Paediatr Croat 2009; 53 (Supl 1): 133-137 Pregled Review AKUTNO UGROŽENI BOLESNICI - KAKO PREPOZNATI I SUZBITI NASLJEDNI METABOLIČKI POREMEĆAJ? IVO BARIĆ* Liječenje stanja životne ugroženosti u bolesnika s nasljednim metaboličkim bolestima složen je postupak koji se temelji na što bržem prepoznavanju uzroka bolesti i hitnoj primjeni općih preporuka za liječenje metaboličkih kriza i specifičnih mjera za pojedine bolesti. Za povoljan ishod od odlučujuće je važnosti dobra priprema zdravstvene službe za takve situacije, intenzivna suradnja i zajednički rad zdravstvenog osoblja uz bolesnika i u laboratoriju, te osoblja uz bolesnika sa specijaliziranim centrima i stalna kritička individualna procjena svakog bolesnika, bez obzira na postojeće i u ovom radu iznijete smjernice. Deskriptori: NASLJEDNE METABOLIČKE BOLESTI, ŽIVOTNO UGROŽENI BOLESNICI, HITNA STANJA Uvodna razmatranja i što treba znati prije nego se počne zbrinjavati bolesnika u metaboličkoj krizi Po život opasne krize koje mogu doživjeti bolesnici s brojnim nasljednim metaboličkim bolestima zahtijevaju od zdravstvenog osoblja specifična znanja i postupke, koji su neophodni za dovoljno brzo prepoznavanje i liječenje kao preduvjete povoljnog ishoda. U susretu s takvim bolesnicima često nema dovoljno vremena za učenje pa je cilj ovog rada pružiti manje informiranima smjernice za učinkovito djelovanje. Za bilo kakav početak u tom smislu važno je unaprijed prihvatiti stajalište da svaki bolesnik koji je iz nejasnih razloga životno ugrožen, bez obzira na životnu dob, može bolovati i od nasljedne metaboličke bolesti. Također, treba biti svjestan da u tom smislu specifične dijagnostičke, pa dijelom i terapijske postupke treba početi provoditi *Klinika za pedijatriju Kliničkog bolničkog centra Zagreb Medicinskog fakulteta u Zagrebu Adresa za dopisivanje: Prof. dr. sc. Ivo Barić Zavod za genetiku i bolesti metabolizma Referentni centar Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske za genetiku i bolesti metabolizma u djece Klinika za pedijatriju Kliničkog bolničkog centra 10000 Zagreb, Kišpatićeva 12 E-mail: ibaric@kbc-zagreb.hr čim se na nasljednu metaboličku bolest posumnja i da svako odlaganje može za bolesnika biti kobno (1-6). Nažalost, praksa pokazuje da mnogi bolesnici umiru u metaboličkim krizama jer se najprije dokazivalo odnosno isključivalo češće bolesti pa kad to nije uspjelo na red su, nerijetko postmortalno ili nakon što su već nastale nepopravljive posljedice, došle nasljedne metaboličke bolesti. Takav pristup, koji uključuje provođenje postupaka u bolesnika s tek pretpostavljenom dijagnozom mnogima nije lako prihvatiti, ali drugog puta za uspješno zbrinjavanje ovih bolesnika nema. Važno je također prihvatiti nužnost da svaka bolnica, a posebno klinička bolnica, mora imati mogućnost provođenja svih 24 sata u danu osnovnih pretraga koje predstavljaju putokaz u daljnjoj dijagnostici i liječenju. To su, uz svuda dostupne analize glukoze u krvi i ketona (bar u urinu), još acidobazni status, amonijak i laktat. Također bi svaka bolnička ustanova koja može doći u doticaj s ovakvim bolesnicima trebala imati i neke osnovne lijekove koji su dio mjera za suzbijanje metaboličkih kriza, npr. vitamine B 1, B 2, B 12, biotin, L-karnitin i natrijev benzoat. Ovakva "priprema" za dolazak bolesnika u metaboličkim krizama može izgledati suvišna, no takvi se bolesnici kad-tad pojave. Bolesnici s već postavljenim dijagnozama nasljednih metaboličkih bolesti koje se mogu očitovati metaboličkim krizama trebaju imati jasno pisane upute o njihovom zbrinjavanju i teže dostupne lijekove koje trebaju. Postupak njihova primitka u bolnicu treba skratiti. Procjena anamnestičkih podataka U procjeni je li neki bolesnik životno ugrožen zbog nasljedne metaboličke bolesti vrlo je važno brižljivo proučiti anamnezu, a neke njezine elemente posebno. Na postojanje ovih bolesti može uputiti srodstvo roditelja, jer se dobar dio ovih bolesti nasljeđuje autosomno recesivno pa je konsangvinitet rizik da se neka rijetka mutacija u predaka nađe u oba roditelja. Slični slučajevi u obitelji ili nejasan (poli)letalitet sugeriraju postojanje nasljedne bolesti kao uzroka krize. Iz tih se podataka često može razaznati i način nasljeđivanja nekih bolesti. Npr. u anamnezi muške novorođenčadi s manjkom ornitin transkarbamilaze, što je X-vezani nasljedni poremećaj, često se sazna da je jedan ili više ujaka umrlo u prvim danima života iz nejasnih razloga. Često su se takvi događaji zbili prije puno godina pa se na njih i zaboravlja. Zato je o tome potrebno ciljano pitati, posebno jer takav podatak iz kojeg se nazire način naslje- 133
đivanja značajno sužava diferencijalnu dijagnozu. U anamnezi je važno zapaziti i odsustvo drugih činitelja kojima bi se moglo pripisati teško stanje djeteta, npr. u ugroženog novorođenčeta bez prirođenih anomalija podaci o normalnoj trudnoći, porođaju bez komplikacija i odsustvu kliničkih i laboratorijskih znakova infekcije snažno podupiru sumnju na nasljednu metaboličku bolest (3-5). Jako je važno procijeniti i vremenski odnos pojave simptoma bolesti prema prehrani. Naime, mnoge se nasljedne metaboličke bolesti očituju jer se neki od sastojaka hrane ne može potpuno metabolizirati pa se nakuplja on ili neki njegov metabolit. Kod takvih bolesti simptomi se pojavljuju tek kad se hranom taj sastojak počne unositi ili kad se unese dovoljno toga sastojka pa se u anamnezi može prije toga prepoznati asimptomatsko razdoblje koje u nekih bolesti traje dan-dva, a u drugih nekoliko dana ili i dulje ovisno o vrsti bolesti, rezidualnoj aktivnosti nekog enzima, količini unesenog sastojka i drugim činiteljima. Tako se na primjer u dječaka s potpunim manjkom ornitin transkarbamilaze simptomi i znakovi bolesti pojavljuju obično drugog ili trećeg dana života i brzo napreduju. U dječaka sa značajnijom rezidualnom aktivnošću enzima i djevojčica u kojih klinička slika jako ovisi o lajonizaciji se simptomi mogu pojaviti tek nakon značajnijeg unosa proteina, što ponekad može biti tek kad se u prehranu uvodi meso. U klasičnim organskim acidemijama (propionska, metilmalonska, izovalerijanska acidemija) i težim oblicima leucinoze početak bolesti je također često već u prvim danima života, a asimptomatsko razdoblje bude nerijetko samo dan-dva. U tim slučajevima s vrlo ranim početkom zapravo razvoju kliničke slike više doprinosi smanjeni kalorijski unos i katabolizam nego prekomjerni unos proteina pa se simptomi mogu ponekad pojaviti već krajem prvog dana života. U klasičnoj galaktozemiji znakovi bolesti jetre obično se opažaju krajem prvog tjedna života. U nasljednoj intoleranciji fruktoze metaboličke krize praćene hipoglikemijom javljaju se tek kad se u prehranu uvedu fruktoza odnosno saharoza koja se razgrađuje i na fruktozu, što je obično tek u vrijeme uvođenja u 134 prehranu voćnih sokova i kašica. Simptomi koji mogu izgledati vrlo dramatično počinju obično oko 20 do 45 minuta nakon obroka. Sličnog trajanja je razdoblje između obroka bogatog proteinima i pojave hipoglikemije u djece s leucinskom hipoglikemijom ili sindromom hiperamonijemija-hiperinzulinizam. Obrok s puno masti može izazvati metaboličku krizu u bolesnika s nepodnošljivošću glicerola ili pankreatitis u bolesnika s hilomikronemijom zbog manjka lipoproteinske lipaze. Iz navedenog je vidljivo da u ugroženih bolesnika treba razmotriti ne samo koliko je prošlo od prethodnog obroka nego i sadržaj toga obroka. U vezi s prehranom je pojava simptoma i razvoj metaboličkih kriza i u nekih drugih nasljednih metaboličkih bolesti, ali u njima je glavni patogenetski činitelj povećan razmak između obroka odnosno nedovoljan kalorijski unos (moguće i zbog povraćanja) odnosno nepodnošenje gladovanja. U tu skupinu bolesti uvrštavamo jetrene glikogenoze, poremećaje glukoneogeneze, poremećaje beta-oksidacije masnih kiselina, poremećaje karnitinskog ciklusa, poremećaje završnog dijela ketogeneze i poremećaje ketolize. Razdoblje gladovanja koje je potrebno da se pojave simptomi jako varira ovisno o vrsti bolesti, životnoj dobi, brzini metabolizma, raspoloživim drugim izvorima energije i drugim činiteljima. Tako je u glikogenozi tipa 1 u prvim mjesecima života obično 3 do 4 sata, a u nekim poremećajima beta-oksidacije u starijoj dječjoj ili odrasloj dobi i više od jednog dana. Produljeno gladovanje je zbog razvoja katabolizma patogenetski činitelj i u prije spomenutim bolestima u kojima je poremećena razgradnja aminokiselina (poremećaji ciklusa ureje, leucinoza, neke organske acidurije zbog poremećaja razgradnje aminokiselina razgranatog lanca). Nedovoljan unos energije odnosno povećane potrebe za energijom u febrilnim stanjima, pri povećanim naporima i drugim stresnim situacijama, kao što su npr. operacija ili cijepljenje, poznati su čimbenik rizika za metaboličke krize u kojima u nekim nasljednim metaboličkim bolestima nastaju oštećenja mozga. Takvi su primjeri stradavanje bazalnih ganglija u tzv. encefalopatičnim krizama u glutarnoj aciduriji tipa 1 ili simetrično propadanje istih struktura u Leighovoj subakutnoj encefalopatiji u bolesnika s mitohondrijskim poremećajima stvaranja energije. U nekih bolesnika, npr. onih s mišićnim glikogenozama ili nekim poremećajima beta-oksidacije masnih kiselina ili karnitinskog ciklusa povećani napori mogu izazvati rabdomiolizu s teškim posljedicama. Jedan od važnih elemenata za prepoznavanje nasljednih metaboličkih bolesti u ovakvim krizama izazvanim intermitentnim infekcijama, produljenim gladovanjem i drugim spomenutim stresnim situacijama je procjena da su stanje djeteta i tijek bolesti teži nego što bi s obzirom na anamnezu i druge okolnosti trebalo očekivati. Ne treba zaboraviti da krize u nekim nasljednim metaboličkim bolestima mogu biti provocirane i lijekovima, npr. u nekim porfirijama ili kod hemolitičke anemije zbog manjka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Neki lijekovi mogu biti uzrok i hipoglikemiji. Klinička slika Za prepoznavanje nasljedne metaboličke bolesti važno je usvojiti stav da gotovo svaki simptom i znak bolesti mogu biti uzrokovani ovim bolestima. To vrijedi i za stanja životne ugroženosti. Bez obzira na ovaj stav, stanja životne ugroženosti zbog nasljednih metaboličkih bolesti mogu se ipak svrstati u nekoliko glavnih kliničkih obrazaca, svaki sa svojom diferencijalnom dijagnozom. Brzo progresivno pogoršanje općeg stanja u novorođenačkoj dobi s prevladavajućom neurološkom simptomatologijom, poremećajem svijesti i potom zatajivanjem vitalnih funkcija karakteristično je za teže oblike poremećaja ciklusa ureje, klasičnih organskih acidurija, leucinoze, poremećaja mitohondrijskog stvaranja energije, neketotične hiperglicinemije. Za njihovo međusobno razlikovanje važni su rezultati laboratorijskih pretraga. U blažim oblicima navedenih poremećaja simptomi se mogu pojaviti kasnije, u dojenačkoj, dječjoj pa i odrasloj dobi. Provociraju ih činitelji navedeni u poglavlju o anamnezi (5-7). Epileptički napadi koji mogu i životno ugroziti bolesnika i obično su rezistetni na terapiju antiepilepticima
Tablica 1. Osnovna diferencijalna dijagnoza abnormalnosti u rezultatima temeljnih metaboličkih pretraga zbog nasljednih metaboličkih pogrešaka Table 1 Major causes of abnormal basic metabolic tests due to inherited errors of metabolism Biokemijski nalaz Hiperamonijemija Hipoglikemija Ketoza Hiperlaktatemija Metabolička acidoza Diferencijalna dijagnoza Poremećaji ciklusa ureje, organske acidurije, poremećaji beta-oksidacije masnih kiseline, transporta karnitina i karnitinskog ciklusa, lizinurična intolerancija proteina, sindrom hiperamonijemija i hiperinzulinizam, sindrom hiperamonijemijahiperornitinemija-homocitrulinurija, neonatalni oblik manjka piruvat karboksilaze Glikegenoze, poremećaji glukoneogeneze, poremećaji beta-oksidacije masnih kiselina, transporta karnitina i karnitinskog ciklusa, hiperinzulinizam, intolerancija fruktoze, poremećaji enzima respiratornog lanca, u manjoj mjeri organske acidurije Organske acidurije, poremećaji ketolize, glikogenoze, poremećaji glukoneogeneze, manjak enzima respiratornog lanca Poremećaji respiratornog lanca, Krebsovog ciklusa, manjak piruvat dehidrogenaze, poremećaji glukoneogeneze Organske acidurije, poremećaji ketolize, glikogenoze, poremećaji glukoneogeneze, manjak enzima respiratornog lanca i drugi poremećaji mitohondrijskog stvaranja energije, leucinoza, poremećaji beta oksidacije, renalne tubularne acidoze opažaju se u konvulzijama ovisnim o piridoksinu, piridoksal-fosfatu, folinatu, poremećaju prijenosa glukoze preko krvno-moždane barijere i obično kao dio složenije kliničke slike kod manjka biotinidaze, neketotične hiperglicinemije, manjka sulfit-oksidaze, nekih mitohondrijskih poremećaja stvaranja energije, peroksisomskih poremećaja, ceroidnih lipofuscinoza i brojnih drugih nasljednih metaboličkih bolesti. Na prvih pet navedenih poremećaja posebno je važno misliti jer se učinkovito mogu suzbiti ako liječenje počne prije nego nastanu nepopravljiva oštećenja mozga (2, 3, 6). Simptomi hipoglikemije, uključujući i neurološke, vide se kod glikogenoza, poremećaja beta-oksidacije masnih kiselina, završnih stepenica ketogeneze, karnitinskog ciklusa, glukoneogeneze, intolerancije fruktoze, različitih oblika hiperinzulinizma, kao i kod nekih drugih poremećaja kod kojih su simptomi hipoglikemije ipak u drugom planu jer prevladava druga simptomatologija. I kod navedenih poremećaja također mogu prevladavati drugi simptomi, npr. slabost kod manjka karnitinskog nosača i kardijalna ili hepatalna simptomatologija kod nekih poremećaja beta-oksidacije ili karnitinskog ciklusa (4, 8). Zatajenje srca kao vodeći i ponekad, bar naizgled, naglo nastali problem mogu izazvati mitohondrijski poremećaji stvaranja energije, poremećaji beta-oksidacije masnih kiselina, manjak karnitinskog nosača i poremećaji karnitinskog ciklusa, prirođeni poremećaji glikozilacije, Pompeova bolest, Barthov sindrom, hemokromatoza. U nekih drugih nasljednih metaboličkih bolesti također može nastati zatajenje srca, ali obično tek nakon što dulje vrijeme dominiraju drugi simptomi, npr. kod mukopolisaharidoza ili, iz prilično nejasnih razloga, kod propionske acidemije. Kad zatajenje srca nastaje naglo, obično su u podlozi kardiomiopatija, najčešće hipertrofična i/ili različiti poremećaji srčanog ritma (4, 5). Klinička slika zatajenja jetre svojstvena je klasičnoj galaktozemiji, tirozinemiji tipa 1, Wilsonovoj bolesti, glikogenozi tipa IV, intoleranciji fruktoze, neonatalnoj hemokromatozi, neonatalnim oblicima manjka fruktoza-1,6-difosfataze, a ponekad i mitohondriopatijama, poremećajima ciklusa ureje, poremećajima beta-oksidacije masnih kiselina i karnitinskog ciklusa, manjku alfa-1- antitripsina, Niemann-Pickovoj bolesti tipa C, a rjeđe i nekim drugima. U nekih navedenih bolesti ne mora zatajenje jetre dominirati kliničkom slikom. Tako u Wilsonovoj bolesti u prvom planu mogu biti neurološki ili psihijatrijski simptomi. U nekih od spomenutih bolesti se jetreno zatajenje može vidjeti pod slikom Reyeovog sindroma (4). Fetalnim hidropsom mogu se očitovati poremećaji biosinteze kolesterola, lizosomske bolesti taloženja, peroksisomske bolesti, glikogenoza tipa IV, neki prirođeni poremećaji glikozilacije, ponekad mitohondriopatije i općenito nasljedne metaboličke bolesti koje intrauterino dovedu do kardijalnog ili jetrenog zatajenja (6). U razmatranju kliničke slike važno je imati na umu da se brojne metaboličke bolesti mogu očitovati ponekad jednim, a ponekad drugim simptomima (npr. neki poremećaji beta oksidacije mogu se očitovati kao miopatija, kardiomiopatija, hipoketotična hipoglikemija ili Reyeov sindrom) ili da jednu kliničku sliku zamjenjuje druga (npr. hepatalnu insuficijenciju Leighova encefalopatija kod nekih mitohondriopatija) i osobito važno da iz raznih razloga po izražajnosti klinička slika velike većine nasljednih metaboličkih bolesti može jako varirati. Osnovni biokemijski pokazatelji i odgovarajući dijagnostički postupci U ugroženog djeteta u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest dijagnostički postupak mora biti brz i dobro osmišljen jer jedino to omogućuje što skorije ciljano liječenje. Uzorke treba, dakle, uzeti što prije, među ostalim i zato jer su uzorci uzeti u metaboličkim krizama najinformativniji (9). Ostavljanje uzorkovanja za kasnije nakon što kriza prođe (ako prođe) može značiti i nestajanje dijagnostički važnih metabolita i prokockanu šansu za točnu dijagnozu (3, 4, 7). Potrebne pretrage mogu se svrstati u nekoliko skupina: 1. Temeljne laboratorijske pretrage, koje se zapravo rade u svih ugroženih bolesnika: CRP, potpuna krvna slika, elektroliti, aminotransferaze, kreatin kinaza, urea, kreatinin, po mogućnosti i urat. 135
2. Temeljne, nazovimo ih, metaboličke pretrage jer omogućuju prilično dobro da se nasluti o kojoj se skupini nasljednih metaboličkih bolesti radi iako ne odražavaju samo metaboličke procese: acidobazni status, glukoza u krvi, laktat, amonijak, ketonska tijela (bar u urinu). Diferencijalna dijagnoza na temelju odstupanja u rezultatima ovih pretraga nalazi se u Tablici 1. 3. Neke specifične metaboličke pretrage: orijentacijski testovi s urinom, aminokiseline u plazmi, po potrebi i likvoru, organske kiseline u urinu, karnitin (ukupni, slobodni, profil acil-karnitina). 4. Za naknadne pretrage (npr. slobodne masne kiseline, homocistein, hormoni, toksikološke pretrage itd.) treba pohraniti uzorke koji se počnu koristiti ovisno o putokazima koje iznjedre dodatna anamneza, klinički tijek i rezultati pretraga u navedenim skupinama 1 do 3. To su uzorci urina i plazme. 5. Od bolesnika koje ne možemo spasiti također treba uzeti uzorke plazme i urina, pohraniti krv s EDTA, učiniti biopsiju kože, po potrebi i drugih tkiva, sve s ciljem da se makar i postmortalno dođe do dijagnoze koja može biti od koristi drugim članovima obitelji. 136 U dobro organiziranim sredinama, a nema razloga da naša ne bude takva, pretrage iz prvih dviju skupina, koje bi trebala moći u bilo koje doba napraviti svaka bolnica, trebale bi biti gotove unutar 30 do 60, a pretrage iz treće skupine unutar 12 do 24 sata. Potonje se uglavnom izvode u specijaliziranim metaboličkim laboratorijima. U Hrvatskoj je samo jedan takav i nalazi se u Kliničkom bolničkom centru u Zagrebu. To znači da svaka sredina mora moći organizirati hitan transport uzoraka u ovaj laboratorij. Hitnoću i redoslijed pretraga najbolje da dogovore što prije liječnik koji vodi bolesnika, biokemičar u spomenutom laboratoriju i liječnik specijaliziran za metaboličke bolesti. To je ujedno i način da se uzorci uzmu kako treba i nalazi pravilno interpretiraju. Nerijetko su povišene vrijednosti laktata i amonijaka odraz nepravilnog uzimanja uzoraka. Ne treba smetnuti s uma da u Tablici 1 navedene abnormalnosti mogu postojati i zbog stečenih stanja npr. povišeni laktat zbog hipoksije i/ili slabost cirkulacije, hiperamonijemija kod tranzitorne hiperamonijemije nedonoščeta ili insuficijencije jetre itd. Ta je tablica samo orijentacijska i ne znači da u svakoj od navedenih bolesti uz nju navedeni biokemijski poremećaj mora u svakog bolesnika postojati i biti jednako izražen. Razmatranja o izraženosti pojedinih biokemijskih poremećaja u navedenim nasljednim metaboličkim bolestima, kao i o međusobnoj povezanosti pojedinih abnormalnosti prelaze okvir ovog teksta. U tu svrhu se preporučuje literatura na kraju teksta i u svim nejasnim slučajevima što hitnija konzultacija s liječnicima i/ili biokemičarima u specijaliziranom centru. Početno liječenje Specifične mjere liječenja nasljednih metaboličkih bolesti treba početi onaj čas kad se na te bolesti posumnja, istovremeno s dijagnostičkim postupcima (3, 7). Te mjere uključuju: 1. Prekid unosa u tijelo tvari koji sadrže potencijalno toksičnu supstancu (to mogu biti proteini, masti, galaktoza, fruktoza). Na temelju anamneze, kliničke slike i uz nešto iskustva s ovim bolestima u nekih bolesnika se može pretpostaviti o kojem se izvoru toksičnih supstanci radi. Ukoliko postoje dvojbe prekida se do daljnjega unos svih navedenih spojeva. 2. Opskrbu dovoljnom količinom energije koja će prekinuti katabolizam (u bolestima u kojima razgradnja vlastitih proteina dovodi do stvaranja aminokiselina koje se ne mogu potpuno razgraditi - poremećaji ciklusa ureje, organske acidurije, leucinoza), osigurati dovoljne količine energije potrebne tijelu i sprječiti ponovnu pojavu hipoglikemije ako je ona dio kliničke slike bolesti. To se, načelno, postiže infuzijama glukoze koje trebaju, ovisno o dobi bolesnika osigurati oko 60 do 100 kcal/kg tjelesne mase na dan. Zapravo treba gledati da se unese približno ona količina koje bi bila potrebna bolesniku da je zdrav. To se samo infuzijama glukoze, posebno na perifernu venu, teško postiže. Zato je dobro ako je moguće ostvariti i nekakav peroralni unos. Ako to nije slučaj, treba započeti liječenje s izdašnom infuzijom 10-13%- tne glukoze, a ako se procijeni da masti u tog bolesnika nisu potencijalni patogenetski činitelj dodati i 1-3 g/kg tjelesne mase lipida na dan. Ako se na taj način ne može postići odgovarajući kalorijski unos potrebno je osigurati središnji venski pristup. Realnost je da mnogi bolesnici u ovakvim stanjima loše toleriraju odnosno iskorištavaju glukozu pa zato opisane mjere rezultiraju hiperglikemijom. Takva situacija nalaže davanje inzulina, obično u početku 0,1 U/kg/sat. U nekih bolesnika te su potrebe veće. Pogrešno je zbog hiperglikemije umjesto davanja inzulina smanjiti unos glukoze u mjeri da opskrba energijom ne bude zadovoljavajuća. U dehidriranih bolesnika u kojih početak liječenja uključuje davanje većih količina tekućine npr.u bolusu, umjesto 10%-tne glukoze može se spočetka davati i 5%-tna glukoza. U svim opisanim varijantama unos glukoze uvijek mora pratiti i odgovarajući unos elektrolita. Bez njega se, posebno pri davanju većih količina infuzijskih otopina kakvo se koristi za liječenje metaboličkih kriza, redovito događaju i elektrolitski poremećaji. Drži se korisnim serumski natrij u etiološki nejasnim metaboličkim krizama pokušati održavati jasno iznad donje granice normalnog raspona. U želji da se unese dovoljno energije ponekad je unos tekućine i veći nego što je potrebno. Zato nekim bolesnicima treba po potrebi davati i diuretike, posebno onima npr. s hiperamonijemijom, kod kojih postoji edem mozga ili opasnost da on nastane. Forsiranje diureze posebno je korisno kod metilmalonske acidemije. U bolestima u kojima je samo potrebno održavati euglikemiju npr. glikogenozama, dovoljan unos glukoze je oko 7-10 mg/kg/min za novorođenče, a za stariju djecu ovisno o dobi manji. U bolesnika s hiperinzulinizmom te potrebe mogu biti i značajno veće. Ovakav pristup s davanjem puno glukoze u rijetkih bolesnika može biti štetan, npr. u nekih s mitohondrijskim poremećajima stvaranja energije, no svejedno je opravdan jer pomaže golemoj većini,
a spomenuti rijetki bolesnici, nažalost, ionako imaju u metaboličkim krizama nejasne etiologije vrlo lošu prognozu. Ipak, da je riječ o ovakvom poremećeju može se naslutiti ako postoji laktacidoza, bez hipoglikemije, poremećene oksigenacije i slabosti cirkulacije u bolesnika u kojih dominiraju cerebralni simptomi i mišićna slabost. Samo u njih prihvatljivo je ograničiti unos glukoze na 3-4 mg/kg/ min i dati lipide 2 do 4 g/kg/dan. Sve ove okvirne preporuke vrijede uglavnom za dojenačku i mlađu dječju dob, a dodatno ih treba prilagoditi u svakog bolesnika ovisno o brojnim okolnostima (febrilitet, stres, aktivnost, temperatura okoline, dob itd.). 3. Specifične detoksikacijske i druge mjere. One uključuju u poremećajima ciklusa ureje davanje natrijevog benzoata i natrijevog fenilacetata/fenilbutirata, arginina ili citrulina, u organskim acidurijama davanje L-karnitina u dozi od 100-200 mg/kg (ako je moguće u venu), metronidazola, Na-benzoata/fenilbutirata ako postoji značajnija hiperamonijemija, u izovalerijanskoj aciduriji glicina. Ekstrakorporalnu detoksikaciju treba ozbiljno razmotriti ako je amonijak viši od 400 µmol/l ili ako ne pada na primjenu drugih mjera. Metoda izbora realno ovisi o lokalnim činiteljima, no činjenica je da su hemodijaliza, hemofiltracija i hemodijafilitracija bitno efikasnije od peritonealne dijalize i eksangvinotransfuzije. U bolesnika s leucinozom ove mjere treba poduzeti ako je leucin viši od 1500 µmol/l, a opravdane su i u svih drugih bolesnika u metaboličkoj krizi u kojih druge mjere ne pomažu. 4. Vitamine i ostale lijekove. U životno ugroženih bolesnika u kojih se sumnja na nasljednu metaboličku bolest u infuzijske otopine od samog početka liječenja trebalo bi dodati L-karnitin u dozi od 100-200 mg/kg/dan u 3-4 doze, tiamin 3 50 mg dnevno, riboflavin 3 50 mg dnevno, kobalamin 1-2 mg dnevno u jednoj do dvije doze. Biotin treba dati peroralno 10-15 mg dnevno u jednoj dozi. U djece u koje se zbog tvrdokorne hipoglikemije sumnja na hiperinzulinizam treba razmotriti davanje diazoksida, glukagona i oktreotida. U novorođenčadi i male dojenčadi s konvulzijama rezistentnim na terapiju treba uz ostalo iskušati i piridoksin u jednokratnoj dozi od 100 mg intravenski, piridoksal-fosfat u dozi 3 10 mg/kg na dan i kalcijev folinat u jednokratnoj dozi od 3 mg/kg/dan (2, 3). Uz sve navedene mjere od odlučujuće je važnosti i dobra suportivna terapija. Stalna evaluacija učinka liječenja, uvažavanje novih elemenata tijeka bolesti i pravilna procjena rezultata pretraga koji stižu preduvjet su za valjano i obično često potrebno podešavanje liječenja mnogo puta tijekom dana. Kao i u odabiru dijagnostičkih postupaka, tako i za liječenje preporučljivo je konzultirati se sa specijaliziranim centrima. LITERATURA 1. Barić I. Nasljedne metaboličke bolesti. U: Mardešić D i sur. Pedijatrija. Zagreb: Školska knjiga, 2003; 129-92. 2. Blau N, Hoffmann GF, Leonard J, Clarke JTR, ur. Physician's guide to the treatment and follow-up of metabolic diseases. Berlin:Springer Verlag, 2006. 3. Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter J, ur. Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. 4 th ed. Berlin: Springer, 2006. 4. Hoffmann GF, Nyhan WL, Zschocke J, Kahler SG, Mayatepek E. Inherited metabolic diseases. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins, 2002. 5. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular basis of inherited diseases. 8 th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. 6. Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum metabolicum. Stuttgart: Milupa & Schattauer, 2004. 7. Prietsch V, Lindner M, Zschocke J, Nyhan WL, Hoffmann GF. Emergency management of inherited metabolic diseases. J Inherit Metab Dis 2002; 25: 531-46. 8. Valayannopoulos V, Romano S, Mention K et al. What's new in metabolic and genetic hypoglycaemias: diagnosis and management. Eur J Pediatr 2008; 167: 257-65. 9. Blau N, Duran M, Blaskovics M, Gibson M, ur. Physician's guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. 2 nd ed. Berlin: Springer Verlag, 2003. Summary PATIENTS WITH A LIFE-THREATENING DISORDER - HOW TO RECOGNIZE AND TREAT INHERITED METABOLIC DISORDER? I. Barić Treatment of the life-threatening patients suffering from inherited metabolic diseases is a complex process based on the rapid recognition of the etiology and quick application of general therapeutic guidelines for metabolic crises and specific measures for particular disorders. For good outcome of outmost importance are proper preparation of health service for such situations, close and intensive collaboration of bedside stuff and laboratory stuff, as well as of physicians managing the patients with specialized metabolic centres. Despite actual, in this paper given guidelines, permanent critical individual assessment and treatment of every patient is necessary. Descriptors: INBORN ERRORS OF METABOLISM, LIFE-THREATENING DISORDERS, EMERGENCY 137