Clasificare. Herpesvirusuri. Proprietăţi. Rezistenţa la agenţi fizici/chimici. caractere biologice comune. Multiplicare

Transcription

1 Clasificare Herpesvirusuri caractere comune familiei Herpesviridae familia Herpesviridae 3 subfamilii Alphaherpesvirinae: genul Simplex virus virus herpes simplex tip 1 şi 2 genul Varicellavirus virusul varicelo-zosterian (virus herpetic uman tip 3) Betaherpesvirinae genul Cytomegalovirus v. citomegalic (virus herpetic uman tip 5) genul Roseolovirus v. herpetice umane 6 şi 7 Gammaherpesvirinae genul Lymphocriptovirus v. Epstein Barr (virus herpetic uman tip 4) genul Rhadinovirus v. herpetic uman tip 8 (v. sarcomului Kaposi) Proprietăţi formă sferică, nm la criomicroscopie se vede centru dens ce conţine genomul viral: ADN d.c., liniar capsida: simetrie icosaedrică zonă externă de material electronooptic dens tegumentul: amorf, asimetric, constituit din glicoproteine şi proteine, specific fiecărei subfamilii înveliş extern derivat din membrana celulei gazdă: strat bilipidic spiculi scurţi, glicoproteici, virus specifici (peplomere) Rezistenţa la agenţi fizici/chimici instabil la 22 C inactivat la 56 C în 20 minute distrus de: UV îngheţ-dezgheţ ataşare Multiplicare fuziunea învelişului viral cu membrana celulară pătrunderea nucleocapsidei în citoplasmă biosinteze virale în nucleul celulei gazdă asamblare prin înmugurirea nucleocapsidelor din membrana nucleară internă eliberare de celulă prin proces invers fagocitozei caractere biologice comune produc infecţii latente - persistente reactivarea infecţiei favorizată de defecte ale apărării imune factori fizici: UV factori hormonali: ciclul menstrual stress 1

2 caractere biologice comune potenţial oncogen v. Epstein-Barr (virus herpetic uman tip 4) limfom Burkitt carcinom naso-faringian Particula de Herpesvirus HSV-2 virus -toate herpesvirusurile au morfologie identică - nu pot fi diferenţiate prin ME v. herpes simplex 2 cancer col uterin (în asociere cu papilloma virus) (Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.) familia Herpesviridae Alphaherpesvirinae: genul Simplex virus virus herpes simplex tip 1 şi 2 Herpes Simplex Virus HSV Proprietăţi familia Herpesviridae, subfamilia Alphaherpesvirinae HSV-1 şi HSV-2 strâns înrudite omologie în secvenţele genomice de 50% omul este singura gazdă Epidemiologie sursa de infecţie: omul cu infecţie asimptomatică/simptomatică primară/recurentă transmitere: HSV-1: contact direct cu saliva sau fluidele veziculare HSV-2: contact sexual susceptibilitate generală 2

3 Patogeneză Manifestări clinice infecţie primară poarta de intrare: leziuni tegumentare şi mucoase multiplicare în celulele epiteliale prin terminaţiile nervilor senzoriali, pe cale axonală, este transportat la nucleii neuronaliai ganglionilorregionali infecţie latentă virusul persistă în starenereplicativăîn neuroniisenzoriali reactivarea indusă de stress expunere la radiaţii infecţii pneumococice meningococice căldura excesivă (plajă) factori hormonali menstruaţia 1. gingivostomatită acută 2. herpes labial 3. herpes ocular 4. herpes genital 5. alte forme de herpes cutanat 7. meningită 8. encefalită 9. herpes neonatal CDC/Dr. Herrmann Herpes labial Herpes cutanat Herpes simplex 1: Cold sores Bristol Biomedical Image Archive. Used with permission Herpetic gingivitis Bristol Biomedical Image Archive. Used with permission 3

4 Gingivostomatitis Australian Herpes Management Forum herpes genital Classical primary genital herpes affecting the vulva. This clinical picture is seen in a minority of cases Australian Herpes Management Forum herpes genital (penis) Australian Herpes Management Forum Diagnostic de laborator detectare directă ME lichid vezicular nu se deosebesc HSV de VZV IF scuame cutanate - se deosebesc HSV de VZV PCR pentru diagnosticul encefalitei herpetice izolarea herpesvirusului HSV-1 şi HSV-2 uşor de cultivat în culturi celulare e.c.p. rotunjirea şi agregarea celulelor, sinciţii, incluzii nucleare serodiagnostic pe seruri pereche (seroconversie): IgM, IgA, IgG e.c.p. în culturi de celule: balonizarea celulelor (Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.) Positive immunofluorescence test for HSV antigen in epithelial cell. (Virology Laboratory, New-Yale Haven Hospital) 4

5 Management familia Herpesviridae nu există preparate care să elimine infecţia latentă substanţe eficiente în forme grave: Acyclovir Famciclovir Valacyclovir doar administrare orală, mult mai scump ca acyclovir-ul Foscarnet Vidarabina Alphaherpesvirinae: genul Varicellavirus virusul varicelo-zosterian (virus herpetic uman tip 3) Proprietăţi Varicella - Zoster Virus (VZV) familia Herpesviridae, subfamilia Alphaherpesvirinae omul este singura gazdă Human Herpes Virus 3 (HHV 3) Transmission electron micrograph of varicella- zoster virions from vesicle fluid of patient with chickenpox CDC/Dr. Erskine Palmer Negative stain of varicella zoster virus Dr S. McNulty, Queens University, Belfast. Image must not be used for commercial purpose without the consent of the copyright owners. Boala la om Epidemiologie Varicella boală endemică caracteristică copilăriei (4-10 ani) contagiozitate mare 90-95% Herpes zoster sporadică caracteristic vârstnicilor sursa: om bolnav transmitere cale aeriană contact direct cu veziculele ce conţin virus intrauterin/postnatal de la mame cu varicelă susceptibilitate generală 5

6 Patogeneză Varicela (Chickenpox) primoinfecţia pătrundere prin orofaringe, căi respiratorii superioare, mucoasa conjunctivală replicare în epiteliile porţii de intrare diseminare pe căi limfatice şi sanguine infecţia endoteliilor capilare multiplicare viremie invadarea mononuclearelor, tegumentelor şi mucoaselor infecţia latentă diseminare pe cale nervoasă / sanguină spre ganglionii senzoriali reactivarea iniţierea şi replicarea virală la nivelul ganglionului transportul virusului de-a lungul traseelor nervoase diseminare în tegumente erupţie veziculară factori favorizanţi stress, vârstă, diminuarea rezistenţei imune CDC CDC Thirty year old female with chicken pox. There is a general rash over the entire back. Images Lewis Tomalty, Queens University, Kingston, Ontario K7L 3N6 Canada and The MicrobeLibrary Australian Herpes Management Forum Herpes zoster (zona zoster) (Shingles) Australian Herpes Management Forum Australian Herpes Management Forum 6

7 Infecţia congenitală VZV 90% din femeile gravide sunt deja imune infecţia primară este rară în cursul sarcinii infecţia primară în cursul sarcinii forme grave de evoluţie, pneumonie la mamă infecţia intrauterină a fătului malformaţii congenitale, deficienţe neuromotorii varicela neo-natală (mama cu varicelă în ultima parte a sarcinii) varicelă gravă diseminată a nou născutului This is a classic case of chickenpox of the newborn. The infant contracted chickenpox at birth from her infected mother. A severe skin infection has developed on the face and neck and, without treatment, this infection could spread throughout the body and cause serious illness or even death Courtesy of the American Academy of Pediatrics, Pennsylvania chapter - Immunization Action Coalition Diagnostic de laborator Cytopathic Effect of VZV rar necesar (suficiente manifestările clinice) izolarea virusului rar efectuată examen direct ME lichid vezicular nu se deosebesc HSV de VZV IF scuame cutanate - se deosebesc HSV de VZV serodiagnostic Ac anti VZV IgG infecţie în antecedente, imunitate Ac anti VZV IgM infecţie primară recentă Cytopathic Effect of VZV in cell culture: Note the ballooning of cells. (Coutesy of Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.) Management VARICELA NECOMPLICATĂ evoluţie autolimitantă nu necesită tratament util Acyclovir imunodeprimaţi sistem imun normal complicaţii (pneumonie, encefalită) familia Herpesviridae Betaherpesvirinae genul Cytomegalovirus v. citomegalic (virus herpetic uman tip 5) HERPES-ZOSTER tratament simptomatic util: acyclovir, valicyclovir, famciclovir. 7

8 epidemiologie Cytomegalovirus (CMV) Human Herpes Virus Tip 5 (HHV 5) Infecția cu virusul citomegalic are o distribuție ubicuitară, fără a exista o predominanță sezonieră sau un aspect epidemic. CMV este întâlnit în toate zonele geografice Prevalența infecției congenitale este de 0,2-2,4% epidemiologie Ca urmare a particularităților de latență a virusului, riscul de afectare fetală este condiționat de următorii parametri: tipul infecției materne - risc de transmitere la făt de 40-50% în infecția primară 0,5-3% în caz de recurență data contaminării în raport cu vârsta gestațională condiționează gravitatea afectării fetale. leziunile fetale vor fi cu atât mai severe, cu cât infecția survine mai precoce în cursul sarcinii O infecție în cursul primului trimestru de sarcină, generează afectări grave în 50% dintre cazuri în timp ce în cursul trimestrului II și III riscul scade global la 25% respectiv 12,5% epidemiologie După primul an de viață, colectivitățile frecventate de copii devin cea mai importantă sursă de contaminare, atât pentru ei, cât și pentru personalul de îngrijire. rata de infecție la acești copii este de 50-80%, iar la personalul de îngrijire de 10-20%, procente care contrastează cu riscul de 1-3% în populația generală. Al doilea vârf al infecției cu CMV apare în adolescență, prin transmitere sexuală Infecția nozocomială este rezultatul transfuziilor de sânge sau produse de sânge. Cytomegalovirus infecţia primară de obicei asimptomatică se instalează infecţia latentă cu reactivări periodice sursa de infecţie omul, singura gazdă-sursă transmitere salivă, lapte de mamă, contact sexual, urină, posttransfuzional susceptibilitate generală PATOGENIE Este strâns legată de particularitățile biologice ale virusului (replicare, citopatogenitate) vârsta și statusul imunologic al organismului uman. Virusul citomegalic, după invadarea organismului fetal, produce leziuni grave poliviscerale. Organele afectate sunt placenta, creierul, ficatul, plămânii, rinichii, pancreasul, splina și glandele salivare 8

9 PATOGENIE Rezervorul de citomegalovirus este reprezentat numai de om. Este excretat atât în cursul infecției primare, cât și a celei recurente, prin urină, salivă, materii fecale, lapte de mamă, secreții cervico-vaginale și spermă PATOGENIE Transmiterea citomegalovirusului la om se face pe două căi Transmiterea verticală - pe cale transplacentară de la mama cu infecție primară sau recurentă la făt. Transmiterea orizontală - prin: infectarea perinatală a nou-născutului cu secrețiile cervicovaginale ale parturientei sau prin lapte de mamă; transfuzie de sânge sau transplant de organe de la un donator seropozitiv pentru CMV; contactul mucoaselor cu secreții sau excreții infectate (urină, salivă, materii fecale, spermă) Aspecte clinice Infecţii intrauterine se pot solda cu: infecţia generalizată de la hepatosplenomegalie moderată, cu icter, până la deces % dintre ei vor prezenta complicaţii: surditate, tulburări de vedere, deficienţe mintale; infecţia tardivă determină boli fetale severe şi copilul poate fi născut viu, dar dezvoltă boala incluziilor citomegalice Boala cu incluzii citomegalice anomalii ale SNC- microcefalie, retardare mentală, spasticitate, epilepsie, calcificări periventriculare. ochi - choroidoretinită şi atrofie optică ureche surditate sensorineurală ficat - hepatosplenomegalie şi icter datorat hepatitei plămâni - pneumonie inimă - miocardită purpură trombocitopenică, anemie hemolitică Aspecte clinice Infecții postnatale Nou-născutul poate contracta infecţia şi în timpul naşterii sau prin laptele matern, în pofida Ac-lor materni transmişi transplacentar. Infecţia poate fi asimptomatică sau se manifestă prin: pneumonie interstiţială, hepatită, anemie hemolitică. Copilul elimină CMV prin urină, la 2-3 luni după naştere, timp de ani de zile, indiferent de manifestarea aparentă sau nu a bolii. Aspecte clinice Infecția primară ce apare în adolescență sau la adult MONONUCLEOZA INFECŢIOASĂ atipică incubaţie 4-8 săptămâni febră, oboseală, adenopatie tranzitorie, afectare hepatică moderată 9

10 Diagnostic izolarea CMV din urina sau saliva nounăscutului prezenţa Ac-anti CMV tip IgM în sângele nounăscutului Cytomegalovirus cultivare culturi de celule fibroblaste umane diploide umane T sau B detectarea incluziilor de tip citomegalic în ţesuturile afectate (rar utilizată) e.c.p. focare de celule balonizate, rotunjite, refringente, cu granule citoplasmatice refractile, - incluzii nucleare eozinofile ochi de bufniţă Efectul citopatic al CMV Management infecţia primară indicaţie de întrerupere a sarcinii 40% şansa ca fătul să fie infectat. 10% şansa ca fătul infectat congenital să fie simptomatic la naştere sau să dezvolte ulterior sechele 4% şansa (1 din 25) de a naşte un copil cu probleme CMV (Courtesy of Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.) infecţia recurentă riscul de transmitere a infecţiei la făt este mic; nu se recomandă întrerupere de sarcină familia Herpesviridae Betaherpesvirinae genul Roseolovirus v. herpetice umane 6 şi 7 VIRUSURI HERPETICE UMANE 6 ȘI 7 10

11 HHV-6 și HHV-7 sunt ubicuitare, izolate în întreaga lume transmitere contact cu saliva persoanei infectate lapte matern infecția dobândită după vârsta de 4 luni când efectul Ac materni a dispărut până la vârsta adultă 90-99% din populație a trecut prin infecția cu ambele virusuri rămân în stare latentă după primo-infecție și se reactivează din timp în timp Virus herpetic uman 6 izolat în 1988 majoritatea infecțiilor sunt asimptomatice poate cauza roseola infantum majoritatea cazurilor la copii între 4 luni 2 ani febră 3-4 zile (uneori cu convulsii febrile) erupție cutanată generalizată complicații - encefalită diagnostic clinic și serologic Diagnostic și management Roseola infantum erupție caracteristică suficient dg. clinic izolarea virusului complicată, nu se practică de rutină dg. serologic detectare de IgM și IgG specifice nu este tratament anti HHV-6 specific Virus herpetic uman 7 Nu există o asociere fermă între HHV-7 și boală umană familia Herpesviridae Gammaherpesvirinae genul Lymphocriptovirus v. Epstein Barr (virus herpetic uman tip 4) 11

12 Patogeneză Epstein-Barr Virus (EBV) poarta de intrare orofaringele multiplicare în parotidă, glande salivare infectarea limfocitelor B diseminare sanguină spre ţesuturile limfoide VEB persistă în stare latentă toată viaţa Human Herpes Virus tip 4 (HHV 4) Afecţiuni cauzate 1. mononucleoza infecţioasă 2. limfom Burkitt (potențial oncogen) 3. carcinom nasofaringean (potențial oncogen) 4. boală limfoproliferativă/limfom la imunodeprimaţi (potențial oncogen) 5. mononucleoză cronică 6. leucoplachie orală la pacienţi AIDS 7. pneumonie interstiţială cronică la pacienţi AIDS MONONUCLEOZA INFECŢIOASĂ boala sărutului evoluţie endemică sursa de virus omul infectat transmitere prin contact direct cu salivă, secreţii orofaringiene transfuzii sanguine organe transplantate susceptibilitate generală se manifestă prin febră, faringită, limfadenopatie iniţial cervicală apoi generalizată, hepatosplenomegalie. Semn obiectiv oboseala. Limfomul Burkitt: neoplazie cu malignitate extrem de ridicată cu tumori localizate frecvent la nivelul maxilarului întâlnită în Africa şi Papua Noua Guinee Carcinom naso-faringian: neoplasm nediferenţiat la nivelul naso-faringelui foarte invaziv mai ales la nivelul ganglionilor cervicali întâlnit în Extremul Orient Diagnostic examen direct detectarea virusului: ME evidenţierea acidului nucleic: hibridizare in situ, PCR evidenţierea antigenelor virale: IF izolare nu se practică examen citologic frotiuri periferice mononucleare mari, anormale, citoplasmă vacuolizată, nuclei fenestraţi serodiagnostic Ac heterofili: reacţia Paul-Bunell-Hăngănuţiu Ac specifici pe probe duble : IF, ELISA 12

13 familia Herpesviridae Gammaherpesvirinae genul Rhadinovirus v. herpetic uman tip 8 (v. sarcomului Kaposi) HERPES VIRUS UMAN 8 izolat inițial din celulele sarcomului Kaposi (1994) acum, pare să fie ferm asociat cu sarcomul Kaposi precum și unele tumori maligne mai puțin cunoscute ADN-ul HHV-8 este prezent în aproape 100% din cazurile de sarcom Kaposi majoritatea pacienților cu sarcom Kaposi au Ac anti- HHV-8 seroprevalența HHV-8 în populația generală este mică seroprevalența HHV-8 în rândul persoanelor la risc de sarcom Kaposi (ex: homosexuali) este mare virusul rămâne în stare de latență la nivelul limfocitelor Spre deosebire de celelalte herpesvirusuri, HHV-8 nu induce infectii cu caracter ubicuitar, acestea fiind limitate in populatia generala. Persoanele din Africa sub-sahariană prezintă rata cea mai mare a infectiei (~50% din populatie). Seroprevalenta in regiunea mediteraneană este de ~10%, desi in anumite zone din Italia poate atinge 30%. In SUA prevalenta anticorpilor specifici este de 5%, in timp ce in Japonia de numai 0,2%. Transmiterea HHV-8 contact sexual (in special la homosexuali), prin saliva persoanelor infectate, transfuzii de sânge, transplant de organe solide de la donatori seropozitivi Infecția primară cu HHV-8 Identificarea infecției primare cu HHV-8 este dificila din cauza incidentei scăzute a infecției in cele mai multe populații studiate lipsei de trăsături specifice care sa definească boala. Cele mai multe infecții sunt asimptomatice sau prezintă manifestari nespecifice, cum ar fi: febra, diaree, astenie, rinoree, erupții cutanate localizate, limfadenopatie sau artralgii. Deși exista puține studii in acest sens, se pare ca infecțiile primare pot fi letale in contextul imunosupresiei, in timp ce la persoanele sanatoase infectia este autolimitanta 13

14 sarcom Kaposi sarcom Kaposi descris in 1872 dermatologul ungur Moritz Kaposi, ca fiind o tumora agresiva ce afecteaza pacientii tineri. este o tumora vasculara, apare la nivelul tegumentului, mucoaselor si viscerelor, cu evolutie ce merge de la forme indolente, cu afectare minima a tegumentului sau ganglionilor limfatici, pana la forme fulminante, cu manifestari viscerale si cutanate extensive anormale din sarcomul Kaposi determină formarea unor tumori roşii, violacee sau maronii pe piele. forme clinice de sarcom Kaposi Sarcomul Kaposi clasic mai ales la pacienții vârstnici din regiunea mediteraneană și Europa de Est; leziunile se găsesc la nivelul extremităților și au o evoluție lentă. Forma endemică mai frecvent in Africa, predominant la bărbați (barbati:femei = 20:1) si copii HIV negativi. clinic, se aseamănă cu forma clasică, dar apariția bolii la copiii sub vârsta de 10 ani are o evoluție agresivă, adeseori fatală. forme clinice de sarcom Kaposi Sarcomul Kaposi asociat cu SIDA la pacienții cu infecție HIV reprezintă forma cea mai agresivă clinic a sarcomului poate apărea in orice stadiu al infecției HIV, chiar cu valori normale ale limfocitelor T CD4+ morbiditatea si mortalitatea apar prin afectare cutanata (leziunile sunt mai frecvente la nivelul fetei), gastrointestinală sau pulmonară extinsă forme clinice de sarcom Kaposi Sarcomul Kaposi iatrogen apare la persoanele imunocompromise după transplant de organe care primesc terapie imunosupresiva incidenta sa este mai crescuta la persoanele cu transplant renal transmiterea infectiei HHV-8 prin intermediul organelor transplantate de la donatori seropozitivi constituie un factor de risc pentru dezvoltarea sindromului Kaposi asociat cu transplantul 14