaanalize ale unor astfel de studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată III Studii de cohortă prospective IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz control V Studii fără grup control, raportări de caz, opinia experților Grade de recomandare A Dovezi puternice privind eficacitatea cu un beneficiu clinic substanțial, recomandare puternică B Dovezi puternice sau moderate privind eficacitatea, însă cu un beneficiu clinic limitat, recomandare generală C Dovezi insuficiente privind eficacitatea sau beneficiul nu depășește riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri, ), opțional D Dovezi moderate împotriva eficacității sau pentru rezultate adverse, în general nerecomandată E Dovezi puternice de ineficacitate sau efecte adverse, nu se recomandă niciodată a Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [58]. Terapia de menținere cu rituximab are un profil de siguranță favorabil și prelungește SFP și SG în boala recidivată [I, A] [46]. Totuși, abordările terapeutice de menținere nu au fost studiate în tratamentul de linia a doua la pacienți cu recidivă după o terapie de menținere de linia întâi [IV, D]. Consolidarea cu RIT pare să determine perioade prelungite de remisiune [47, 48], în special la pacienții vârstnici cu afecțiuni concomitente care nu sunt eligibili pentru intensificarea dozelor [IV, B]. Chimioterapia cu doze mari urmată de TACS poate fi luată în considerare la pacienți cu recidive după terapia convențională de linia întâi. Totuși, beneficiile par să fie marginale în această situație [49], iar repetarea autogrefei după recidivă nu are niciun rol. 68 La pacienții mai tineri, transplantul alogenic cu celule stem are potențial curativ și a furnizat remisiuni de durată, chiar și la pacienții care au suferit o recidivă precoce și cu boală refractară [III, B]. Din cauza vârstei avansate a celor mai mulți pacienți, este adecvat un regim de condiționare cu doze reduse [IV, B] [50]. Transplantul de măduvă osoasă haplo-identică asigură rate înalte de răspuns, dar este încă experimental în LCM. Evaluarea răspunsului Examinarea PET-CT conform sistemului Lugano este opțională pentru evaluarea calității răspunsului [4]. Trebuie să fie efectuate teste radiologice adecvate la jumătatea și după finalizarea perioadei de chimioterapie. Pacienții care obțin mai puțin decât un răspuns parțial (RP) trebuie să fie evaluați în vederea regimurilor precoce de salvare. Pacienții care obțin un RP pot fi convertiți la un răspuns complet după tratamentul post-inducție. Rolul independent de prognostic al utilizării primerilor specifici pacientului în boala minimă reziduală (BMR) a fost confirmat de numeroase studii [51, 52]. Totuși, din cauza limitărilor actuale privind modul optim de reacție, mai ales la pacienții cu BMR pozitivă, utilizarea acestora este recomandată în studii clinice, dar nu și în practica clinică curentă, cu excepția situațiilor în care se perfuzează limfocite donoare după transplant alogenic. Medicină personalizată În acest context clinic, sunt necesare studii suplimentare în vederea identificării markerilor moleculari, care s-ar putea traduce într-o abordare mai personalizată. Selecția tratamentului optim pentru fiecare pacient se bazează în principal pe factorii de risc clinici și biologici, pe simptome și pe încărcătura tumorală (Figura 2). Tratamente adaptate pe baza PET și a BMR sunt evaluate în prezent în studii clinice, dar încă nu fac parte din practica clinică de rutină. În prezent sunt în curs de investigare noi agenți, mai ales alți inhibitori care țintesc calea receptorului pentru celula B (BCR), limfomul cu celule B 2 (BCL2) sau kinazele dependente de ciclină (CDK) [53]. Monitorizare, implicații pe termen lung și supraviețuire Recomandările următoare sunt bazate mai degrabă pe opinii consensuale decât pe dovezi (vezi Tabelul 7): Anamneză și examen fizic, hemoleucogramă și teste de biochimie serică de rutină la fiecare 3 luni timp de 2 ani, la fiecare 6 luni încă 3 ani și, ulterior, o dată pe an [V, D]. Evaluarea anuală a funcției tiroidiene la pacienții supuși în prealabil iradierii cervicale. CT opțional (sau examinări ecografice pentru reducerea expunerii la radiații) la fiecare 3 6 luni timp de 2 ani, și apoi la fiecare 6 12 luni timp de până la 5 ani. Totuși, nu există dovezi puternice care să susțină o monitorizare radiologică regulată. Aceste recomandări au la bază preocuparea de a reduce la minimum expunerea la radiații și lipsa dovezilor privind un avantaj pentru supraviețuire conferit de o monitorizare imagistică de rutină. PET- CT nu trebuie folosită pentru monitorizare. Unele studii sugerează că tratamentul preventiv poate fi eficient. Totuși, screening-ul pentru identificarea BMR poate fi realizat, dar nu trebuie să ghideze strategiile terapeutice în afara studiilor clinice. Metodologie: Acest ghid de practică clinică a fost dezvoltat în conformitate cu procedurile operaționale standard ale ESMO privitoare la dezvoltarea ghidurilor de practică clinică http://www.esmo.org/ Guidelines/ES-

Dreyling et al. MO-Guidelines-Methodology. Literatura relevantă de specialitate a fost selecționată de către autorii experți. Figura 2 conține un rezumat al strategiilor de tratament din afara studiilor clinice, iar Tabelul 8 prezintă un rezumat al recomandărilor. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost folosite în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 9. Afirmațiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experții și comitetul ESMO. Acest manuscris a fost supus unui proces de revizuire anonimă. Precizare MD a raportat că este membru în comitetele consultative ale Bayer, Celgene, Gilead, Janssen, Mundipharma, Sandoz și Roche, că a primit onorarii de la Bayer, Celgene, Gilead, Janssen și Roche precum și burse de cercetare de la Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer și Roche; MJ a primit sprijin pentru cercetare de la Janssen, Celgene, Giliead și Abbvie; SLG a raportat burse de cercetare și onorarii de la Roche Genentech și Jenssen-Cilag precum și onorarii de la Celgene; OS a raportat că este membru în comitete consultative pentru Roche, AbbVie, Gilead sciences și Takeda; JW a raportat prezența în comitete consultative pentru Roche, Janssen-Cilag, Celgene, Amgen, Bristol- Myers Squibb și Incyte, că a primit onorarii pentru conferențiere din partea Roche, Takeda, Celgene, Servier, Gilead and Janssen-Cilag, finanțare pentru cercetare din partea Roche, Mundipharma, Celgene și GlaxoSmithKline/Novartis precum și burse de deplasare din partea Roche, Celgene, Sanofi și Servier; EC, OH, SR și ML nu au raportat niciun conflict de interese. Referinţe 1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127: 2375 2390. 2. Mozos A, Royo C, Hartmann E et al. SOX11 expression is highly specific for mantle cell lymphoma and identifies the cyclin D1-negative subtype. Haematologica 2009; 94: 1555 1562. 3. Cheah CY, George A, Gine E et al. European Mantle Cell Lymphoma Network. Central nervous system involvement in mantle cell lymphoma: clinical features, prognostic factors and outcomes from the European Mantle Cell Lymphoma Network. Ann Oncol 2013; 24: 2119 2123. 4. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initial evaluation, staging and response assessment of Hodgkin and non- Hodgkin lymphoma the Lugano Classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059 3068. 5. Klapper W, Hoster E, Determann O et al. Ki-67 as a prognostic marker in mantle cell lymphoma-consensus guidelines of the pathology panel of the European MCL Network. J Hematop 2009; 2: 103 111. 6. Hoster E, Dreyling M, Klapper W et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111: 558 565. 7. Hoster E, Rosenwald A, Berger F et al. Prognostic value of Ki-67 index, cytology, and growth pattern in mantle-cell lymphoma: results from randomized trials of the European Mantle Cell Lymphoma Network. J Clin Oncol 2016; 34: 1386 1394. 8. Fernandez V, Salamero O, Espinet B et al. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. Cancer Res 2010; 70: 1408 1418. 9. Nygren L, Baumgartner Wennerholm S, Klimkowska M et al. Prognostic role of SOX11 in a population-based cohort of mantle cell lymphoma. Blood 2012; 119: 4215 4223. 10. Martin P, Chadburn A, Christos P et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27: 1209 1213. 11. Leitch HA, Gascoyne RD, Chhanabhai M et al. Limited-stage mantle-cell lymphoma. Ann Oncol 2003; 14: 1555 1561. 12. Engelhard M, Unterhalt M, Hansmann M et al. Follicular lymphoma, immunocytoma, and mantle cell lymphoma: randomized evaluation of curative radiotherapy in limited stage nodal disease. Ann Oncol 2008; 19 (suppl. 4): 418. 13. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706 714. 14. Lenz G, Dreyling M, Hoster E et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005; 23: 1984 1992. 15. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2012; 367: 520 531. 16. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 381: 1203 1210. 17. Robak T, Huang H, Jin J et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2015; 372: 944 953. 18. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014; 123: 2944 2952. 19. Visco C, Chiappella A, Nassi L et al. Rituximab, bendamustine, and lowdose cytarabine as induction therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a multicentre, phase 2 trial from Fondazione Italiana Linfomi. Lancet Haematol 2017; 4: e15 e23. 20. Ruan J, Martin P, Shah B et al. Lenalidomide plus rituximab as initial treatment for mantle-cell lymphoma. N Engl JMed 2015; 373: 1835 1844. 21. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti S et al. Effect of single-agent rituximab given at the standard schedule or as prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). J Clin Oncol 2005; 23: 705 711. 22. Mallet V, van Bo mmel F, Doerig C et al. Management of viral hepatitis in patients with haematological malignancy and in patients undergoing haemopoietic stem cell transplantation: recommendations of the 5 th European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-5). Lancet Infect Dis 2016; 16: 606 617. 23. Vidal L, Gafter-Gvili A, Dreyling MH et al. Maintenance therapy for patients with mantle cell lymphoma (MCL) - a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials (RCTs). Blood 2016; (ASH Annual Meeting Abstracts); 128: 1802. 24. Smith MR, Li H, Gordon L et al. Phase II study of rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone immunochemotherapy followed by yttrium-90-ibritumomab tiuxetan in untreated mantle-cell lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1499. J Clin Oncol 2012; 30: 3119 3126. 25. Dreyling M, Lenz G, Hoster E et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantlecell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 2005; 105: 2677 2684. 26. Hoster E, Metzner B, Forstpointner R et al. Autologous Stem Cell Transplantation and Addition of Rituximab Independently Prolong Response Duration in Advanced Stage Mantle Cell Lymphoma. Blood 2009; (ASH Annual Meeting Abstracts); 114: 880. 27. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L et al. Rituximab maintenance after autologous stem cell transplantation prolongs survival in younger patients with mantle cell lymphoma. Blood 2016; (ASH Annual Meeting Abstracts); 128: 145. 28. Hermine O, Hoster E, Walewski J et al. Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised, open-label, phase 3 trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network. Lancet 2016; 388: 565 575. 29. Laurell A, Kolstad A, Jerkeman M et al. High dose cytarabine with rituximab is not enough in first-line treatment of mantle cell lymphoma with high proliferation: early closure of the Nordic Lymphoma Group Mantle Cell Lymphoma 5 trial. Leuk Lymphoma 2014; 55: 1206 1208. 30. Hoster E, Geisler CH, Doorduijn J et al. Total body irradiation after high-dose cytarabine in mantle cell lymphoma: A comparison of Nordic MCL2, HOVON-45, and European MCL Younger trials. Leukemia 2016; 30: 1428 1430. 31. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-cvad alternating with rituximab plus highdosemethotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005; 23: 7013 7023. 32. Merli F, Luminari S, Ilariucci F et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology iv70 Dreyling et al. Volume 28 Supplement 4 August 2017 treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol 2012; 156: 346 353. 33. Bernstein SH, Epner E, Unger JM et al. A phase II multicenter trial of hypercvadmtx/ara-c and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma; SWOG0213. Ann Oncol 2013; 24: 1587 1593. 34. Krüger WH, Hirt C, Basara N et al. Allogeneic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma-final report from the prospective trials of the East German Study Group Haematology/Oncology (OSHO). Ann Hematol 2014; 93: 1587 1597. 35. WangML, Rule S,Martin P et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013; 369: 507 516. 36. DreylingM, JurczakW, JerkemanMet al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2016; 387: 770 778. 37. Wang ML, Lee H, Chuang H et al. Ibrutinib in combination with rituximab in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: a single-centre, open-label, 69

Limfomul cu celule de manta, nou diagnosticat și recidivat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 48 56. 38. Zinzani PL, Vose JM, Czuczman MS et al. Long-term follow-up of lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: subset analysis of the NHL-003 study. Ann Oncol 2013; 24: 2892 2897. 39. Goy A, Sinha R, Williams ME et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol 2013; 31: 3688 3695. 40. Trněný M, Lamy T, Walewski J et al. Lenalidomide versus investigator s choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL-002; SPRINT): a phase 2, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 2016; 17: 319 331. 41. Wang M, Fayad L, Wagner-Bartak N et al. Lenalidomide in combination with rituximab for patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial. Lancet Oncol 2012; 13: 716 723. 42. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27: 3822 3829. 43. Ansell SM, Tang H, Kurtin PJ et al. Temsirolimus and rituximab in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: a phase 2 study. Lancet Oncol 2011; 12: 361 368. 44. Hess G, Karola W, LaRosee P et al. Temsirolimus in combination with bendamustine and rituximab (BeRT) for the treatment of relapsed mantle cell and follicular lymphoma: final phase I/II results. Blood 2016; (ASH Annual Meeting Abstracts) 128: 2977. 45. Goy A, Bernstein SH, Kahl BS et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol 2009; 20: 520 525. 46. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2006; 108: 4003 4008. 47. Wang M, Oki Y, Pro B et al. Phase II study of yttrium-90-ibritumomab tiuxetan in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27: 5213 5218. 48. Ferrero S, Pastore A, Scholz CW et al. Radioimmunotherapy in relapsed/ refractory mantle cell lymphoma patients: final results of a European MCL network phase II trial. Leukemia 2016; 30: 984 987. 49. Cassaday RD, Guthrie KA, Budde EL et al. Specific features identify patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma benefitting from autologous hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19: 1403 1406. 50. Robinson S, Dreger P, Caballero D et al. The EBMT/EMCL consensus project on the role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. Leukemia 2015; 29: 464 473. 51. Pott C, Hoster E, Delfau-Larue MH et al. Molecular remission is an independent predictor of clinical outcome in patients with mantle cell lymphoma after combined immunochemotherapy: a European MCL intergroup study. Blood 2010; 115: 3215 3223. 52. Ladetto M, Magni M, Pagliano G et al. Rituximab induces effective clearance of minimal residual disease in molecular relapses of mantle cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 1270 1276. 53. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF et al. Phase I first-in-human study of venetoclax in patients with relapsed or refractory non-hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017; 35: 826 833. 54. Herold M, Haas A et al. Immunochemotherapy (R-MCP) in advanced mantle cell lymphoma is not superior to chemotherapy (MCP) alone - 50 months update of the OSHO phase III study (OSHO#39). Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 4): iv85 iv86. 55. Eskelund CW, Kolstad A, Jerkeman M et al. 15-year follow-up of the Second Nordic Mantle Cell Lymphoma trial (MCL2): prolonged remissions without survival plateau. Br J Haematol 2016; 175: 410 418. 56. Delarue R, Haioun C, Ribrag V et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. Blood 2013; 121: 48 53. 57. Kahl BS, Spurgeon SE, Furman RR et al. A phase 1 study of the PI3Kd inhibitor idelalisib in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma (MCL). Blood 2014; 123: 3398 3405. 58. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139 144. 70