Riscul de boala in familiile pacientilor cu scleroza multipla. Prof. Dr. C. D.Popescu, Iasi

Transcription

1 Riscul de boala in familiile pacientilor cu scleroza multipla Prof. Dr. C. D.Popescu, Iasi

2 Scleroza multipla afectiune genetica Dovezi care sustin rolul factorior genetici in scleroza multipla Agregare familiala constatata inca din secolul al nouasprezecelea Eichorst H. Uber infantile und hereditare multiple sclerose. Virchow's Arch. Path Anat 1886; 146: Risc diferit pentru grade diferite de inrudire Studii asupra familiilor din care provin bolnavii

3 Componenta genetica a sclerozei multiple Nu se suprapune unui tipar de transmitere mendelian Probabil factori genetici multipli care interactioneaza Componenta de mediu expunerea la infectii virale, fumatul

4 Componenta genetica a sclerozei multiple Studii epidemiologice si genetice Nivelul de concordanta intre persoane cu nivel diferit de identitate genetica Studiul concordantei la gemeni si in fratrii/familii (manifestari familiale ale SM) Anii 1930 sunt identificate 4 cazuri probabile din 444 de rude ale pacientilor cu SM (Curtius F, Speer H. Multiple Sklerose und Erbanlagen II Mittelung. Zeitschrift für die gesamte Neurologie und Psychi-atrie 1937;160:226 45). Studii genetice identificarea genelor aparent asociate cu scleroza multipla si care ar putea avea implicatii in susceptibilitatea/aparitia acesteia

5 Studii epidemiologice Riscul la gemeni Riscul la alte rude Importanta factorilor de mediu Risc la fratii vitregi Gene implicate in transmitere

6 Componenta genetica a sclerozei multiple In Canada, aproximativ 20% dintre bolnavi mai au o ruda de gradul 1, 2 sau 3 cu SM (Sadovnick, 1988) Risc maxim (14-31%) pentru gemenii monozigoti Impreuna (%) Barbati (%) Femei (%) Gradul intai Gradul al doilea Gradul al treilea Matern Patern Populatia generala (Robertson, Brain 1996)

7 Componenta genetica a sclerozei multiple Populatii cu incidenta extrem de scazuta (eschimosi, bantu, rromi) Populatii cu incidenta scazuta: indieni americani, japonezi, alte grupuri asiatice Populatii cu incidenta crescuta nordul Europei, UK, Canada Distributia cazurilor de SM in America se suprapune pe traseele de emigrare din Scandinavia (Davenport, 1922)

8 STUDII PRIVIND CONCORDANTA LA GEMENI Willer, 2003

9 Studiul canadian

10 Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple sclerosis. Willer, CJ, Dyment, DA, Risch, NJ, Sadovnick, AD, Ebers, GC. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: ,585 pacienti cu SM din Canada, dintre care 466 proveniti din sarcini gemelare 370 cazuri de SM provenite din 354 perechi de gemeni

11 Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple sclerosis. Willer CJ, Dyment DA, Risch NJ, Sadovnick AD, Ebers GC. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: Gemenii nu au diferit de ceilalti pacienti cu SM in ceea ce priveste riscul de recurenta pentru frati (in afara celor gemeni) Frecventa alelei DRB1*1501 (asociata cu SM) Diferenta de concordanta MZ-DZ provine in special din excesul de concordanta al perechilor feminine monozigote (22 din 24) Ratele de concordanta intre gemenii MZ si DZ de sex masculin nu au diferit semnificativ Concordanta la gemenii MZ a fost mai mare fata de cea constatata in fratriile obisnuite 5,4% vs 2,8%, fara semnificatie statistica)

12 Studiul italian

13 Multiple sclerosis in twins from continental Italy and Sardinia: A nationwide study. G Ristori, si colab - Italian Study Group on Multiple Sclerosis in Twins. Annals of neurology 2006 Volume 59, Issue 1, Pages Rata de gemeni in populatia cu SM (0.62% )mai mica decat in populatia generala 216 perechi de gemeni din pacienti Italia continentala Concordanta probandwise = 14.5% (CI 95% ) pentru gemeni monozigoti si 4.0% (IC 95% ) pentru gemeni dizigoti Sardinia rezultate asemanatoare cu cele din tarile nordice Concordanta la gemenii monozigoti 22.2% ( IC 95%, ) probandwise; nu s-au identificat perechi concordante de gemeni dizigoti

14 Multiple sclerosis in twins from continental Italy and Sardinia: A nationwide study. G Ristori, si colab - Italian Study Group on Multiple Sclerosis in Twins. Annals of neurology 2006 Volume 59, Issue 1, Pages 27-34

15 Studiul danez

16 Concordance for multiple sclerosis in Danish twins: an update of a nationwide study. T Hansen, A Skytthe, E Stenager, H C Petersen, H Brønnum-Hansen and K O Kyvik. Mult Scler 2005; 11; cazuri de SM din Danemarca 178 provin din familii cu gemeni; 164 discordanti si 7 concordante Concordanta semnificativa (in functie de proband) Gemeni monozigoti: 24% (IC 95%: 5/39%) Gemeni dizigoti: 3% (IC 95%I: 0/8%) Riscul unui geaman al carui frate are SM de a dezvolta boala este de 24% pentru gemenii monozigoti si de 3% pentru cei dizigoti Diferenta medie absoluta intre varstele de diagnostic: 8.2 ani ( DS: 5.9; interval: 2/20) Diferenta medie de varsta absoluta la debut: 3,7 ani (DS: 2.3; interval: 1/8).

17 Concordance for multiple sclerosis in Danish twins: an update of a nationwide study. T Hansen, A Skytthe, E Stenager, H C Petersen, H Brønnum-Hansen and K O Kyvik. Mult Scler 2005; 11; 504 Riscul gemenilor DZ de a dezvolta boala este mai scazut decat al copiilor unici efect de protectie al sarcinii gemelare DZ fata de SM? Tendinta la exces aparent de concordanta pentru MZ de sex feminin comparativ cu DZ de sex feminin (nesemnificativa statistic) Numar mic de perechi concordante modificarea cu doar 1 a acestui numar ar avea consecinte importante Ar putea explica o parte din concluzii prin tare de recrutare

18 Twin studies and the heritability of MS: a conclusion. CH Hawkes and AJ Macgregor. Mult Scler 2009; 15; 661 Reluarea a 6 studii populationale mari in SM si calcularea indicelui de ereditate h 2 Peste 2000 de gemeni cu SM Metode diferite de preluare si prelucrare a datelor nu este posibila analiza grupata Indicele de ereditate variaza intre 0,25 si 0,76 Diferente mari intre indicele de transmitere ereditara in tari cu prevalenta asemanatoare a SM Tari cu componenta genetica redusa (Franta, SUA), moderata (Italia) si importanta (Canada, UK, Danemarca) Intervale de confidenta mari (0-94) Dimensiune redusa a loturilor Lipsa registrelor de evidenta a gemenilor

19 Twin studies and the heritability of MS: a conclusion. CH Hawkes and AJ Macgregor. Mult Scler 2009; 15; 661 Tara / metoda de evaluare Franta Pairwise SUA Pairwise Italia continentala Probandwise Canada Probandwise UK Pairwise Danemarca Probandwise Pop. (milioane) la mom studiului Preval aprox a SM/10 6 (in mom. std) Nr de gemeni observati/ estimati (%) /286 (41%) /4359 (27%) /372 (53%) /547 (65%) /855 (17%) /178 (96%) Raport DZ:MZ (evaluarea zigozitatii) Numarul de concordante/ total (%) MZ 2.2 (Q, M) 1/17 (5.8%) 1.7 (Q;M) 56/418 (13.4%) 2.8 (Q) 8/55 (15%) /146 (25%) 1.4 (M) 11/44 (25.0%) 3.2 b (Q) 5/37 (24% a ) DZ 1/37 (2.7%) h 2 (IC 95%) 0.25 (0, 0.88) 19/380 (5.0%) a 0.31 (0.13, 0.49) 6/150 (4.0%) 12/224 (5.4%) 2/61 (3.3%) 0.48 (0.06, 0.86) 0.53 (0.28, 0.8) 0.66 (0.22, 0.94) 1/71 (3%) a 0.76 (0.33, 0.88) h 2, index de heritabilitate; Q, chestionar; M, analiza microsatelitilor. a doar gemeni de acelasi sex au fost inclusi b Au fost excluse 15 perechi cu zigozitate necunoscuta

20 Riscul rudelor pacientilor cu SM Age-adjusted recurrence risks for relatives of patients with multiple sclerosis N. P. Robertson,M. Fraser, J. Deans, D. Clayton, N. Walker and D. A. S. Compston, Brain (1996), 119, /890 pacienti din Anglia de est; informatii despre rude Dimensiunea medie a pedigee-ului: 17 persoane 128 cazuri aditionale de SM printre membrii familiilor bolnavilor initiali Risc maxim pentru frati/surori (5,13% pentru surori) > parinti/copii (2,05%, respectiv 1,83%) > nepoti/nepoate (1,33%) Rude de gradul 1 risc 2.77% (RR 9.2) Rude de gradul 2 risc 1.02% (RR = 3.4) Rude de gradul 3 risc 0.88% (RR = 2.9) Risc populational de fond: 0.30% (RR= 1.0; barbati 0.13%, femei 0.66%) Fara diferente de risc intre rudele materne (1.05%) si paterne (1.15%)

21 Tip de inrudire Numar Risc neprelucrat (%) Risc corectat in functie de varsta(%) 95% CI Tatal 12/612 1.% Mama 13/ Parinte 25/ Frate 18/ Sora 25/ Alte rude 43/ Fiu 1/ Fiica 2/ Copil 6/ Nepot 3/ Nepoata 7/ ^.72 Nepot/nepoata 10/ Unchi patern 5/ Matusa paterna 7/ Unchi matern 4/ Matusa materna 5/ Unchi/matusa 21/ Var primar patern 11/ Var primar matern 12/ Var primar 23/ Total 128/

22 Total (7.08) (8.82) (7.54) Gemeni Nr Media varstei precoce de debut Media varstei tarzii de debut Diferenta intre varstele medii de debut Fem/fem (9.94) (10.86) 7.90 (6.21) Masc/fem (9.24) (9.17) 7.33 (3.06) Masc/masc (8.73) (8.01) 7.33 (6.44) Total (9.59) (10.24) 7.77 (5.95) Gemeni monozigoti Fem/fem (9.81) (10.89) 8.04 (6.37) Varsta de debut la cazurile familiale de SM Masc/masc (9.18) (9.46) 5.00 (2.16) Total (9.58) (10.67) 7.62 (6.03) Gemeni dizigoti Fem/fem (11.78) (11.98) 7.20 (5.97) Masc/fem (9.24) (9.17) 7.33 (3.06) Masc/masc (11.31) (0.00) (11.31) Total (10.06) (9.26) 8.20 (6.01) Frati Fem/fem (7.73) (8.59) 9.69 (7.49) Masc/fem (7.90) (9.35) 9.99 (7.83) Masc/masc (8.32) (10.26) 7.88 (8.16) Total (7.84) (9.05) 9.66 (7.69) Frati vitregi (un parinte comun) Matern (6.93) (6.72) 6.26 (5.74) Patern (9.30) (9.72) (8.72) Total (7.67) (7.83) 7.55 (6.99) Veri primari Matern (6.83) (8.82) (7.81) Age of Onset in Concordant Twins and Other Relative Pairs With Multiple Sclerosis. A.Dessa Sadovnick,Irene M.Yee,Colleen Guimond,Jacques Reis,David A.Dyment,and George C.Ebers American Journal of Epidemiology; Vol.170,No.3, 2009 Patern (7.34) (8.84) 9.88 (7.21)

23 Corelatii intre varsta de debut si tipul de evolutie a SM familiale Concordance for disease course and age of onset in Scandinavian multiple sclerosis coaffected sib pairs. Annette Bang Oturai, si colab. 2004; 10; 5 Mult Scler 136 perechi afectate din Danemarca, Norvegia si Suedia Concordanta semnificativa statistic pentru tipul de boala (k=0.28, p<0.001) si pentru varsta de debut corectata (r=0.23, P=0.028) Nu a fost constatata concordanta pentru sex (k=0.15, p=0.56) si pentru indicele de progresie (EDSS/ani de evolutie) (r=-0.02, P nesemnificativ) La pacientii purtatori ai fenotipurilor HLA DR2 boala s-a instalat la varste semnificativ mai mici Nu s-au constatat diferente semnificative intre perechile concordante in ceea ce priveste statusul de purtator si cele neconcordante (p=0.55)

24 Efect dependent de parintele comun in transmiterea SM observatii la fratii vitregi cu un parinte comun Risc mai mare decat cel estimat pentru fratii vitregi (peste ½ din riscul fratilor completi) Fara diferente semnificative de risc intre fratii vitregi care au crescut impreuna si cei separati (1,79% vs 1,96%); Ambele situatii au diferit semnificativ fata de fratii completi (p= pentru cei crescuti impreuna si p= pentru cei crescuti separat) S-a constatat o diferenta nesemnificativa intre fratii vitregi materni si cei paterni (risc de 1.83% vs 0.95%) Posibila asimetrie a transmiterii riscului parental efect matern semnificativ Pot fi implicati si factori de mediu G C Ebers, A D Sadovnick, D A Dyment, I M L Yee, C J Willer, Neil Risch. Parent-of-origin effect in multiple sclerosis: observations in half-siblings. Lancet 2004; 363:

25 Risc pentru alte boli autoimune (pacienti cu SM) Autoimmune diseases in patients with multiple sclerosis and their first-degree relatives: a nationwide cohort study in Denmark. NM Nielsen, M Frisch, K Rostgaard, J Wohlfahrt, H Hjalgrim, N Koch-Henriksen, M Melbye and T Westergaard.Mult Scler 2008; 14; 823 originally published online Jun 23, 2008 Pe ansamblu riscul pentru boli autoimune nu a fost crescut (risc relativ (RR) = 0.9 (IC 95%: ), n = 133), Risc crescut pentru Colita ulceroasa (RR = 2.0 (CI: ), n = 29) Pemfigoid (RR = 15.4 (CI: ), n = 12) Risc scazut comparativ cu populatia generala pentru Artrita reumatoida (RR = 0.5 (IC: ), n = 28) Arterita temporala (RR = 0.5 (IC : ), n = 11). Risc crescut pentru pemfigus foliaceu (RR = 53.6 (CI: ), n = 2) Trombocitopenie esentiala (RR = 4.5 (IC: ), n = 2), Numar mic de cazuri! Crestere marginala, nesemnificativa, a riscului de psoriazis (RR = 1.5 (CI: ), n =18)

26 Risc pentru alte boli autoimune (rudele pacientilor cu SM) Autoimmune diseases in patients with multiple sclerosis and their first-degree relatives: a nationwide cohort study in Denmark. NM Nielsen, M Frisch, K Rostgaard, J Wohlfahrt, H Hjalgrim, N Koch-Henriksen, M Melbye and T Westergaard.Mult Scler 2008; 14; 823 originally published online Jun 23, 2008 Rudele de gradul intai ale pacientilor cu SM sunt expuse unui risc mic dar semnificativ de boli autoimune (RR = 1.2 (CI: ), n = 288) In primul rand pe seama cresterii riscului de boala Crohn Cresterea riscului de Boala Crohn (RR = 1.4 (CI: ), n = 44) Colita ulcerativa (RR = 1.3 (CI: ), n = 51). Poliarterita nodoasa (RR = 3.7 (CI: ), n = 4) Boala Addison (RR = 3.4 (CI: ), n = 4) Parintii pacientilor au demonstrat risc crescut pentru Boala Addison (RR = 5.6 (CI: ), n = 3) Boala Crohn (RR = 2.0 (CI: ), n =10) Descendentii pacientilor cu SM au avut risc crescut pentru Colita ulcerativa (RR = 1.5 (CI: ), n =35) Boala Crohn (RR = 1.4 (CI: ), n = 30) Poliarterita nodoasa (RR = 6.0 (CI: ), n = 2). Fratii pacientilor cu SM nu au prezentat cresteri ale riscului pentru dezvoltarea niciuneia dintre bolile studiate

27 Factori de mediu Multiple sclerosis in stepsiblings: recurrence risk and ascertainment. DA Dyment, IML Yee, GC Ebers, AD Sadovnick, for the Canadian Collaborative Study Group, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77: Copii adoptati de familii din cadrul carora cel putin unul dintre copiii naturali va dezvolta ulterior SM cazuri de SM 687 frati vitregi identificati 143 dintre acestia au locuit impreuna cu subiectul cu SM pana la 15 ani Nici un caz de SM printre subiectii cu contact prelungit 1 caz de SM intre ceilalti - risc de 0.15% (IC 95% %), comparabilo cu cel din populatia generala

28 Factori de mediu corelatii cu contactul cu sugari si/sau dimensiunea fratriei Exposure to Infant Siblings During Early Life and Risk of Multiple Sclerosis. Anne-Louise Ponsonby; Ingrid van der Mei; Terence Dwyer; et al. JAMA 2005;293(4): cazuri de SM din Tasmania si Australia si 277 martori Evaluarea influentei contactului cu un frate cu varsta sub 2 ani in cursul primilor 6 ani de viata asupra riscului de SM Durata mai mare a contactului cu un copil mic in primii 6 ani de viata se asociaza cu scaderea riscului de SM Varsta mai mare de debut a SM Nu exista corelatii cu dimensiunea sau pozitia in fratrie, ci doar cu numarul de frati mai mici Efectul este amplificat de o durata mare de expunere la soare Reducerea riscului de mononucleoza infectioasa si a prezentei unor titruri crescute de IgG impotriva EBV la martorii sanatosi

29 Factori de mediu corelatii cu contactul cu sugari si/sau dimensiunea fratriei Infectii cu frecventa crescuta la sugar/copilul mic (herpesvirusuri tip 6, enterovirusuri) Posibil prin reactivarea sistemului imun si participarea la consolidarea imunitatii Prevenirea reactivarii unor infectii latente, Generarea de Lf T citotoxice si potential autoreactive in infectia cu EBV - mai frecvent la adult decat la copil (Alotaibi 2004) Scaderea riscului Raspunsul imun corect la infectii survenite tarziu in cursul vietii poate fi imposibil in lipsa exunerii adecvate in copilarie Limita de 6 ani - posibil prin particularitati ale maturarii imune in primii ani de viata, dar si prin scaderea importantei fratelui mai mic ca si sursa de stimul imun dupa inceperea scolii

30 Factori de mediu corelatii cu contactul cu sugari si/sau dimensiunea fratriei Sibship Characteristics and Risk of Multiple Sclerosis:A Nationwide Cohort Study in Denmark. P Bager, NM Nielsen, K Bihrmann, M Frisch, J Wohlfart, N Koch-Henriksen, M Melbye, T Westergaard. Am J Epidemiol 2006;163: A fost urmarita o cohorta de 1.9 milioane Danezi (nascuti intre 1968 si 1998 din mame care au trait in Danemarca), pentru 28.1 milioane ani-persoana 1036 cazuri noi de SM Nu au fost probate asocieri ale riscului de SM cu Numarul de frati mai mari Numarul de frati mai mici Tendinta nesemnificativa (p=0,08) de crestere a incidentei cu scaderea numarului de frati mai mici Numarul total de frati Diferenta de varsta fata de fratele imediat mai mic Expunerea la contact cu frati mai mici de 2 ani Nasteri multiple versus sarcina unica Varsta parintilor la nastere

31 Factori de mediu Luna nasterii Analiza datelor de la pacienti cu SM din Canada, Marea Britanie, Danemarca, Suedia Un numar semnificativ mai mic (8,5%) dintre pacientii cu SM sunt nascuti in noiembrie Semnificativ mai multi pacienti cu SM (9,1%) sunt nascuti in mai Timing of birth and risk of multiple sclerosis:population based study. CJ Willer, DA Dyment, AD Sadovnick, PM Rothwell, TJ Murray, GC Ebers for the Canadian Collaborative Study Group. BMJ, doi: /bmj (published 7 December 2004) Posibil prin diferente ale nivelului vitaminei D in organismul matern Momente critice la sfarsitul celui de al doilea si de al treilea trimestru al sarcinii Carenta materna de vitamina D are efecte nefavorabile asupra dezvoltarii creierului la animalele de experienta

32 Identificarea genelor implicate in SM MHC clasa II 1972 identificarea primelor corelatii intre genele complexului HLA de clasa I si SM HLA-A3 (Naito et al., 1972) HLA-B7 (Jersild et al., 1972) DR2 (Jersild et al., 1973) Modificarea nomenclaturii astazi sunt denumite HL-A3, HL-A7 si LD-7a Asocierile identificate reflectau linkajul cu un haplotip asociat cu boala care le includea (Compston et al., 1976; Terasaki et al., 1976) 1984 asocierea cu alela HLA-DR2 (Cohen et al., 1984). Cromozomul 6

33 Identificarea genelor implicate in SM MHC clasa II Sttudiul pacientilor afro americani linkaj mai putin important intre DRB1*1501 si DQB1*0602 (frecventa de 4% la afroamericani si de 6% la afroamericanii cu SM) demonstarea implicarii primare a genei DRB1 (Oksenberg 2004) Pacienti cu descendenta europeana (Yeo et al., 2007) Alela DRB11501 este cel mai frecvent subtip al DR15 intalnit la europenii albi Riscul asociat cu DRB1151 ar putea fi dependent de alte haplotipuri MHC sau de prezenta lor in stare homo sau heterozigota Exista si alte haplotipuri care influenteaza suscetibilitatea (Marrosu et al., 1998) DRB103 (Dyment et al., 2005; Barcellos et al., 2006; Yeo et al., 2007) Afroamericani: HLA-DRB1*0301-DQB1*0200 Amploarea efectului este mai redusa decat pentru haplotipul prezent la albi (Oksenberg et al. 2004)

34 Identificarea genelor implicate in SM MHC clasa II Se estimeaza ca locusul HLA explica 14-50% din susceptibilitatea genetica pentru SM (Hafler et al. 2005) Riscul populational care poate fi atribuit a fost estimat la 48% pentru indivizii HLA-DRB1*1501 pozitivi (Svejgaard 2008) O parte importanta a comonentei genetice nu este inca explicata

35 Identificarea genelor implicate in SM alte regiuni ale genomului Dupa succesele initiale legate de genele complexului MHC, timp de aproape 3 decenii nu s-a reusit identificarea unor alte gene care sa fie asociate cu susceptibilitatea pentru SM dupa 2000 tehnici mai avansate care permit abordari mai sensibile Au fost identificati numerosi loci care par sa contina gene de susceptibilitate

36 Identificarea genelor implicate in SM alte regiuni ale genomului Cromozomii 5p and 17q (Ebers et al. 1996, Oturai et al. 1999, Eraksoy et al. 2003, Sawcer et al. 1996, Larsen et al. 2000, Dyment et al. 2001, IMSGC 2005) 5p15-q11, 17q22-q24 (Kuokkanen et al. 1996, Kuokkanen et al. 1997), Implicate in susceptibilitatea rozatoarelor la EAE Locusul proteinei bazice a mielinei (cromozomul 18q) Cromozomul 19, in apropierea genei ApoE (19q13.2) (Tienari et al. 1992, Reunanen et al. 2002). Unele alele (e4 si e2) sunt asociate cu un afectarea remielinizarii si cu o evolutie mai severa a SM Gena mieloperoxidazei (17q23.1) Gena pentru IFN-gamma (cromozomul 12q24.1)

37 Identificarea genelor implicate in SM alte regiuni ale genomului Gena tirozin fosfatazei (PTPN22) (regulator al semnalizarii celulelor T, asociata cu LES, PAR) (Begovich et al. 2005). Gena STAT3 (asociata cu SM, DZ, boala Crohn) Genele CCR5 si CCR2B (cromozomul 3p21) implicate in demielinizare Gena factorului reglator al interferonului 5 (IRF5) (asociata cu LES, PAR, boala inflamatorie intestinala)(kristjansdottir et al. 2008, Dideberg et al. 2007, Sigurdsson et al. 2007, Demirci et al. 2007) Gena transactivatorululi MHC de clasa II (MHC2TA) (asociata cu PAR) (Swanberg et al. 2005).

38 Identificarea genelor implicate in SM alte regiuni ale genomului In general gene implicate in functionarea sistemului imunitar Rezultate CONTRADICTORII Nici una dintre genele candidate nu a demonstrat clar implicarea in cresterea susceptibilitatii SM Probabil ca pentru metodele de lucru actuale dimensiunile loturilor de studiu sunt prea reduse

39 Identificarea genelor implicate in SM Receptorul pentru interleukina-7 (IL7R) IL7R Asociere semnificativa a IL7R (SNP rs ) (Gregory et al. 2007) cu SM (P = 2.9 x 10 7 ); Relatia a fost confirmata simultan de un grup independent (Lundmark et al., 2007). Modificare a exonului 6 a genei IL7R Alela asociata sclerozei multiple (T244I) creste proportia de produs genetic in care nu este inclus si exonul 6 (care codeaza un domeniu transmembranar), facand ca receptorul sa fie solubil si nu legat de membrana Probabil ca semnalizarea prin intermediul IL7 este afectata in scleroza multipla (confirmat independent de Cox et al., 2005).

40 Identificarea genelor implicate in SM IL7R Nu este clar in ce fel afectarea semnalizarii prin IL7 creste riscul de SM IL7R este prima asociere genetica non MHC confirmata cu SM Alela asociata cu SM are o frecventa de 72% in populatia alba europeana, ceea ce inseamna ca aproximativ 9 din 10 persoane o poseda Se estimeaza ca prezenta ei creste riscul de SM doar de 1,2 ori

41 Identificarea genelor implicate in SM IL2RA Asociere cu diabet zaharat tip I (WTCCC 2007). Localizata pe cromozomul 10p15; codifica lantul alfa al receptorului pentru IL2 (factor de crestere pentru LfT Initial au existat doi markeri (SNP) (rs , rs ) linkati care au aratat asociere cu SM (IMSGC 2007) Ulterior asocierea primara a fost demonstrata pentru rs (IMSGC 2008). Efect modest asupra susceptibilitatii pentru SM ~1.2 (IMSGC 2007 and 2008)

42 Identificarea genelor implicate in SM IL7R si IL2RA Variantele cu risc ale IL7Rsi ale IL2RA au fost cercetate la peste de indivizi din Australia, Belgia, Danemarca, Finlanda, Franta, Germania, Irlanda, Italia, Olanda, Norvegia, Sardinia, Spania, Suedia si UK (IMSGC 2008) Asocierea a fost confirmata in toate populatiile in afara de3 (Australia si Irlanda pentru IL7R si Olanda pentru IL2RA

43 Concluzii Riscul de a dezvolta scleroza multipla este relativ ridicat in familiile pacientilor diagnosticati comparativ cu populatia generala Riscul este in general proportional cu gradul de identitate genetica dintre proband si ruda sa Riscul este maxim pentru fratelegeaman, si scade rapid pana la rudele de gradul 2-3 Este probabila o afectare poligenica, riscul asociat fiecarei componente in parte fiind diferit si relativ redus. Factorii de mediu nu par sa induca efecte importante la nivel individual in lipsa unei identitati genetice, ci par sa actioneze in principal la nivel de populatii (studii asupra sotilor, asupra copiilor adoptati, asupra fratilor)

44 Unii factori de mediu par sa influenteze anumiti parametri ai SM (momentul de debut, riscul de a dezvolta SM) Rezultatele studiilor privind acesti factori sunt contradictorii Componenta genetica a bolii asa cum rezulta din studii este importanta, dar variaza (intre 25 si 80%) in diferitele tari si teritorii ar putea reflecta particularitati genetice dar si diferente de metodologie sau dimensiuni insuficiente ale loturilor

45 Concluzii Corelatia SM cu anumite configuratii genetice a fost confirmata pentru Variante ala complexului MHC II (DRB1*1501 s DQB1*0602 ) risc asociat 14-50% Variante ale IL7R si ale IL2RA risc asociat 1,2 pentru fiecare Desi exista multe alte gene care sunt potential implicate in aparitia SM, nu s-a reusit demonstarea corelatiilor decat pentru cele enumerate Probabil ca in multe situatii la aceasta contribuie dificultatile legate de numarul relativ mic de subiecti/perechi disponibili pentru studiu, care nu permit atingerea unor concluzii semnificative statistic