^asopis Hrvatskoga reumatolo{kog dru{tva Hrvatskoga lije~ni~kog zbora REUMATIZAM. Volumen 63 Broj 1 Godina UDK

Transcription

1 1947 ^asopis Hrvatskoga reumatolo{kog dru{tva Hrvatskoga lije~ni~kog zbora REUMATIZAM Volumen 63 Broj 1 Godina UDK ISSN

2

3 REUMATIZAM Časopis Hrvatskoga reumatološkog društva HLZ-a Volumen 63, broj 1, 2016 Izdavač / Publisher HRVATSKO REUMATOLOŠKO DRUŠTVO HLZ-a, Zagreb Glavni urednici / Editors-in-Chief Drago Čop (od do 1963.), Theodor Dürrigl (od do 1990.), Ivo Jajić (od do 1998.), Goran Ivanišević (od do 2013.) Glavni urednik / Editor-in-Chief Simeon Grazio Urednica / Editor Nadica Laktašić-Žerjavić Tajnica redakcije / Secretary Hana Skala Kavanagh Urednički odbor / Editorial Board Branimir Anić, Đurđica Babić-Naglić, Nada Čikeš, Marija Glasnović, Frane Grubišić, Marija Jelušić, Tatjana Kehler, Ivan Malčić, Daniela Marasović Krstulović, Miroslav Mayer, Jasminka Milas-Ahić, Joško Mitrović, Dušanka Martinović Kaliterna, Jadranka Morović-Vergles, Srđan Novak, Porin Perić, Višnja Prus, Mislav Radić, Tea Schnurrer-Luke Vrbanić, Tonko Vlak Urednički savjet / Editorial Council Božidar Ćurković, Theodor Dürrigl, Zoja Gnjidić, Andrija Kaštelan, Ladislav Krapac, Želimir Maštrović, Zmago Turk Adresa uredništva / Editorial address REUMATIZAM Klinika za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, KBC Sestre milosrdnice, Vinogradska 29, Zagreb, Hrvatska Lektor za hrvatski jezik / Language editor for Croatian language Branko Erdeljac Lektor za engleski jezik / English language editing Aleksandra Žmegač Horvat Rješenje naslovne stranice / Front page design Zvonimir Barišić Korektor / Corrector Danka Starčević Grafički dizajn i slog / Graphic design and typesetting Gredice, Zagreb Tisak / Printing Printera, Sveta Nedelja Naklada / Circulation 400 Tiskanje dovršeno u srpnju 2016.

4 POPIS RECENZENATA za članke u volumenu 61 (2014. god.) i volumenu 62 (2015. god.) Branimir Anić Marinko Artuković Ružica Ćunović Mladen Defranceschi Alemka Gagro Marija Glasnović Simeon Grazio Marija Jelušić Nadica Laktašić Žerjavić Danijela Marasović Krstulović Ivanka Marinović Dušanka Martinović Kaliterna Miroslav Mayer Sonja Milanović Jasminka Milas Ahić Joško Mitrović Jadranka Morović Vergles Suada Mulić-Bačić Srđan Novak Slavko Orešković Diana Perković Silva Pukšić Mislav Radić Vojko Rožmanić Mirna Sentić Tea Schnurrer Luke Vrbanić Asja Stipić Marković Mislav Vrsalović Urednički odbor zahvaljuje kolegama na recenzijama, čime su podigli kvalitetu časopisa.

5 SADRŽAJ / CONTENT PROFESSIONAL PAPER STRUČNI RAD Late onset rheumatoid arthritis: an observational study Reumatoidni artritis kasnog nastupa: opservacijska studija Sylejman Rexhepi, Mjellma Rexhepi, Vjollca Sahatçiu-Meka, Blerta Rexhepi, Elton Bahtiri, Vigan Mahmutaj PRIKAZ BOLESNIKA CASE REPORT Trudnoća u bolesnice s reumatoidnim artritisom liječene metotreksatom i infliksimabom Pregnant patient with rheumatoid arthritis treated with methotrexate and infliximab Marija Bakula, Mislav Cerovec, Krešimir Rukavina, Nada Čikeš, Branimir Anić Polimiozitis i sistemska skleroza u istog bolesnika prikaz bolesnika i pregled literature Polymyositis and systemic sclerosis overlap a case report and a review of the literature Marin Petrić, Dušanka Martinović Kaliterna, Ivona Božić, Marija Nuić, Dijana Perković Dugotrajna terapija glukokortikoidima i ubrzan razvoj planocelularnog karcinoma u sistemskoj sklerozi: postoji li povezanost? Long-term glucocorticoid therapy and the rapid development of squamous cell carcinoma in systemic sclerosis: is there a connection? Ivona Božić, Dorotea Božić, Marin Petrić, Katarina Borić, Dušanka Martinović Kaliterna PRELIMINARNO IZVJEŠĆE PRELIMINARY REPORT Oksikodon s kontroliranim otpuštanjem aktivne tvari u liječenju kronične mišićno-koštane boli preliminarna iskustva jednoga reumatološkog centra Controlled-release oxycodone in the treatment of chronic musculoskeletal pain: a preliminary experience of a rheumatology center Simeon Grazio, Frane Grubišić, Vladimir Knež, Hana Skala Kavanagh, Tomislav Nemčić

6 NOVOSTI IZ STRUČNE LITERATURE NEWS FROM THE LITERATURE NOVOSTI NEWS ISPRAVAK CORRECTION UPUTE AUTORIMA INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

7 Professional paper Stručni rad LATE ONSET RHEUMATOID ARTHRITIS: AN OBSERVATIONAL STUDY REUMATOIDNI ARTRITIS KASNOG NASTUPA: OPSERVACIJSKA STUDIJA Sylejman Rexhepi 1, Mjellma Rexhepi 1, Vjollca Sahatçiu-Meka 2, Blerta Rexhepi 1, Elton Bahtiri 3, Vigan Mahmutaj 1 1 Clinic of Rheumatology, University Clinical Centre of Kosovo, Rr. Bulevardi i Dëshmorëve, Prishtina, Kosovo 2 Faculty of Medicine, University of Prishtina, Rr. Bulevardi i Dëshmorëve, Prishtina, Kosovo 3 Faculty of Medicine, University of Prishtina, Rr. Bulevardi i Dëshmorëve, Prishtina, Kosovo Corresponding author: Blerta Rexhepi Clinic of Rheumatology, University Clinical Centre of Kosovo Rr. Mehmet Gradica Lamela 11/ , Prishtina Kosovo Mob: Received: blerta.rexhepi@gmail.com Accepted: Keywords: Arthritis, rheumatoid epidemiology, physiopathology; Radiography, drug therapy; Rheumatoid factor blood; Autoantibodies blood; Peptides, cyclic immunology; C-reactive protein analysis; Joints pathology; Antirheumatic agents therapeutic use; Age of onset; Severity of illness index Abstract. Rheumatoid arthritis (RA) may have an onset at older age. The onset of the disease at the age of 60 and over is called late-onset rheumatoid arthritis (LORA). The aim of this study was to analyze the clinical, laboratory, radiological, and treatment characteristics of patients with LORA compared to those with early-onset RA (EaORA), provided that all the patients had an approximately equal duration of the disease. This is an observational single-center study, which involved 120 patients with an established diagnosis of RA, of which 60 patients had LORA, and 60 patients EaORA. The disease activity, measured by the Disease Activity Score 28 (DAS28-ESR), was significantly higher in the LORA group compared to the EaORA group (p<0.05). Significantly more patients with LORA had involvement of the shoulders (LORA vs. EaORA, 30% vs. 15%; p <0.05) and knees (LORA vs. EaORA, 46.7% vs. 16.7%; p <0.05). Radiological erosive changes were significantly more frequent in the LORA group in comparison with EaORA (p <0.05). There was no difference between the groups regarding rheumatoid factor (RF) positivity (p>0.05), while the number of patients positive for anti-citrullinated protein antibody (ACPA) was significantly greater in the EaORA group (p<0.05). The values of C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR) were significantly higher in the LORA than in the EaORA group. Hemoglobin levels were lower in the LORA group (11.96±1.64 g/dl) than in the EaORA group (12.18±1.56 g/dl). The most used disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) were methotrexate and sulfasalazine, while biological drugs were not used. In conclusion, based on the results of our study, LORA has some features that distinguish it from EaORA, such as higher disease activity, more frequent involvement of large joints, and more pronounced structural damage. This should be taken in account in clinical practice, especially regarding treatment choices. Ključne riječi: Reumatoidni artritis epidemiologija, patofiziologija, radiografija, farmakoterapija; Reumatoid ni faktor u krvi; Autoantitijela u krvi; Ciklički peptidi imunologija; C-reaktivni protein analiza; Zglobovi patologija; Antireumatici terapijska primjena; Dobna granica pojavnosti; Indeks težine bolesti Sažetak. Reumatoidni artritis (RA) može imati početak u starijoj životnoj dobi. Nastup bolesti sa 60 i više godina naziva se RA kasnog početka (engl. Late-Onset Rheumatoid Arthritis LORA). Cilj ove studije bio je analizira- Reumatizam 2016;63(1):1 5 1

8 Professional paper Rexhepi S. et al. Late onset rheumatoid arthritis: an observational study ti klinička, laboratorijska, radiološka obilježja i obilježja liječenja u bolesnika s LORA-om u usporedbi s RA ranijeg početka (engl. Early-Onset Rheumatoid Arthritis EaORA) s tim da su pacijenti u obje grupe bili približno jednakog trajanja bolesti. Radi se o opservacijskoj studiji provedenoj u jednome reumatološkom centru, koja je uključila 120 bolesnika s utvrđenom dijagnozom RA podijeljenih u dvije grupe: 60 bolesnika s LORA-om (istraživana grupa) i 60 bolesnika s EaORA-om (kontrolna skupina). Aktivnost bolesti, mjerena Disease Activity Score 28 (DAS28SE) bila je značajno viša u grupi LORA u odnosu prema grupi EaORA (p < 0,05). Značajno više bolesnika u grupi LORA imalo je zahvaćena ramena (LORA vs. EaORA, 30% vs. 15%; p < 0,05) i koljena (LORA vs. EaORA, 46,7% vs. 16,7%; p < 0,05). Radiološke erozivne promjene bile su značajno češće vidljive u grupi LORA u usporedbi s grupom EaORA (p < 0,05). Nije bilo razlike među grupama glede reumatoidnog faktora (RF) (p > 0,05), dok je broj pacijenata s pozitivnim nalazom anticitrulinirajućih protutijela (ACPA) bio značajno veći u grupi EaORA (p < 0,05). Vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (SE) bile su značajno više/brže u grupi LORA u odnosu prema grupi EaORA. Hemoglobin je bio niži u grupi LORA (11,96 ± 1,64 g/dl) nego u grupi EaORA (12,18 ± 1,56 g/dl). Najčešće primijenjeni lijekovi koji mijenjaju tijek upalnih reumatskih bolesti bili su metotreksat i sulfasalazin, dok biološki lijekovi nisu bili upotrijebljeni. U zaključku, na temelju rezultata iz našeg istraživanja, bolesnici s LORA-om imaju neka obilježja koja se razlikuju od onih u bolesnika s EaORA-om, kao što su viša aktivnost bolesti, češća zahvaćenost velikih zglobova i veće strukturne promjene. Ovo se mora uzeti u obzir u kliničkom radu, napose u odabiru terapije. Introduction Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease, leading to reduced physical function and impaired quality of life. The onset of the disease at the age of 60 and over is often labeled as late-onset rheumatoid arthritis (LORA). 1 From the total number of patients with RA, LORA accounts for 10 % to 33% of patients, and the gender ratio is equal for both sexes. The symptoms of LORA differ from common forms of RA, with more common diffuse swelling of the palms, localization in large joints, and diffuse osteoporosis. 2 In most cases, it is associated with severe onset, involvement of large joints (predominantly shoulders), as well as a prompt increase of inflammatory reactants, such as C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR). 3 Positive rheumatoid factor (RF) and extra-articular manifestations, including subcutaneous nodes, are generally less frequent than in RA. 4 Other rheumatic diseases, such as spondyloarthritides, psoriatic arthritis, and polymyalgia rheumatica may also begin at an older age and thus have to be considered in the differential diagnosis. In some studies, authors have reported that patients with LORA have a milder form of the disease than those with early-onset RA (EaORA). 5 Nevertheless, other unfavorable factors can reduce function early in the disease. LORA patients with a positive RF have the worst performance in terms of disease morbidity and mortality. Positive anti-citrullinated protein antibody (ACPA) was reported in up to 56 65% patients with LORA. It should be emphasized that the increase of ACPA in LORA patients has been associated with radiological damage. Regarding the treatment, patients with LORA are usually treated in the same way as patients with EaORA. The main difference in comparison with polymyalgia rheumatica is the presence of positive ACPA in LORA. 6 Due to earlier erosive changes in LORA, conventional X-ray might be more useful in establishing the diagnosis, although structural changes can be detected at a much earlier time with the use of ultrasound or magnetic resonance. 7 All the above-mentioned facts related to LORA show that this form of RA can be called heterogeneous and has its distinctive features compared to EaORA. The aim of this study was to compare the clinical, laboratory, and radiological features as well as the treatment options for patients with LORA and EaORA in the everyday clinical setting within the well-defined ethnic Albanian population of Kosovo. Materials and methods This was an observational study conducted in 120 patients with an established diagnosis of RA fulfilling the American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 criteria for RA. The study was carried out at the Clinic of Rheuma tology, University Clinical Centre of Kosovo, during a 12-month period (June 2014 to June 2015). All procedures in the study were approved by and performed in accordance with the ethical standards of the local ethics committee, as well as the Helsinki Declaration of 1975, as revised in A sample of 120 patients with approximately the same duration of the disease of around 5 years was selected, involving 60 patients with LORA (study group) (age at onset 60 years) and 60 patients with EaORA (control group) (age at onset < 60 years). The structured questionnaire specifically designed for this study included sociodemographic data, clinical, laboratory, and radiological characteristics of the patients, as well treatment options. The patients disease activity was measured using the Disease Activity Score (DAS-28-ESR), while the Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) was used to assess functional ability. Routine laboratory findings were collected. The normal value of the erythrocyte sedimentation rate (ESR) was defined as 15mm/h and for C-reactive protein (CRP) it was < 6 mg/l. Positivity for ACPA was defined as >17 IU/ml, and for rheumatoid factor (RF) as >15 IU/ 2 Reumatizam 2016;63(1):1 5

9 Rexhepi S. et al. Late onset rheumatoid arthritis: an observational study Professional paper ml. Reference values for hemoglobin were in the range g/dl. Statistical analysis Continuous variables are expressed as means ± standard deviations or median and range, while categorical data are presented as number and percentages. Differences in the study variables between groups were compared using t-test or χ 2 test, as appropriate. Statistical analysis was performed using SPSS software version A p-value of <0.05 was considered statistically significant. Results The average age of the study group (LORA) was ± 5.30 years, and in the control group (EaORA) it was ± 8.80 years. The duration of the disease in the study group (LORA) was 4.97 ± 2.22 years, and in the control group (EaORA) it was 4.63 ± 4.53 years, with no significant difference between them (p>0.05). In the LORA group there were 48 females and 12 males, while in the EaORA group there were 51 females and 9 males. The disease activity, measured by DAS28-ESR, was significantly higher in the study group (LORA) (5.9±2.0) compared to the control group (EaORA) (3.5±1.5.) (p<0.05). There was no difference regarding physical function assessed by HAQ (LORA group vs. EaORA group, 0.64±1.0 vs. 1.0±1.5) (p>0.05). Regarding large joint involvement, shoulder joints were affected more frequently in the study group (LORA) (18 subjects; 30%) compared to the control group (EaORA) (9 subjects; 15%) (p<0.05). There was a difference in knee involvement (LORA group 28 subjects; 46.7% vs. EaORA 10 subjects; 16.7%) (p <0.05), but not in the involvement of the elbows (LORA 19 subjects; 31.7% vs. EaORA 17 subjects; 28.3%) (p>0.05). The proximal interphalangeal joints (PIP) were more affected by the disease in the study group (54 subjects; 90%) than in the control group (19 subjects; 31.66%) (p<0.05). Radiological erosive changes were significantly more frequent in the study group of LORA in comparison with the control group of EaORA (54 subjects versus 19 subjects, respectively) (p<0.05). Subcutaneous nodes were found in 3 subjects (5%) in the study group (LORA) compared to 5 subjects (8.3%) in the control group (EaORA) (Table 1). Regarding RF positivity, there were no differences between the two groups (LORA vs. EaORA 40 vs. 40 subjects, p>0.05), while the number of patients positive for ACPA was significantly greater in the control group (EaORA) compared with the study group (LORA) (56 subjects vs. 15 subjects, respectively) (p <0.05). The CRP level was significantly higher in the study group (LORA) (49.94±34.72 mg/l) compared with the control group Table 1 Clinical and radiological characteristics of study subjects Tablica 1. Kliničke i radiološke karakteristike ispitanika uključenih u istraživanje Study group (LORA) (n=60) Control group (EaORA) (n=60) P value Mean age (yrs.) 71.75± ±8.80 p<0.05 Average duration of disease (yrs.) 4.97± ±4.53 p<0.05 Localization in large joints N % N % Shoulder p<0.05 Elbow p>0.05 Knee p<0.05 Hand joints (PIP, MCP) p<0.05 Radiological erosive changes p <0.05 Subcutaneous nodes p>0.05 PIP proximal interphalangeal, MCP metacarpophalangeal Table 2 Laboratory findings of study subjects Tablica 2. Laboratorijska obilježja ispitanika uključenih u istraživanje Study group (LORA) (n=60) Control group (EaORA) (n=60) N % N % P value Patients positive for RF* p>0.05 Patients positive for ACPA** p<0.05 C-Reactive Protein (mg/dl) 49.94± ±36.16 p<0.05 Erythrocyte Sedimentation Rate (mm/h) 58.95± ±23.48 p<0.05 Hemoglobin (g/l) 11.96± ±1.56 p>0.05 * Rheumatoid factor (RF) ** Anti-citrullinated protein antibody (ACPA) Reumatizam 2016;63(1):1 5 3

10 Professional paper Rexhepi S. et al. Late onset rheumatoid arthritis: an observational study Table 3 Drugs used for treatment of study subjects Tablica 3. Lijekovi primijenjeni u liječenju bolesnika uključenih u studiju Study group (LORA) (n=60) Control group (EaORA) (n=60) N % N % P value NSAIDs p>0.05 Glucocorticoids p<0.05 NSAIDs* and Glucocorticoids p>0.05 DMARDs** Methotrexate p>0.05 Sulfasalazine p<0.05 Hydroxychlorochine p<0.05 * NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs ** DMARDs disease-modifying antirheumatic drugs (EaORA) (27.75±36.16 mg/l). Also, the ESR value was higher in the study group (LORA) (58.95±30.45 mm/h) compared to the control group (EaORA) (34.52±23.48 mm/h). There was no difference in regard to hemoglobin values (LORA vs. EaORA 11.96±1.64 g/l vs ±1.56 g/l respectively) (Table 2). Regarding treatment choices in both groups, the most used DMARDs were methotrexate and sulfasalazine, with some, but not consistent, differences between the groups (Table 3). Biological substances were not included in the treatment because of the high cost of these drugs. Discussion The objective of this study was to explore the differences in the clinical, laboratory, radiological, and treatment characteristics of patients with LORA in comparison to those with EaORA. It is known that RA has its peak incidence in young and middle-aged adults and that its later onset has some distinctive features. 8 In our study of ethnic Albanian residents of Kosovo it was confirmed that patients with LORA have greater functional impairment, higher disease activity, and more radiographic damage at the same duration of the disease compared to those with EaORA. These results are in accordance with other similar studies. In the study conducted by Turcapar et al. the male-female gender ratio in LORA patients was 1.3:1, i.e., without the striking female preponderance seen in EaORA. 9 Also, large joint involvement, especially of the shoulder and knee, was significantly higher in LORA patients, like in our study. The EaORA patients in our study were significantly more positive for ACPA compared to LORA patients. Berglin et al. found an association between the radiological damage in RA and the presence of ACPA before or at disease onset. 10 A higher prevalence of positive ACPA was observed in EaORA patients, and a decreased prevalence of ACPA with increasing age at onset of RA. 10 In our research study, the frequency of RF positivity was similar for both groups, which is consistent with previously published studies by van der Heijde et al. 11 The presence of radiological erosions found in our LORA group of patients is in accordance with other studies, which found a tendency towards more radiographically detected damage in older patients compared to those younger than 60 years. 11 Furthermore, Bukhari et al. showed that an older age at the onset of symptoms was associated with an increased occurrence of erosions during the first 12 months in patients diagnosed with early polyarthritis. 12 Our study results also showed that a significantly higher HAQ score at baseline was associated with LORA. This finding is similar to that reported by Pease et al., who found that patients over 65 years had a higher HAQ score at baseline (results derived from the Norfolk Arthritis Register). 13 Overall, it can be stated that patients with LORA have a greater level of disability and higher functional impairment compared to those with EaORA. 14 It is of crucial importance to highlight that lately the focus of rheumatologists has been on the diagnosis and treatment of early-onset RA, in order to prevent erosion. Considering that, LORA differs from EaORA in some important ways. It has been proven to be somewhat difficult to diagnose LORA because of its clinical features overlapping with some other rheumatic diseases, such as polymyalgia rheumatica. Apart from the similar clinical features, both diseases present with similar laboratory findings that include higher CRP and accelerated ESR along with anemia. As for the radiological level of damage, we confirmed previous findings of it being more pronounced in LORA than in EaORA In our study, the pharmacological treatment was different between the groups regarding the use of glucocorticoids (more patients in the EaORA group) or sulfasalazine and hydrohyclorochine (more patients in the LORA group). The challenge of treating patients with LORA is polypharmacy, as a consequence of comorbidities. In our opinion, more aggressive treatment for patients with LORA should be used. There were no significant adverse events, such as gastrointestinal disturbances, stomatitis, alopecia, or liver abnormalities, all of which can be present in patients treated with DMARDs, especially methotrexate The main strength of our study is that we based our findings on two defined groups of patients with RA 4 Reumatizam 2016;63(1):1 5

11 Rexhepi S. et al. Late onset rheumatoid arthritis: an observational study Professional paper (LORA and EaORA) of almost the same duration of the disease. There are several limitations of our study, the major one being the observational cross-sectional study design, which has limitations per se. Conclusion In our sample of patients with RA it was shown that patients with LORA have some distinct features in comparison to those with EaORA, the most striking ones being a higher disease activity, more frequent involvement of large joints, and more structural damage. Patients with LORA should be recognized and treated more aggressively, taking into consideration existing comorbidities. More longitudinal studies would further elucidate the course of LORA and the optimal treatment approach. Declaration on conflict of interest: The authors declare that there is no conflict of interest. REFERENCES 1. Olivieri I, Pipitone N, D Angelo S, Padula A, Salvarani C. Late- -onset rheumatoid arthritis and late-onset spondylarthritis. Clin Exp Rheumatol Jul-Aug; 27(4 Suppl 55):S Rexhepi S. Reumatologjia. Prishtina. Twins Ehrlich GE, Katz WA, Cohen SH. Rheumatoid arthritis in aged. Geriatrics. 1970;25: Van Schaardenburg D. Breedveld FC. Elderly onset rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1994;23: Terkeltaub R, Esdaile J, Decary F, Tannenbaum H. A clinical study of older age rheumatoid arthritis with comparison to younger onset group. J Rheumatol. 1983;10: Lopez-Hoyos M, Ruiz De Alegria C, Blanco R et al. Clinical utility of anti-ccp antibodies in the differential diagnosis of elderly-onset rheumatoid arthritis and polymyalgia rheumatica. Rheumatology (Oxford) 2004;43: Parodi M, Garlaschi G, Silvestri E, Cimmino MA. Magnetic resonance imaging in the differential diagnosis between polymyalgia rheumatica and elderly onset rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2006;25: Villa-Blanco JI, Calvo-Alén J. Elderly onset rheumatoid arthritis: differential diagnosis and choice of first-line and subsequent therapy. Drugs Aging 2009;26: Turcapar N, Demir O, Atli T i sur. Late onset rheumatoid arthritis: clinical and laboratory comparisons with younger Gerontology Geriatric. 2006;42: Berglin E, Johansson T, Sundin U, Jidell E, Wadell G, Hallmans G, Rantapää-Dahlqvist S. Radiological outcome in rheumatoid arthritis is predicted by presence of antibodies against cyclic citrullinated peptide before and at disease onset. Ann Rheum Dis 2006,65: Van der Heijde DM, van Riel PL, van Leeuwen MA, van t Hof MA, van Rijswijk MH, van de Putte LB. Older versus younger onset rheumatoid arthritis: results at onset and after 2 years of a prospective followup study of early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991,18: Bukhari M, Lunt M, Barton A, Bunn D, Silman A, Symmons D. Increasing age at symptom onset is associated with worse radiological damage at presentation in patients with early inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis 2007,66: Camacho EM, Verstappen SM, Lunt M, Bunn DK, Symmons DP. Influence of age and sex on functional outcome over time in a cohort of patients with recent-onset inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63: doi: /acr Pease CT, Bhakta BB, Devlin J, Emery P. Does the age of onset of rheumatoid arthritis influence phenotype? A prospective study of outcome and prognostic factors. Rheumatology (Oxford) 1999,38: Goğ üş F.Yaş lı baş langıçlı romatoid artrit: Klinik özellikleri ve ayırıcı tanısı. Turkish Journal of Geriatrics 2005;8: El-Labban AS, Omar HA, El-Shereif RR, Ali F, El-Mansoury TM. Pattern of young and old onset rheumatoid arthritis (YORA and EORA) among a group of egyptian patients with rheumatoid arthritis. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord 2010;3: Calvo-Alén J, Corrales A, Sánchez-Andrada S, Fernández- -Echevarría MA, Peña JL, Rodríguez-Valverde V. Outcome of late-onset rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2005;24: Bernatsky S, Ehrmann Feldman D. Discontinuation of methotrexate therapy in older patients with newly diagnosed rheumatoid arthritis: analysis of administrative health databases in Québec, Canada. Drugs Aging 2008;25: Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, Gorter S, Knevel R, Nam J, Schoels M, Aletaha D, Buch M, Gossec L, Huizinga T, Bijlsma JW, Burmester G, Combe B, Cutolo M, Gabay C, Gomez-Reino J, Kouloumas M, Kvien TK, Martin-Mola E, McInnes I, Pavelka K, van Riel P, Scholte M, Scott DL, Sokka T, Valesini G et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010;69: Sokka T, Abelson B, Pincus T. Mortality in rheumatoid arthritis: 2008 update. Clin Exp Rheumatol 2008;26:S35 S Cronstein BN. Low-dose methotrexate: a mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacol Rev Jun;57(2): Reumatizam 2016;63(1):1 5 5

12 Prikaz bolesnika Case report TRUDNOĆA U BOLESNICE S REUMATOIDNIM ARTRITISOM LIJEČENE METOTREKSATOM I INFLIKSIMABOM PREGNANT PATIENT WITH RHEUMATOID ARTHRITIS TREATED WITH METHOTREXATE AND INFLIXIMAB Marija Bakula, Mislav Cerovec, Krešimir Rukavina, Nada Čikeš, Branimir Anić Zavod za kliničku imunologiju i reumatologiju, Klinika za unutrašnje bolesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb, Kišpatićeva 12, Zagreb, Hrvatska Adresa za dopisivanje: Marija Bakula, dr. med. Zavod za kliničku imunologiju i reumatologiju Klinika za unutrašnje bolesti Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu KBC Zagreb, Kišpatićeva 12 tel Primljeno: marijaandrassy@gmail.com Prihvaćeno: Ključne riječi: Reumatoidni artritis farmakoterapija; Metotreksat terapijska primjena, neželjeni učinci; Antireumatici terapijska primjena, neželjeni učinci; Infliksimab terapijska primjena, neželjeni učinci; Biološki lijekovi terapijska primjena, farmakokinetika, neželjeni učinci; Faktor nekroze tumora-alfa antagonisti i inhibitori; Komplikacije trudnoće; Ishod trudnoće Sažetak. Inhibitori faktora nekroze tumora-alfa već se dugi niz godina rabe u liječenju reumatoidnog artritisa. Prema potencijalnoj štetnosti u trudnoći spadaju u skupinu lijekova kategorije B. Testiranja na životinjama nisu dokazala njihovu štetnost u trudnoći, a testiranja na ljudima nisu provođena. Vrlo se često u kombinaciji s biološkom terapijom primjenjuju i lijekovi koji modificiraju tijek bolesti, od kojih je metotreksat dokazano učinkovit u liječenju reumatoidnog artritisa. Ovaj antimetabolit spada u skupinu lijekova kategorije X s poznatim teratogenim djelovanjem. Incidencija upalnih reumatskih bolesti znatno je veća u žena te do danas postoje brojni prikazi bolesnica liječenih biološkom terapijom, često i kombiniranom s lijekovima koji mijenjaju tijek upalnih reumatskih bolesti, za vrijeme začeća i trudnoće. Štetni utjecaj takve terapije tema je rasprave, često s oprečnim zaključcima. Prikazujemo slučaj bolesnice s reumatoidnim artritisom koja je neplanirano zanijela; trudnoća je otkrivena tek u 31. tjednu, a u tom je razdoblju kontinuirano liječena metotreksatom i infliksimabom, bez štetnih utjecaja na razvoj djeteta. Keywords: Arthritis, rheumatoid drug therapy; Methotrexate therapeutic use, adverse effects; Antirheumatic agents therapeutic use, adverse effects; Infliximab therapeutic use, adverse effects; Biological products therapeutic use, pharmacokinetics, adverse effects; Tumor necrosis factor-alpha antagonists and inhibitors; Pregnancy complications; Pregnancy outcome Abstract. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors have become an established therapeutic regimen for patients with rheumatoid arthritis. Regarding their harmful potential they are classified as category B medications. Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) are often used in combination with biological therapy and treatment with methotrexate has shown good results. This antimetabolite is classified as a category X drug and its teratogenic effect is well known. The incidence of inflammatory rheumatic diseases is significantly higher in women. There are many reports on pregnant patients treated with biological therapy, often in combination with DMARDs. The effects of such a therapy on reproductive health is a theme of debate, with controversial views on the matter. We present a patient with rheumatoid arthritis whose pregnancy was discovered at 31 weeks of gestation. During that period she had been treated with methotrexate and infliximab, with no adverse effects. 6 Reumatizam 2016;63(1):6 9

13 Bakula M. i sur. Trudnoća u bolesnice s reumatoidnim artritisom liječene metotreksatom i infliksimabom Prikaz bolesnika Uvod Biološka se terapija već dulje od desetljeća rabi u liječenju reumatoidnog artritisa (RA). Najčešće se daju inhibitori faktora nekroze tumora-alfa (engl. Tumor Necrosis Factor inhibitors TNFi), obično u kombinaciji s lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drugs DMARDs); takva je terapija učinkovita u ranim fazama RA, kao i kod progresivne bolesti. Sigurnosni profil bioloških lijekova dobro je istražen. 1 No, informacije o sigurnosti njihove uporabe tijekom začeća, trudnoće i laktacije ograničene su na nekontrolirane prikaze bolesnica i nekoliko preglednih članaka. Podatci o stotinama trudnoća u pacijentica koje boluju od upalnog artritisa ili upalne bolesti crijeva upućuju na to da izloženost TNFi za vrijeme začeća i u prvom tromjesečju ne rezultira povećanim rizicima od neželjenih događaja. 2 Američka agencija za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration FDA) kategorizira TNFi kao lijek kategorije B, što znači da testiranja na životinjama nisu pokazala rizik za fetus, no ne postoje odgovarajuće i kontrolirane studije na trudnicama. Metotreksat (MTX), antagonist folne kiseline, često je upotrebljavan lijek u reumatologiji, učinkovit u terapiji reumatoidnog artritisa i ostalih upalnih reumatskih bolesti. U trudnoći je kontraindiciran. Prema FDA-u kategoriziran je kao X, teratogeni lijek, a u višim dozama može se rabiti u ginekologiji kao abortivno sredstvo u slučaju izvanmaterničnih trudnoća. Većina podataka o štetnosti MTX-a dolazi iz testiranja na životinjama, no postoje i izvještaji o primjeni MTX-a za vrijeme trudnoće u žena, s oprečnim rezultatima o njegovoj štetnosti. 3 Iz etičkih razloga randomizirane studije o utjecaju biološke terapije na trudnoću ne mogu se provoditi na ljudima. Ipak, neizbježna je činjenica da će neke bolesnice neplanirano zanijeti tijekom uzimanja biološke terapije, kao i terapije lijekovima koji mijenjaju tijek upalne reumatske bolesti. U ovom radu opisujemo takav slučaj pacijentice s reumatoidnim artritisom, koja je uz terapiju TNFi, infliksimabom (IFX) i MTX-om uredno iznijela neplaniranu trudnoću. Prikaz bolesnice Bolesnici (rođenoj g.) postavljena je u dobi od 23 godine dijagnoza seronegativnog erozivnog artritisa uz sumnju na preboljeli virusni hepatitis C, ali i trajno uredne nalaze vrijednosti transaminaza. Liječenje je započeto sulfasalazinom i niskim dozama glukokortikoida uz dobar učinak. Do g. bolesnica je bila u neredovitim kontrolama, a artritis je uz navedenu terapiju bio u remisiji. Od do godine nije bila na kontrolama u Zavodu. U tom je razdoblju dijagnosticirana ovisnost o intravenskim opijatima te je liječena u zatvorenoj zajednici uz supstitucijsku terapiju metadonom. U razdoblju bez kontrola samoinicijativno je prekinula liječenje artritisa. Bolesnica je bila u dobrom općem stanju, bez bolnih i otečenih zglobova, uz mirne upalne parametre (DAS28-CRP: 2,53), no nađena je znatna radiološka progresija artritisa, s pozitivnim nalazima reumatoidnog faktora (RF) i anticitrulinirajućih proteina (anti-ccp) te je postavljena definitivna dijagnoza reumatoidnog artritisa (RA). Godine potvrđena je dijagnoza hepatitisa C, zbog čega je liječena pegiliranim interferonom i ribavirinom, uz dobar učinak i remisiju virusnog hepatitisa. Zbog jasne, prije utvrđene radiološke progresije bolesti u listopadu godine započeto je liječenje MTX-om u dozi od 15 mg na tjedan i metilprednizolonom. Uz navedenu terapiju bolest je bila u remisiji oko godine dana, nakon čega se bolesničino stanje pogoršalo (DAS28-CRP: 6,86). Zbog klinički trajno aktivne bolesti te zbog radiološke progresije u studenome g. postavljena je indikacija za primjenu biološke terapije te je u veljači g. započeto s primjenom lijeka IFX-a, u dozi od 3 mg/kg tjelesne mase, uz nastavak primjene MTX-a (15 mg na tjedan) i metilprednizolona. Nakon treće aplikacije lijeka došlo je do jasnoga kliničkog poboljšanja (DAS28-CRP: 2,84) pa su se ciklusi provodili u standardnim razdobljima od svakih 8 tjedana. Naglašavamo da je tijekom cijelog razdoblja liječenja bolesnica navodila redovite menstrualne cikluse. Prilikom kliničkog pregleda u veljači godine, prije 9. primjene lijeka, pregledom trbuha postavljena je sumnja na trudnoću. Hitnim ginekološkim pregledom u Klinici za ženske bolesti i porode potvrdio se poodmakli graviditet (31. tjedan trudnoće), nakon čega je odmah prekinuta primjena MTX-a i IFX-a uz nastavak liječenja prednizonom i analgeticima. U sklopu ginekološke obrade učinjen je ultrazvučni pregled kojim nisu nađene malformacije fetusa. Početkom travnja g. bolesnica je u 36. tjednu trudnoće prirodnim putem rodila zdravo muško dijete. U daljnjim kontrolama kod pedijatra dijete se normalno razvija, bez komplikacija. Krajem svibnja g. došlo je do pogoršanja aktivnosti bolesti, s bolima u gotovo svim perifernim zglobovima, jutarnjom zakočenosti i povišenim upalnim parametrima (DAS28-CRP: 3,98). Zbog toga, a uz prethodno dobar odgovor na liječenje, u bolesnice je, nakon ablaktacije, nastavljena primjena IFX-a, MTX-a i metilprednizolona. Bolesnica redovito prima navedenu terapiju te se za sada prati dobar klinički odgovor uz nisku aktivnost bolesti (DAS28-CRP: 2,95). Rasprava Uporaba lijekova za vrijeme začeća i u trudnoći svakodnevni je problem bolesnicama i liječnicima. Od početka njezine primjene biološka se terapija pokazala visoko učinkovitom u liječenju autoimunosnih upalnih bolesti, posebice u reumatologiji i gastroenterologiji. S obzirom na visoku incidenciju tih bolesti u žena generativne dobi, iznimno je važno izabrati prikladnu terapiju koja neće naštetiti reproduktivnom zdravlju. Za sada ni FDA ni Europska agencija za lijekove (engl. European Medicines Agency EMA) nisu proglasile nijedan biološki lijek sigurnim u vrijeme trudnoće i laktacije 4,5 te proizvođači bioloških lijekova preporučuju izbjegavanje takve terapije u navedenom razdoblju. 6,7 Reumatizam 2016;63(1):6 9 7

14 Prikaz bolesnika Bakula M. i sur. Trudnoća u bolesnice s reumatoidnim artritisom liječene metotreksatom i infliksimabom Ipak, sve je više dokaza o sigurnosti primjene biološke terapije tijekom trudnoće. Poznati su mehanizmi prolaska kroz placentu i poluživot pojedinih TNFi te se preporuke o njihovoj primjeni trebaju individualizirati. Postoje mnogi izvještaji, kao i pregledi literature o slučajevima kada su trudnice, katkad i tijekom cijele trudnoće, primale i biološku terapiju i terapiju lijekovima koji mijenjaju tijek upalnih reumatskih bolesti. 3,4,7 10,20 Svakako je potrebno naglasiti da ishod trudnoće ovisi o više čimbenika: o samoj trudnici, osnovnoj bolesti i aktivnosti bolesti u vrijeme trudnoće te o prisutnosti komorbiditeta. 10,11 Tako je, kada je riječ o reumatoidnom artritisu, opisan veći rizik od malformacija i prijevremenog porođaja u usporedbi sa ženama iz opće populacije. 11 Skupina stručnjaka koja se bavi teratologijom u SAD-u i Kanadi (engl. Organization of Teratology Information Specialists OTIS) u prospektivnoj studiji prati trudnice na terapiji TNFi. Jednu kontrolnu skupinu čine trudnice oboljele od RA koje nisu na biološkoj terapiji, a u drugoj su kontrolnoj skupini zdrave trudnice. Prema dosadašnjim rezultatima, učestalost malformacija ne razlikuje se u skupini oboljelih i zdravoj populaciji, dok su prijevremeni porođaj i niska porođajna masa učestaliji u skupini oboljelih, nevezano uz to koju terapiju uzimaju. 12,13 S druge strane, u dostupnoj literaturi objavljena je studija koja povezuje TNFi s kongenitalnim anomalijama iz spektra VACTERL (engl. kratica za anomalije kralježnice (Vertebral), atreziju anusa, srčane (Cardiac) defekte, Traheoezofagealnu fistulu i/ili Ezofagealnu atreziju, bubrežne (Renal) anomalije i defekte udova (Limb)). 14 Studija se temelji na podatcima FDA o neželjenim događajima, no nije poznat ukupan broj trudnica na terapiji TNFi, a u literaturi su objavljene samo trudnoće s neželjenim ishodima. 4 Opisano je 41 dijete sa 61 kongenitalnom anomalijom (najčešća anomalija bila je srčani defekt), a kao najvjerojatnije teratogeno sredstvo navodi se TNFi. Dvadeset dvije trudnice liječene su etanerceptom (ETN), a 19 trudnica IFX-om. U drugim studijama nije dokazana povezanost malformacija s navedenom terapijom. Struktura molekula koje sadržavaju humani imunoglobulin G1 omogućava prolazak malog broja tih molekula kroz placentu u prvom tromjesečju trudnoće. 15 IFX, adalimumab (ADA) i golimumab (GOL) jesu IgG1-monoklonska protutijela koja lako prolaze kroz placentu. Prolazak kroz placentarnu barijeru u prvom tromjesečju ograničava citotrofoblast, no od 14. tjedna na trofoblastima se počinju stvarati Fc-receptori te se s napredovanjem trudnoće povećava aktivni transport IgG-podskupine. 16 Zbog toga se postavlja pitanje sigurnosti bioloških lijekova u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Studije su pokazale oprečne rezultate o serumskoj razini IFX-a u izložene novorođenčadi, od negativnih rezultata 17 do tri puta viših koncentracija lijeka u krvi iz pupkovine majki koje su primale terapiju do 26. tjedna i detektabilnih koncentracija lijeka tijekom prvih 6 mjeseci života. 16,18,19 ADA ima nešto kraći poluživot od IFX-a i prolazi kroz placentarnu barijeru, a njegova je koncentracija u novorođen četa viša nego u majke. 20 Prema studijama koje opisuju trudnoće u žena oboljelih od upalnih bolesti crijeva, sugerira se prekinuti davanje ADA u drugom tromjesečju trudnoće, odnosno 6 8 tjedana prije termina porođaja. 16 ETN ima kratak poluživot i veže se s manjim afinitetom na placentarni Fc-receptor pa su njegove koncentracije mnogo niže u novorođenčeta nego u majke (1:30 1:14). Stručnjaci preporučuju prekid terapije navedenim lijekom do 32. tjedna gestacije. 2 Abatacept (ABA) također ima modificiranu Fc-regiju IgG1. U studijama na životinjama koncentracija lijeka u fetalnoj krvi je 1,2 2,4 puta niža od majčine. 16 Prema novijim istraživanjima, lijek koji bi se bez većih opasnosti mogao primjenjivati u trudnica jest certolizumab pegol (CZP) CZP je jedini pegilirani TNF-inhibitor, nema Fc-fragment, već ima monovalentni Fab- -fragment. 21 Farmakodinamske studije pokazale su da se CZP veže za TNF-molekulu s većim afinitetom od ADA i IFX-a. Uz to, zbog svoje drugačije strukture sporo prolazi kroz placentu, najvjerojatnije pasivnom difuzijom, pa su koncentracije lijeka u krvi pupkovine niske. 20,23 Iz navedenoga proizlazi da bi bolesnice tijekom cijele trudnoće bez rizika od znatnoga placentarnog prijenosa mogle primati CZP. Razina CZP-a u novorođenčeta je niska, a u majčinu mlijeku lijek se ne detektira, zbog čega nema ni opasnosti od cijepljenja novorođenčadi živim cjepivima. Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene GOL-a, kao ni antagonista receptora interleukina 1 (anakinre) ili inhibitora interleukina 6 (tocilizumaba) u trudnoći. MTX je antagonist folne kiseline koji interferira s produkcijom purina. U pacijenata koji boluju od RA i na terapiji su MTX-om poluvrijeme eliminacije lijeka traje od 3 do 10 sati, no u bubrezima i jetri zadržava se od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci. 3,24 Zbog toga se i ženama i muškarcima preporučuje kontracepcija tijekom uzimanja MTX-a i 6 mjeseci nakon prestanka terapije. 25,26 Kao što je već navedeno, studije na životinjama pokazale su embrionalnu toksičnost, poznate su abortivne karakteristike lijeka, a postoje i prikazi bolesnica koji opisuju nepovoljne ishode trudnoće prilikom primjene MTX-a. Godine objavljen je pregledni rad grupe španjolskih autora o utjecaju MTX-a na reproduktivno zdravlje u pacijenata oboljelih od RA. 3 U rezultatima se navode česti elektivni pobačaji (18%) u žena koje su uzimale MTX tijekom začeća te se raspravlja o utjecaju same bolesti na ishod trudnoće. Prema navodima autora, 12 15% trudnoća u općoj populaciji završi spontanim pobačajem prije 20. tjedna, dok je u studiji udio spontanih pobačaja u žena na terapiji MTX-om bio 23%. Također, uspoređujući kongenitalne malformacije u općoj populaciji s novorođenčadi majki na terapiji MTX-om, udjeli se ne razlikuju: 3 5% prema 5%. Svakako treba uzeti u obzir činjenicu da se terapija MTX-om prekida odmah nakon ustanovljavanja trudnoće. Za sada nema točnih smjernica o tome treba li se trudnoća započeta uz MTX završiti ili samo promptno ukinuti terapiju, a trudnoću pozorno monitorirati. Konačno, u Velikoj je Britaniji provedena i prospektivna studija gdje su uspoređeni ishodi trudnoće u bolesnica s RA koje su liječene biološkim lijekovima (s DMARD-om ili bez njega) u vrijeme začeća, prije začeća i onih koje nisu na biološkoj terapiji. 10 Prema rezultatima, terapija TNFi u vrijeme začeća može se povezati s povi- 8 Reumatizam 2016;63(1):6 9

15 Bakula M. i sur. Trudnoća u bolesnice s reumatoidnim artritisom liječene metotreksatom i infliksimabom Prikaz bolesnika šenim rizikom od spontanog pobačaja, no ne može se isključiti ni utjecaj osnovne bolesti. Taj se podatak objašnjava činjenicom da će žene koje imaju najaktivniju bolest najčešće u vrijeme začeća biti na terapiji biološkim lijekom uz DMARD te se teško može razlučiti utjecaj tih dvaju čimbenika. Iako nema čvrstih dokaza za učestaliju pojavu malformacija u djece tih majki, i dalje se preporučuje izbjegavanje biološke terapije u trudnoći. U našem se slučaju radilo o neplaniranoj trudnoći, a pacijentica je prije začeća i do trećeg tromjesečja bila na kontinuiranoj terapiji IFX-om i MTX-om. Stjecajem okolnosti (pacijentica je pregledavana svaka 2 mjeseca te je tvrdila da ima redovit menstrualni ciklus), trudnoća je otkri vena u poodmaklom razdoblju. Nakon obavljenog opstetričkog pregleda kojim je utvrđen uredan razvoj djeteta nije bilo razloga za prekid trudnoće. Trudnoća je protekla uredno i tjedan dana prije termina rođeno je zdravo dijete, koje se nakon rođenja normalno razvija. O problematici biološke terapije u trudnica koje boluju od reumatskih bolesti već smo pisali 7,8,9 te se, kao i u ovom slučaju, naši podatci slažu s većinom do sada objavljene literature o relativnoj sigurnosti primjene TNFi u trudnoći. Također, prema dosadašnjim saznanjima, ako je bole snica neplanirano zanijela tijekom primjene MTX-a u niskim dozama, kakve se rabe u reumatologiji, prekid trudnoće nije nuždan, već se racionalnim čini ukidanje lijeka i intenzivnije praćenje takve trudnice. S obzirom na sve navedeno te na stalni napredak u razvoju terapijskih mogućnosti u žena s reumatskim bolestima, naglašava se važnost planiranja trudnoće i edukacija bolesnica. U obzir se moraju uzeti i očuvanje reproduktivnog zdravlja i dinamika bolesti te njezin potencijalni tijek u vrijeme trudnoće. Najbolje vrijeme za trudnoću svakako je vrijeme remisije bolesti, jer aktivnost bolesti izravno utječe na njezin ishod. Ipak, ako bolesnica neplanirano zatrudni za vrijeme liječenja kontraindiciranim lijekovima, važno je upozoriti na sve potencijalne rizike za dijete i majku te odluku o nastavku trudnoće donijeti u dogovoru s trudnicom. Izjava o sukobu interesa: Autori izjavljuju da u vezi s ovim radom nemaju nikakav sukob interesa. LITERATURA 1. Statkute L, Ruderman EM. Novel TNF antagonists for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 2010;19(1): Hyrich KL, Verstappen SMM. Biologic therapies and pregnancy: the story so far. Rheumatology (Oxford). 2014;53(8): Martínez Lopez JA, Loza E, Carmona L. Systematic review on the safety of methotrexate in rheumatoid arthritis regarding the reproductive system (fertility, pregnancy, and breastfeeding). Clin Exp Rheumatol. 2009;27: Bogas M, Leandro MJ. Biologic Therapy and Pregnancy. A Systematic Literature Review. Acta Reumatologica Portuguesa. 2011;36(3): US Food and Drug Administration [Internet]. United States FDA pharmaceutical pregnancy categories; Datum pristupa: Dostupno na: druginfo/formulary/pregnancy.pdf. 6. Medication Guide Remicade [Internet]; Datum pristupa: Dostupno na: product/remicade/medication-guide.pdf. 7. Anić B, Čikeš N. Primjena lijekova u trudnica s upalnim reumatskim bolestima. Reumatizam. 2006;53: Sentić M, Barešić M, Anić B i sur. Trudnoća u bolesnica koje primaju biološki lijek zbog upalne reumatske bolesti. Liječ Vjesn. 2010;132: Cerovec M, Rukavina K, Anić B. Trudnoća u bolesnice s reumatoidnim artritisom liječene metotreksatom i infliksimabom prikaz bolesnice. Reumatizam. 2013;60: Verstappen SMM, King Y, Watson KD, Symmons DPM, Hyrich KL. Anti-TNF therapies and pregnancy: outcome of 130 pregnancies in the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2011;70(5): Nørgaard M, Larsson H, Pedersen L i sur. Rheumatoid arthritis and birth outcomes: a Danish and Swedish nationwide prevalence study. J Intern Med. 2010;268: Chambers CD, Johnson DL, Jones KL. Pregnancy outcome in women exposed to anti-tnf medications: the OTIS Rheumatoid Arthritis in Pregnancy Study. Arthritis Rheum. 2004; 50: Pregnancy studies Conducted By The Organization of Teratology Information Specialists (OTIS). Rheumatoid arthritis Study [Internet]; Datum pristupa: Dostupno na: Carter JD, Ladhani A, Ricca LR, Valeriano J, Vasey FB. A Safety Assessment of TNF antagonists during pregnancy: A review of the FDA database. J Rheumatol. 2009;36: Simister NE. Placental transport of immunoglobulin G. Vaccine 2003;21: Ching Soh M, Nelson-Piercy C. High-risk pregnancy and the rheumatologist. Rheumatology. 2015;54(4): Kane S, Ford J, Cohen R i sur. Absence of infliximab in infants and breast milk from nursing mothers receiving therapy for Crohn s disease before and after delivery. J Clin Gastroenterol. 2009;43: Vasiliauskas EA, Church JA, Silverman N, Barry M, Targan SR, Dubinsky MC. Case report: evidence for transplacental transfer of maternally administered infliximab to the newborn. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4: Mahadevan U, Terdiman JP, Church J. Infliximab levels in infants born to women with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2007;132(1):A Mahadevan U, Wolf DC, Dubinsky M i sur. Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11(3): Pasut G. Pegylation of biological molecules and potential benefits: pharmacological properties of certolizumab pegol: Bio- Drugs. 2014;28(1): Fechtenbaum M, Yusof MY, Emery P. Certolizumab pegol in rheumatoid arthritis: current update. Expert Opin Biol Ther 2014;14(6): Ferrante M, Vermiere S, Rutgeerts PJ. Drug safety evaluation of certolizumab pegol. Expert Opin Biol Ther. 2014;13(2): Bannwarth B, Pehourcq F, Schaeverbeke T, Dehais J. Clinical pharmacokinetics of low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet. 1996;30: Metoject 50 mg/ml solution for injection [Internet]. Datum pristupa: Dostupno na: uk/emc/medicine/ Methotrexate 2.5 mg tablets [Internet]. Datum pristupa: Dostupno na: Reumatizam 2016;63(1):6 9 9

16 Prikaz bolesnika Case report POLIMIOZITIS I SISTEMSKA SKLEROZA U ISTOG BOLESNIKA PRIKAZ BOLESNIKA I PREGLED LITERATURE POLYMYOSITIS AND SYSTEMIC SCLEROSIS OVERLAP A CASE REPORT AND A REVIEW OF THE LITERATURE Marin Petrić, Dušanka Martinović Kaliterna, Ivona Božić, Marija Nuić, Dijana Perković Klinički odjel za reumatologiju i imunologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Klinički bolnički centar Split, Split, Hrvatska Adresa za dopisivanje: Marin Petrić, dr. med. Pujanke 20, Split, Hrvatska tel.: mob.: Primljeno: petrinjo19@gmail.com Prihvaćeno: Ključne riječi: Polimiozitis dijagnoza, farmakoterapija, komplikacije; Sistemska skleroza dijagnoza, farmakoterapija, komplikacije; Glukokortikoidi terapijska primjena; Metilprednizolon terapijska primjena Sažetak. Polimiozitis (PM) autoimunosna je bolest koja primarno zahvaća poprečnoprugastu muskulaturu. U mlađoj životnoj dobi najčešće se radi o idiopatskom obliku povezanom sa specifičnim autoprotutijelima (anti Jo), dok je u zreloj dobi češće povezana s novotvorinama. PM može biti udružen s drugim autoimunosnim bolestima kao što je sistemska skleroza (SSc), rijetka progresivna bolest kojoj je glavno obilježje patološka fibroza tkiva i organa. 65-godišnji bolesnik, dugogodišnji pušač, primljen je u bolnicu zbog bolnog edema podlaktica i potkoljenica te izražene slabosti proksimalnih mišića udova. Iako mišićni enzimi nisu bili povišeni, dijagnoza PM-a postavljena je na osnovi karakterističnoga patohistološkog nalaza. Na trupu su uočene kožne promjene koje bi mogle odgovarati SSc-u, ali nije bilo pozitivnih autoprotutijela ni drugih dijagnostičkih kriterija SSc-a. Nakon iscrpne obrade zbog moguće maligne bolesti započeta je terapija glukokortikoidima (GK) koja je dovela do jenjavanja edema i jačanja mišićne snage. Već nakon četiri tjedna bolesnik se javlja sa simptomima koji upućuju na SSc: Raynaudov sindrom, disfagija i izrazito zadebljanje kože prethodno otečenih dijelova udova. PM je nerijetko pridružen SSc-u. U ovom slučaju nije jasno je li egzacerbacija latentnog SSc-a potaknuta višim terapijskim dozama GK ili se radi o jednostavnom preklapanju dviju bolesti s različitim početkom. Premda ne postoje terapijske smjernice za liječenje preklapanja PM-a i SSc-a, nužna je oprezna primjena GK već i kod diskretnih naznaka SSc-a zbog poznatog učinka viših doza GK na razvoj i tijek bolesti. Keywords: Polymyositis diagnosis, drug therapy, complications; Scleroderma, systemic diagnosis, drug therapy, complications; Glucocorticoids - therapeutic use; Methylprednisolone therapeutic use Abstract. Polymyositis (PM) is an autoimmune disease which affects skeletal muscles. In young age, it usually occurs as an idiopathic disorder associated with specific autoantibodies (anti-jo), while in older age it is often associated with neoplasms. It can present with symptoms of other autoimmune diseases, such as systemic sclerosis (SSc), a rare progresive disease characterized by collagen deposits in various tissues and organs. A 65-year-old patient, long-time smoker, came to the ER because of painful edema in the distal parts of his limbs and proximal muscle weakness of his arms and legs. Although his muscle enzymes were not increased, PM was confirmed by the characteristic pathohistological finding. The patient had sclerodermal skin lesions on his back, but he did not have other typical SSc symptoms, and the specific autoantibodies were negative. He received glucocorticoid therapy (GC) after we had finished screening for malignant tumors. He felt better, his muscle strength returned, and the 10 Reumatizam 2016;63(1):10 13

17 Petrić M. i sur. Polimiozitis i sistemska skleroza u istog bolesnika prikaz bolesnika i pregled literature Prikaz bolesnika limb edema disappeared. Four weeks later, he developed symptoms which are more typical of SSc, such as dysphagia, Raynaud s phenomenon, and skin thickening of the limbs that had been swollen. PM is often associated with SSc. It is not clear if the exacerbation of latent SSc was stimulated by GC, or if it was just a simple overlap of the two diseases with different onsets. There are no therapy guidelines for the treatment of this combination of diseases. Careful use of GC is necessary even if SSc symptoms are discreet, because of the well-known effects of GC in SSc. Uvod Polimiozitis (PM) sistemska je upalna reumatska bolest, koja se svrstava u idiopatske upalne miopatije. U oboljelih dolazi do progresivne simetrične slabosti proksimalne skupine mišića, a bolest može zahvatiti i gastrointestinalni i dišni sustav. Ako su prisutne kožne promjene, onda se radi o dermatomiozitisu (DM). 1 DM/PM temeljno je autoimunosna bolest, koja se 2 do 2,6 puta češće javlja u žena. 2,3 Prevalencija varira između država i kontinenata pa je tako u SAD-u 0,55 6, a u Japanu 13,2 na osoba. 4,5 Prosječna incidencija iznosi 9,5 13 na milijun ljudi na godinu. 2,4,5 Iako se u bolesnika često nalaze povišene serumske vrijednosti mišićnih enzima, biopsija mišića još je ključna za dijagnozu i klasifikaciju miopatije. 6,7 Za postavljanje dijagnoze DM/PM-a mogu pomoći kriteriji prema Bohanu i Peteru iako se radi o klasifikacijskim kriterijima (tablica 1.). 8 Oni ne uključuju miozitis s inkluzijskim tijelima i druge upalne miopatije, kao što su granulomatozni ili eozinofilni miozitis te je u tijeku njihova reevaluacija. U liječenju se najčešće rabe glukokortikoidi (GK) i ostali imunosupresivni lijekovi, a katkad i fotoprotekcija. 1 Sistemska skleroza (SSc) generalizirana je bolest vezivnog tkiva obilježena zadebljanjem i fibrozom kože te zahvaćanjem intersticija unutarnjih or- Tablica 1. Bohanovi i Peterovi klasifikacijski kriteriji za polimiozitis / dermatomiozitis (prema referenciji br. 8) Table 1 Bohan s and Peter s classification criteria for polymyositis / dermatomyositis (according to reference No. 8) Klasifikacijski kriterij Bodovi* 1. Slabost proksimalne skupine mišića; 1 najčešće simetrična 2. Povišene serumske vrijednosti mišićnih enzima: 1 CK, aldolaza 3. Karakteristične EMG promjene: miopatski 1 potencijali (niske amplitude, skraćena trajanja i polifaznih akcijskih potencijala) 4. Tipične histološke promjene bioptiranog mišića: 1 nekroza, fagocitoza, regeneracija, upala 5. Karakteristični osip, Gottronove papule 1 ili heliotropni osip * Za konačnu dijagnozu DM-a ukupan zbroj bodova mora biti 4, s prisutnim kožnim manifestacijama. Za konačnu dijagnozu PM-a ukupan zbroj mora biti 4 (bez kožnih simptoma). Ukupan zbroj 3 označava da je dijagnoza PM/DM-a vjerojatna, a ako je ukupan zbroj bodova jednak 2, radi se o mogućoj dijagnozi PM/DM-a. / Patients with a total score of 4 and with present skin lesions are classified as having definite DM. Patients with a total score of 4 without skin lesions are classified as having definite PM. If the total score is 3, the diagnosis of PM/DM is probable; if the total score is 2, the diagnosis of PM/DM is possible. 8 gana (npr. bubreg, pluća, srce i probavni sustav). Ženski spol i crna rasa poznati su čimbenici rizika od nastanka bolesti. 9 Prevalencija SSc-a iznosi 7 489, a godišnja incidencija 0,6 122 na milijun osoba. 10 Dijagnoza SSc-a primarno je klinička, a pri tome se mogu rabiti nadopunjeni dijagnostički kriteriji ACR/EULAR-a iako se radi o klasifikacijskim kriterijima (tablica 2.). 11 Terapija SSc-a je imunosupresivna i simptomatska Prikaz bolesnika 65-godišnji bolesnik hospitaliziran je krajem listopada godine zbog otekline distalnih dijelova udova i slabosti proksimalnih mišića udova (slika 1.). Tužio se na nepodnošenje napora. U više navrata prebolio je upalu pluća, a dvaput je bio hospitaliziran u Klinici za pulmologiju zbog plućne tuberkuloze. Također, prebolio je pijelonefritis i toksični hepatitis. Zna za žučne kamence, ima Tablica 2. Klasifikacijski kriteriji ACR/EULAR-a za sistemsku sklerozu (prema referenciji br. 11) Table 2 ACR/EULAR classification criteria for systemic sclerosis (according to reference No. 11) Kriterij Potkriterij Bodovi* Otvrdnuće kože prstiju obiju šaka proksimalno od metakarpofalangealnih (MCP) zglobova 9 Otvrdnuće kože prstiju Edematozni prsti 2 Sklerodaktilija (distalnije od MCP zglobova, ali proksimalnije od proksimalnih interfalangealnih (PIP) zglobova) 4 Lezije vrhova prstiju Digitalne ulceracije 2 Ožiljci na vrhovima 3 prstiju Teleangiektazija 2 Abnormalni 2 kapilaroskopski nalaz Bolest pluća Plućna hipertenzija i/ili 2 intersticijska bolest pluća Raynaudov fenomen 3 Autoprotutijela tipična za SSc Anticentromerna, antitopoizomeraza I, anti-rna polimeraza III * Za konačnu dijagnozu SSc-a ukupan zbroj bodova mora biti / Total score 9 confirms definite SSc. 11 Prilikom zbrajanja bodova u obzir valja uzeti samo veće iznose. 11 / In adding up the score, choose the higher value Reumatizam 2016;63(1):

18 Prikaz bolesnika Petrić M. i sur. Polimiozitis i sistemska skleroza u istog bolesnika prikaz bolesnika i pregled literature Slika 1. Hiperpigmentirana morfeja na leđima pacijenta Figure 1 Hyperpigmented morphea on patient s back hipertrofiju prostate i hiperlipidemiju. Godine prebolio je cerebrovaskularni inzult (CVI), nakon čega je zaostala monopareza lijeve noge. Fiziološke funkcije bile su uredne. Pušač je, u posljednjih 20 godina puši do 40 cigareta na dan, alkohol konzumira prigodno, a ne uzima nikakvu kroničnu terapiju. U fizikalnom nalazu uočena je diskretna bljedoća kože i vidljivih sluznica, a nad plućima auskultacijski diskretno tiši šum disanja uz difuzne bronhalne šumove. Na koži leđa bila je vidljiva hiperpigmentirana morfeja, koja se protezala od gornjeg dijela torakalne do donjeg dijela slabinske regije (slika 1.). Na udovima su bili uočljivi oteklina podlaktica i potkoljenica, varikozni sindrom potkoljenica te hipotrofija proksimalnih skupina mišića udova (slika 2.). Klinička slika upućivala je na edematoznu formu PM-a premda su serumske vrijednosti mišićnih enzima bile uredne, dok je EMG nalaz bio karakterističan za polimiozitis. Učinjena je biopsija mišića kojom je potvrđena žarišna miofagocitoza uz obilan upalni infiltrat s mnoštvom T-limfocita i makrofaga. Poznato je da je u starijoj dobi PM često udružen s malignim bolestima. 16 Stoga je učinjena iscrpna obrada u smislu maligne bolesti uključujući i PET-CT. Nalazi tumorskih markera bili su u granicama referentnih vrijednosti. Zbog suspektne sklerodermijske morfeje na trupu učinjena je dopunska obrada kojom nisu potvrđeni kriteriji SSc-a. Serološki nalazi protutijela specifičnih za DM/PM i SSc bili su negativni. Nisu potvrđene promjene gastrointestinalnog sustava tipične za SSc, a promjene na plućima odgovarale su centrolobularnom emfizemu. Osnovni hematološki i biokemijski nalazi krvi bili su u granicama normale, s izuzetkom blaže povišene vrijednosti serumskoga C-reaktivnog proteina (CRP) (najviše do 44,8 mg/l; R. I. < 5 mg/l), dok su vrijednosti hemoglobina (Hb) bile blago snižene (najniže 117 g/l; R. I g/l). U liječenju su primijenjeni sistemski glukokortikoidi (GK), metilprednizolon u dnevnoj dozi od 60 mg, metotreksat (MTX) u dozi od 15 mg na tjedan i inhibitor protonske crpke. Na kontrolnom pregledu mjesec dana nakon hospitalizacije bolesnik se subjektivno nešto bolje osjećao, ali su i dalje bile prisutne slabost proksimalne skupine mišića udova i intolerancija napora, u manjoj mjeri nego prije, dok je tada naveo da otežano guta suhu hranu i da je primijetio pojavu simptoma koji upućuju na Raynaudov fenomen. Klinički je uočeno zadebljanje kože prethodno otečenih dijelova ruku i nogu. Zbog temeljite kliničke sumnje na razvoj SSc-a snizili smo dozu GK i MTX-a uz razmišljanje o uvođenju pulsne terapije ciklofosfamidom. Rasprava Pretraživanjem literature nismo našli puno podataka o povezanosti DM/PM-a i SSc-a, a u sklopu sindroma preklapanja opisan je sklerodermatomiozitis. Rodriguez- -Reyna i Alarcon-Segovia navode da se simptomi obiju bolesti javljaju istodobno te da je tijek bolesti prilično agresivan iako dolazi do regresije simptoma nakon primjene terapije. 17 U posljednjih 20 godina objavljeno je malo radova koji bi služili kao podloga za izradu smjernica o terapiji kombinacije ovih dviju bolesti, vjerojatno zbog malog broja takvih bolesnika. 18,19 U našem slučaju diferencijalnodijagnostički dolazi u obzir miopatija koja se razvija u sklopu SSc-a, pa iako su zadovoljeni kriteriji za dijagnozu PM-a, pitanje je radi li se o dvije bolesti ili možda samo o SSc-u. 20 Posebice je važno izražavanje simptoma SSc-a nakon primjene viših doza GK. Ovo potvrđuje već poznati učinak GK na klinički tijek SSc-a, Slika 2. Hipotrofija proksimalnih skupina mišića lijeve ruke Figure 2 Proximal muscle hypotrophy of the left arm 12 Reumatizam 2016;63(1):10 13

19 Petrić M. i sur. Polimiozitis i sistemska skleroza u istog bolesnika prikaz bolesnika i pregled literature Prikaz bolesnika osobito naspram razvoja sklerodermijske bubrežne krize. 21 U literaturi smo naišli na slične prikaze bolesnika gdje je opisano zahvaćanje brojnih organskih sustava uključujući gastrointestinalne i plućne komplikacije, ali bez podataka o terapiji i o daljnjem kliničkom tijeku Zaključak PM može biti pridružen SSc-u iako se može raditi i o preklapanju dvaju entiteta. U svakom slučaju u bolesnika s dijagnozom PM-a u kojih se javljaju i diskretne naznake SSc-a valja biti oprezan pri primjeni viših doza GK zbog moguće progresije sklerodermijskih simptoma. Terapijske su mogućnosti citostatici i biološki lijekovi poput tocilizumaba i rituksimaba. Zahvala Autori zahvaljuju osoblju Kliničkog odjela za reumatologiju i imunologiju KBC-a Split na pomoći tijekom pisanja ovog članka. Izjava o sukobu interesa: Autori izjavljuju da u vezi s ovim radom nemaju nikakav sukob interesa. LITERATURA 1. Callen JP, Wortmann RL. Dermatomyositis. Clin Dermatol. 2006;24(5): Nagy-Vincze M, Bodoki L, Griger Z, Dankó K. [Epidemiology of idiopathic inflammatory myopathy in Hungary]. Orv Hetil. 2014;155(41): (članak na mađarskom jeziku). 3. Ohta A, Nagai M, Nishina M, Tomimitsu H, Kohsaka H. Age at onset and gender distribution of systemic lupus erythematosus, polymyositis/dermatomyositis, and systemic sclerosis in Japan. Mod Rheumatol. 2013;23(4): Furst DE, Amato AA, Iorga ŞR, Gajria K, Fernandes AW. Epidemiology of adult idiopathic inflammatory myopathies in a U.S. managed care plan. Muscle Nerve. 2012;45(5): Ohta A, Nagai M, Nishina M, Tomimitsu H, Kohsaka H. Prevalence and incidence of polymyositis and dermatomyositis in Japan. Mod Rheumatol. 2014;24(3): Lazarou IN, Guerne PA. Classification, diagnosis, and management of idiopathic inflammatory myopathies. J Rheumatol. 2013;40(5): Milisenda JC, Selva-O Callaghan A, Grau JM. The diagnosis and classification of polymyositis. J Autoimmun. 2014;48 49: Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med. 1975;292: Ranque B, Mouthon L. Geoepidemiology of systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2010;9(5):A Chifflot H, Fautrel B, Sordet C, Chatelus E, Sibilia J. Incidence and prevalence of systemic sclerosis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2008;37(4): van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J i sur classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/european league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013;72: Kowal-Bielecka O, Distler O. Use of methotrexate in patients with scleroderma and mixed connective tissue disease. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(Suppl 61):S Derk CT, Grace E, Shenin M, Naik M, Schulz S, Xiong W. A prospective open-label study of mycophenolate mofetil for the treatment of diffuse systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009;48(12): Garcia de la Pena Lefebvre P, Nishishinya MB, Pereda CA i sur. Efficacy of Raynaud s phenomenon and digital ulcer pharmacological treatment in systemic sclerosis patients: a systematic review. Rheumatol Int. 2015;35(9): Launay D, Sitbon O, Le Pavec J i sur. Long-term outcome of systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension treated with bosentan as first-line monotherapy followed or not by the addition of prostanoids or sildenafil. Rheumatology (Oxford). 2010;49(3): Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B i sur. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet. 2001;357(9250): Rodriguez-Reyna TS, Alarcon-Segovia D. Overlap syndromes in the content of shared autoimmunity. Autoimmunity. 2005; 8(3): De Angelis R, Cutolo M, Gutierrez M, Bertolazzi C, Salaffi F, Grassi W. Different microvascular involvement in dermatomyositis and systemic sclerosis. A preliminary study by a tight videocapillaroscopic assessment. Clin Exp Rheumatol. 2012;30 (Suppl 71):S Wedderburn LR, McHugh NJ, Chinoy H i sur. HLA class II haplotype and autoantibody associations in children with juvenile dermatomyositis and juvenile dermatomyositis-scleroderma overlap. Rheumatology (Oxford). 2007;46(12): Paik JJ, Mammen AL, Wigley FM, Gelber AC. Myopathy in scleroderma, its identification, prevalence, and treatment: lessons learned from cohort studies. Curr Opin Rheumatol. 2014; 26(2): Iudici M, van der Goes MC, Valentini G, Bijlsma JW. Glucocorticoids in systemic sclerosis: weighing the benefits and risks a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2013;31(Suppl 76): Gutiérrez-Ramos R, Gonz Lez-Díaz V, Pacheco-Tovar MG, López-Luna A, Avalos-Díaz E, Herrera-Esparza R. A dermatomyositis and scleroderma overlap syndrome with a remarkable high titer of anti-exosome antibodies. Reumatismo. 2008; 60(4): Ambade GR, Dhurat RS, Lade N, Jerajani HR. Childhood sclerodermatomyositis with generalized morphea. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2008;4(2): Kubo N, Sawayama Y, Okada K i sur. [A case of amyopathic dermatomyositis with systemic sclerosis sine scleroderma presenting abnormal vermiculation]. Ryumachi. 2002;42(4): (članak na japanskom jeziku). 25. Kamei N, Yamane K, Yamashita Y i sur. Anti-Ku antibody-positive scleroderma-dermatomyositis overlap syndrome developing Graves disease and immune thrombocytopenic purpura. Intern Med. 2002;41(12): Shoda T, Kotani T, Takeuchi T, Makino S, Hanafusa T. [A fulminant case of systemic sclerosis/dermatomyositis complicating thrombotic microangiopathy and diffuse alveolar hemorrhage]. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2009;47(3): (članak na japanskom jeziku). Reumatizam 2016;63(1):

20 Prikaz bolesnika Case report DUGOTRAJNA TERAPIJA GLUKOKORTIKOIDIMA I UBRZAN RAZVOJ PLANOCELULARNOG KARCINOMA U SISTEMSKOJ SKLEROZI: POSTOJI LI POVEZANOST? LONG-TERM GLUCOCORTICOID THERAPY AND THE RAPID DEVELOPMENT OF SQUAMOUS CELL CARCINOMA IN SYSTEMIC SCLEROSIS: IS THERE A CONNECTION? Ivona Božić 1, Dorotea Božić 2, Marin Petrić 1, Katarina Borić 1, Dušanka Martinović Kaliterna 1 1 Zavod za reumatologiju i kliničku imunologiju, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Split, Split 2 Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Split, Split Adresa za dopisivanje: Prof. dr. sc. Dušanka Martinović Kaliterna, prim. dr. med. Zavod za reumatologiju i kliničku imunologiju Klinika za unutarnje bolesti Klinički bolnički centar Split Spinčićeva 1, Split, Hrvatska Primljeno: dusmarti@inet.hr Prihvaćeno: Ključne riječi: Sistemska skleroza farmakoterapija, komplikacije; Glukokortikoidi terapijska primjena, farmakologija, neželjeni učinci; Imunosupresivi terapijska primjena, neželjeni učinci; Tumori pluća etiologija, patologija; Planocelularni karcinom patologija; Fibroza pluća komplikacije Sažetak. Sistemska skleroza (SSc) autoimunosna je bolest, koju prati rizik od razvoja malignoma, posebice karcinoma pluća, među kojima se prema učestalosti ističu adenokarcinom i planocelularni karcinom. Šezdesettrogodišnja bolesnica sa SSc-om hospitalizirana je zbog nesvjestice, lošeg općeg stanja i gangrenoznih promjena okrajina. Zbog epileptičkih napadaja koji su uslijedili te popratne ljevostrane slabosti učinjena je kompjutorizirana tomografija (CT) neurokranija koja je otkrila lezije tipa rasadnica (metastaza). Na CT-u pluća bila je vidljiva novotvorina u desnom hilusu koja je patohistološki evaluirala kao planocelularni karcinom 2. stupnja. Bolesnica je nakon jednomjesečne hospitalizacije uz potpornu terapiju, u klinički poboljšanom stanju, otpuštena na kućnu njegu s preporukom daljnjeg onkološkog liječenja, no nekoliko dana potom je preminula. S obzirom na adenokarcinome, planocelularni karcinomi pluća uobičajeno se razvijaju u znatno dužem razdoblju te držimo da je atipično ubrzan njegov razvoj u ove bolesnice potaknut imunosupresivnim djelovanjem srednje visokih doza glukokortikoida koje je bolesnica samoinicijativno uzimala više godina. Keywords: Scleroderma, systemic drug therapy, complications; Glucocorticoids therapeutic use, pharmacology, adverse effects; Immunosuppressive agents therapeutic use, adverse effects; Lung neoplasms etiology, pathology; Carcinoma, squamous cell pathology; Pulmonary fibrosis complications Abstract. Systemic sclerosis (SSC) is an autoimmune disease associated with the risk of malignancies, especially lung cancer, among which adenocarcinoma and squamous cell carcinoma are the most frequent. A 63-year-old female patient with SSC was hospitalized due to blackouts, poor general condition, and changes in her fingers. Because of subsequent epileptic seizures resulting in weakness of the left side of her body, computerized tomography (CT) of the neurocranium was performed which showed metastatic lesions. A CT scan of the thoracic organs displayed pulmonary neoplasia in the right hilum, which were histologically evaluated as grade 2 squamous cell carcinoma. After one month of hospitalization with supportive therapy, the patient s clinical condition improved, and 14 Reumatizam 2016;63(1):14 19

21 Božić I. i sur. Dugotrajna terapija glukokortikoidima i ubrzan razvoj planocelularnog karcinoma u SSc Professional paper she was discharged into home care with recommendations for further oncological treatment. However, the patient died several days later. In comparison to adenocarcinomas, squamous cell carcinomas of the lungs usually develop through a significantly longer period. We consider that the unusually rapid development of the carcinoma in this patient was stimulated by the immunosuppressive effect of high doses of glucocorticoids that she had been taking for several years on her own initiative. Uvod Sistemska skleroza (SSc) kronična je multiorganska bolest u kojoj posredovanjem imunosnih i upalnih čimbenika, mikrovaskularnim oštećenjima i aktivacijom fibroblasta dolazi do fibroziranja kože i unutarnjih organa. SSc je posljedično povezan s višim morbiditetom i mortalitetom u odnosu prema općoj populaciji. 1 Bolest se uobičajeno javlja u srednjoj životnoj dobi i 3 puta češće u žena nego u muškaraca. SSc se može klasificirati u tri osnovna tipa: difuzni oblik, ograničeni oblik (tzv. CREST) i oblik skleroze unutarnjih organa bez zahvaćanja kože. 2 Smatra se da su plućna hipertenzija i karcinomi, a među potonjima primarno karcinom pluća, vodeći uzroci smrti u bolesnika sa SSc-om. 3 Prema metaanalizama, bolesnici sa SSc-om imaju 1,75 2 puta veći rizik od nastanka karcinoma u odnosu prema općoj populaciji. 1,4 Karcinom pluća najučestaliji je malignom u SSc-u; rizik od njegova nastanka četiri je puta viši, a slijedi ne-hodgkinov limfom, koji je dva puta učestaliji nego u općoj populaciji. 1 Prema učestalosti slijede melanom, hepatocelularni i orofaringealni karcinom te karcinom cerviksa uterusa. 4 Prema nekim autorima, karcinom dojke može biti popraćen paraneoplastičnim sklerodermijskim sindromom. Potonje je potkrijepljeno činjenicama da se navedena stanja najčešće razvijaju i dijagnosticiraju sinkrono te tijek sklerodermije odgovara napredovanju, odnosno regresiji karcinoma. 5 Ipak, u metaanalizama nije nađena povezanost karcinoma dojke i SSc-a. 1,4 Opisani su karcinomi pluća kao primarne lezije koje su izazvale paraneoplastični sindrom tipa sklerodermije. 6,7 Među karcinomima pluća kod bolesnika oboljelih od SSc-a na prvom se mjestu nalazi adenokarcinom. 4 Prema istraživanju Pontifexa i sur., karcinomi centralnog dijela pluća (mikrocelularni, planocelularni) razvijaju se dugo, prosječno 25 godina, dok periferni karcinomi (adenokarcinom, makrocelularni, bronhoalveolarni) za napredovanje trebaju svega oko 5 godina. 8 Prikazujemo slučaj 63-godišnje bolesnice oboljele od difuznog tipa SSc-a kod koje se planocelularni karcinom razvio u znatno kraćem razdoblju od uobičajenoga. Prikaz bolesnice Šezdesettrogodišnja bolesnica, sa 6 godina poznatom dijagnozom SSc-a difuznog tipa, javila se na Hitni prijam KBC-a Split zbog kratkotrajnoga gubitka svijesti. Prethodne 4 godine bolesnica nije išla na redovite kontrole specijalistu, a redovito je samoinicijativno uzimala sistemsku terapiju metilprednizolonom u dozi od 8 mg na dan, per os. Uvidom u dokumentaciju nađena su pozitiv- na antitijela protiv stanične jezgre (ANA), pozitivna razina protutijela protiv tiroglobulina (anti-tg), antitijela protiv tiroidne peroksidaze (anti-tpo) i protutijela protiv topoizomeraze 1 (anti-scl-70). Od serumskih tumorskih biljega bile su povišene vrijednosti karcinomskog antigena 15-3 (CA 15-3), karcinomskog antigena 125 ili karbohidratnog antigena 125 (CA 125) i karcinoembrionalnog antigena (CEA). Jedan mjesec ranije, zbog osteomijelitisa distalne falange trećeg prsta desne ruke, ambulantno joj je učinjena njezina kirurška amputacija. Bolesnica je cijeli život bila nepušačica te je negirala profesionalnu izloženost potencijalnim karcinogenima. Njezina obiteljska anamneza bila je pozitivna na karcinom pluća. Pri kliničkom pregledu bolesnica je bila slabije pokretna, orijentirana, ali usporena govora, supfebrilna, tahipnoična, blijeda, orošena toplim znojem. Koža lica djelovala je poput maske, uz mikrostomiju s naglašenim perioralnim brazdama. Koža šaka s palmarne strane bila je prekrivena teleangiektazijama, prsti na šakama zadebljali, batićasti, sjajne zategnute kože i na dodir hladni, a nokti oblika poput satnog stakalca. Uz amputiranu distalnu falangu trećeg prsta desne ruke bila je vidljiva suha gangrena distalne falange drugog prsta lijeve šake. Na vrhovima prstiju šaka bile su prisutne sitne ranice, a na koži potkoljenica nekoliko svježih ulceracija (slike 1. i 2.). Fizikalnim auskultatornim pregledom nađen je mukli šum disanja desno, dok je nativna radiografska snimka torakalnih organa pokazala manji pleuralni izljev, bazalno lijevo i veći izljev do visine hilusa sa zahvaćanjem malog interlobija desno. Laboratorijskim pretragama nađene su umjerena trombocitoza ( /L) i povišene vrijednosti LDH (324 U/L), serumskog CRP-a (200 mg/l), fibrinogena (6,5 g/l) te D-dimera (1,16 ng/ml). Zbog lošeg općeg kliničkog stanja i gangrenoznih promjena okrajina bolesnica je primljena u Zavod za reumatologiju i kliničku imunologiju. Nakon prijma bolesnice nastupilo je nekoliko epileptičkih napadaja tipa grand mal i slabost lijeve strane tijela. Indicirana je hitna kompjutorizirana tomografija (CT) neurokranija, koja je prikazala tri prstenaste lezije tipa rasadnica (metastaza) veličine 15 mm, 16 mm i 18 mm, smještene desno parijeto- -okcipitalno i lijevo visoko parijetalno (slika 3.). Prema uputi specijalista neurologa uvedeno je potporno liječenje. Učinjen je CT toraksa kojim je prikazano mnoštvo patoloških limfonoda u medijastinumu i u hilarnim regijama, a u desnom hilusu bila je vidljiva tumorska tvorba veličine mm, koja je opstruirala bronh za donji plućni režanj s posljedičnom konsolidacijom parenhima (slika 4.). Desnostrano je bio vidljiv pleuralni izljev, a Reumatizam 2016;63(1):

22 Professional paper Božić I. i sur. Dugotrajna terapija glukokortikoidima i ubrzan razvoj planocelularnog karcinoma u SSc Slika 1. Promjene prstiju lijeve šake: teleangiektazije palmarno, sklerodaktilija, suha gangrena distalne falange drugog prsta Figure 1 Changes in the fingers of the left hand: palmar teleangiectasia, sclerodactyly, dry gangrene of the distal phalanx of the index finger Slika 3. CT neurokranija: prikaz rasadnica (metastaza) u velikom mozgu Figure 3 CT-scan of neurocranium: brain metastases Slika 2. Promjene prstiju desne šake: teleangiektazije palmarno, sklerodaktilija, stanje nakon amputacije distalne falange trećeg prsta, digitalne ulceracije vrhova prstiju Figure 2 Changes in the fingers of the right hand: palmar teleangiectasia, sclerodactyly, state after amputation of the distal phalanx of the middle finger, digital ulcerations of the fingertips obostrano difuzno bila su vidljiva zadebljanja intersticija, osobito bazalno. S obzirom na navedene nalaze, konzultirani su specijalisti pulmolog i onkolog koji su ordinirali bronhoskopski pregled. Potonjim je prikazano desno ušće bronha čiji je središnji dio bio u cijelosti okludiran nekrotičnom tumorskom masom. Uzorak citološke analize i patohistološke dijagnostike potvrdio je maligne stanice s naznakama pločaste diferencijacije po tipu planocelularnog karcinoma 2. stupnja. Slika 4. CT prsnog koša: prikaz novotvorine pluća Figure 4 CT-scan of thorax: neoplasm of the lung Bolesnica je nakon jednomjesečne hospitalizacije uz terapiju niskomolekularnim heparinom, bisoprololom, fursemidom, diazepamom, karbamazepinom i tramadol- -paracetamolom u klinički poboljšanom stanju otpuštena na kućnu njegu s preporukom daljnjeg onkološkog liječenja, no nekoliko dana potom je preminula. Rasprava Karcinom pluća, kao najraširenija maligna bolest i peti najčešći uzrok smrtnosti u svijetu, ima tendenciju češće pojave u muškaraca, aktivnih i pasivnih pušača, osoba profesionalno izloženih azbestu, arsenu, aromatiziranim ugljikovodicima, zračenju, onečišćenju zraka te u osoba s genetskom predispozicijom, plućnom fibrozom i u HIV-pozitivnih osoba. 9,10 Osnovna histološka klasifika- 16 Reumatizam 2016;63(1):14 19

23 Božić I. i sur. Dugotrajna terapija glukokortikoidima i ubrzan razvoj planocelularnog karcinoma u SSc Professional paper cija karcinome pluća dijeli na sitnostanični i nesitnostanični tip. Potonju skupinu čine adenokarcinomi, koji obuhvaćaju 25 35% svih karcinoma pluća, a slijede karcinom pločastih stanica i velikostanični karcinom, s udjelima od 30 do 35% i 10 15%. Stanice sitnostaničnog karcinoma pluća (SCLC) čine sljedećih 10% karcinoma pluća, a 10% su druge vrste tumora. 11 Karcinom pluća ranog stadija otkrije se najčešće slučajno, dok uznapredovali oblici daju kliničku sliku zaduhe, hemoptoe, gubitka na težini ili pak paraneoplastičnih simptoma (posebice kod sitnostaničnog karcinoma). Osim kliničke slike laboratorijskom analizom krvi mogu se naći povišeni specifični tumorski markeri CYFRA 21-1, kao tumorski biljeg za nemikrocelularni karcinom pluća i enolaza specifična za neuron (NSE), kao tumorski biljeg koji se između ostalog nađe u bolesnika s malostaničnim karcinomom pluća. Radiološkim metodama, kao što su sumacijska nativna radiografska snimka torakalnih organa, CT, magnetska rezonancija (MR) ili pozitronska emisijska tomografija (PET) intratorakalnih organa potvrđuje se sumnja na malignitet. Ipak, najpreciznije su one metode kojima patohistološki, odnosno citološki možemo dokazati prirodu novotvorine, pri čemu se materijal uzima bronhoskopijom ili pak punkcijom pod ultrazvučnim ili radiološkim navođenjem. 12 Mogućnosti liječenja su širokog spektra i ponajviše ovise o histološkom podtipu i stupnju uznapredovalosti bolesti, primjenom TNM-klasifikacije [veličina primarnog tumora (T), opseg širenja u regionalne limfne čvorove (N) i prisutnost ili odsutnost metastaza (M)]. U osnovi, raspon terapijskih mogućnosti u spektru je od lobektomije, zračenja, kemoterapije do potpornog liječenja. 13 Vrijedne podatke o učestalosti tumora, pa tako i karcinoma pluća u bolesnika sa SSc-om daju nam podaci iz registara. Tako je grupa autora iz Danske prikazala rezultate temeljene na podacima Danskoga nacionalnog registra, u koji je uključeno 2040 bolesnika oboljelih od SSc-a u razdoblju od do godine, a srednje vrijeme praćenja bolesnika bilo je 6,4 godine. Tijekom navedenog razdoblja otkrivena su 222 bolesnika oboljela od karcinoma (Standardized Incidence Ratio SIR 1,5; 95%-tni CI 1,3 1,7). Učestalost je bila viša u muškaraca (SIR 2,2; 95%-tni CI 1,7 2,8), dok su se najučestalijim karcinomima pokazali karcinom pluća (SIR 1,6; 95%-tni CI 1,2 2,0) i hematološki malignomi (SIR 2,5; 95%-tni CI 1,5 4,0). 14 Prema metaanalizi Nevskaye i sur., objavljenoj godine, karcinom pluća definiran je jednom od najčešćih komplikacija SSc-a, pri čemu adenokarcinom (20 50%) i planocelularni karcinom (0 47%) zauzimaju vodeće mjesto. Muški spol, duže trajanje bolesti i plućna fibroza dokazano povećavaju rizik od nastanka malignoma pluća. 4 Pušenje, imunosupresivna terapija, anti-scl- -70-protutijela i podtip bolesti i danas su pitanja koja traže definitivni odgovor. 1,4,6,15 17 U podlozi razvoja karcinoma pluća kod SSc-a jest plućna fibroza, kao jedna od najčešćih komplikacija sklerodermije. 3 Za fibroziranje organa odgovornima se smatraju smanjena apoptotska rezistencija, povišen broj monocita i fibrocita nađenih u svim oblicima SSc-a. 2 Kronična upala koja uzrokuje oštećenje stanica i vodi k stalnom ponavljanju ciklusa oštećenja i popravka epitelnih stanica, povećana aktivnost fibroblasta te sinteza čimbenika rasta i citokina poput transformirajućeg čimbenika rasta- -beta (TGF-beta) potom potiču karcinogenezu. 18 Bonifazi i sur. smatraju ipak da je oštećenje DNA, izazvano reaktivnim radikalima kisika, primarni uzrok maligne transformacije. 1 Također, smatra se da karcinogenezi pridonose genetske pogreške nađene ne samo u osoba oboljelih od SSc-a već i u genomu njihovih rođaka. 19 Anti-Scl- -70-protutijela prisutna u difuznom tipu bolesti sprječavaju djelovanje topoizomeraze 1, koja sudjeluje u popravku genoma, dok anticentromersko protutijelo uzrokuje oštećenje kromosoma. 18,20 Učestala zračenja kojima su bolesnici izloženi zbog potrebe verifikacije plućne fibroze također se smatraju rizičnim čimbenikom nastanka karcinoma. Stoga se preporučuje uporaba CT-a visoke rezolucije s 9 presjeka i bazalno-apikalnim gradijentom kao osjetljivom i preciznom metodom s minimalnim zračenjem. 21 U terapiji održavanja i liječenju blagog oblika plućne fibroze, među najčešće upotrebljavane imunosupresive ubrajamo peroralne glukokortikoide u kombinaciji s mikofenolat-mofetilom i azatioprinom. Ciklofosfamid uz koji vežemo niz teških nuspojava koristi kod refraktornog i brzo progresivnog tipa bolesti. 22 Ipak, Kotani i sur. su nakon dvije i pol godine liječenja azatioprinom i niskim dozama glukokortikoida (10 mg/dan), postigli uspjeh u liječenju brzoprogresivne plućne fibroze sa znatnim poboljšanjem respiratorne funkcije, a bez popratnih nuspojava. 23 Camposa i sur. dokazali su da ne postoji potreba za uporabom visokih doza glukokortikoida u kombinaciji s ciklofosfamidom pri liječenju intersticijske plućne bolesti, već su dovoljne niske doze. 24 Na kraju, rezultati studije autora iz Japana pokazali su da čak i monoterapija glukokortikoidima može dovesti do poboljšanja plućne funkcije, međutim, nije nađena razlika u preživljenju između liječene i neliječene skupine. 25 Radi prevencije renalne krize koja se očituje hipertenzijom i progresivnim zatajenjem bubrega preporučeno je dozu glukokortikoida održavati na najnižoj mogućoj razini, odnosno maksimalno 15 mg/dan. 26 Prema istraživanju Lopez-Cacha i sur., liječenje glukokortikoidima u bolesnika sa SSc-om povećava apoptozu stanica i na taj način smanjuje fibrozu tkiva tijekom prve 3 godine liječenja, ali se u kasnijem liječenju to pozitivno djelovanje znatno smanjuje. 2 Temeljna postavka primjene glukokortikoida u autoimunosnim bolestima jest snažno protuupalno i imunosupresivno djelovanje, u prvom redu interferiranja u signalizaciji ključnih upalnih transkripcijskih regulatora NF-kB (engl. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) i AP-1 (engl. activator protein 1). 27 Posredno se smanjuje aktivnost fosfolipaze A2, ciklooksigenaze (COX) i sintetaze dušičnog oksida (NO), čime se Reumatizam 2016;63(1):

24 Professional paper Božić I. i sur. Dugotrajna terapija glukokortikoidima i ubrzan razvoj planocelularnog karcinoma u SSc posljedično smanjuje sinteza leukotrijena, prostaglandina, tromboksana i vazodilatacija, odnosno smanjuje upalni odgovor. Glukokortikoidi utječu inhibitorno na gotovo sve imunosne stanice. Supresija adhezije i aktivnosti fagocita javlja se u nekoliko sati, a ubrzo slijedi smanjenje broja T-limfocita apoptozom, inhibicijom čimbenika rasta i smanjenim oslobađanjem u cirkulaciju, dok su djelovanje na B-limfocite i proizvodnja imunoglobulina odgođeni. 28 S obzirom na ovaj inhibitorni utjecaj na prirođenu i stečenu imunost, glukokortikoidi su vrlo potentni imunosupresivi koji interferiraju s kroničnim upalnim procesom, ponavljanjem ciklusa oštećenja i popravka, odnosno posljedičnom karcinogenezom. Ipak, recentna istraživanja u području plućnih bolesti pokazuju da glukokortikoidi imaju najveći učinak kao protuupalna terapija kod astme, ali ne i kod kroničnih bolesti pluća, kao što su kronična opstruktivna plućna bolest, akutni respiratorni distres sindrom, bronhopulmonalna displazija i plućna fibroza. Proučavajući djelovanje glukokortikoida na nuklearnoj razini, Schwartze i sur. uočili su njihovu interferenciju u osnovnome signalnom putu TGF-beta. Osnovni signalni put TGF-beta čini Tgfbr1/Smad2/Smad3 os čijom aktivacijom dolazi do inhibicije migracije i proliferacije endotelnih stanica. Glukokortikoidi uzrokuju supresiju Tgfbr1/Smad2/Smad3 osi, a potiču ekspresiju Acvrl1/Smad1/Smad5 osi, čijom aktivacijom dolazi do potenciranja fibroblasta, diferencijacije miofibroblasta, što u konačnici rezultira progresijom fibroze plućnog tkiva. 29 Slijedom navedenoga može se zaključiti da sistemska glukokortikoidna terapija uz pojačano protuupalno i imunosupresivno djelovanje uzrokuje i povećanje rizika od komplikacija bolesti SSc-a, ovdje u prvom planu progresije plućne fibroze, a pritom i povišenog rizika od razvoja malignoma pluća. S obzirom na navedeno i nepostojanje konkretnih studija o dokazu učinkovitosti i rizika od glukokortikoida u liječenju bolesnika sa SSc-om, njihova uporaba u liječenju još je kontroverzna. Slijedeći tu činjenicu, nameću nam se pitanja: je li kod naše bolesnice uopće bila indicirana terapija glukokortikoidima i je li nekontroliranim uzimanjem došlo do ubrzanja razvoja inače sporoprogresivnoga planocelularnog karcinoma. Ovdje posebno ističemo da je pacijentica bila nepušačica, bez prethodno verificirane plućne fibroze i trajanja osnovne bolesti od tek 6 godina, a poznato je da se ovaj tip karcinoma razvija dulje vrijeme, i do 25 godina trajanja bolesti. Zaključno, upozoravamo na povećanu učestalost razvoja maligniteta, osobito karcinoma pluća u oboljelih od SSc-a. Mislimo da je nužno provoditi redoviti probir, osobito u onih kojima je verificirana plućna fibroza ili su dugotrajno liječeni glukokortikoidima. Do donošenja konkretnih smjernica, a s obzirom na nuspojave i moguće pospješenje malignoma, preporučujemo ordinirati terapiju sistemskim glukokortikoidima u najnižoj mogućoj dozi samo kod teških indikacija poput plućne fibroze, difuzne kožne bolesti, miozitisa, srčanih i bubrežnih komplikacija i izrazito bolnih okrajina (npr. šaka). 30 Izjava o sukobu interesa: Autori izjavljuju da u vezi s ovim radom nemaju nikakav sukob interesa. LITERATURA 1. Bonifazi M, Tramacere I, Pomponio G i sur. Systemic sclerosis (scleroderma) and cancer risk: systematic review and metaanalysis of observational studies. Rheumatology (Oxford). 2013;52(1): López-Cacho JM, Gallardo S, Posada M i sur. Association of immunological cell profiles with specific clinical phenotypes of scleroderma disease. Biomed Res Int. 2014; 2014: doi: /2014/ Datum pristupa: Dostupno na: 3. Hachulla E, Carpentier P, Gressin V i sur. Risk factors for death and the 3-year survival of patients with systemic sclerosis: the French ItinérAIR-Sclérodermie study. Rheumatology (Oxford). 2009;48(3): Nevskaya T, Chandran S, Roos AM i sur. Epidemiology of cancer in systemic sclerosis systematic review and meta-analysis of cancer incidence. Predictors and mortality. Open J Rheumatol Autoimmune Dis. 2013;3: Duncan SC, Winkelmann RK. Cancer and scleroderma. Arch Dermatol.1979 Aug;115(8): Merkl J, Poppert H, Hein R, Ring J. [Acral scleroderma presenting simultaneously with small-cell bronchial carcinoma: a paraneoplastic disease?]. J Dtsch Dermatol Ges. 2005;3(2): (članak na njemačkom jeziku). 7. Enzenauer RJ, McKoy J, Riel M. Case report: rapidly progressive systemic sclerosis associated with carcinoma of the lung. Mil Med. 1989;154(11): Pontifex EK, Hill CL, Roberts-Thomson P. Risk factors for lung cancer in patients with scleroderma: a nested case-control study. Ann Rheum Dis. 2007;66(4): World Health Organisation [Internet]. The top 10 causes of death. Fact sheet N 310. Updated May Dostupno na: Radziszewska A, Karczmarek-Borowska B, Grądalska-Lampart M i Filip AA. [Epidemiology, prevention and risk morbidity factors for lung cancer]. Pol Merkur Lekarski. 2015;38(224): (članak na poljskom jeziku). 11. Beers MH, Porter RS, Jones TV, Kaplan JL, Berkwits M. The Merck manual of diagnosis and therapy. 18. izd. Whitehouse Station. NJ. Merck research laboratories. 2006; Smith RA, Von Eschenbach AC, Wender R i sur. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers also: update 2001 testing for early lung cancer detection. CA Cancer J Clin. 2001;51(1): NICE guidelines [CG121]. Lung cancer: diagnosis and management. Objavljeno: travanj Dostupno na: nice.org.uk/guidance/cg121/chapter/about-this-guideline. 14. Olesen AB, Svaerke C, Farkas DK, Sørensen HT. Systemic sclerosis and the risk of cancer: a nationwide population-based cohort study. Br J Dermatol. 2010;163(4): Hill CL, Nguyen AM, Roder D, Roberts-Thomson P. Risk of cancer in patients with scleroderma: a population based cohort study. Ann Rheum Dis. 2003;62(8): Roumm AD, Medsger TA Jr. Cancer and systemic sclerosis. An epidemiologic study. Arthritis Rheum. 1985;28(12): Pearson JE, Silman AJ. Risk of cancer in patients with scleroderma. Ann Rheum Dis Aug;62(8): Reumatizam 2016;63(1):14 19

25 Božić I. i sur. Dugotrajna terapija glukokortikoidima i ubrzan razvoj planocelularnog karcinoma u SSc Professional paper 18. Ciołkiewicz M, Domysławska I, Ciołkiewicz A, Klimiuk PA, Kuryliszyn-Moskal A. Coexistence of systemic sclerosis, scleroderma-like syndromes and neoplastic diseases. Pol Arch Med Wewn. 2008;118(3): Roberts-Thomson PJ, Male DA, Walker JG i sur. Genomic instability in scleroderma. Asian Pac J Allergy Immunol. 2004; 22(2 3): Higuchi M, Horiuchi T, Ishibashi N, Yoshizawa S, Niho Y, Nagasawa K. Anticentromere antibody as a risk factor for cancer in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2000;19 (2): Frauenfelder T, Winklehner A, Nguyen TD i sur. Screening for interstitial lung disease in systemic sclerosis: performance of high-resolution CT with limited number of slices: a prospective study. Ann Rheum Dis. 2014;73(12): Maher TM. Immunosuppression for connective tissue disease- -related pulmonary disease. Semin Respir Crit Care Med. 2014; 35(2): Kotani T, Takeuchi T, Makino S, Hanafusa T. Successful treatment of long-term severe progressive interstitial pneumonia with low-dose corticosteroid and azathioprine in a patient with diffuse systemic sclerosis. Case Rep Rheumatol. 2012;2012: Pérez Campos D, Estévez Del Toro M, Peña Casanovas A, González Rojas PP, Morales Sánchez L, Gutiérrez Rojas AR. Are high doses of prednisone necessary for treatment of interstitial lung disease in systemic sclerosis? Reumatol Clin. 2012; 8(2): Ando K, Motojima S, Doi T i sur. Effect of glucocorticoid monotherapy on pulmonary function and survival in Japanese patients with scleroderma-related interstitial lung disease. Respir Investig. 2013;51(2): Bussone G, Noël LH, Mouthon L. [Renal involvement in patients with systemic sclerosis]. Nephrol Ther. 2011;7(3): (članak na francuskom jeziku). 27. Scheinman RI, Gualberto A, Jewell CM, Cidlowski JA, Baldwin AS Jr. Characterization of mechanisms involved in transrepression of NF-kappa B by activated glucocorticoid receptors. Mol Cell Biol. 1995;15(2): Chatham WW, Kimberly RP. Treatment of lupus with corticosteroids. Lupus. 2001;10(3): Schwartze JT, Becker S, Sakkas E i sur. Glucocorticoids Recruit Tgfbr3 and Smad1 to Shift Transforming Growth Factor-β Signaling from the Tgfbr1/Smad2/3 Axis to the Acvrl1/Smad1 Axis in Lung Fibroblasts. J Biol Chem. 2014;289(6): Iudici M, van der Goes MC, Valentini G, Bijlsma JW. Glucocorticoids in systemic sclerosis: weighing the benefits and risks a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2013;31(2 Suppl 76): Reumatizam 2016;63(1):

26 Preliminarno izvješće Preliminary report OKSIKODON S KONTROLIRANIM OTPUŠTANJEM AKTIVNE TVARI U LIJEČENJU KRONIČNE MIŠIĆNO-KOŠTANE BOLI PRELIMINARNA ISKUSTVA JEDNOGA REUMATOLOŠKOG CENTRA CONTROLLED-RELEASE OXYCODONE IN THE TREATMENT OF CHRONIC MUSCULOSKELETAL PAIN: A PRELIMINARY EXPERIENCE OF A RHEUMATOLOGY CENTER Simeon Grazio 1, Frane Grubišić 1, Vladimir Knež 2, Hana Skala Kavanagh 1, Tomislav Nemčić 1 1 Klinika za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice, Zagreb, Hrvatska 2 Specijalna bolnica za medicinsku rehabilitaciju Varaždinske Toplice, Varaždinske Toplice, Hrvatska Adresa za dopisivanje: Prof. dr. sc. Simeon Grazio, dr. med. Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice Klinika za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju Referentni centar za spondiloartritise Ministarstva zdravlja Republike Hrvatske Centar obuke Europskog odbora za fizikalnu i rehabilitacijsku medicinu Vinogradska 29, ZAGREB, Hrvatska tel mob faks simeon.grazio@zg.t-com.hr, Primljeno: simeon.grazio@kbcsm.hr Prihvaćeno: Ključne riječi: Mišićnokoštana bol etiologija, farmakoterapija; Kronična bol etiologija, farmakoterapija; Oksikodon terapijska primjena, doziranje; Opioidni analgetici terapijska primjena, doziranje; Lijekovi s usporenim djelovanjem terapijska primjena; Procjena boli; Kvaliteta života; Prospektivne studije Sažetak. U etiologiji nemaligne boli znatan udio bolesnika ima boli podrijetla mišićno-koštanog sustava. Uporaba jakih opioida u liječenju nemaligne boli još je prijeporna. Stoga je cilj istraživanja bio utvrditi učinkovitost i podnošljivost oksikodona s postupnim otpuštanjem aktivne tvari (CR) u liječenju bolesnika s nedovoljno kontroliranom boli mišićno-koštanog podrijetla, a u ovom radu iznose se preliminarni rezultati. U ovome prospektivnom, otvorenom, opservacijskom istraživanju jednoga reumatološkog centra tercijarne zaštite konsekutivno su bili uključeni bolesnici s različitim bolestima mišićno-koštanog podrijetla koji su unatoč primjeni lijekova protiv boli osjećali umjerenu do jaku bol. Bolesnici su bili prebačeni na terapiju oksikodonom CR i praćeni 14 dana. Početna doza lijeka bila je 10 mg na dan, a potom je doza ovisno o potrebi povisivana. Primarni cilj bio je ispitati učinkovitost oksikodona na intenzitet boli, a sekundarni cilj istraživanja bio je ispitati učinkovitost na opće zdravlje bolesnika (oboje na vizualno-analognoj skali, VAS 0 10). U studiju je bilo uključeno 15 bolesnika (12 žena, 3 muškarca) prosječne dobi 61 ± 12 godina, s dijagnozama osteoartritisa, lumboishialgije i upalnih artritisa. Bol je trajala 41 ± 12 mjeseci. Prije početka liječenja oksikodonom CR jačina boli bila je 7,87 ± 2,28 (raspon 7 10), a na kraju praćenja 5,92 ± 2,43 (raspon 4 9) (p = 0,069). Također, opće zdravstveno stanje bilo je ocijenjeno 7,27 ± 2,14 (raspon 3 10) prije početka, a 6,00 ± 1,53 (raspon 3 9) na kraju praćenja (p = 0,028). Dva su bolesnika tijekom istraživanja prekinula primjenu lijeka; jedan zbog nuspojava (mučnina i vrtoglavica), a drugi zbog straha i mišljenja da mu lijek nakon 2 dana primjene nedovoljno smanjuje bol. Profil nuspojava oksikodona bio je očekivan. Rezultati našeg preliminarnog istraživanja pokazuju da je u bolesnika s kroničnom nemalignom boli mišićno- -koštanog podrijetla, u kojih bol nije dobro kontrolirana jednostavnim analgeticima, nesteroidnim antireumaticima i 20 Reumatizam 2016;63(1):20 23

27 Grazio S. i sur. Oksikodon u liječenju kronične mišićno-koštane boli Preliminarno izvješće slabim opijatima, liječenje oksikodonom s kontroliranim otpuštanjem aktivne tvari znatno smanjilo razinu boli i poboljšalo opće zdravlje bolesnika. Keywords: Musculosceletal pain etiology, drug therapy; Chronic pain etiology, drug therapy; Oxycodone therapeutic use, administration and dosage; Analgesics, opioid therapeutic use, administration and dosage; Delayedaction preparations therapeutic use; Pain measurement; Quality of life; Prospective studies Abstract. In the etiology of non-malignant pain, a significant proportion is constituted by patients with pain originatng in the musculoskeletal system. The use of strong opioids in the treatment of non-malignant pain is still controversial. Therefore, the aim of this study was to establish the efficacy and safety of oxycodone with a controlled release of the active substance (CR) in the treatment of patients with chronic, not well-controlled musculoskeletal pain. Here we present our preliminary results. In this prospective, open, single-center study conducted at a rheumatology center we enrolled consecutive patients with musculoskeletal pain due to a variety of musculoskeletal diseases (osteoarthritis, pain in the lower back, spondyloarthritis), who suffered from moderate to severe pain despite previous analgesic therapy (with NSAIDs, weak opioids, or a fixed combination of paracetamol and weak opioids). Patients were switched to therapy with oxycodone CR and followed for 14 days. The starting dose of oxycodone CR was 10 mg, and later the dose was adapted as necessary. The primary endpoint was to assess the effectiveness of oxycodone CR on pain intensity, and the secondary goal was to assess the efficiency on the general health of the patient (both on a horizontal visual analogue scale, VAS 0 = best, 10 = worst). Fifteen patients (12 women, 3 men), with a mean age of 61 ± 12 years and a diagnosis of osteoarthritis, pain in the lower back, or inflammatory arthritis, were included in the study. The duration of pain was 41 ± 12 months. The average intensity of pain before oxycodone CR treatment was 7.87 ± 2.28 (range 7-10), and at the end of the study it was 5.92 ± 2.43 (range 4-9) (p=0.069). General health was rated 7.27 ± 2.14 (range 3-10) before the start and 6.00 ± 1.53 (range 3-9) at the end of the study (p=0.028). In one patient the treatment was discontinued due to dizziness and nausea, and one patient voluntarily left the study because of fear and the subjective impression of no adequate pain control after 2 days of treatment. The oxycodone side-effect profile was as expected. Results of our preliminary study show that in patients with chronic non-malignant pain which is not well controlled by simple analgesics, NSAIDs, and weak opioids, treatment with oxycodone CR contributed to a significant reduction in the level of pain and improved the general health of the subjects. Uvod Nemaligna bol važan je zdravstveni problem, a zahvaća čak do trećine stanovništva u razvijenim zemljama. 1 Prema klasičnoj trostupanjskoj ljestvici Svjetske zdravstvene organizacije, jaki opioidi indicirani su u bolesnika s umjerenom do jakom boli u kojih su se slabiji analgetici pokazali nedovoljno učinkovitima. 2 Ta je ljestvica prvotno bila osmišljena za bolesnike s malignom boli, a poslije prihvaćena i u drugim indikacijama. Oksikodon je polusintetski opioid, sintetiziran iz tebaina, opioidnog alkaloida, koji ima afinitet za opioidne receptore (kappa, mi i delta) u mozgu, leđnoj moždini i perifernim organima. Stoga je njegov terapijski učinak uglavnom analgetski i sedativni. 3 Provedeno je više studija s oksikodonom u liječenju bolesnika s postoperativnom boli, malignom boli, boli povezanom s osteoartritisom i neuropatskom boli kod postherpetične neuralgije i dijabetičke neuropatije, a općenito, rezultati su pokazali pozitivne ishode. 4 Od uvođenja formulacije primjene na usta oksikodon s kontroliranim otpuštanjem rabi se i u liječenju nemaligne boli. Ipak, još postoje kontroverze oko liječenja nemaligne boli jakim opioidima, pa tako i oksikodonom. 1 Stoga je cilj ovog istraživanja bio evaluirati učinkovitost i podnošljivost oksikodona s kontroliranim otpuštanjem aktivne tvari (OxyContin CR ) u bolesnika sa srednje ja- kom do jakom boli uzrokovanom različitim reumatskim bolestima i stanjima u kojima bol nije bila dobro kontrolirana drugim, slabijim analgeticima, u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Materijali i metode U ovome prospektivnom, otvorenom, opservacijskom istraživanju jednoga reumatološkog centra tercijarne zaštite konsekutivno su uključeni bolesnici s različitim bolestima mišićno-koštano-zglobnog podrijetla koji su unatoč prethodnoj primjeni lijekova protiv boli (jednostavnih analgetika, nesteroidnih antireumatika, slabih opioida ili njihove kombinacije) imali umjerenu do jaku bol. Bolesnici su prebačeni na terapiju oksikodonom HCl s kontroliranim otpuštanjem aktivne tvari i praćeni tijekom 14 dana. Početna doza oksikodona bila je 10 mg, a potom je doza prema potrebi povisivana. Primarni cilj bio je ispitati učinkovitost oksikodona na intenzitet boli, a sekundarni cilj učinkovitost na opće zdravlje bolesnika (oboje na vizualnoj analognoj ljestvici, VAS 0 10), a podaci su bilježeni svakodnevno. U statističkoj je analizi uz deskriptivne metode, s obzirom na malen uzorak i nenormalnu raspodjelu rezultata upotrijebljen Kolmogorov- -Smirnovljev neparametrijski test. Značajnost je određena na p < 0,05. Nuspojave su praćene također svakodnevno, Reumatizam 2016;63(1):

28 Preliminarno izvješće Grazio S. i sur. Oksikodon u liječenju kronične mišićno-koštane boli prema osnovnim simptomima. Prije početka istraživanja informirani ispitanici potpisali su pristanak na istraživanje koje je provedeno u skladu s Helsinškom deklaracijom i načelima dobre kliničke prakse. Rezultati Petnaest konsekutivnih bolesnika (12 žena, 3 muškarca) prosječne dobi 61 ± 12 godina i intenziteta boli 4 i više (na vizualnoj analognoj ljestvici 0 10) uključeno je u studiju. Bolesnici su imali različite reumatske bolesti/stanja (5 osteoartritis koljena, 4 spondiloartritis, 3 lumboishialgiju, 2 cervikobrahijalni sindrom i jedan nediferencirani poliartritis). Trajanje boli u tih bolesnika bilo je 41 ± 12 mjeseci. U svakodnevnom praćenju nakon početka liječenja oksikodonom CR bolesnici su izvijestili o kontinuiranom padu jačine boli, tako da je prosječni intenzitet boli prije početka terapije oksikodonom bio 7,87 ± 2,28 (raspon 7 10), a na kraju praćenja 5,92 ± 2,43 (raspon 4 9) (p = 0,069). Također, na početku ispitivanja 67% bolesnika imalo je jake boli, dok je na kraju praćenja takve boli imalo 11% ispitanika (slika 1.). Opće zdravstveno stanje ocijenjeno je 7,27 ± 2,14 (raspon 3 10) prije početka, a 6,00 ± 1,53 (raspon 3 9) na kraju praćenja (p = 0,028). Prosječna doza lijeka na kraju praćenja bila je 25 mg na dan, a maksimalna 60 mg na dan. Slika 1. Postotci ispitanika sa srednje jakom i jakom boli tijekom ispitivanja (N = 15) Figure 1 Percentage of subjects with medium and severe pain during the study (N=15). Potrebno je napomenuti da je krajnji rezultat praćenja bolesnika temeljen na rezultatima 13 pacijenata, jer je jedan bolesnik tijekom istraživanja prekinuo primjenu lijeka zbog nuspojava (mučnina i vrtoglavica), a drugi je prekinuo uzimanje lijeka zbog straha i mišljenja da mu lijek nakon 2 dana primjene nedovoljno smanjuje bol. Sveukupno je 5 bolesnika prijavilo nuspojave (pospanost 1, vrtoglavica i mučnina 1, opća slabost i mučnina 2, svrbež 1). Rasprava Trenutačne mogućnosti liječenja kronične mišićno-koštane boli uključuju farmakološke i nefarmakološke pri- stupe. Učinkovitost i sigurnost jakih opioida u liječenju kronične nemaligne boli utvrđene su u kliničkim studijama, u kojima je pokazano da oni smanjuju bol, a u nekim slučajevima dovode i do poboljšanja kvalitete života u usporedbi s placebom. 5,6 Rezultati ovoga malenog otvorenog ispitivanja pokazali su izvedivost kratkotrajnog liječenja oksikodonom CR u pacijenata koji pate od kronične nemaligne boli (uglavnom osteoartritisa) nakon neuspješnog liječenja slabijim analgeticima. Iako statistička značajnost smanjenja boli nije dosegnuta, trend smanjenja boli bio je vidljiv, a glavni razlog ovakvog rezultata jest u malenom uzorku ispitanika i nedovoljnoj prosječnoj dozi primijenjenog oksikodona CR. Opće zdravstveno stanje prema ocjenama bolesnikâ bilo je statistički značajno, što upućuje na sveukupni povoljan učinak liječenja. Nuspojave su očekivane i slične kao i u drugih jakih opioida. Glede oksikodona više je studija pokazalo njegovu učinkovitost u liječenju bolesnika s nemalignom i specifičnom mišićno-koštanom boli. Roth i suradnici su godine objavili rezultate istraživanja nazvanog Around- -the-clock, u kojem su ispitivali oksikodon u liječenju bolesnika s osteoartritisom te su dokazali da je lijek učinkovit i siguran u liječenju bolesnika s osteoartritisom koji imaju umjerene do teške boli. 7 U otvorenoj studiji, uporabom podataka iz registra u 3-godišnjem praćenju pokazana je izvedivost dugotrajnog liječenja oksikodonom CR u bolesnika koji boluju od kronične nemaligne boli, 8 dok su Ferrarese i suradnici pokazali da se liječenjem visokim dozama oksikodona CR može postići brza i učinkovita kontrola umjerene do teške maligne i nemaligne boli s minimalnim nuspojavama. 9 Gatti i suradnici istraživali su učinak primjene kombinacije oksikodona CR i pregabalina u bolesnika s umjerenom do jakom neuropatskom boli te su preliminarno zaključili da kombinirana terapija smanjuje bol i poboljšava kvalitetu života i da takvo kombinirano liječenje dopušta primjenu nižih doza obaju lijekova, što je i sigurnija terapija. 10 Barrera-Chacon i suradnici ispitivali su liječenje oksikodonom, uglavnom u kombinaciji s antikonvulzivima, u bolesnika s ozljedom kralježnične moždine (OKM), i to nakon prethodnoga neuspješnog liječenja refraktorne neuropatske boli antikonvulzivima. Rezultati su pokazali da oksikodon u tih bolesnika smanjuje intenzitet boli i sukladno tomu poboljšava kvalitetu zdravstvenog života (procijenjeno primjenom upitnika EQ-5D) te smanjuje utjecaj boli na fizičke aktivnosti i spavanje. Kao glavna nuspojava navodi se konstipacija, koja bi se mogla bolje kontrolirati primjenom novijih laksativa. 11 Tessaro i suradnici proveli su istraživanje kojim su dokazali djelotvornost i podnošljivost oksikodona CR u bolesnika s umjerenim do teškim bolima raznih etiologija i potvrdili izvedivost i učinkovitost novije paradigme liječenja prelaskom sa stupnja I direktno na stupanj III prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, tj. primjenom oksikodona već nakon neuspjele terapije nesteroidnim antireumaticima Reumatizam 2016;63(1):20 23

29 Grazio S. i sur. Oksikodon u liječenju kronične mišićno-koštane boli Preliminarno izvješće Rezultati znanstvenih istraživanja glede dugotrajne primjene opioida u liječenju kroničnih nemalignih boli proturječni su, ponajprije s obzirom na omjer koristi i rizika. Neke su studije povezale uporabu opioida s funkcionalnim oštećenjem, pojačanjem boli, toksičnim učinkom na središnji živčani sustav (SŽS) i razvojem ovisnosti o lijeku. 9,13 Druge su studije, međutim, pokazale povoljna iskustva uporabom opioida, uključujući i nepostojanje većih toksičnih učinaka na SŽS, u nekim slučajevima poboljšanje funkcionalnih performanca, a u rijetkim slučajevima i razvoj ovisnosti o lijeku, i to najčešće u uvjetima u kojima su opioidni analgetici dio sveobuhvatnog liječenja boli, tj. kada se provodi individualizirano upravljanje programom za liječenje boli. 14,15 Stoga općenito i dalje traju rasprave o optimalnim farmakološkim modalitetima liječenja kronične mišićno-koštane boli. Glavna snaga ove studije jesu real-life uvjeti, odnosno prikaz kliničkog iskustva stečenog u primjeni oksikodona s kontroliranim otpuštanjem aktivne tvari u liječenju kronične nemaligne, u ovom slučaju mišićno-koštane boli. Glavno je ograničenje relativno malen broj uključenih pacijenata. Drugo je ograničenje kratko trajanje praćenja i zapravo se postavlja pitanje kada postoji potreba za liječenjem tih bolesnika na duže vrijeme. Mislimo da je učinak oksikodona mogao biti još i bolji da je doza lijeka bila viša. Relativno niska doza primijenjenog oksikodona vjerojatno odražava naš oprez u primjeni jakih opioida u indikaciji nemaligne kronične mišićno-koštane boli. Osim toga, radi jednostavnosti, u obzir smo uzeli malen broj varijabla čime smo htjeli reflektirati mogućnosti njihova praćenja u svakodnevnome kliničkom radu, dok bi za potpuniju sliku bilo dobro istražiti učinak lijeka primjenom složenijih validiranih upitnika za bol i kvalitetu života. Zaključak Rezultati ove malene otvorene studije pokazuju da u bolesnika s umjerenom do jakom kroničnom mišićno- -koštanom boli, a u kojih ona nije dobro kontrolirana jednostavnim analgeticima, nesteroidnim antireumaticima i slabim opijatima, liječenje oksikodonom s postupnim otpuštanjem aktivne tvari dovodi do smanjenja razine boli i poboljšanja globalne ocjene bolesnika. Kliničari bi trebali uzeti u obzir pojedinačne potrebe svakog pacijenta pri odabiru i primjeni opioida u liječenju umjerene do teške kronične nemaligne boli mišićno-koštanog podrijetla. Ovo istraživanje upućuje na učinkovitost oksikodona u smanjenju boli mišićno-koštanog podrijetla te se, uz poznata ograničenja, može primijeniti u svakodnevnom radu. Radi njegove još potpunije evaluacije potrebna su daljnja istraživanja na većem uzorku bolesnika, dužeg praćenja i uz upotrebu složenih instrumenata. Izjava o sukobu interesa: Simeon Grazio dobio je honorare za predavanja koja je održao za tvrtku Medis d. o. o., distributera lijeka OxyContin CR za Hrvatsku. Ostali autori izjavljuju da vezano za ovaj rad nemaju nikakav sukob interesa. LITERATURA 1. Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, Tunks E. Opioids for chronic noncancer pain: a meta-analysis of effectiveness and side effects. CMAJ. 2006;174: Ventafridda V, Saita L, Ripamonti C, De Conno F. WHO guidelines for the use of analgesic in cancer pain. Int J Tissue React. 1985;7: Agencija za lijekove i medicinske proizvode [Internet]. Zagreb: Agencija za lijekove i medicinske proizvode. OxyContin 10 mg tablete s produljenim oslobađanjem; c2016. Datum pristupa: Dostupno na: ovi&d=opsirnije&id= Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Manage. 2005;29(5 Suppl): S Rosenblum A, Marsch LA, Joseph H, Portenoy RK. Opioids and the treatment of chronic pain: controversies, current status, and future directions. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: Chaparro LE, Furlan AD, Deshpande A, Mailis-Gagnon A, Atlas S, Turk DC. Opioids compared with placebo or other treatments for chronic low back pain: an update of the Cochrane Review. Spine. 2014;39: Roth SH, Fleischmann RM, Burch FX, Dietz F, Bockow B, Rapport RJ i sur. Around-the-clock, controlled-release oxycodone therapy for osteoarthritis-related pain: placebo-controlled trial and long-term evaluation. Arch Intern Med. 2000;160: Portenoy RK, Farrar JT, Backonja MM, Cleeland CS, Yang K, Friedman M i sur. Long-term use of controlled-release oxycodone for noncancer pain: results of a 3-year registry study. Clin J Pain. 2007;23: Finlayson RE, Maruta T, Morse RM, Martin MA. Substance dependence and chronic pain: experience with treatment and follow-up results. Pain. 1986;26: Gatti A, Sabato AF, Occhioni R, Colini Baldeschi G, Reale C. Controlled-release oxycodone and pregabalin in the treatment of neuropathic pain: results of a multicenter Italian study. Eur Neurol. 2009;61: Barrera-Chacon JM, Mendez-Suarez JL, Jáuregui-Abrisqueta ML, Palazon R, Barbara-Bataller E, García-Obrero I. Oxycodone improves pain control and quality of life in anticonvulsant-pretreated spinal cord-injured patients with neuropathic pain. Spinal Cord. 2011;49: Tessaro L, Bandieri E, Costa G, Fornasier G, Iorno V, Pizza C, Pastacaldi G, Micheletto G. Use of oxycodone controlled-release immediately after NSAIDs: a new approach to obtain good pain control. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14: Schofferman J. Long-term use of opioid analgesics for the treatment of chronic pain of nonmalignant origin. J Pain Symptom Manage. 1993;8: Zenz M, Strumpf M, Tryba M. Long-term oral opioid therapy in patients with chronic nonmalignant pain. J Pain Symptom Manage. 1992;7: Tennant FS Jr, Robinson D, Sagherian A, Seecof R. Chronic opioid treatment of intractable nonmalignant pain. NIDA Res Monogr. 1988;81: Reumatizam 2016;63(1):

30 Novosti iz stručne literature News from the literature VOLUMEN SINOVIJE: CILJ LIJEČENJA U OSTEOARTRITISU KOLJENA Sinovitis je dobro znano obilježje osteoartritisa (OA) koljena. Pri artroskopiji koljena sinovitis se nalazi u oko 50% pacijenata s bolnim OA, a u još većem postotku nalazi se primjenom magnetske rezonancije (MR). Dosadašnja su istraživanja pokazala da je usporedbom MR-a, histološkog i artroskopskog nalaza sinovije u osoba sa simptomatskim OA koljena opisana visoka korelacija između stupnja debljine sinovije mjerene MR-om i makroskopskog stupnjevanja sinovitisa koje provodi artroskopičar (r = 0,58). Debljina također korelira s infiltracijom upalnih stanica u potpovršinskom sloju sinovije (r = 0,46). Dakle, debljina sinovije promatrana MR-om uz aplikaciju gandolinija korelira s makroskopskim i mikroskopskim dokazom sinovitisa i potvrđuje sinovitis. Također, objavljeno je da, uporabom beskontrastnog MR-a, sinovitis korelira obrnuto proporcionalno s jačinom boli u koljenu. Međutim, primjenom beskontrastne tehnike teško je razlikovati sinovitis od izljeva te pojedine zone sinovitisa od okolnih struktura. Kontrast poboljšava prikaz sinovije bez prikaza okolnih struktura i njegova je primjena važna za potvrdu sinovitisa. Prikaz sinovitisa primjenom MR-a uz kontrast značajno je povezan s boli. Glukokortikoidi primijenjeni intraartikularno dugo su bili glavna terapijska linija u liječenju OA, primarno zbog svojega protuupalnog učinka. U usporedbi tako primijenjenih glukokortikoida i placeba nađena je znatna prednost glukokortikoidnih injekcija čiji je učinak bio dug, a broj potreban za postizanje cilja liječenja iznosio je 1,3 do 3,5. U reumatoidnom artritisu smanjenje volumena sinovije uočeno je nakon intraartikularne primjene glukokortikoidnih injekcija, ali učinak na sinovitis u OA nije još istraživan. Cilj ove studije bio je utvrditi mijenja li se volumen sinovije intraartikularno primijenjenim glukokortikoidima, promatrano kontrastnim MR-om. Također, željelo se utvrditi korelira li promjena intenziteta boli s promjenom volumena sinovije (STV). U studiju je bilo uključeno 127 osoba prosječne dobi 62,3 godine, od kojih 62 osobe ženskog spola. Svima je aplicirana injekcija glukokortikoida u koljeno, a potom je u njih 64 (50,4%) aspirirana tekućina iz koljena prosječnog volumena 4 ml. U 9 aspirata utvrđeni su kristali (kalcij pirofosfat 5, apatit 4). Većina ispitanika imala je radiološki stupanj 2 (38,5%) ili stupanj 3 (55,1%), a ostali su imali OA stupnja 4 (6,4%). Među onima s femorotibijalnim oštećenjem većina je imala medijalno (76,6%), a manji dio lateralno oštećenje (3,7%). Više od 2/3 ispitanika (64,9%) imalo je i znatno femoropatelarno oštećenje. Prosječna vrijednost KOOS (Knee Injuri and Osteoarthritis Outcome Score) iznosila je 44,4 boda (36,1 55,6), a stupanj boli na 10-cm VAS-u (Visual Analogue Scale) bio je 7,0 (5,5 7,7). Prosječno vrijeme od početka do kontrole bilo je 8 dana (7,0 13,5). Prilikom prvog posjeta i na kontroli učinjen je kontrastni MR s gadolinijem uz izmjeru volumena sinovije koja je bila prosječne vrijednosti 8177 mm 3 ( mm 3 ). Nakon instilacije glukokortikoida u 71% ispitanika bol u koljenu znatno se smanjila mjereno podskalom boli KOOS (+23,9 bodova) i VAS-om boli ( 3,2 cm) uz redukciju sinovijalnog volumena ( 1071 mm 3 ). U ispitanika s evidentiranim kristalima u sinovijalnoj tekućini nisu utvđene znatne promjene intenziteta boli i volumena sinovije. Od 80 ispitanika s utvrđenim učinkom nakon injekcije glukokortikoida u kojih je učinjen treći MR, u 57 je nastupio relaps bolesti do 6 mjeseci nakon injekcije, sa znatnim pogoršanjem intenziteta boli i porastom volumena sinovije. U preostala 23 ispitanika (29%), u kojih nije nastupio relaps, ipak je nastupilo manje pogoršanje intenziteta boli, ali bez znatne promjene volumena sinovije. Utvrđena je znatna povezanost između volumena sinovije i intenziteta boli te između promjena u stupnju sinovitisa i promjena razine intenziteta boli. U ovoj otvorenoj studiji bolesnika obaju spolova sa simptomatskim OA koljena utvrđeno je znatno smanjenje boli u koljenu i smanjenje volumena sinovije nakon intraartikularne aplikacije glukokortikoida, uz znatnu povezanost između promjena intenziteta boli i volumena sinovije. U onih s ponovnom pojavom boli u roku od 6 mjeseci i bol i volumen sinovije su se povećali. Nije utvrđena značajna korelacija između volumena aspirirane sinovijalne tekućine i smanjenja volumena sinovije prije i nakon intraartikularne aplikacije od početka pa do kontrole, iz čega proizlazi da sinovijalni volumen nije sadržavao slobodnu tekućinu u zglobu. Ovo je najveća studija o intraartikularnom liječenju OA koljena i jedina u kojoj je obavljen kontrastni MR (CE MRI). Podaci sugeriraju da je kvantitativna analiza volumena sinovijalnog tkiva (STV) pouzdana i vrijedna metoda u procjeni sinovitisa kod OA koljena. Povezanost intenziteta boli i volumena sinovije malena je jer i drugi strukturalni i nestrukturalni čimbenici bitno utječu na bol u OA koljena. Ipak, prema rezultatima ove studije, sinovitis bi trebalo uzeti u obzir kao cilj liječenja protuupalnim lijekovima u OA koljena. Upala je već dugo priznato svojstvo OA koljena, što recentne studije i potvrđuju, jer je MR obradom u 90% bolesnika opisan porast volumena sinovije. Ona je vjerojatno sekundarno posljedica oslobađanja produkata dege- 24 Reumatizam 2016;63(1):24 25

31 Novosti iz stručne literature / News from the literature neracije hrskavice u zglob, što aktivira upalnu kaskadu koja rezultira sinovitisom. Zahvaljujući produljenom učinku steroida, manji broj pacijenata s OA koljena mogao bi biti, zbog kontinuirane supresije sinovitisa, uspješno liječen intermitentno primijenjenim injekcijama glukokortikoida. U zaključku, sinovitis se u OA koljena smanjuje nakon liječenja glukokortikoidima i njegova je fluktuacija povezana s intenzitetom boli u koljenu. Sinovitis bi trebalo uzeti u obzir kao strukturalni cilj liječenja (treatment target) simptomatskog OA koljena. Priredila: Monika Radolović Vidović, dr. med. (Izvor: O Neill TW, Parkes MJ, Maricar N, Marjanović EJ i sur. Synovial tissue volume: a treatment target in knee osteoarthritis (OA). Ann Rheum Dis 2016;75:84 90.) UČINCI AKUTNE AEROBNE VJEŽBE NA GENSKU EKSPRESIJU UPALNIH LEUKOCITA U SISTEMSKOM ERITEMATOZNOM LUPUSU Sistemski eritematozni lupus (SLE) autoimunosna je reumatska bolest karakterizirana perzistentnom sistemskom upalom. Iako patogeneza SLE-a nije potpuno razjašnjena, u bolesnika s aktivnim i inaktivnim SLE-om postoji drukčija genska ekspresija u odnosu prema zdravoj populaciji. Moguće je da je ova molekularna disfunkcija posljedica produkcije autoantitijela, depozita imunokompleksa i aktivacije komplementa. Posljedična egzacerbacija upalnog odgovora povezana je i s nekim komorbiditetima udruženima sa SLE-om kao što su ateroskleroza i endotelna disfunkcija, koje su i glavni uzroci smrtnosti u oboljelih od SLE-a. Tjelesna aktivnost pojavljuje se kao potencijalni alat s učincima na komorbiditete disfunkcije endotela, aerobne nekondicije, kardijalne disautonomije i upale. Poznato je da fizičke vježbe imaju protuupalni učinak u brojnim kroničnim bolestima, uključujući upalne reumatske bolesti. Kao odgovor na vježbu skeletni mišići eksponencijalno oslobađaju, ovisno o trajanju i intenzitetu vježbanja, interleukin 6 (IL-6), proupalni citokin koji primarno izlučuju monociti i makrofagi. Međutim, porastu razine IL-6 ne prethodi porast razine čimbenika nekroze tumora-alfa (TNF-alfa) i što je još važnije, praćen je porastom razine protuupalnih citokina, primarno IL-1 receptor-antagonista i IL-10. Protuupalna uloga IL-6 povezana je s njegovom prolazno povećanom sekrecijom iz mišića kao odgovora na vježbu, dok je perzistentno visoka serumska razina IL-6 povezana s upalnim odgovorom i kroničnim invaliditetom. Ipak, nema mnogo dokaza o tome da redovita tjelovježba može smanjiti upalu u kroničnim bolestima, jer su rijetke studije koje uključuju oboljele od autoimunosnih bolesti. Proturječni su učinci tjelovježbe na upalu u autoimunosnim upalnim reumatskim bolestima. Nedavno je grupa autora proučavala učinak aerobnog treninga tijekom 12 tjedana (2 puta na tjedan po 30 do 50 minuta) u bolesnika sa SLE-om u fazi remisije, pri čemu vježba nije uzrokovala egzacerbaciju, već je oslabila postojeći upalni milje i tako upozorila na potencijalno pozitivni homeostatski imunomodulatorni učinak u SLE-u. U ovu su studiju bile uključene po 4 žene u grupi SLE-a s aktivnom i inaktivnom bolešću te 4 žene iz zdrave populacije (HC group), u dobi od 20 do 40 godina, fizički neaktivne bar 6 mjeseci prije uključivanja. Grupa s aktivnim SLE-om imala je visok SLEDAI (systemic lupus erythematosus disease activity index) u usporedbi s grupom inaktivnom na SLE, a nižu razinu C3 i C4-komponente komplementa u usporedbi s grupom zdravih ispitanica. Sedamdeset i dva sata nakon testiranja kardiopulmonalnog kapaciteta provedeno je 30-minutno aerobno vježbanje. Uzorci krvi uzeti su prije, netom nakon vježbanja te nakon 3 sata uz posljedično izoliranje i analizu RNA iz leukocita. Kao genski odgovor na vježbu u zdravoj (kontrolnoj) skupini izolirani su IL-2, IFNG, TNF, IL-18, IL-23A, IL-1B, IFNAR1, IL-1R1, jak2, STAT1, STAT3, STAT4, TYK2, IRF3, NFKB1 i MYD88. U grupi s aktivnim SLE-om izolirani su IL-2, IL-13, IL-18, GATA3, STAT4, CCL5, LY96, TLR4, TLR7, TLR8 i TLR9, a u grupi s inaktivnim SLE-om IL-2, IFNG, IL-18, GATA3, STAT4 i CCL5. Iz studije proizlazi da i u oboljelih od SLE-a i u zdravih nakon vježbanja nastupaju promjene u ekspresiji leukocitnih gena povezanih s upalom te da vježba regulira nekoliko imunosno povezanih gena u pacijentica sa SLE-om u odnosu prema zdravima. U zaključku autori navode da aerobna vježba mijenja razinu genske ekspresije u cirkulirajućim leukocitima i u zdravih i u oboljelih od SLE-a, bez obzira na aktivnost bolesti. Odmah nakon vježbanja uočena je u svim grupama smanjena genska ekspresija, a nakon odmora ona je pojačana. Leukociti u oboljelih od SLE-a imaju smanjenu mogućnost aktivacije imunosnog odgovora. Potrebne su daljnje studije kako bi se procijenila povezanost molekularnih promjena potaknutih vježbama s mogućim pozitivnim učincima i rizicima od vježbanja u liječenju SLE-a. Priredila: Monika Radolović Vidović, dr. med. (Izvor: Perandini LA, Sales-de-Oliveira D, Almeida DC i sur. Effects of acute aerobic exercise on leukocyte inflammatory gene expression in systemic lupus erythematosus. Exerc Immunol Rev. 2016;22:64 81.) Reumatizam 2016;63(1):

32 Novosti News ETIKA ALIBIJSKE MEDICINE U HRVATSKOJ XV. proljetni simpozij medicinske etike HLZ-a, Zagreb, 2. lipnja Zagrebu je 2. lipnja održan XV. proljetni simpozij me- U dicinske etike Hrvatskoga liječničkog zbora o etici alibijske medicine. Održan je u velikoj predavaonici Zbora pred 30-ak sudionika i pod vodstvom nove predsjednice Povjerenstva za medicinsku etiku i deontologiju HLZ-a dr. sc. Morane Brkljačić. Uoči skupa objavljen je zbornik radova Etika alibijske medicine, koji je uredio prim. Goran Ivanišević. Time je nastavljena tradicija objavljivanja zbornika radova ranijih 14 simpozija, koje je uređivao prim. Ivanišević sam ili uz pomoć profesorâ Ivana Šegote (2001.), Ivana Bakrana ( ) i Stelle Fatović-Ferenčić (2010.). Godine G. Ivanišević i S. Fatović-Ferenčić uredili su zbornik Bioetičke teme. Knjiga izlaganja s I. XI. proljetnog bioetičkog simpozija Hrvatskoga liječničkog zbora održanih u Zagrebu godine u izdanju Medicinske naklade i Zbora. Simpozij je otvorila Morana Brkljačić utvrdivši da: etička načela (dobročinstvo, neškodljivost, autonomnost i pravednost) za kliničko donošenje odluka uključuju podjednako medicinske i etičke kriterije. Etika kritičke prosudbe u donošenju odluka ne može se odvojiti od kliničkih okolnosti koje okružuju određeni slučaj jednako kao što se medicinsko donošenje odluka ne može sagledavati neovisno o svojim etičkim implikacijama. G. Ivanišević je prikazao Kodeks medicinske etike i deontologije u etici alibijske medicine; ona je smjer u medicini koji gomila izvođenje dijagnostičkih, terapijskih i rehabilitacijskih postupaka pa oni time postaju ne samo neracionalni i skupi nego i otežavaju brz dolazak do dijagnoze, a time i liječenja i rehabilitacije. Ivan Žokalj i Mirjana Sabljar Matovinović govorili su o etičkim aspektima defenzivne medicine koja se...najčešće definira kao način prakticiranja medicine obilježen prekomjernom upotrebom dijagnostičkih testova i postupaka radi smanjivanja rizika od optužbi za nesavjesno liječenje i odštetnih zahtjeva. Njezin je glavni etički problem u činjenici da središte djelovanja liječnika pomiče s dobrobiti bolesnika na zaštitu osobnih interesa. Uzrok pojave defenzivne medicine jest osjećaj pravne nesigurnosti i nezaštićenosti liječnika u postupcima vođenima zbog sumnje na nesavjesno liječenje i odštetnih zahtjeva. Važna posljedica prakticiranja defenzivne medicine jest ubrzani rast troškova liječenja zbog čega se smanjuje dostupnost svih oblika zdravstvene zaštite široj populaciji. Ne manje važna posljedica jest i postupni gubitak povjerenja bolesnika u liječnike. U svim razvijenim zemljama nema zdravstvenog djelatnika koji nije zahvaćen štetnim posljedicama prakticiranja defenzivne medicine. Zajedničkim djelovanjem zakonodavnog tijela (Sabora), liječničkih stručnih društava u sklopu Hrvatskoga liječničkog zbora i strukovnoga regulatornog tijela (Hrvatske liječničke komore) treba stvoriti pravni okvir koji će u bliskoj budućnosti pružati veću sigurnost liječnicima i bolesnicima te stvoriti preduvjete za smanjenje štetnih posljedica prakticiranja defenzivne medicine. Ingrid Prkačin i Vesna Đermanović-Dobrota u radu o etičkim načelima liječničkog pristupa u obradi bolesnika u hitnoj službi ističu: Kao aktivni djelatnici u sustavu svakodnevne zdravstvene usluge svjedoci smo da se korisnici zdravstvenih usluga svakodnevno opskrbljuju brojnim informacijama o zdravlju, načinima dijagnostičke obrade, mogućnostima terapijskog djelovanja. Na svakom koraku potencijalnim korisnicima zdravstvenih usluga nude se savjeti, terapije i lijekovi. Poziva se pučanstvo na pretrage kako bi se neke bolesti otkrile u vrlo ranoj fazi. Stoga slijediti dijagnostičke postupnike u obradi bolesnika u hitnoći, iako pruža mogućnost alibijske medicine, omogućuje osjećaj sigurnosti i da smo sve učinili za bolesnika (iako mu katkad i nismo uspjeli pomoći). Ana Planinc-Peraica govorila je o etičnosti alibijske medicine u internoj medicini utvrdivši da u svakom trenutku dijagnostičkog postupka i liječenja bolesnika valja imati na umu njegovu dobrobit i osnovne etičke principe ne škoditi, poštovati autonomnost bolesnika, poštovati princip pravednosti i vjernosti. Pridržavanje ovih principa spriječit će neetične postupke u očima bolesnika i njegove obitelji, zdravstvenog sustava ili javnosti kada od nas traže neetične postupke. Takvi su postupci dijagnostika kad to nije potrebno ili liječenje bez razloga. Alibijska medicina često nastaje zbog neznanja i nesigurnosti, ona smanjuje dignitet struke i poskupljuje dijagnostički postupak i liječenje. Lidija Gajski prikazala je rad o predijagnosticiranju novom fenomenu moderne medicine o kojem se govori kad se ljudima bez ikakvih ili bez većih tegoba dijagnosticira poremećaj, premda im on neće stvoriti nikakve smetnje, niti će od njega prije umrijeti. Taj fenomen suvremene medicine, prepoznat posljednjih nekoliko godina, postaje važna tema rasprave u medicinskom, ali i u društveno-humanističkom krugu. Predijagnosticiranje se očituje na raznim područjima medicine; najvid- 26 Reumatizam 2016;63(1):26 38

33 Novosti / News ljivije je u svezi s probirom, preventivnim pregledima i slikovnim dijagnostičkim pretragama. Važnost mu je u tome što vodi suvišnim medikamentnim, kirurškim i drugim terapijskim zahvatima. Zbog rastućih razmjera i štetnih zdravstvenih, ekonomskih, psiholoških i sociokulturnih posljedica nalaže kritičku analizu i razmatranje. Ivana Marasović Šušnjara i Maja Vejić navele su u radu Izreći istinu etičke dvojbe da je pravo bolesnika na istinu o njegovu zdravstvenom stanju osnova njegova prava na autonomiju, što je regulirano u legislativi mnogih država. Unatoč tomu istraživanja su pokazala da postoje brojne etičke dvojbe liječnika u izricanju istine bolesnicima, osobito onima suočenima s neizlječivim bolestima. Stoga je cilj rada prikazati istraživanja diljem svijeta o etičkim dvojbama liječnika u izricanju istine bolesniku, i u zapadnim zemljama i u onima koje ne pripadaju zapadnoj kulturi. Sanja Kovačić, Srđana Telarović i Sunčana Roksandić Vidlička prikazale su rad Etički i pravni aspekti neurološkog bolesnika zaključivši da zbrinjavanje neurološkog bolesnika ima svoje specifičnosti i složenosti u odnosu prema procesu odlučivanja koji uključuje pristanak na medicinske postupke, posebno u hitnoj službi. Postojeći propisi ne daju prilagođena rješenja za stvarnu zaštitu prava bolesnika. Također ne pružaju pravnu pomoć kojom bi se zaštitio liječnik neurolog, odnosno specijalist hitne medicine koji se nalazi u nepovoljnom položaju jer mora donijeti brzu odluku koja je u interesu bolesnika, a ograničena je postojećim zakonskim odredbama koje reguliraju prava bolesnika na način koji je restriktivan u smislu da ne dopušta donošenje odluka bez pristanka bolesnika. Dakle, ove praktične kliničke situacije treba dodatno razmotriti i regulirati zakonom, a prava odlučivanja liječnika neurologa i specijalista hitne službe u slučajevima hitnog zbrinjavanja neuroloških bolesnika neosporno treba povećati. Također se preporučuje uvođenje dodatne edukacije mladih liječnika u komunikaciji s kognitivno oštećenim bolesnicima. Alen Greš i Ljubomir Radovančević govorili su o medicinskoj etici i bioetici u kontekstualnoj relaciji utvrdivši: Etika je ugrađena u um i karakter liječnika već u studentsko doba. To nije alibi, niti Damoklov mač koji nam visi nad glavom da moramo opsesivno-kompulzivno paziti da se ne otkine na užetu na kojem visi našom greškom i padne nam na glavu. Etika je sama po sebi razumljiva, nije izgovor, isprika. Kada liječnik pogriješi, ne mora i ne može dokazivati da je tempore acti, ali ne daj Bože tempore criminis zatekao se na nekome drugome mjestu jer se točno zna gdje je i kada bio. Autor ovoga prikaza završio je svoje bavljenje medicinskom etikom i deontologijom u Hrvatskome liječničkom zboru ( ), čiji ga je Glavni odbor godine razriješio dužnosti predsjednika Povjerenstva za medicinsku etiku i deontologiju HLZ-a, a od 1. travnja i članstva u spomenutom Povjerenstvu. Goran Ivanišević XVI. LOŠINJSKA ŠKOLA PRIRODNIH LJEKOVITIH ČINITELJA I LJEČILIŠNE MEDICINE rujna Pod pokroviteljstvom predsjednice Republike Hrvatske gospođe Kolinde Grabar-Kitarović održan je u Lječilištu Veli Lošinj, 4. i 5. rujna 2015., znanstveni skup XVI. lošinjska škola prirodnih ljekovitih činitelja i lječilišne medicine Hrvatska zdravstveni i lječilišni turizam. Organizirali su ga Odbor za zdravstveni turizam i lječilišnu medicinu Akademije medicinskih znanosti Hrvatske, Hrvatsko društvo za balneoklimatologiju i prirodne ljekovite činitelje HLZ-a i Lječilište Veli Lošinj. Bila je posvećena 130. obljetnici zdravstvenog turizma otoka Lošinja i dolaska austrijskoga nadvojvode Karla Stephana u Veli Lošinj te 10. obljetnici smrti Vladimira Antolovića ( ) i Bože Marendića ( ), istaknutih lošinjskih turističkih djelatnika. Mr. ph. Renata Žugić, ravnateljica Lječilišta, bila je predsjednica Organizacijskog odbora, a voditelj prim. Goran Ivanišević. Teme skupa bile su: prirodni ljekoviti činitelji, zdravstveni i lječilišni turizam, Karl Stephan, slobodne teme i astronomija. Nazočilo je 40-ak sudionika s različitih područja medicine i turizma. U petak 4. rujna nakon hrvatske himne Lijepa naša domo vino, koju su otpjevali nazočni i otvorenja s pozdravnim govorima u 16 sati, uslijedila su izlaganja: Goran Ivanišević: Vladimir Antolović i Božo Marendić i Zdravstveni i lječilišni turizam u Hrvatskoj ; Renata Žugić: Model projektnog pristupa razvoju zdravstvene ustanove u projektu Parka vitalnosti Podjavori, Veli Lošinj ; Damir Gortan i Ksenija Berdnik Gortan: Prirodni ljekoviti činitelji u bolesti uha, nosa i grla ; Aida Jelaska Holizam u zdravstvenom turizmu (Uloga liječnika u sjedinjenju klasične i komplementarne medicine) ; Dorian Božičević: Zdravstveni turizam i svjetlosno onečišćenje ; Rade Knežević i Iva Mrša Haber: Posljedice utjecaja prirodnoga hazarda na turistički okoliš ; Gilbert Hofmann i Ena Bajrić: Utje- Reumatizam 2016;63(1):

34 Novosti / News caj industrije na kvalitetu zraka i ljudsko zdravlje ; Mario Sušanj, Đana Pahor i Radovan Vodopija: Zavod za javno zdravstvo u zdravstvenom turizmu Hrvatske ; Bruno Cvetković, Željko Linšak, Vladimir Mićović i Albert Cattunar: Sanitarni inženjeri i prirodni lje koviti činitelji ; Marija s. Hijacinta Hoblaj: Kuća Betanija za zdravlje duha i tijela u Velome Lošinju ; Oto Kraml i Darko Kelemen: Lipik vas zove stvaranje pretpostavki za daljnji razvoj zdravstvenog turizma. Knjigu prof. Barbare Živković i dr. sc. Julijana Sokolića Mali Lošinj. Kulturno-povijesni vodič prikazali su autori i prim. Ivanišević. Subotnji program, planiran na izletničkom brodu u velološinjskom akvatoriju, izostao je zbog lošega vremena. U Lječilištu su prikazani radovi: Senka Rendulić Slivar: Toplice Lipik između lječilišne medicine i zdravstvenog turizma ; Ljubiša Postolović: Povišena tjelesna težina i bisfenol A potencijalni činitelji koji sudjeluju u aktivnosti bronhalne astme ; Gilbert Hofmann i Ena Bajrić: Utjecaj masovnih medija na odgoj i edukaciju djece i mladih. Prikazan je videofilm o austrijskom nadvojvodi Karlu Stephanu u Velome Lošinju, koji je za Milosrdne sestre sv. Križa iz Đakova snimila obiteljska televizija Laudato iz Zagreba. Zahvaljujući Turističkoj zajednici Grada Maloga Lošinja, tiskan je Zbornik prikazanih radova, kao i poslanih radova: Marija-Ana Dürrigl i Theodor Dürrigl: O nekim starim medicinskim zapisima protiv bolesti na području sjevernog Jadrana ; Ankica Senta Marić, Radovan Čepelak i Damir Andabaka: Minerali u termomineralnoj vodi i njihov učinak na zdravlje ; Valter Martinolić: Hirovitost klime Malog Lošinja od rujna do srpnja s osvrtom na UV i magnetske indekse ; Jasenka Gajdoš Kljusurić, Jasna Čačić i Marija Čačić: Vino i zdravlje ; Renata Tomić: Križobolja biopsihosocijalni model liječenja ; Goran Ivanišević: Nadvojvoda Karl Stephan i Veli Lošinj i Zbornici radova I. XVI. Lošinjske škole prirodnih ljekovitih činitelja i lječilišne medicine, sličnih skupova i knjige Hvala Nastavnom zavodu za javno zdravstvo PGŽ-a za pomoć pri organizaciji XVI. lošinjske škole. Goran Ivanišević XVII. GODIŠNJI KONGRES HRVATSKOGA REUMATOLOŠKOG DRUŠTVA HLZ-A Poreč, listopada Od 15. do 18. listopada u Poreču je u hotelu Parentium održan XVII. godišnji kongres Hrvatskoga reumatološkog društva Hrvatskoga liječničkog zbora. Predsjednica Kongresa bila je Đurđica Babić- -Naglić, koordinator Goran Ivanišević, a u Znanstveno-organizacijskom odboru bili su: Branimir Anić, Nada Čikeš, Božidar Ćurković, Simeon Grazio, Marino Hanih, Tatjana Kehler, Daniela Marasović-Krstulović, Sonja Milanović, Jadranka Morović- -Vergles, Srđan Novak, Porin Perić, Mislav Radić i Tonko Vlak. Tehnički organizator bila je tvrtka AB Travel d. o. o. iz Zagreba. Rad Kongresa započeo je u četvrtak, 15. listopada 2015., sponzoriranim simpozijem MSD-a Simponi koji je moderirao Branimir Anić, a predavanje Optimized treatment for axial SpA održao je Joachim Sieper. U 19 sati uslijedilo je otvorenje Kongresa predavanjem u spomen Drage Čopa Rana dijagnoza i ocjena rizika kod bolesnika s bolestima vezivnog tkiva (Early diagnosis and risk assessment in patients with connective tissue diseases) koje je održao Laszlo Czirjak. Rad je nastavljen u petak, 16. listopada 2015., prvom glavnom temom Osteoartritis koju su moderirale Đurđica Babić-Naglić i Dušanka Martinović-Kaliterna. Prikazana su izlaganja: Alberto Migliore i Emanuele Bizzi: Izazov ranog OA koljena (The challenge of early knee osteoarthritis) ; Nadica Laktašić-Žerjavić: OA mehanički poremećaj ili upalna bolest? ; Mislav Radić: Uloga biomarkera ; Kristina Potočki i suradnici: Rani vs uznapredovali OA s aspekta radiologa ; Simeon Grazio: Preporuke za liječenje OA ; Tea Schnurrer-Luke-Vrbanić: Vježbe su DMARD ; Domagoj Delimar: Ortopedski pristup liječenju OA ; rasprava i prikaz izabranih radova; predavanje Rana sklerodermija (Early scleroderma) autorâ Silvije Bellando Randone i Marca Matuccija Cerinica. Uslijedio je sponzorirani simpozij Pliva (Alpha D3, Celixib) s izlaganjima: Zlatko Giljević: Važnost vitamina D za bolesti kostiju i zdravlje ljudi ; Nadica Laktašić-Žerjavić: Alfakalcidol aktivni oblik vitamina D u liječenju osteoporoze ; Srđan Novak: Celekoksib nesteroidni antireumatik bolje podnošljivosti. Poslijepodnevnu ultrazvučnu radionicu vodili su Porin Perić, Tatjana Kehler i Nadica Laktašić-Žerjavić. O novostima u primjeni dijagnostičkog ultrazvuka u reumatologiji govorio je Porin Perić, dok su u praktičnom radu sudjelovali Mislav Cerovec, Darija Granec i Silva Pukšić. U sponzoriranom simpoziju Alvogen Hospira (Inflectra) prikazano je izlaganje Prava vrijednost biosličnog infliksimaba u liječenju upalnih reumatskih bolesti hrvatsko iskustvo autora Branimira Anića, Simeona Grazija, Dušanke Martinović-Kaliterne. Razgledavanje postera vodili su Božidar Ćurković i Branimir Anić. 28 Reumatizam 2016;63(1):26 38

35 Novosti / News Prijavljeno je bilo 17 postera, koji se nisu stigli svi prikazati zbog kratkoće vremena. Sponzorirani simpozij Amgen (Prolia) moderirao je Branimir Anić izlaganjem Denosumab učinkovito i sigurno liječenje osteoporoze uz održavanje normalne strukture kosti, uz predavanje Učinci denosumaba na histologiju i histomorfologiju koštanog tkiva Zlatka Giljevića i Naša klinička iskustva s denosumabom Marine Gradišer. U subotu, 17. listopada 2015., prikazana je druga glavna tema Kongresa Reumatske bolesti i malignomi koju su moderirale Jadranka Morović-Vergles i Srđan Novak. Uslijedila su izlaganja: Višnja Prus: Reumatske i maligne bolesti gdje je povezanost? ; Miroslav Mayer i Branimir Anić: Paraneoplastički sindromi u reumatologiji ; Joško Mitrović i Jadranka Morović-Vergles: Sjögrenov sindrom i limfoproliferativne bolesti ; Srđan Novak: Liječenje reumatskih bolesti i malignomi ; Daniela Marasović-Krstulović: Reumatska polimialgija, temporalni arteritis i malignomi postoji li povezanost? ; Dijana Perković i Dušanka Martinović-Kaliterna: Sistemska skleroza i maligne bolesti, rasprava i izabrani radovi: Lana Bobić, Simeon Grazio, Danijela Babojelić i Maja Juraić: Percepcija sigurnosti prilikom uobičajenih svakodnevnih kretanja kod osoba s osteoartritisom koljena ; Nadica Laktašić-Žerjavić, Porin Perić, Iva Žagar, Nikolino Žura, Narcisa Mandić Cafuta, Josip Draženović, Đurđica Babić-Naglić: Učinkovitost fizikalne terapije u osteoartritisu koljena. Sponzorirani simpozij Roche (Ro- Actemra) moderirala je Đurđica Babić-Naglić izlaganjem Tocilizumab iskustvo fleksibilnost inovativnost uz predavanja: Branimir Anić: Učinkovitost tocilizumaba na odabrane zglobne i sistemske učinke IL-6 u reumatoidnom artritisu ; Duška Martinović-Kaliterna: Komorbiditeti u bolesnika s reumatoidnim artritisom i primjena glukokortikoida ; Srđan Novak: Sigurnost primjene tocilizumaba potvrda rezultata kliničkih studija u analizi podataka iz svakodnevne prakse ; Jadranka Morović-Vergles: Podudaraju li se ciljevi/očekivanja liječnika i bolesnika u liječenju RA?. Ovogodišnji Reumatlon organizirali su Hrvatsko reumatološko društvo i Desetljeće bolesti kostiju i zglobova, Miroslav Mayer i Pavao Vlahek, uz sudjelovanje stotinjak sudionika kongresa liječnika, medicinskih sestara, fizioterapeuta i drugih. Sponzorirani simpozij Oktal Pharma Celltrion (Remsima) moderirala je Đurđica Babić-Naglić, a Tore Kvein imao je prezentaciju Norveški pogled na primjenu biosličnih lijekova u reumatologiji. Mladu reumatologiju moderirali su Marko Barešić, Maja Lodeta i Joško Mitrović, a prikazani su radovi: Anamarija Sutić i sur.: Polimialgija reumatika i malignomi ; Mihaela Čikeš i sur. Incidencija, prevalencija i petogodišnje preživljavanje u bolesnika sa sustavnom sklerozom ; Saša Sršen i sur.: Upotreba rituksimaba u liječenju djece sa sistemskim eritemskim lupusom i ANCA-pozitivnim vaskulitisom ; Marko Barešić i sur.: Refrakterni oblik miozitisa liječen kombiniranom imunosupresivnom terapijom i rituksimabom ; Matea Kronja i sur.: Usporedba različitih kriterija za dijagnozu sindroma aktivacije makrofaga ; Marko Barešić i sur.: Različite strategije liječenja dvoje bolesnika sa Schnitzlerovim sindromom. Slobodne teme moderirali su Mirna Sentić i Simeon Grazio, a prikazani su radovi: Jasminka Milas-Ahić i sur.: Intersticijska bolest pluća u bolesnika sa sistemskom sklerozom u KBC-u Osijek ; Marijan Frković i sur.: Postoji li korelacija između klasifikacijskih kriterija i aktivnosti bolesti u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom? ; Iva Žagar i sur.: Koincidencija Klippel-Feilova sindroma i HLA B27-antigena ; Marijana Pervan i sur.: Ultrazvučni nalazi i nalazi magnetske rezonancije u području ramenoga zgloba u ranome reumatoidnom artritisu ; Suada Mulić-Babić i sur.: Reumatička polimialgija prikaz slučaja. U nedjelju, 18. listopada 2015., održani su sastanci Uredničkog odbora časopisa Reumatizam i Upravnog odbora Hrvatskoga reumatološkog društva. Kongres je završio s nadom da će nova uprava Društva nastaviti dosadašnjim pozitivnim djelovanjem u hrvatskoj medicini i društvu. U okviru Kongresa održani su XXVI. edukacijski tečaj Društva medicinskih sestara, tehničara i fizioterapeuta u reumatologiji i rehabilitaciji, kao i predstavnika udruga bolesnika. Na Edukacijskom tečaju prikazani su radovi: Miroslav Mayer: Pristup bolesnicima sa zloćudnim bolestima kod reumatoloških bolesnika ; Vesna Barbarić: Suradljivost bolesnika ; Perinka Dabić: Nuspojave lijekova kao uzrok nesuradljivosti bolesnika s reumatoidnim artritisom primjer metotreksata ; Rajna Pelivan: Prikaz slučaja multipli mijelom i reumatoidni artritis ; Danica Grgurić, Slavica Ohnjec, Serafina Barišić, Vlasta Bastaić, Zdenka Stipanović, Jasna Belošević, Željka Bolfan, Franciska Cvetko i Jasna Markušić: Njega teško oboljelih pedijatrijskih bolesnika ; Julijana Tenodi Maraković: Uloga medicinske sestre u edukaciji oboljelih od reumatskih bolesti ; Marija Medved: Prikaz slučaja toaleta rane u bolesnika s reumatoidnim artritisom ; Marina Črnjarič Kalčić, Sandra Matacin Peršić i Ariela Žigman: Naša iskustva u liječenju bolesnika s biološkom terapijom ; Marica Petričević: Potrebe za biološkom terapijom i odabirom liječenja ; Ana Obidić i Ružica Čehulić: Broj hospitaliziranih bolesnika oboljelih od osteoartritisa tijekom 6 mjeseci u Klinici za reumatske bolesti i rehabilitaciju ; Nada Ivrlač: Zadovoljstvo timskim radom u zdravstvu ; Svetlana Nogić-Ciprijan i Marijana Križić-Erceg: Ispitivanje preosjetljivosti na lijekove ; Mateja Znika i Jasminka Godinić: Sindrom izgaranja kod zdravstvenih djelatnika u radu s reumatološkim pacijentima ; Nevenka Rihtarić: Usporedba učinkovitosti fizioterapije kod OA i RA. U subotu, 17. listopada 2015., Reumatizam 2016;63(1):

36 Novosti / News prikazani su radovi: Andreja Matijević, Kristina Curiš i Nikolino Žura: Fizioterapija osteoartritisa kuka problem skraćenih fleksora ; Mateja Znika, Lukrecija Jakuš, Iva Lončarić, Mirjana Telebuh, Vesna Brumnić Žužić i Iva Šklempe Kokić: Fizioterapijska strategija tretmana kod osteoartritisa kuka ; Iva Lončarić, Mateja Znika i Lukrecija Jakuš: Kontrola balansa i rizika od pada kod osoba s bilateralnim osteoartritisom koljena ; Jadranka Brozd: Primjena miofascijalnih tretmana kod kolagenoza ; Nikolino Žura, Andreja Matijević, Kristina Curiš, Marija Jovanovac, Nadica Laktašić-Žerjavić i Porin Perić: Učinak respiratorne terapije u bolesnika oboljelih od ankilozirajućeg spondilitisa. Sastanak predstavnika udruga bolesnika (Hrvatska liga protiv reumatizma, Remisija, Udruga oboljelih od kolagenoza, Hrvatska udruga oboljelih od sklerodermije) održan je u subotu, 17. listopada Skup su pozdravili Đurđica Babić-Naglić i Frane Grubišić. Prikazani su radovi u okviru teme Kvantitativna klinička reumatologija s aspekta bolesnika koju su moderirale Zoja Gnjidić i Ljubica Žigman. Ljubica Žigman: Funkcija u reumatoidnom artritisu vlastito iskustvo ; Miroslav Marić: Živjeti s ankilozantnim spondilitisom ; Zoja Gnjidić: Procjena funkcije u osoba s reumatskim bolestima ; Tatjana Kehler: Mjerenje aktivnosti bolesti u upalnim reumatskim bolestima ; Iva Žagar: Kvaliteta života u upalnim reumatskim bolestima ; Frane Grubišić: Smartphoneaplikacije za bolesnike za samoprocjenu funkcije i aktivnosti u upalnim reumatskim bolestima. Kao slobodne teme, koje su moderirali Nenad Horvat i Tatjana Kehler, prikazani su radovi: Simeon Grazio: Po boljšanje ishoda liječenja reumatoidnog artritisa boljom suradljivošću, sljedljivošću i prijavom nuspojava ; Frane Grubišić: Parenteralna primje na metotreksata u liječenju upalnih reumatskih bolesti ; Nenad Horvat: Ultrazvuk pomoćni ili jednakovrijedni dijagnostički alat osobno iskustvo ; Goran Ivanišević: Reumatski bolesnik u toplicama. Nakon radova vođena je živa rasprava. Goran Ivanišević DESETLJEĆA KOSTIJU I ZGLOBOVA Aktivnosti u godini Aktivnosti Desetljeća kostiju i zglobova u godini u Hrvatskoj započele su već u veljači. Naime, 14. i 15. veljače održan je poslijediplomski tečaj I. kategorije Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Splitu, KBC Split pod nazivom Moderne tehnologije u fizikalnoj medicini i rehabilitaciji: laser visokog intenziteta i udarni val. Tečaj je to koji je prvi put na ovim našim prostorima (a i šire), uz potporu Stručnog društva HLZ-a i priznanje od Hrvatske liječničke komore, povezao i ujedinio anatomske osobine ugroženih dijelova lokomotornog sustava, patofiziološke karakteristike izvanzglobnih reumatskih bolesti, kliničke spoznaje o tim bolestima i terapijske mogućnosti novih tehnologija u procesu liječenja, uz praktičnu obuku rada s novim tehnologijama, koristeći se pri tome znanjem i iskustvom 11 nastavnika Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Splitu te teoretskom opravdanošću ovakvih načina liječenja, utemeljenom na dokazima pribavljenim od ogranka Cochranea u Hrvatskoj. Tečaju je nazočilo 32-je specijalista i specijalizanata fizikalne medicine i rehabilitacije iz svih krajeva Hrvatske (Varaždinske Toplice, Osijek, Zagreb, Vela Luka, Knin, Šibenik, Topusko, Dubrovnik, Zadar, Lipik, Virovitica, Stubičke Toplice, Metković, Ivanić Grad, Gospić, Split) i čak 10 liječnika iz Slovenije (Ljubljana, Rogaška Slatina, Zreče, Sežana), koji su očito prepoznali vrijednost programa i cjelokupnog Tečaja. Potreba za trajnim usavršavanjem na ovom području prepoznata je i od Hrvatskog društva za fizikalnu i rehabilitacijsku medicinu (HDFRM) Hrvatskoga liječničkog zbora (HLZ), koje je donijelo zaključak da bi se ovakvi tečajevi, gdje se edukacija provodi od bazične razine do kliničkih spoznaja i stjecanja vještina aplikacije novih tehnologija, trebali rabiti kao mjerila za licenciranje liječnika-specijalista fizikalne i rehabilitacijske medicine, koji bi polaganjem ispita na završetku dvodnevnog tečaja stekli pravo na licenciju za rad s novim tehnologijama, koje su bile predmet edukacije. Zato se i pristupilo organizaciji Tečaja za trajno usavršavanje liječnika iz područja primjene udarnog vala i lasera visokog intenziteta na Medicinskom fakultetu u Splitu g. Visoka razina pripremljenih predavanja, njihovo kvalitetno iznošenje i praktični rad u malim grupama, koji je ostatak sudionika mogao istodobno pratiti na velikom platnu u prekrasnim i funkcionalnim seminarskim dvoranama nove zgrade Medicinskog fakulteta, uz vrijednu raspravu i razmjenu iskustava, razlog su zbog kojeg Tečaj možemo ocijeniti najvećom mogućom ocjenom. Tomu su pridonijeli stručnost predavača, tehnička i tehnološka potpora te prostorni uvjeti i suradljivost svih nazočnih. Uz voditelja tečaja prof. dr. sc. Tonka Vlaka, pročelnika Katedre za fizikalnu i rehabilitacijsku medicinu Medicinskog fakulteta u Splitu i predsjednika Hrvatskog društva za fizikalnu i rehabilitacijsku medicinu HLZ-a, najveći teret i organizacije i rada na Tečaju podnijeli su Ana Poljičanin, Jure Aljinović i Boris Bećir koji su bili zaduženi i za praktični vježbovni dio edukacije, čime su znatno pridonijeli razini izvrsnosti Tečaja i stečenim znanjima polaznika. Potom je 17. travnja u KB Dubrava u povodu dvadesete godišnjice Klinike za unutarnje bolesti 30 Reumatizam 2016;63(1):26 38

37 Novosti / News Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu KB Dubrava, u Zagrebu održan tečaj I. kategorije Medicinskog fakulteta u Zagrebu Aktualnosti u reumatologiji i kliničkoj imunologiji. Voditelji su bili prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles, predstojnica Klinike za unutarnje bolesti KB Dubrava i dr. sc. Joško Mitrović, internist-reumatolog Zavoda za kliničku imunologiju i reumatologiju Klinike za unutarnje bolesti KB Dubrava. Predavači su bili ugledni inozemni i domaći stručnjaci iz područja reumatologije i kliničke imunologije: prof. dr. sc. Ruxandra Ionescu iz Bukurešta, prof. dr. sc. Laszlo Czirjak iz Pečuha, prof. dr. sc. Marco Mattuci Cerinić iz Firence, prof. dr. sc. Nemanja Damjanov iz Beograda te iz naše domovine prof. dr. sc. Dušanka Martinović-Kaliterna iz Splita, prof. dr. sc. Srđan Novak iz Rijeke, prof. dr. sc. Đurđica Babić- -Naglić, akademik Stjepan Gamulin, prof. dr. sc. Branimir Anić, prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles i dr. sc. Joško Mitrović, svi iz Zagreba. Tečaju je prisustvovalo više od 90 liječnika specijalista interne medicine, reumatologije, kliničke imunologije i alergologije, fizikalne medicine i rehabilitacije, pedijatrije i obiteljske medicine te liječnici na specijalizaciji. Na kraju svih predavanja kao potvrda zanimljivosti i kvalitete slijedile su vrlo aktivne rasprave sudionika. I tijekom g. u KB Dubrava nastavili smo s tečajem trajne edukacije Suradnja obiteljskog liječnika i reumatologa koji smo pod okriljem HNO Desetljeća započeli u rujnu g. Ovaj tečaj, bodovan od HLK, jest pilot-projekt kojim obnovom znanja o važnosti ranog prepoznavanja reumatoidnog artritisa i spondiloartritisa s adekvatnim i ranim liječenjem sudionicima Tečaja omogućavamo pristup web-aplikaciji kojom se ostvaruje brza i izravna e-konzultacija obiteljskog liječnika s reumatologom, što rezultira prvim reumatološkim pregledom i obradom u kratkom vremenu od 2 do 4 tjedna. Kako bi se podignula svijest o upalnoj križobolji i da bi se bolest što prije otkrila, potrebna je inicijativa koja će biti usmjerena na opću populaciju, na osobe s kroničnom križoboljom i na stručnjake-liječnike. Ne okrećite leđa križobolji akcija je udruge Hrvatske lige protiv reumatizma, najmasovnije organizacije koja okuplja bolesnike s reumatskim bolestima i stručnjake koji se bave tom problematikom, a razvijena je u suradnji s Klinikom za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju KBC-a Sestre milosrdnice iz Zagreba, koja je Referentni centar za spondiloartritise Ministarstva zdravlja, uz potporu kompanije AbbVie. Akcija se provodi pod visokim pokroviteljstvom Ministarstva zdravlja, a podupiru je zagrebački Gradski ured za zdravstvo, Desetljeće kostiju i zglobova , udruga građana Remisija i tri stručna društva Hrvatskoga liječničkog zbora Hrvatsko reumatološko društvo, Hrvatsko vertebrološko društvo i Hrvatsko društvo za fizikalnu i rehabilitacijsku medicinu. Podizanjem svijesti o upalnoj križobolji, kao važnom elementu aksijalnog spondiloartritisa, glavni je cilj akcije skratiti vrijeme od pojave simptoma do postavljanja dijagnoze, odnosno pravodobno i prikladno liječenje. To posebice dolazi do izražaja u primjeni tzv. bioloških lijekova kojima se može znatno suzbiti upala i poboljšati funkcionalna sposobnost bolesnika. Tijekom godine organizirane su različite aktivnosti da bi se pučanstvo informiralo, a osobito bolesnici s kroničnom križoboljom, o razlikovanju upalne i mehaničke križobolje te o ostalim mogućnostima dijagnosticiranja i liječenja aksijalnih spondiloartritisa. Za osobe sa simptomima kronične križobolje pripremljen je kratak upitnik za probir onih koji imaju suspektnu upalnu križobolju. Liječnicima obiteljske medicine bit će na raspolaganju edukativni materijali s dijagnostičkim postupnikom za bolesnike sa sumnjom na aksijalni spondiloatritis. Akcija je, inače, bila najavljena člancima u specijaliziranim zdravstvenim časopisima i drugim publikacijama te nastupima mr. sc. Grubišića i prof. Grazija na radiju i televiziji. Više o toj temi možete pronaći na internetskoj stranici Ondje je akcija detaljno objašnjena, dostupne su i relevantne informacije o građi kralježnice, uzrocima i vrstama križobolje, a kratki upitnik služi kao pomoć u prepoznavanju upalne križobolje. Mrežna stranica ima i dio za stručnjake liječnike obiteljske medicine. Klinika za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju KBC-a Sestre milosrdnice i Klinika za reumatske bolesti KBC-a Zagreb organizirat će, kako bi se skratilo vrijeme potrebno za dijagnosticiranje aksijalnog spondiloartritisa, posebnu ambulantu samo za bolesnike sa simptomima upalne križobolje i drugim znakovima aksijalnog spondiloartritisa. Bit će primljeni oni koji, prema mišljenju liječnika obiteljske medicine, imaju simptome upalne križobolje i eventualno neke dodatne znakove i/ili nalaze dijagnostičke obrade koji upućuju na aksijalni spondiloartritis. Narudžbe liječnika obiteljske medicine za te bolesnike primat će se na e-adresu: krfmr.poliklinika.odrasli@kbcsm.hr i predbiljezbe.fmr@kbc-zagreb.hr. Vjerujemo da ćemo akcijom Ne okrećite leđa križobolji skratiti vrijeme do postavljanja točne dijagnoze i pridonijeti pravodobnom liječenju bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom te smanjiti invaliditet i poboljšati kvalitetu života tih bolesnika. Na inicijativu HNO Desetljeća kostiju i zglobova dana 13. svibnja u Hrvatskom saboru održan je osnivački sastanak Nacionalne koalicije Fit for Work Hrvatska, tj. Sposoban za rad Hrvatska. Dio je to europskog projekta Fit for Work Europe, čiji je cilj održati radnu sposobnost oboljelih od mišićno-koštanih bolesti (MKB). Sastanku su prisustvovali predstavnici ministarstava rada, financija, znanosti te zdravlja i sporta, HZZO-a, Udruge poslodavaca, Odbora za zdravstvo i socijalnu politiku Hrvatskog sabora, Hrvatskoga reumatološkog društva, HNO Desetljeća kostiju i zglobova , Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo, Škole narodnog zdravlja Andrija Štampar, udruge bolesnika (Hrvatska liga protiv reumatizma, Remisija), predstavnici stručnih društava Hrvatskoga liječničkog zbora i kliničkih bolničkih centara iz cijele zemlje. Svi sudionici potpisali su povelju Koalicije Fit for Work Hrvatska Reumatizam 2016;63(1):

38 Novosti / News i za predsjednika u dvogodišnjem mandatu izabrali predsjednika Odbora za zdravstvo i socijalnu politiku doc. dr. sc. Željka Jovanovića. Hrvatska liga protiv reumatizma organizirala je tijekom rujna i listopada seriju predavanja pod naslovom Bioslični lijekovi u liječenju upalnih reumatskih bolesti. Radi se o aktualnoj temi primjene bioloških lijekova koju je na temelju originalnih proizvoda razvilo više farmaceutskih kompanija, a osnovna je prednost da su jeftiniji od originatora. Predavanjima su se htjele dati informacije bolesnicima koji imaju upalnu reumatsku bolest i liječe se biološkim lijekom, kao i potencijalnim bolesnicima. Slušači su dobili informacije što su biološki lijekovi, kako se proizvode i koja su njihova obilježja, prednosti i eventualni nedostaci. Nakon predavanja razvila se zanimljiva diskusija u kojoj su neki bolesnici iznosili svoja iskustva s biološkom terapijom, a i s biosličnim lijekovima te su raspravljena brojna pitanja i nedoumice. Predavanja su održali: prof. dr. sc. Simeon Grazio, u multimedijskoj dvorani KBC-a Sestre milosrdnice u Zagrebu; doc. dr. sc. Tatjana Kehler, u Gradskoj vijećnici u Rijeci; prof. dr. sc. Tonko Vlak, u Gradskoj knjižnici Marko Marulić u Splitu; prof. dr. sc. Jasminka Milas Ahić, u prostorijama Mjesnog odbora Gornji grad u Osijeku; dr. Neven Birkić, u Gradskoj knjižnici u Zadru. U Oslu je 8. i 9. listopada godine održana svjetska konferencija Bone & Joint Decade World Summit i The 4th Norwegian Musculosceletal Research Network Conference u organizaciji Global Alliance for Musculoskeletal Health of Bone and Joint Decade (BJD), The Norwegian Musculoskeletal Research Network (MUSS) i Norwegian Council for Musculoskeletal Health (NCMH). Konferencija je razmatrala važnost mišićno-koštanog zdravlja u kontekstu velikih izazova današnjice, ponajprije u odnosu prema starenju populacije i povećanju komorbiditeta uz naglasak na intervencije radi unaprjeđenja mišićno-koštanog zdravlja i smanjenja tereta invalidnosti i na pojedinca tako i na cjelokupno društvo. Prepoznato je da se ovi ciljevi mogu ostvariti jedino integriranim pristupom osobi bolesniku koja je u središtu (tzv. integrated person-centred care). Predstavnice Hrvatskoga nacionalnog odbora Desetljeća kostiju i zglobova bile su prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles i prof. dr. sc. Dušanka Martinović-Kaliterna. Pozvano predavanje pod naslovom Musculoskeletal diseases early intervention (diagnosis, treatment and care) pilot-project in Croatia održala je prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles. U svojem izlaganju prof. Morović-Vergles iznijela je podatke o ranoj intervenciji, tj. ranoj dijagnozi i ranom, adekvatnom liječenju upalnih reumatskih bolesti: reumatoidnog artritisa i spondiloartritisa u Hrvatskoj. Prof. dr. sc. Morović-Vergles prikazala je pilot-projekt koji je započet u Zavodu za kliničku imunologiju i reumatologiju Klinike za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta u Zagrebu u KB Dubrava radi prihvaćanja i proširenja u cijeloj RH. Projekt se zasniva na boljoj suradnji obiteljskog liječnika i reumatologa koja se putem strukturiranog upitnika ostvaruje e-konzultacijom i rezultira prvim pregledom bolesnika te obradom u roku od 2 do 4 tjedna. Izlaganje je pobudilo velik interes i raspravu i zamoljeni smo od kolega iz Kanade, Njemačke, Mađarske i drugih sudionica za ovu našu web-aplikaciju i mogućnost da i oni provedu e-konzultaciju u svojim zem ljama. Naime, i u razvijenim zem ljama svijeta dulje se čeka na prvi pregled reumatologa, a svima nam je dobro poznato da jedino rana dijagnoza i rano adekvatno liječenje rezultiraju boljim ishodom bolesnika očuvanjem funkcionalne i radne sposobnosti. Dana obilježen je Svjetski dan artritisa stručnim skupom u Europskom domu u Zagrebu pod nazivom Rana intervencija u upalnim reumatskim bolestima. Predavači su bili prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles, prof. dr. sc. Dušanka Martinović-Kaliterna i prof. dr. sc. Simeon Grazio. Istog dana na Cvjetnom trgu za građanstvo je obilježen Svjetski dan artritisa u organizaciji udruge bolesnika Remisija koji je privukao velik broj građana, posjet ministra zdravlja i medija. U povodu obilježavanja Svjetskog dana kralježnice proglašenog od međunarodne inicijative Desetljeća kostiju i zglobova , a uz potporu Svjetske zdravstvene organizacije i ove je godine održan simpozij u organizaciji Hrvatskoga vertebrološkog društva HLZ-a, u suradnji s Klinikom za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju i Klinikom za neurokirurgiju KBC-a Sestre milosrdnice u Zagrebu. Bio je to ovakav dvanaesti godišnji simpozij, koji se drugu godinu zaredom održava pod pokroviteljstvom Hrvatske akademije znanosti i umjetnosti (Razred za medicinske znanosti). Tema ovogodišnjeg simpozija bila je Atlanto-aksijalna regija bolesti i ozljede. Skup, čiji su suvodi telji bili prof. dr. sc. Simeon Grazio (Klinika za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, KBC Sestre milosrdnice) i prof. dr. sc. Boris Božić (Klinika za neurokirurgiju, KBC Sestre milosrdnice), održan je u biblioteci HAZU-a, a bio je vrlo dobro posjećen (91 registrirani sudionik) pa je ta nevelika prostorija bila gotovo potpuno ispunjena. Na otvorenju simpozija nazočne su inspirativnim govorima pozdravili predsjednik HAZU-a akademik Zvonko Kusić, tajnik Razreda za medicinske znanosti HAZU-a akademik Marko Pećina (inače, ambasador Desetljeća kostiju i zglobova) i prof. dr. sc. Vesnica Košec, pomoćnica sanacijskog upravitelja KBC-a Sestre milosrdnice. Uvodno predavanje održala je prof. dr. sc. Lovorka Grgurević, predstojnica Zavoda za anatomiju i kliničku anatomiju Medicinskog fakulteta u Zagrebu, podsjetivši nazočne na složenost anatomije, funkciju te osjetljivost ove regije, ali upozorivši i na važnost korelacije anatomije i nekih ozljeda i bolesti u tom području. Uslijedilo je predavanje prim. mr. sc. Frane Grubišića iz Klinike za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, KBC Sestre milosrdnice, o epidemiologiji i etiopatogenezi promjena ove regije, koji je prezentirao podatke najnovijih istraživanja. Pojavnost atlanto-aksijalnog (A-A) in- 32 Reumatizam 2016;63(1):26 38

39 Novosti / News stabiliteta u odrasloj populaciji relativno je rijetka i na nju otpada oko 2,5% svih spinalnih oštećenja, a u kliničkom radu reumatologa ne smiju se smetnuti s uma A-A dislokacije, koje se javljaju u osoba s dugotrajnom upalnom reumatskom bolešću (npr. reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis). O širokom spektru patoloških stanja u ovoj regiji, njihovoj kliničkoj slici te najnovijim mogućnostima neurofiziološke dijagnostike s pomoću koje je moguće precizno odrediti brzinu provođenja živčanih signala u dijagnostičke svrhe, ali i intraoperativno monitorirati bolesnike bilo je govora u radu prof. dr. sc. Vanje Bašić Kes i dr. sc. Mirjane Lisak iz Klinike za neurologiju, KBC Sestre milosrdnice. Dr. sc. Matej Mustapić iz Kliničkog zavoda za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, KBC Sestre milosrdnice u svojem je predavanju o radiološkim promjenama u A-A regiji naglasio da su kod bolesnika sa sumnjom na svježi prijelom funkcionalni radiogrami kontraindicirani, a prva metoda izbora je CT, koji može imati važnu ulogu i kod detaljnog prikaza prirođenih anomalija kralježaka te destruktivnih promjena kosti kao posljedice upalnih ili neoplastičnih promjena, ali je zbog visoke kontrastne rezolucije, vrlo dobrog prikaza mekotkivnih struktura i mogućnosti otkrivanja koštanog edema MR prva metoda izbora u slučajevima sumnje na postojanje neuroloških oštećenja. Prof. dr. sc. Simeon Grazio u svojem je predavanju govorio o promjenama A-A zgloba i vratne kralježnice u upalnim reumatskim bolestima, a odnose se na prednju A-A subluksaciju, bazilarnu invaginaciju te nestabilnost kralježaka ispod razine CI CII. U bolesnika s ankilozantnim spondilitisom mogu se razviti ankiloza i osifikacija ligamenata, u psorijatičnom artritisu javljaju se i erozivne i proliferativne promjene hvatišta ligamenata, dok su za reumatoidni artritis karakteristični hiperplazija i hipertrofija sinovijalnih resica i panus koji invadira zglobnu hrskavicu i suphondralnu kost, što dovodi do nestabilnosti i rizik je za kompresiju vitalnih neuralnih struktura. Liječenje zahtijeva multidisciplinarni pristup, a velik je napredak postignut uvođenjem u terapiju bioloških lijekova, koji ciljano suzbijaju upalni proces. Primjenom načela liječenja prema cilju (engl. Treat to target T2T), odnosno češćim posjetima reumatologu, objektivnom evaluacijom stanja, potrebnom promjenom nedostatno učinkovite terapije i praćenja terapijskog učinka postižemo primarni cilj liječenja, a to je klinička remisija, koja je preduvjet za smanjenje/usporavanje strukturnih promjena i u konačnici smanjenje nesposobnosti bolesnika. Dr. Darko Perović iz specijalne bolnice Sv. Katarina iznio je načela kirurškog liječenja ozljeda A-A regije koje su često pridružene ozljedama glave. Iako je neurološko oštećenje, zbog velike širine spinalnog kanala rjeđe prisutno, životno ugrožavajuća može biti ozljeda jezgara n. phrenicusa. Ovisno o lokaciji i vrsti ozljede metode liječenja variraju od imobilizacije ovratnikom do maksimalno 12 tjedana, vanjske halo -fiksacije, longitudinalne ekstenzije, repozicije te okcipitocervikalne fiksacije, spondilodeze, zatvorene repozicije. Kod različitih degenerativnih i upalnih bolesti i stanja, znakovi mijelopatije i kraniocervikalna nestabilnost indikacija su za kirurško liječenje, čiji su glavni ciljevi oslobađanje neuralnih struktura i stabilizacija kraniocervikalnog prijelaza. Zahtjevnost kirurške procedure i postoperacijski komorbiditet ograničavaju operatera i bolesnike u odluci o zahvatu. Zahvaljujući medikamentnoj i fizikalnoj terapiji, a usprkos velikoj incidenciji reumatskih bolesti koje izazivaju promjene u ovoj regiji, bolesnici s ovim promjenama rijetko su predmet kirurške intervencije. O iskustvima liječenja bolesnika s tumorima kraniocervikalnog prijelaza u Klinici za neurokirurgiju KBC-a Sestre milosrdnice govorio je prof. dr. sc. Boris Božić. Odluka o načinu liječenja neoplazme ove regije ovisi o tome radi li se o benignoj ili malignoj leziji. Kod benignih lezija imperativ je kirurška dekompresija neurovaskularnih struktura i resekcija samog tumora, dok je kod malignih lezija odluka o kirurškom liječenju načelno složenija. Za povoljan postoperativni ishod nužno je pažljivo preoperativno planiranje (MRI, DSA) te primjena neurokirurških tehnika koje više čuvaju lokalne neurovaskularne strukture. Prim. dr. Tatjana Nikolić iz Klinike za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, KBC Sestre milosrdnice u posljednjem je izlaganju govorila o fizijatrijsko-rehabilitacijskom pristupu bolesnicima s promjenama/bolestima u A-A regiji. U asimptomatskim slučajevima detektiranih promjena ovog područja rehabilitacija je usmjerena na edukaciju o boljoj kontroli glave i izbjegavanje ekstremnih pokreta ili rizičnih aktivnosti. Osobe sa simptomatskim promjenama ove regije nakon konzervativnog ili kirurškog liječenja i imobilizacije pristupaju rehabilitaciji koja je usmjerena na povećanje pokretljivosti cervikalne kralježnice i snaženje oslabljene muskulature te postizanje funkcionalne neovisnosti. U ranome postoperativnom periodu uz imobilizaciju ortozom započinje se s posjedanjem i vertikalizacijom uz hod prema bolesnikovoj toleranciji. Kada je nakon takve vrste zahvata postignuta koštana fuzija, započinje se s postupnom aktivnijom rehabilitacijom uz upotrebu analgetskih modaliteta fizikalne terapije. Tijekom rehabilitacije provode se vježbe opsega pokreta, istezanja i snaženja cervikalnih i paracervikalnih mišića, kao i m. trapeziusa i mišića gornjih ekstremiteta, a ne smije se zaboraviti na potrebu snaženja mišića donjih ekstremiteta koji najčešće oslabe zbog mirovanja ili neurološkog deficita, dok je očekivano trajanje rehabilitacije obično do 6 mjeseci. Sudionici simpozija konstruktivnom su raspravom i razmjenom iskustava pridonijeli kvaliteti ovog već tradicionalnog skupa. U povodu obilježavanja Svjetskog dana kralježnice Hrvatska liga protiv reumatizma, ogranak za Grad Zagreb organizirala je 13. listopada predavanje, održano u multimedijskoj dvorani KBC-a Sestre milosrdnice. Predavanje Kako sačuvati zdravlje kralježnice održala je predsjednica ogranka prim. mr. sc. Zoja Gnjidić. Istaknula je da briga za očuvanje zdravlja kralježnice počinje Reumatizam 2016;63(1):

40 Novosti / News brigom za opće zdravlje. Budući da nema valjanih dokaza da je moguće spriječiti degenerativne promjene, danas postoji niz preventivnih mjera koje mogu spriječiti bol/bolest i oštećenje kralježnice, odnosno sačuvati njezino zdravlje. Ako razumijemo mehanizme koji dovode do oštećenja kralježnice, većinu njih možemo ukloniti, a jedna od najvažnijih zadaća jest ostati aktivan, što je bio i moto predavanja. Ono je potaknulo mnoge na pitanja o rizicima i aktivnostima koje se preporučuju. U povodu Svjetskog dana artritisa i Svjetskog dana kralježnice Društvo reumatičara za djecu i odrasle, koje vodi prim. dr. mr. sc. Ksenija Berdnik-Gortan, organiziralo je u dvorani Tribine grada Zagreba predavanja za građanstvo. Predavači su bili prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles, koordinatorica Desetljeća koja je govorila o njemu od osnutka do danas s posebnim osvrtom na rad i ostvarenja u našoj zemlji, potom je dr. Vesna Budišin govorila o križobolji kako ju liječiti i spriječiti te mr. sc. Robert Saftić o tome kada primijeniti kirurški zahvat (minimalno invazivne metode) u liječenju. Prisutan je bio velik broj građana, a nakon izlaganja uslijedila su brojna pitanja predavačima uz živu raspravu. U Poreču je listopada god. održan XVII. godišnji kongres Hrvatskoga reumatološkog društva. Predavanje u spomen Dragi Čopu održao je prof. dr. sc. Laszlo Czirjak iz Pecsa Early diagnosis and risk assessment in patients with connective tissue diseases (Rana dijagnoza i ocjena rizika kod bolesnika s bolestima vezivnog tkiva). Dvije glavne teme bile su Osteoartritis i Reu matske bolesti i malignomi. Tijekom održavanja kongresa Hrvatskoga reumatološkog društva u Poreču, u Sekciji udruga bolesnika aktivno su sudjelovali i članovi ogranaka Hrvatske lige protiv reumatizma. Tema sekcije bila je: Kvantitativna klinička reumatologija s aspekta bolesnika. Liječnici, medicinske sestre i tehničari, fizioterapeuti i bolesnici bili su zajednički sudionici utrke Reumatlon, koju je organiziralo Hrvatsko reumatološko društvo 17. listopada god. Cilj utrke bio je podizanje svijesti u javnosti o reumatskim bolestima. Utrka je pokazala simboliku zajedničkih napora u skrbi o bolesnicima s reumatskim bolestima, gdje je bolesnik u središtu interesa. U povodu Svjetskog dana osteoporoze u Domu zdravlja Osijek prof. dr. sc. Jasminka Milas Ahić održala je predavanje Novosti u liječenju osteoporoze. Također, Klub Reuma iz Našica organizirao je u povodu Svjetskog dana osteoporoze u Hotelu Park u Našicama predavanje doc. dr. sc. Mire Kadoić pod naslovom Jeste li zaboravili na svoju osteoporozu?. U povodu Svjetskog dana osteoporoze u organizaciji Hrvatskog društva za kalcificirana tkiva, Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu i Hrvatskoga nacionalnog odbora Desetljeća kostiju i zglobova održan je 20. simpozij o osteoporozi u dvorani Miroslav Čačković na Medicinskom fakultetu u Zagrebu. Voditelj simpozija, koji je bodovala HLK, bio je akademik Slobodan Vukičević. Predavanje OSTEOGROW inovativna naprava za ubrzano cijeljenje kostiju održala je prof. dr. Lovorka Grgurević, a prim. dr. Tatjana Nikolić govorila je o trendovima u liječenju osteoporoze. Doc. dr. sc. Donatella Verbanac održala je predavanje pod naslovom Važnost mikrobiote u očuvanju zdravlja, a akademik Slobodan Vukičević govorio je o novostima u liječenju osteoporoze. Simpoziju je prisustvovao velik broj liječnika specijalista, specijalizanata i studenata. U okviru Desetljeća kostiju i zglobova , u organizaciji Hrvatskoga nacionalnog odbora, i ove je godine održan simpozij kojim je obilježen Svjetski dan traume. Simpozij je održan 31. listopada u multimedijskoj dvorani KBC-a Sestre milosrdnice. Tema simpozija bila je Liječenje prijeloma proksimalnog humerusa. Voditelji su bili prof. dr. sc. Aljoša Matejčić i prof. dr. sc. Simeon Grazio, a sama tema prikazana je s kirurške i rehabilitacijske strane. U sklopu predavanja Prijelomi proksimalnog humerusa i konzervativni postupci u liječenju prijeloma prim. dr. sc. Srećko Sabalić govorio je s čime se susreće kirurg donoseći odluku o vrsti kirurškog tretmana pri prijelomu proksimalnog humerusa, uzimajući pri tome u obzir vrstu prijeloma, kvalitetu kosti odnosno komorbiditet. Prim. mr. sc. Dragan Đurđević predavanjem Suvremeni postupci osteosinteze proksimalnog humerusa upoznao nas je s tehnikama kirurškog liječenja i važnosti individualnog pristupa pri izboru vrste osteosinteze za svakog pacijenta primjereno životnoj dobi i stabilnosti prijeloma. Predavanjem Artroplastika proksimalnog humerusa dr. Ivan Benčić objasnio je kada je aloartroplastika izbor liječenja kod prijeloma proksimalnog humerusa, izložio je indikacije za izbor vrste proteze te moguće komplikacije. Prim. dr. Tatjana Nikolić predavanjem Rehabilitacija bolesnika s prijelomima proksimalnog humerusa prikazala je ciljeve i faze rehabilitacije, rehabilitacijske tehnike, a posebno je bio zanimljiv prikaz slučaja kao fizijatrijsko-rehabilitacijski izazov. Također, govorila je o sekundarnoj prevenciji osteoporotskih prijeloma te njezinoj organizaciji pri provođenju interdisciplinarnog pristupa u Kliničkoj jedinici za rehabilitaciju traumatoloških bolesnika. Pod temom Fizioterapijske intervencije za povećanje mobilnosti zglobova ramenog obruča nakon prijeloma proksimalnog dijela humerusa Marina Horvat, dipl. physioth. (u koautorstvu s prof. Lukrecijom Jakuš) prikazala je podatke o učestalosti potrebe za fizioterapijskim intervencijama nakon prijeloma proksimalnog humerusa na temelju ankete iz više klinika i poliklinika na području grada Zagreba te predstavila tehnike za povećanje mobilnosti zglobova ramenog obruča. Zaključno, Hrvatski nacionalni odbor Desetljeća kostiju i zglobova potaknuo je tijekom organiziranje ili organizirao niz aktivnosti čime se pridonijelo napretku u stručnom radu, ali i u edukaciji bolesnika s reumatskim bolestima. Još jedanput napominjemo da je novi naziv međunarodne inicijative Opći savez za mišićno-koštane bolesti Desetljeća kostiju i zglobova. Jadranka Morović-Vergles Simeon Grazio 34 Reumatizam 2016;63(1):26 38

41 Novosti / News PFIZEROV REUMATOLOŠKI FORUM Zadar, listopada Zadru je od 2. do 4. listopada U održan Pfizerov reumatološki forum, stručni skup zanimljiva formata, na kojemu mlađi liječnici reumatolozi ili (sup)specijalizanti reumatologije predaju, a stručno ih povjerenstvo i slušateljstvo ocjenjuju. Skupu je pribivalo 65 većinom reumatologa i pedijatara, jedan dermatolog, kao i troje mladih reumatologa iz Slovenije. Moderatori su bili prof. dr. sc. Dušanka Martinović Kaliterna i prof. dr. sc. Simeon Grazio. Predavanja su održali ovi mlađi kolege: dr. Ivona Božić (KBC Split) Nužnost individualiziranog pristupa u liječenju biološkom terapijom, dr. Hana Skala Kavanagh (KBC Sestre milosrdnice) Simptomatska učinkovitost etanercepta i njegovi učinci na objektivne upalne znakove u ranome neradiografskom AxSpA, dr. sc. Joško Mitrović (KB Dubrava) Žarišna miopatija prikaz bolesnika, dr. sc. Mislav Cerovec (KBC Zagreb) Bolesnik s tumorom bubrega i biološka terapija prikaz bolesnika, dr. Iva Žagar (KBC Zagreb) Akutno koronarno zbivanje nakon primjene anti- TNF-blokatora nuspojava ili koincidencija?, dr. Marijan Frković (KBC Zagreb) Pojava psorijaze tijekom anti-tnf-terapije u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom i sindromom mikrodelecije 22q11.2, dr. sc. Ana Gudelj Gračanin (KB Dubrava) Osteoporoza kod SLE-a, dr. Aleksandar Ovuka (KBC Rijeka) Juvenilni spondiloartritis, dr. sc. Felina Anić (KBC Rijeka) Djelotvornost etanercepta u bolesnice s RA nakon sekundarne neučinkovitosti tociluzumaba i adalimumaba, dr. Željka Kardum (KBC Osijek) Prikaz bolesnika s morbus Behçet, dr. Silva Pukšić (KB Dubrava) Neutrofilna bolest prikaz bolesnice, dr. Iva Rukavina (KBC Zagreb) Mutacija kolagena tipa II (COL2AI) kao uzrok primarnog osteoartritisa, dr. Marko Barešić (KBC Zagreb) Primjena etanercepta kod bolesnika s ankilozantnim spondilitisom s preboljelom tuberkulozom pluća, dr. Saša Sršen (KBC Split) Neobičan slučaj mlade gospođice K. Sva su predavanja bila vrlo dobra i bilo je očito da su se predavači pripremili; pobjednica je prema ocjeni stručnog ocjenjivačkog suda bila dr. Iva Rukavina, a prema ocjeni slušateljstva najbolja je bila dr. sc. Felina Anić. Posljednji dan simpozija, pod predsjedanjem prof. dr. sc. Duške Martinović Kaliterna (KBC Split) i prof. dr. sc. Đurđice Babić Naglić (KBC Zagreb) održana su još tri stručna predavanja: prim. dr. Mirna Sentić (KBC Zagreb) MyClic, prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles (KB Dubrava) Psorijatični artritis i doc. dr. sc. Mislav Radić (KBC Split) Reuma toidni faktor i antitijela na citruli nirane proteine/peptide u reumatoidnom artritisu dijagnoza, liječenje i praćenje. Bio je to uspješan skup, u kojem su u prvom planu bile nade naše reumatologije, koje su dokazale da hrvatska reumatologija ima budućnost. Simeon Grazio X. TRADICIONALNI STRUČNI SKUP O BIOLOŠKIM LIJEKOVIMA Zagreb, 28. studenoga Zagrebu je 28. studenoga U održan još jedan tradicionalni skup o biološkim lijekovima. Radi se o već 10. simpoziju, koji se održava u predblagdansko vrijeme, ovaj put u nešto ranijem terminu, a treći put zaredom bio je u organizaciji tvrtke Pfizer (prethodnih godina to je bila tvrtka Pharmaswiss). Moderator skupa bila je prof. dr. sc. Jadranka Morović Vergles (KB Dubrava). Skupu je nazočilo 56 reumatologa, pedijatara i dermatologa. Predavanja su bila ova: doc. dr. sc. Nadica Laktašić- -Žerjavić (KBC Zagreb) Adherencija i suradljivost u liječenju reumatoidnog artritisa, prof. dr. sc. Marija Glasnović (KBC Osijek) Radna učinkovitost i drugi ishodi u reumatoidnom artritisu, prof. dr. sc. Simeon Grazio (KBC Sestre milosrdnice) Utjecaj debljine na učinkovitost TNF-alfa-inhibitora, doc. dr. sc. Višnja Prus (KBC Osijek) Mediji i biološka terapija, doc. dr. sc. Daniela Marasović Krstulović (KBC Split) Razlika između fuzijskog receptora i monoklonskih protutijela na TNF-alfa, prof. dr. sc. Srđan Novak (KBC Rijeka) Imunogeničnost u kliničkoj praksi, doc. dr. sc. Tatjana Kehler Imunogeničnost u kliničkoj praksi iskustva TTH Opatija. U drugom su dijelu neki od liječnika koji su bili na Godišnjem kongresu Američkoga reumatološkog društva (San Francisco, SAD) podijelili s nama novosti predstavljene na tom skupu. Predavači su bili doc. dr. sc. Mislav Radić (KBC Split), dr. sc. Miroslav Mayer (KBC Zagreb), prim. mr. sc. Frane Grubišić (KBC Sestre milosrdnice) i dr. Melanie-Ivana Čulo (KB Dubrava), a moderator ovog dijela simpozija bio je prof. dr. sc. Branimir Anić (KBC Zagreb). Nadamo se da će se ovaj korisni skup održati i sljedećih godina. Simeon Grazio Reumatizam 2016;63(1):

42 Novosti / News Trakošćanu je 26. i 27. veljače U održan prvi Hrvatski imunološki forum u organizaciji tvrtke MSD, koji je okupio reumatologe i gastroenterologe. Nakon regionalnih skupova bio je to prvi takav skup na nacionalnoj razini. Stručni dio započeo je 26. veljače s dva predavanja inozemnih predavača. Prof. Ivan Ferkolj, gastroenterolog iz Ljubljane, imao je predavanje Dokazani lijek u reumatologiji sada u rukama gastroenterologa, a prof. Denis Poddubnyy iz Berlina govorio je o temi Current treatment strategies in axial spondyloarthritis. Paralelno s gastroenterološkom sekcijom u reumatološkoj sekciji održana su ova predavanja: doc. dr. sc. Dražen Massari (Thalassotherapia Opatija) Perzistencija što nam to govori?, dr. Marko Barešić (KBC Zagreb) Perzistencija u kliničkoj praksi: podaci iz nacionalnih registara, dr. sc. Miroslav Mayer (KBC Zagreb) MSD IMUNOLOŠKI FORUM Trakošćan, 26. i 27. veljače Klinička praksa u Hrvatskoj: reumatoidni artritis i doc. dr. sc. Mislav Radić (KBC Split) Klinička praksa u Hrvatskoj: seronegativni spondiloartritis (moderatori prof. dr. sc. Dušanka Martinović Kaliterna i prof. dr. sc. Srđan Novak). U sljedećem bloku održana su predavanja: doc. dr. sc. Porin Perić (KBC Zagreb) Važnost postizanja ciljeva liječenja: pridržavamo li se smjernica?, doc. dr. sc. Dijana Perković (KBC Split) Imunogeničnost i optimizacija terapije, prof. dr. sc. Jasminka Milas Ahić (KBC Osijek) Optimizacija liječenja bolesnika s reumatoidnim artritisom i prof. dr. sc. Marija Glasnović (KBC Osijek) Rana dijagnoza i ciljevi liječenja psorijatičnog artritisa (moderatori: doc. dr. sc. Tatjana Kehler i prof. dr. sc. Simeon Grazio). Daljnja predavanja su bila: dr. sc. Joško Mitrović (KB Dubrava) Perspektiva liječnika u odabiru terapije, doc. dr. sc. Daniela Marasović Krstulović Sudjelovanje bolesnika u odabiru terapije, dr. sc. Ana Gudelj Gračanin Kvaliteta života i radna produktivnost bolesnika s upalnim reumatskim bolestima i prof. dr. sc. Tea Schnurrer-Luke-Vrbanić Implementacija mjera minimizacije rizika (moderatori: prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles i doc. dr. sc. Višnja Prus). U posljednjoj, zajedničkoj sekciji održana su predavanja: prim. dr. Mirna Sentić i dr. sc. Marko Brinar Integrirani pristup: enteropatska artropatija/artropatska enteropatija, prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles i prof. dr. sc. Željko Krznarić Stajalište stručnih društava vezano uz primjenu biosličnih lijekova te dr. Vasilisa Sazonov Vrijednost podataka iz opservacijskih studija. Bio je to uspješan stručni skup, za koji se nadamo da je početak jedne tradicije. Simeon Grazio DRUGI BALKANSKI FORUM O UPALI Osijek ožujka Osijeku je od 4. do 6. ožujka U održan Drugi balkanski forum o upali, regionalni međunarodni sastanak, koji je okupio stručnjake reumatologe i dermatologe iz Hrvatske i susjednih država (90 iz Hrvatske, 25 iz Srbije, 15 iz Bosne i Hercegovine, 10 iz Slovenije te po 5 iz Crne Gore, Makedonije i Albanije). Tema skupa bila je Liječenje kroničnih upalnih bolesti u reumatologiji i dermatologiji. Hrvatski reumatolozi imali su istaknutu ulogu. U temi Dileme u optimizaciji biološke terapije jedan od moderatora bila je prof. dr. sc. Dušanka Martinović Kaliterna, a predavanje je održao prof. dr. sc. Srđan Novak o temi Što s bolesnikom koji ima hepatitis, a potrebna mu je biološka terapija? Koliko nas zabrinjavaju malignomi?, dok je u sekciji predavanja posljednjeg dana simpozija jedan od moderatora bila prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles, a predavanja su održali prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles (Suradnja obiteljskog liječnika i reumatologa), doc. dr. sc. Porin Perić (Uloga dijagnostičkog ultrazvuka u reumatoidnom artritisu), prof. dr. sc. Simeon Grazio (Debljina i učinkovitost TNF- -alfa-inhibitora) i prof. dr. sc. Dušanka Martinović Kaliterna (Važnost individualnog probira bioloških lijekova). U radionicama su u temi Dječja reumatologija prezentacije imali prof. dr. sc. Miroslav Harjaček (Patofiziologija kroničnog sinovitisa u djece od kreveta do laboratorija i obrnuto), doc. dr. sc. Alenka Gagro (Juvenilni kronični artritis u djece s primarnim imunodeficijencijama) i prof. dr. sc. Marija Jelušić (Prekid biološke terapije tijekom liječenja djece s juvenilnim idiopatskim artritisom). U temi Sekundarna neučinkovitost biološke terapije, u kojoj je jedan od moderatora bila prof. dr. sc. Jasminka Milas Ahić, prezentacije su imali doc. dr. sc. Mislav Radić (Imunogeničnost u kliničkoj praksi iskustva KBC-a Split) i doc. dr. sc. Tatjana Kehler (Imunogeničnost u kliničkoj praksi iskustva TTH Opatija), dok su u temi Vođenje bolesnika s upalnim reumatskim bolestima, u kojoj je jedan od moderatora bila i doc. dr. sc. Daniela Marasović Krstulović, prezentacije imali prim. mr. sc. Frane Grubišić (Međusobna očekivanja liječnika i bo- 36 Reumatizam 2016;63(1):26 38

43 Novosti / News lesnika od biološke terapije), dr. sc. Joško Mitrović (Reumatoidni artritis i arterijska hipertenzija) i prof. dr. sc. Tonko Vlak (Promjena paradigme o rehabilitaciji upalnih reumatskih bolesti). U temi Psorijaza i psorijatični artritis prezentaciju je imala prof. dr. sc. Marija Glasnović (Nova era u liječenju psorijaze i psorijatičnog artritisa), u temi Otvorena pitanja u upalnim reumatskim bolestima, u kojoj je jedan od moderatora bila prof. dr. sc. Tea Schnurrer-Luke-Vrbanić, prezentacije su imali doc. dr. sc. Daniela Marasović Krstulović (Promjena terapije u spondiloartritisima), prim. dr. Mirna Sentić (Monoterapija kada, kako, zašto?), a u temi Profil sigurnosti kod biološke terapije, u kojoj je jedan od moderatora bila doc. dr. sc. Višnja Prus, prezentacije su imali dr. sc. Miroslav Mayer (Tromboembolijski i kardiovaskularni rizici u bolesnika na biološkoj terapiji), prof. dr. sc. Asja Stipić Marković (Desenzibilizacija), doc. dr. sc. Dražen Massari (Alergijske reakcije na lijek desenzibilizacija prikaz slučaja) i prim. dr. Dubravka Bosnić (Zamka u liječenju artritisa). Bio je to drugi uspješni ovakav skup za koji se nadamo da će se ponoviti. Simeon Grazio Solarisu je 29. i održana tradicionalna Reumato- U loška akademija u organizaciji tvrtke Roche, ove godine u suradnji s tvrtkama Novartis i Sobi. Skup je počeo pozdravnom riječi prof. dr. sc. Branimira Anića, predsjednika Hrvatskoga reumatološkog društva HLZ-a. Prva sekcija simpozija bila je Biološka terapija u liječenju RA Što nam govore podaci iz registara (moderatori: prof. dr. sc. Srđan Novak, prof. dr. sc. Branimir Anić). Predavanja su bila: Usporedba učinkovitosti biološke terapije u liječenju RA noviji podaci (prof. dr. sc. Srđan Novak, KBC Rijeka), Što nakon neučinkovitosti TNF-alfa-inhibitora u liječenju RA? (prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles, KB Dubrava), Što nakon neučinkovitosti TNF- -alfa-inhibitora u liječenju pjia? (dr. med. Mandica Vidović, KBC Sestre milosrdnice), Učinak pušenja na učinkovitost biološke terapije u RA? (prof. dr. sc. Branimir Anić, KBC Zagreb), Preferencije bolesnika vlastito istraživanje (doc. dr. sc. Daniela Marasović Krstulović, KBC Split). Uslijedila je sekcija Zanimljivosti iz reumatološke ambulante (moderator: prof. dr. REUMATOLOŠKA AKADEMIJA INTERLEUKIN NETWORKING Solaris, Šibenik, travnja sc. Jadranka Morović-Vergles), s predavanjima: Neoperativno liječenje Dupuytrenove kontrakture (prof. dr. sc. Davor Jurišić, KBC Rijeka), Hereditarni angioedem (prof. dr. sc. Jadranka Morović-Vergles, KB Dubrava) i Prikaz bolesnika (dr. Silva Pukšić, KB Dubrava). Sljedeći dan prva je tema bila Lijek Roactemra sc. (moderatori doc. dr. sc. Tatjana Kehler i doc. dr. sc. Višnja Prus), a predavanja su bila Roactemra sc. real world data (doc. dr. sc. Tatjana Kehler, SB Thalassotherapia Opatija), Lijek Roactemra sc. kada započeti sa supkutanom primjenom? (doc. dr. sc. Nadica Laktašić-Žerjavić, KBC Zagreb), Važnost biološke monoterapije (prof. dr. sc. Marija Glasnović, KBC Osijek), Monoterapija lijekom Roactemra prikaz bolesnika (dr. Tatjana Zekić, KBC Rijeka). Sljedeća je sekcija bila Novosti u reumatologiji (moderatori: prof. dr. sc. Duška Martinović Kaliterna, prof. dr. sc. Simeon Grazio). Prezentacije u toj sekciji bile su: Novosti u liječenju sistemske skleroze (prof. dr. sc. Duška Martinović Kaliterna i doc. dr. sc. Mislav Radić, KBC Split), MAS sindrom (prof. dr. sc. Marija Jelušić-Dražić, KBC Zagreb), Rituksimab u reumatologiji (prof. dr. sc. Jasminka Milas Ahić, KBC Osijek), Što nakon rituksimaba? (doc. dr. sc. Višnja Prus, KBC Osijek), Nove ACR smjernice Prijedlog novih HRD smjernica? (prof. dr. sc. Simeon Grazio, KBC Sestre milosrdnice). Jedna sekcija skupa bila je posvećena novom lijeku sekukinumabu u liječenju PSA i AS (prof. dr. sc. Branimir Anić, KBC Zagreb). Posljednja sekcija skupa bila je Unmet medical needs (moderatori: doc. dr. sc. Miro Mayer, dr. sc. Joško Mitrović), a predavanja su bila: Gigantocelularni arteritis i polimialgija reumatika (dr. Marko Barešić, KBC Zagreb), Castlemanova bolest (dr. sc. Miroslav Mayer, KBC Zagreb i doc. dr. sc. Dijana Perković, KBC Split) te Preferencije bolesnika ili zašto odabrati inhibiciju IL-6 u RA uz prikaz bolesnika (dr. sc. Joško Mitrović, KB Dubrava; dr. Frane Grubišić, KBC Sestre milosrdnice; prim. dr. Nives Štiglić-Rogoznica, KBC Rijeka). Nakon svake sekcije bila je plodna rasprava. Dokazalo se još jedanput da je Reumatološka akademija uspješan i koristan simpozij. Simeon Grazio Reumatizam 2016;63(1):

44 Novosti / News STRUČNA PREDAVANJA HRVATSKOG REUMATOLOŠKOG DRUŠTVA U Uz ostale stručne skupove, prvenstveno Godišnji kongres, Hrvatsko reumatološko društvo HLZ-a je u organiziralo i sastanke u velikoj predavaonici Hrvatskoga liječničkoga zbora u Zagrebu, na kojima su održana stručna predavanja. Dana održana su predavanja: prof.dr.sc. Jasminka Milas- -Ahić: Osteoporoza i reumatoidni artritis i doc.dr.sc. Nadica Laktašić- -Žerjavić: Osteoporoza u ankilozantnom spondilitisu. Branimir Anić Ispravak Correction ERRATUM U tekstu prof. dr. sc. Theodora Dürrigla u povodu smrti prof. dr. Hansa Georga Fassbendera, objavljenom u časopisu Reumatizam 2015;62(2):36 potkrala se pogreška, u kojoj umjesto Jean Paul piše Jean Paul Sartre. Stoga pretposljednja rečenica trećeg odlomka od kraja navedenog članka treba glasiti: Veoma je volio klasičnu glazbu, napose Brucknera i Dvořaka, mnogo je čitao (osobito mu je drag bio Jean Paul) i putovao. Ovom prilikom ispričavamo se autoru, prof. dr. sc. Theodoru Dürriglu na ovoj nenamjernoj pogrešci. Uredništvo časopisa Reumatizam 38 Reumatizam 2016;63(1):26 38

45 Upute autorima / Instructions for authors UPUTE AUTORIMA O ČASOPISU Reumatizam je službeni recenzirani časopis Hrvatskoga reumatološkog društva Hrvatskoga liječničkog zbora. Izlazi dva puta godišnje. Objavljuje uvodnike, znanstvene radove, stručne radove, kratka priopćenja, pregledne radove, preliminarna izvješća i prikaze bolesnika. Informira reumatologe o novostima u kliničkom i nekliničkom djelokrugu rada. Također, u časopisu se periodično kao suplement objavljuju sažetci ili cjeloviti radovi s kongresa i simpozija. Časopis čitatelju daje bitne informacije o dijagnostičkim i terapijskim procedurama, odnosno pružanju sveobuhvatne skrbi osobama oboljelima od reumatskih bolesti i stanja. Radovi su napisani hrvatskim ili engleskim jezikom, a objavljeni su uz uvjet da nisu prethodno publicirani u istom obliku. Reumatizam je indeksiran u MEDLINE/PubMed (Index Medicus) i Scopusu. Sadržaj iz časopisa Reumatizam smije se bez naknade koristiti u nastavne i istraživačke svrhe, uz potpuno navođenje izvora. Svaka druga uporaba zabranjena je bez izričitog dopuštenja izdavača. PREDAJA RADA / OBJAVA RUKOPISA Objavljuju se članci na hrvatskom jeziku (s naslovom, sažetkom, ključnim riječima te naslovom i legendom tablica i slika na engleskom jeziku) ili na engleskom jeziku (s naslovom, sažetkom, ključnim riječima te s naslovom i legendom tablica i slika na hrvatskom jeziku). Upute autorima sukladne su uputama u članku: International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly work in Medical Journals (Preporuke za provođenje, prikazivanje, uređivanje i objavljivanje radova u medicinskim časopisima) koje su dostupne na: Za tekstove na engleskom jeziku preporučuje se da autori koji nisu izvorni govornici engleskog jezika potraže savjet stručnjaka radi točnog i kvalitetnog prijevoda. Izdavač može osigurati takvu uslugu uz plaćanje. Rukopisi se dostavljaju u papirnatom obliku (tri identična računalna ispisa), zajedno s elektroničkom verzijom napisanom u formatu Microsoft Word na CD-u, DVDu, USB-sticku ili elektroničkom poštom (uz prethodni dogovor s glavnim urednikom) na adresu: Reumatizam, Uredništvo, Klinika za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice, Vinogradska 29, Zagreb, Hrvatska (e-adresa: glavni-urednik-reumatizam@reumatologija.org). Radovi se ne objavljuju prema redoslijedu prispijeća rukopisa u uredništvo časopisa. Rukopisi i ostali dostavljeni materijali pošiljateljima se ne vraćaju. AUTORSTVO Osobe određene kao autori moraju se kvalificirati za autorstvo. Svaki autor treba dostatno sudjelovati u izradi rada kako bi preuzeo javnu odgovornost za odgovarajući dio sadr žaja rada, a svi autori trebaju preuzeti odgovornost za cjelokupan rad od početka rada do njegove objave. Svi koji su sudjelovali u radu, a nisu autori, trebaju biti spomenuti u zahvali. Uz rukopis treba priložiti pisanu izjavu da rad prethodno nije bio objavljen ili ponuđen/prihvaćen za objavu u nekom drugom časopisu, da su ga pročitali i odobrili svi autori te izjavu da ne postoji financijski ili bilo kakav drugi sukob interesa. Također, uz rukopis treba priložiti i izjavu o prijenosu autorskih prava na časopis. PRIPREMA RADA / RUKOPISA Tekst treba biti otisnut slovima veličine 12 točaka na bijelom papiru formata A4 ( mm) samo s jedne strane s dvostrukim proredom, uključujući i naslovnu stranicu, sažetak, tekst, zahvale, izjavu o sukobu interesa, referencije, tablice i legende. Lijeva margina treba biti široka 35 mm, a desna margina te gornji i donji rub 25 mm. Sve stranice, uključujući naslovnu, trebaju imati redni broj u donjem desnom kutu. Tekst znanstvenog ili stručnog rada treba sadržavati: naslovnu stranicu, sažetak i ključne riječi, uvod, materijal i metode, rezultate, raspravu, zaključke, zahvale (opcionalno), izjavu o sukobu interesa, referencije, tablice, legende i slike. Pregledni radovi mogu biti opsega do 15 stranica (uključujući tablice i slike), znanstveni i stručni radovi do 12 stranica (uključujući tablice i slike), prikazi bolesnika do 8 stranica (uključujući tablice i slike). Kratka priopćenja i preliminarna izvješća opsega su do 4 stranice (uključujući tablice i slike) i do 15 referencija. NASLOVNA STRANICA Na naslovnoj stranici treba biti naslov rada (mora biti sažet, jasan i informativan) na hrvatskom i engleskom jeziku i puno ime svakog od autora. U sljedećem redu treba navesti puni naziv ustanove, ulicu i broj, grad i državu autora. Ako su u izradi rada sudjelovali autori iz različitih ustanova, za svakog od njih poslije imena i prezimena te prije navoda ustanove treba napisati odgovarajući broj u superskriptu. Slijedi ime i prezime te puna adresa autora za dopisivanje u vezi s radom, njegov/njezin telefonski broj, broj faksa i adresa. SAŽETAK I KLJUČNE RIJEČI Druga stranica treba sadržavati sažetak na hrvatskom i engleskom jeziku (do 300 riječi) u kojem su navedeni cilj studije ili istraživanja, osnovni postupci, najvažnija otkrića te osnovni zaključci. U sažetku valja naglasiti nove i važne aspekte studije ili opservacije. Ispod sažetka autori trebaju navesti četiri do deset ključnih riječi ili kratkih pojmova na hrvatskom i engleskom jeziku koji će pomoći pri indeksiranju članka i mogu se objaviti uz sažetak. Za ključne riječi treba se koristiti pojmovima iz popisa Medical Subject Headings (MeSH) Index Medicusa. Općenite, pluralne i mnogostruke koncepte (primjerice uz uporabu i, ili ) treba izbjegavati. Sažetak ne smije sadržavati navode referencija. UVOD U uvodu se navodi svrha rada i razlog provođenja studije ili opservacije. Preporučuje se navesti samo relevantne referencije, bez podataka ili zaključaka iz rada. Reumatizam 2016;63(1) 39

46 Upute autorima / Instructions for authors MATERIJAL I METODE Navodi se odabir i sve važne karakteristike ispitanika ili laboratorijskih životinja koje su studirane ili opservirane. Treba detaljno specificirati značenje deskriptora te objasniti kako su prikupljeni podatci, identificirati metode, aparate (s nazivom proizvođača u zagradi) te postupke s dovoljnim brojem detalja da bi se rezultati mogli reproducirati. Za metode treba navesti referencije ili detaljno opisati nove metode ili one metode koje su znatnije modificirane, navodeći razlog njihova korištenja i procjene njihovih ograničenja. Za lijekove i kemikalije moraju se rabiti generička imena. Sve veličine trebaju biti izražene u SI jedinicama. U tekstovima na hrvatskom jeziku koristi se decimalni zarez, a u tekstovima na engleskom decimalna točka. ETIKA / ETIČKI STANDARDI U radovima koji se bave eksperimentima na ljudima jasno treba navesti da su postupci provedeni sukladno etičkim standardima institucijskog ili regionalnog odbora odgovornog za izvođenje eksperimenata na ljudima te u skladu s Helsinškom deklaracijom iz godine, revidiranom godine. Ne smije se navoditi ispitanikovo ime i/ili prezime, osobito u ilustrativnim materijalima. U radovima koji se bave eksperimentima na životinjama treba navesti da je poštovan institucionalni ili nacionalni pravilnik o brizi o laboratorijskim životinjama i njihovu korištenju. STATISTIČKA OBRADA Treba iscrpno opisati statističke metode kako bi se obrazovanom čitatelju koji ima pristup originalnim podatcima dala mogućnost da potvrdi navedene rezultate. Gdje god je to moguće zaključke treba kvantificirati i prezentirati odgovarajućim indikatorima pogreške ili odstupanja od mjerenja. Treba navesti korišteni računalni program. REZULTATI Rezultati se izlažu logičnim slijedom u tekstu, tablicama i ilustracijama. U tekstu se ne ponavljaju svi podatci iz tablica ili ilustracija već se naglašavaju ili sažimaju samo bitna opažanja. RASPRAVA Treba naglasiti nove i bitne aspekte studije te zaključke koji proistječu iz nje. Ne preporučuje se detaljno ponavljati podatke ni bilo koje druge materijale koji su navedeni u uvodnom dijelu ili u dijelu s rezultatima. U dijelu za ras pravu treba objasniti važnost dobivenih rezultata i njihova ograničenja, uključujući i implikacije vezane uz buduća istraživanja, ali uz izbjegavanje izjava i zaključaka koji nisu potpuno potvrđeni dobivenim podatcima. Opažanja iz ove studije treba usporediti s ostalim relevantnim studijama. Kad je potrebno, mogu se navesti nove hipoteze uz jasno naglašavanje da su nove. ZAKLJUČCI Zaključci se izvode na osnovi vlastitih rezultata, odvojeno od rasprave. KRATICE Treba rabiti samo standardne kratice. Puni pojam za koji se rabi kratica mora biti naveden pri prvom korištenju kratice u tekstu, osim ako je riječ o standardnim kraticama mjernih jedinica. Kratice treba izbjegavati u naslovu rada. SIMBOLI U tekstu se simboli moraju objasniti. U dodatku se može navesti iscrpan popis simbola. TABLICE Tablice se pišu s dvostrukim proredom na posebnoj stranici. Tablice se ne smiju slati kao fotografije. Svaka tablica mora imati naslov i redni broj prema redoslijedu pojavljivanja u tekstu. Tablica mora biti pregledna i jednostavna. Primjedbe trebaju biti napisane ispod tablice, uz oznaku u tablici malim slovima u superskriptu. Tablice ne bi trebale ponavljati rezultate koji su prezentirani bilo gdje drugdje u radu (npr. u grafikonu). SLIKE/ILUSTRACIJE Sve ilustracije trebaju biti profesionalno nacrtane ili snimljene. Slova, brojevi i simboli moraju biti čitljivi i u smanjenom obliku u kojem će se objaviti. Svaka fotografija mora imati broj prema redoslijedu pojavljivanja u tekstu, ime autora i označenu gornju stranu. Svaki crtež mora imati broj prema redoslijedu pojavljivanja u tekstu i označenu gornju stranu. Crteži trebaju biti izrađeni ili otisnuti crnom tintom na bijelom papiru. Otisci u boji ili fotokopije nisu pogodni za reprodukciju. Fotokopije fotografija nisu prihvatljive. Fotografije osoba mogu se objavljivati samo uz pismeno dopuštenje osobe na fotografiji ili osoba mora biti neprepoznatljiva. Preuzete slike i tablice iz drugih izvora treba popratiti dopuštenjem njihova izdavača i autora. Ako se dostavljaju u elektroničkom obliku, slike/ilustracije moraju biti u formatu TIFF ili JPEG visoke kvalitete, najmanje širine 1500 piksela. Ilustracije u ostalim formatima mogu biti prihvaćene isključivo uz prethodno odobrenje uredništva. Uredništvo pridržava pravo ne objaviti ilustracije koje ne zadovoljavaju ove uvjete. ZAHVALA U zahvali treba navesti sve suradnike koji nisu zadovoljili kriterije za autorstvo, poput osoba koje su pružile tehničku podršku pomoć pri pisanju ili predstojnika koji je pružio opću podršku. Financijska i materijalna potpora također treba biti navedena. IZJAVA O SUKOBU INTERESA Autori moraju izjaviti postoji li financijski odnos između njih i organizacije/tvrtke koja je sponzorirala istraživanje. Ova bilješka mora se dodati u odvojenom odjeljku prije popisa literature. Ako nema sukoba interesa, autori trebaju napisati: Autori izjavljuju da nisu u sukobu interesa. LITERATURA Literatura se navodi primjenom vancouverskih pravila koja propisuju numerički način citiranja, prema preporukama američke National Library of Medicine. Najčešći primjeri mogu se naći u članku ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals: Sample References ( gov/bsd/uniform_requirements.html). Detaljne upute mogu 40 Reumatizam 2016;63(1)

47 Upute autorima / Instructions for authors se naći u knjizi Citing Medicine ( gov/books/nbk7256). Literaturu u tekstu, tablicama i legendama treba navoditi arapskim brojevima u zagradi, prema redoslijedu pojavljivanja. Ako brojeva ima više, odvajaju se zarezima. U popisu literature autori i/ili urednici navode se prezimenom/prezimenima i inicijalima imena. Iza inicijala ne stavlja se točka, osim ako je riječ o inicijalu neposredno prije naslova. Ako autora/urednika ima više, odvajaju se zarezima. Ako ih ima više od šest, nakon prva tri treba napisati i sur., a ostale ispustiti. U naslovu se velika slova rabe samo za početno slovo prve riječi u naslovu i u riječima koje se uobičajeno pišu velikim slovima. Kad se navode brojevi stranica, treba ispustiti iste početne znamenke stranica (npr postaje 123-5). Na kraju svake referencije stavlja se točka, osim ako referencija završava navođenjem URL-a. U tekstovima na engleskom jeziku pri navođenju radova objavljenih na drugim jezicima preporučuje se navesti naslov na engleskom (ako postoji) ili ga prevesti na engleski (u tom slučaju treba ga staviti u uglate zagrade), a na kraju se navodi izvorni jezik rada. Pri navođenju prihvaćenih, ali još neobjavljenih radova, na kraju treba dodati: U tisku. Autori trebaju dobiti pismeno odobrenje za citiranje takvog rada zajedno s potvrdom da je rad prihvaćen za objavu. Članak u časopisu Naslovi časopisa trebaju se navoditi uobičajenim skraćenicama (NLM Title Abbreviation) koje se mogu naći u katalogu National Library of Medicine ( gov/nlmcatalog/journals). Za časopise se ne navodi izdavač. Obvezno se navode godište, volumen i stranice časopisa. Ako časopis ima kontinuiranu paginaciju, može se izostaviti mjesec/broj u godištu časopisa i pripadajuća zagrada. [Primjer] Članak iz časopisa, više od šest autora: 1. Ćurković B, Babić-Naglić Đ, Morović-Vergles J, i sur. Prijedlog primjene bioloških lijekova u reumatoidnom artritisu. Reumatizam. 2010;57(1): [Primjer] Članak iz časopisa, kontinuirana paginacija: 2. Ritchlin CT. From skin to bone: translational perspectives on psoriatic disease. J Rheumatol. 2008;35: [Primjer] Članak iz suplementa: 3. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis. 2005;64(Supl 2): ii14 7. Knjige Obvezno se navode mjesto izdanja, izdavač i godina izdanja. Brojevi stranica navode se samo kada se citira dio knjige. [Primjer] Knjiga (autori): 4. Walker JM, Helewa A. Physical rehabilitation in arthritis. 2. izd. St. Louis: Saunders; [Primjer] Knjiga (urednici): 5. Isenberg DA, Maddison PJ, Woo P, Glass D, Breedveld FC, urednici. Oxford texbook of rheumatology. 3. izd. New York: Oxford University Press; [Primjer] Poglavlje u knjizi: 6. Vasey FB, Espinoza LR. Psoriatic arthritis. U: Calin A, urednik. Spondyloarthropathies. Orlando: Grune and Stratton; str Izlaganje na znanstvenom skupu Ako je izlaganje objavljeno u časopisu ili suplementu, treba slijediti upute za časopis ili suplement. Ako su izlaganja objavljena u knjizi, nakon naslova knjige dodaje se napomena Zbornik izlaganja na, naziv skupa te vrijeme, mjesto i država održavanja. [Primjer] Izlaganje na znanstvenom skupu, objavljeno u suplementu: 7. Matucci Cerinic M, Pignone A. The early diagnosis of rheumatoid arthritis (RA). Reumatizam. 1997;44 (Supl):1. [Primjer] Izlaganje na znanstvenom skupu, objavljeno u knjizi: 8. Babić-Naglić Đ. Fizička aktivnost i vježbe. U: Ivanišević G, urednik. Talasoterapija, kineziterapija i aromatera pija u Hrvatskoj. Zbornik izlaganja na 14. lošinjskoj školi prirodnih ljekovitih činitelja; 2013 Ruj 6-7; Veli Lošinj, Hrvatska. Zagreb: Hrvatski liječnički zbor; str [Primjer] Zbornik izlaganja na znanstvenom skupu (knjiga): 9. Gordon DA, urednik. Immune reactions and experimental models in rheumatic diseases. Zbornik izlaganja na Četvrtoj kanadskoj konferenciji o istraživanju reumatskih bolesti; 1970 Lis 15-17; Toronto, Kanada. Toronto: University of Toronto Press; Mrežne publikacije Citati mrežnih publikacija trebaju uključivati datum pristupa i URL, osim ako je riječ o publikaciji koja ima DOI. [Primjer] Članak iz časopisa na internetu: 10. Mak A, Kow NY. The pathology of T cells in systemic lupus erythematosus. J Immunol Res [Internet] [pristup 2014 Svi 25];2014: Dostupno na: http: // [Primjer] Članak iz časopisa na internetu, sadrži DOI: 11. Vivar N, Van Vollenhoven RF. Advances in the treatment of rheumatoid arthritis. F1000Prime Rep Svi 6;6:31. doi: /P6-31. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC [Primjer] Knjiga/monografija na internetu: 12. Chen Q, urednik. Osteoarthritis diagnosis, treatment and surgery [Internet]. Rijeka: InTech; 2012 [pristup 2013 Lis 8]. Dostupno na: [Primjer] Mrežna stranica: 13. Hrvatsko reumatološko društvo [Internet]. Zagreb: Hrvatsko reumatološko društvo HLZ-a; c2014 [pristup 2014 Tra 1]. Dostupno na: org/pocetna.aspx PROCES OCJENE RADA Proces ocjene rada provodi se anonimno. Svaki rad šalje se dvojici recenzenata, a preslik njihova mišljenja dostavlja se anonimno autoru. Autor treba uzeti u obzir mišljenja recenzenata u izradi konačne verzije rada ili argumentirano obrazložiti svoje mišljenje. Uredništvo zadržava pravo prilagoditi stil rada određenim standardima ujednačenosti. Reumatizam 2016;63(1) 41

48 Upute autorima / Instructions for authors INSTRUCTIONS FOR AUTHORS ABOUT THE JOURNAL Reumatizam (Rheumatism) is the official peer-reviewed journal of the Croatian Medical Association s Society for Rheumatology. It appears twice a year and publishes editorials, scientific and professional papers, short communications, review papers, preliminary reports, and case reports. It informs professionals in the field of rheumatology on developments in clinical and non-clinical aspects of their work. Additionally, supplements with abstracts or full texts presented at congresses or symposia are periodically published. The journal presents relevant information on diagnostic and therapeutic procedures, as well as on providing comprehensive care for individuals affected by rheumatic diseases and conditions. The papers are written in English or Croatian, and are published under the condition that they were not previously published in the same form. Reumatizam is indexed by MED- LINE/PubMed (Index Medicus) and Scopus. The content of the journal Reumatizam may be used free of charge for educational and research purposes, with full reference to the source. Any other use is prohibited, except with explicit prior permission from the publisher. PAPER SUBMISSION / MANUSCRIPT PUBLICATION Articles are published in the Croatian (with title, abstract, keywords, table and figure titles and legends in English) or English languages (with title, abstract, keywords, table and figure titles and legends in Croatian). Instructions to Authors are in accordance with the instructions in the article: International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, available at: For texts in English, authors who are not native speakers are advised to seek professional assistance to ensure the accuracy and quality of the translation. The publisher can provide such service upon payment. Manuscripts are submitted on paper (three identical computer printouts) accompanied by an electronic version written in Microsoft Word format on a CD, DVD, or USB stick, or by (upon previous agreement with the Editor-in- Chief) to: Reumatizam, Editorial Board, Klinika za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice, Vinogradska 29, Zagreb, Croatia ( glavni-urednik-reumatizam@reumatologija.org). The order in which papers are published does not correspond to the order by which manuscripts have reached the editorial board. Manuscripts and other submitted materials will not be returned. AUTHORSHIP Persons designated as authors must qualify for authorship. Each author should have sufficiently participated in creating the paper in order to be able to take public responsibility for the appropriate portion of its content, and all authors should take responsibility for the paper as a whole, from its inception to the published form. All others who have participated in the work but are not authors should be mentioned in the acknowledgments. Manuscripts should be accompanied by a written declaration that the paper has not been previously published or sub- mitted/accepted for publication elsewhere, and that it has been read and approved by all the authors, as well as by a declaration on absence of any financial or other confl ict of interest. Additionally, the manuscript should be accompanied by a declaration of copyright transfer to the journal. PREPARATION OF PAPER / MANUSCRIPT The text should be printed in 12-point sized letters on white bond ISO A4 paper ( mm), double spaced on one side only, including the title page, abstract, text, acknowledgments, declaration on conflict of interest, references, tables, and legends. The left margin should be 35 mm wide, while the right, top, and bottom margins should all be 25 mm. All pages, including the title page, should be consecutively numbered in the lower right-hand corner. The text of a scientific or professional paper should contain: title page, abstract and keywords, introduction, materials and methods, results, discussion, conclusions, acknowledgments (optional), declaration on conflict of interest, references, tables, legends, and figures. Review papers should not exceed 15 pages (including tables and figures), scientific and professional papers should not exceed 12 pages (including tables and figures), and case reports should not exceed 8 pages (including tables and figures). Short communications and preliminary reports should not exceed 4 pages (including tables and figures) and 15 references. TITLE PAGE The title page should contain the title of the paper (which must be concise, clear, and informative) in the Croatian and English languages, and the full name of each author. In the next line the institutional affiliation of the author(s) should be listed, with the full name of the institution, street, house number, city, and country. If the authors of the paper have different institutional affiliations, after every name and surname, as well as before each affiliation, a corresponding number should be written in superscript. This should be followed by the name, surname, and full address of the author responsible for correspondence, along with his/her phone number, fax number, and address. ABSTRACT AND KEYWORDS The second page should contain the abstract in the Croatian and English languages (up to 300 words), stating the purpose of the study or investigation, the basic procedures, main findings, and principal conclusions. The abstract should emphasize new and important aspects of the study or observation. Below the abstract authors should list four to ten keywords or short phrases in Croatian and English, which will help indexers to cross-index the article and may be published with the abstract. Terms from the Index Medicus Medical Subject Headings (MeSH) list should be used. General and plural terms, and multiple concepts (for example using and, or ) should be avoided. The abstract must not contain references. INTRODUCTION The introduction section should state the purpose of the paper and the aim of the study or observation. It is recommended to include relevant references only, without the data or conclusions from the paper. 42 Reumatizam 2016;63(1)

49 Upute autorima / Instructions for authors MATERIAL AND METHODS The selection criteria and all important characteristics of the studied or observed human subjects or laboratory animals should be stated in this section. The author(s) should specify the meaning of the descriptors in detail, explain how the data was collected, and identify methods, devices (with the manufacturer s name in parentheses), and procedures in sufficient detail to allow others to reproduce the results. For established methods references should be provided, while new or substantially modified methods should be described in detail, alongside with the reasons for their use and estimates of their limitations. For drugs and chemicals generic names must be used. All measurements should be expressed in SI units. In texts in Croatian decimal commas are to be used, and in texts in English decimal points. ETHICS / ETHICAL STANDARDS In papers dealing with experiments on human subjects it should be clearly stated that all procedures were performed in accordance with the ethical standards of an institutional or regional committee responsible for human experimentation, as well as the Helsinki Declaration of 1975, as revised in The subjects names and/or surnames must not be mentioned, especially in illustrative materials. Papers dealing with experiments on animals should state that institutional or national regulations for the care and use of laboratory animals were complied with. STATISTICS Statistical methods should be described with enough detail to enable a knowledgeable reader with access to the original data to verify the reported results. Whenever possible, the findings should be quantified and presented with appropriate measurement error or uncertainty indicators. The computer program that was used should be specified. RESULTS The results are to be presented in logical sequence in the text, tables, and illustrations. Not all the data from the tables or illustrations is to be reiterated in the text, only the important observations should be emphasized or summarized. DISCUSSION New and important aspects of the study and the conclusions that follow should be emphasized. Reiterating data or other material which was presented in the Introduction or the Results sections is discouraged. The discussion should elaborate the significance of the findings and their limitations, including the implications on future research, while avoiding statements and conclusions that are not completely supported by the data. Observations from the study should be compared with other relevant studies. When necessary, new hypotheses may be stated, clearly labelled as such. CONCLUSIONS The conclusions are to be derived from the authors own results, separately from the discussion. ABBREVIATIONS Only standard abbreviations should be used. The full term for which an abbreviation stands must precede its first use in the text, unless it is a standard abbreviation for a unit of measurement. Abbreviations in the title of the paper should be avoided. SYMBOLS Symbols must be explained in the text. An extensive list of symbols may be provided in the appendix. TABLES Each table is to be double spaced and printed on a separate page. Tables must not be submitted as photographs. Each table must have a title and be consecutively numbered in order of appearance in the text. Tables must be clear and simple. Any remarks should be written below the table, and referred to in the table by superscript lowercase letters. Tables should not reiterate results presented elsewhere in the paper (e.g., in a diagram). FIGURES/ILLUSTRATIONS All illustrations should be professionally drawn or photographed. Letters, numbers, and symbols must be legible even when reduced in size for publication. Each photograph must be consecutively numbered in order of appearance in the text, list the author s name, and have its top side marked. Each drawing must be consecutively numbered in order of appearance in the text, and have its top side marked. Drawings should be produced or printed in black ink on white bond paper. Color printouts or photocopies are not suitable for reproduction. Photocopies of photographs are not acceptable. Photographs depicting people may be published only when accompanied by a written permission of the person in the photograph, or if the person is unrecognizable. Pictures and tables taken from other sources should be accompanied by their publisher s and author s permission. When submitted in electronic form, figures/illustrations must be in TIFF or high quality JPEG format, with a minimum width of 1500 pixels. Illustrations in other formats might be accepted only with prior consent of the editorial board. The editorial board reserves the right not to publish illustrations that fail to meet these requirements. ACKNOWLEDGMENTS In the acknowledgments one should mention all associates who did not meet the criteria for authorship, such as individuals who provided technical writing assistance, or a department chair who provided general support. Financial and material support should also be mentioned. DECLARATION ON CONFLICT OF INTEREST Authors must declare whether or not there is a financial relationship between them and the organization/company that sponsored the research. This note must be added in a separate section preceding the references. When no conflict of interest exists, authors should write: The authors declare that there is no conflict of interest. REFERENCES References are to be listed using the Vancouver reference style which specifies the numerical referencing system, according to the recommendations of the American National Library of Medicine. The most frequently used examples can be found in the article ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals: Sample References ( gov/bsd/uniform_requirements.html). Detailed instructions can be found in the book Citing Medicine ( nlm.nih.gov/books/nbk7256). References in the text, tables, and legends should be consecutively numbered using Arabic numerals in parentheses, Reumatizam 2016;63(1) 43

50 Upute autorima / Instructions for authors in order of appearance. If there is more than one number, they should be separated by commas. In the list of references authors and/or editors are to be listed by their surname(s) and initials of their name(s). After the initial(s) no period is added, except when the initial immediately precedes the title of the reference. Multiple authors/editors names are separated by commas. If there are more than six authors/editors, after the first three names et al. should be written, and the others should be omitted. In the title capital letters are used only for the first letter of the first word in the title, and in the words that are commonly written with capital letters. When page numbers are included, identical initial digits should be omitted (e.g., instead of ). Each reference should end with a period, except when the reference ends with a URL. In texts in the English language, when listing references published in other languages it is recommended to list the title in English (if it exists) or to translate it into English (in which case it should be put in square brackets), while at the end of the reference the original language is to be mentioned. When listing papers which have been accepted but not yet published, In press should be added at the end. Authors should obtain written permission when citing such a paper, as well as confirmation that the paper has been accepted for publication. Journal articles Journal titles should be listed by their usual abbreviations (NLM Title Abbreviation), which can be found in the National Library of Medicine catalogue ( nih.gov/nlmcatalog/journals). Publishers of journals are not to be listed. It is obligatory to include the year of publication, volume, and page numbers. If the journal carries continuous pagination, the month and issue along with the parentheses may be omitted. [Example] Article from a journal, more than six authors: 1. Ćurković B, Babić-Naglić Đ, Morović-Vergles J, et al. Proposal for biologic drugs therapy in rheumatoid arthritis. Reumatizam. 2010;57(1): Croatian. [Example] Article from a journal, continuous pagination: 2. Ritchlin CT. From skin to bone: translational perspectives on psoriatic disease. J Rheumatol. 2008;35: [Example] Article from a supplement: 3. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl 2):ii14 7. Books It is obligatory to include the place of publication, publisher, and year of publication. Page numbers are to be included only when a part of the book is cited. [Example] Book (authors): 4. Walker JM, Helewa A. Physical rehabilitation in arthritis. 2nd ed. St. Louis: Saunders; [Example] Book (editors): 5. Isenberg DA, Maddison PJ, Woo P, Glass D, Breedveld FC, editors. Oxford texbook of rheumatology. 3rd ed. New York: Oxford University Press; [Example] Chapter in a book: 6. Vasey FB, Espinoza LR. Psoriatic arthritis. In: Calin A, editor. Spondyloarthropathies. Orlando: Grune and Stratton; p Conference proceedings If the conference paper was published in a journal or a supplement, the instructions for journals and supplements should be followed. If the conference paper was published in a book, after the book s title the words Proceedings of followed by the conference name, date(s), place, and country are to be added. [Example] Conference paper, published in a supplement: 7. Matucci Cerinic M, Pignone A. The early diagnosis of rheu matoid arthritis (RA). Reumatizam. 1997;44 (Suppl):1. [Example] Conference paper, published in a book: 8. Babić-Naglić Đ. Physical activity and exercises. In: Ivanišević G, editor. [Thalassotherapy, kinesitherapy and aromatherapy in Croatia]. Proceedings of the 14th Lošinj School of Natural Remedies; 2013 Sep 6-7; Veli Lošinj, Croatia. Zagreb: Hrvatski liječnički zbor; p Croatian. [Example] Conference proceedings (book): 9. Gordon DA, editor. Immune reactions and experimental models in rheumatic diseases. Proceedings of the Fourth Canadian Conference on Research in the Rheumatic Diseases; 1970 Oct 15-17; Toronto, Canada. Toronto: University of Toronto Press; Web publications References of web publications should contain the date of access and URL, except when the publication has a DOI. [Example] Article from a journal on the Internet: 10. Mak A, Kow NY. The pathology of T cells in systemic lupus erythematosus. J Immunol Res [Internet] [cited 2014 May 25];2014: Available from: http: // [Example] Article from a journal on the Internet, contains DOI: 11. Vivar N, Van Vollenhoven RF. Advances in the treatment of rheumatoid arthritis. F1000Prime Rep May 6;6:31. doi: /P6-31. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC [Example] Book/monograph on the Internet: 12. Chen Q, editor. Osteoarthritis diagnosis, treatment and surgery [Internet]. Rijeka: InTech; 2012 [cited 2013 Oct 8]. Available from: com/books/osteoarthritis-diagnosis-treatment-andsurgery [Example] Web page: 13. Croatian Society for Rheumatology [Internet]. Zagreb: Croatian Society for Rheumatology of the CMA; c2014 [cited 2014 Apr 1]. Available from: reumatologija.org/engpocetna.aspx REVIEW PROCESS The review process is conducted anonymously. Each paper is reviewed by two reviewers, and a copy of their evaluation is sent anonymously to the author. When producing the final version of the paper, the author should take into consideration the reviewers assessment or explain his/her standpoint based on fact. The editorial board reserves the right to adapt the style of each paper to certain standards of uniformity. 44 Reumatizam 2016;63(1)

51

52