Indikácie PET/CT s jednotlivými rádiofarmakami podľa typu neuroendokrinnej neoplázie

Transcription

1 Hlavná téma 321 ndikácie PET/CT s jednotlivými rádiofarmakami podľa typu neuroendokrinnej neoplázie Doc. MUDr. Soňa Balogová, PhD. 1, 2, MUDr. Lucia Noskovičová 1 1 Klinika nukleárnej medicíny LF UK a OÚSA, Bratislava 2 Département de médecine nucléaire, Hôpital Tenon AP-HP & Université Pierre et Marie Curie, Paríž Funkčné zobrazenie lézií NEN pomocou PET/CT s markermi metabolizmu (FDOPA a FDG) a s markermi expresie somatostatínových receptorov (analógy somatostatínu značené gáliom 68 Ga) je užitočným nástrojom na charakterizáciu a lokalizáciu lézií NEN a prinieslo významný pokrok v ich terapeutickom manažmente. Funkčné zobrazenie expresie somatostatínových receptorov léziami NEN pomocou analógov somatostatínu značených gáliom ( 68 Ga) umožňuje okrem lokalizácie lézií NEN aj identifikáciu cieľa pre liečbu nerádioaktívnymi a rádioaktívne značenými analógmi somatostatínu. Naopak, FDOPA a FDG nepatria medzi teranostické rádiofarmaká. Výber optimálneho rádiofarmaka pre funkčné zobrazenie lézií NEN pomocou PET/CT sa riadi typom NEN, jej zvyčajnými biologickými vlastnosťami a klinickou situáciou, v ktorej je vyšetrenie indikované. FDOPA je optimálne rádiofarmakum na lokalizáciu lézií medulárneho karcinómu štítnej žľazy pri stúpajúcej sérovej hladine kalcitonínu, na charakterizáciu a lokalizáciu lézií feochromocytómu, paragangliómu a midgut-nen a v diferenciálnej diagnostike fokálnej a difúznej formy hyperinzulinizmu u novorodencov a detí. Analógy somatostatínu značené gáliom ( 68 Ga) sú optimálne na charakterizáciu a lokalizáciu lézií foregut-nen. FDG je v súčasnosti najčastejšie používané rádiofarmakum pre PET v onkologických indikáciách. Hoci v súčasnosti NEN nepatria medzi schválené indikácie pre FDG, PET/CT s FDG môže byť nápomocná pri lokalizácii ich zle diferencovaných biologicky agresívnych foriem a pri lokalizácii synchrónnej a metachrónnej non-nen malignity. Akumulácia FDG léziami NEN je považovaná za nepriaznivý prognostický znak. Súčasné odporúčané postupy indikácie PET/CT s jednotlivými rádiofarmakami podľa typu NEN zohľadňujú rozmanitosť pôvodu, lokalizácie a biologických vlastností NEN a majú za cieľ pomôcť pri individuálnom adaptovaní diagnostického a liečebného postupu podľa klinickej situácie daného pacienta. Kľúčové slová: PET/CT, somatostatínový analóg značený ( 68 Ga), FDOPA, FDG, neuroendokrinná neoplázia, medulárny karcinóm štítnej žľazy, feochromocytóm, paraganglióm, foregut, midgut, hindgut, hyperinzulinizmus u detí ndications for PET/CT with individual radiopharmaceuticals according type of neuroendocrine neoplasm The functional imaging of NEN lesions using PET/CT with tracers of metabolism (FDOPA and FDG) and with tracers of somatostatin receptor expression (somatostatin analogues labelled with gallium ( 68 Ga)) is currently an important tool for characterisation and localisation of their lesions and has brought an important progress in their therapeutic management. Functional imaging of somatostatin receptor expression by NEN lesions using gallium ( 68 Ga) labelled somatostatin analogues allows, in addition to localization of their lesions, also identification of the target for treatment with non-radioactive and radioactive somatostatin analogues. nversely, FDOPA and FDG are not the theranostic radiopharmaceuticals. The choice of an optimal radiopharmaceutical for functional imaging of NEN lesions using PET/CT depends upon the NEN type, its usual biological properties and clinical situation in which the examination is indicated. FDOPA is the optimal radiopharmaceutical for localisation of lesions of medullary thyroid cancer in case of rising serum calcitonin levels, for characterisation and localisation of lesions of pheochromocytoma and paraganglioma, for characterisation and localisation of lesions of midgut-nen, and in differential diagnosis of focal or diffuse form of hyperinsulinism in infants and children. Somatostatin analogues labelled by gallium ( 68 Ga) are optimal for characterization and localization of lesions of foregut-nen. FDG is currently the most frequently used radiopharmaceutical for PET in oncology; however, even if NEN is not a part of its documented indications, FDG may be helpful in localisation of poorly differentiated biologically aggressive forms of NEN and in localisation of synchronous or metachronous non-nen malignancy; FDG uptake by NEN lesions is considered as an unfavourable prognostic feature. Current recommended indications for PET/CT with different radiopharmaceuticals in NEN take into consideration the diversity of their origin, localisation and biological properties. The aim of the article is to assist the clinicians to optimise individually adapted diagnostic and therapeutic workup considering the clinical situation of given patient with known or suspected NEN. Key words: PET/CT, somatostatin analogue labelled by ( 68 Ga), FDOPA, FDG, neuroendocrine neoplasm, medullary cancer of thyroid gland, pheochromocytoma, paraganglioma, foregut, midgut, hindgut, hyperinsulinism in infants Onkológia (Bratisl.), 2017; roč. 12(5): Úvod Neuroendokrinné neoplázie (NEN) sú heterogénnou skupinou nádorových ochorení a sú typické rozmanitosťou pôvodu, biologických vlastností a dignity. Často sa vyskytujú vo forme viacerých ložísk malých rozmerov. Medzi najčastejšie NEN patria gastroenteropankreatické (GEP) NEN, medulárny karcinóm štítnej žľazy a feochromocytóm a paraganglióm. Vlastnosti GEP NEN závisia od ich embryonálneho pôvodu. Pre GEP NEN pôvodom z embryonálneho predného čreva (foregut-nen, od ústnej dutiny po vstup žlčových ciest do duodena) je typická expresia SSTR a variabilná schopnosť produkovať peptidové hormóny. Pre GEP NEN pôvodom z embryonálneho stredného čreva (midgut-nen, od vstupu žlčových ciest do duodena po polovicu colon transversum) je typická schopnosť akumulovať a dekarboxylovať aminokyselinové prekurzory a expresia somatostatínových receptorov. GEP NEN pôvodom z embryonálneho zadného čreva (hindgut-nen, od polovice colon transversum po anus) majú zvyčajne podobné vlastnosti ako ne-neuroendokrinné adenokarcinómy. V minulosti zaužívaný termín karcinoid je v súvislosti s GEP NEN považovaný za obsolent ; 12(5) Onkológia

2 322 Hlavná téma ný. Podľa terminológie z roku 2010 (1) aktualizovanej v roku 2016 (2) je v prípade GEP NEN rozlišovaná NEN stupňa diferenciácie (grade) 1 s indexom proliferácie Ki67 < 3 %, NEN grade 2 s Ki % a neuroendokrinný karcinóm (NEC) s Ki67 > 20 %. Zo stránky funkčného zobrazenia možno bronchiálne a pľúcne NEN považovať za súčasť foregut-nen. V prípade bronchiálnych a pľúcnych NEN je termín karcinoid stále aktuálny (3). Medulárny karcinóm štítnej žľazy pochádza z parafolikulárnych C-buniek štítnej žľazy. Feochromocytóm je NEN drene nadobličiek a paragangliómy pochádzajú z ganglií sympatikového a parasympatikového autonómneho nervového systému. Podkladom hyperinzulinizmu u novorodencov a detí je fokálna alebo difúzna forma hyperplázie beta buniek pankreasu. Hyperinzulinizmus novorodencov a detí nie je skutočnou neopláziou, z pohľadu funkčného zobrazenia však vykazuje viaceré podobné vlastnosti. Kuratívnou liečbou NEN je ich kompletné chirurgické odstránenie, čo vyzdvihuje význam správneho hodnotenia štádia NEN. V prípade hyperinzulinizmu u detí umožní správne odlíšenie fokálnej a difúznej formy identifikovať kandidátov na kuratívny chirurgický výkon. V rutinnej praxi je funkčné zobrazenie lézií NEN pomocou hybridnej pozitrónovej emisnej tomografie/počítačovej tomografie PET/CT s markermi metabolizmu (FDOPA a FDG) a s markermi expresie somatostatínových receptorov (analógy somatostatínu značené 68 Ga) užitočným nástrojom na charakterizáciu a lokalizáciu lézií NEN (4 6) a prinieslo významný pokrok v ich terapeutickom manažmente. V súčasnosti sú v definovaných klinických situáciách jednotlivých NEN registrované a rutinne dostupné rádiofarmaká umožňujúce funkčné zobrazenie najvýznamnejších diagnostických cieľov pri jednotlivých typoch NEN (expresia somatostatínových receptorov, expresia katecholamínového a glukózového metabolizmu). V rámci protokolov klinického výskumu sú v rôznych fázach klinického skúšania k dispozícii aj iné rádiofarmaká pre PET na funkčné zobrazenie NEN (napr. fluórodopamín 18 F) alebo exendin-4 68 Ga), pre ktoré však zatiaľ nie sú akceptované definované indikácie dokumentované výsledkami prospektívnych štúdií a presahujú možnosti tohto článku. Pomocou funkčných zobrazovacích metód možno vizualizovať len makroskopické ložiská NEN (vo všeobecnosti lézie väčšie ako 1 cm) vykazujúce prítomnosť daného diagnostického cieľa. Pri rešpektovaní správnej prípravy pacienta pred PET/CT s príslušným rádiofarmakom sú mikrometastázy NEN zdrojom falošne negatívnych nálezov. Mikrometastázy však v súčasnosti nemožno identifikovať pomocou žiadnej zobrazovacej metódy. Zdroje falošne pozitívnych nálezov sú diskutované pre jednotlivé rádiofarmaká osobitne. Cieľom článku je poskytnúť odpoveď na otázku, kedy indikovať PET/CT pri NEN a aj na otázku, ktoré registrované rádiofarmakum pre PET je vhodné v jednotlivých klinických situáciách jednotlivých typov NEN. CT zložkou PET/ CT vyšetrenia sa článok z rozsahových dôvodov nebude osobitne zaoberať (6). V článku sú uvedené registrované indikácie jednotlivých rádiofarmák pre funkčné zobrazenie NEN a osobitná časť je venovaná PET/CT s fludeoxyglukózou ( 18 F) (FDG) pri NEN. ndikácia na použitie diagnostického rádiofarmaka je považovaná za dokumentovanú, ak je podložená výsledkami kontrolovaných štúdií. Tieto štúdie nie sú z priestorových údajov citované, ich výsledky sú však transformované do definovaných schválených indikácií diskutovaných rádiofarmák. Klinické indikácie pre PET/CT s analógmi somatostatínu značenými gáliom ( 68 Ga) V súčasnosti je somatostatínová receptorová scintigrafia (SRS) s pentetreotidom ( 111 n) alebo s HYNC-Tyr 3 -oktreotidom ( 99m Tc) progresívne nahrádzaná somatostatínovou receptorovou PET (SRPET), ktorá svojou lepšou senzitívnosťou a lepším priestorovým rozlíšením zobrazenia umožňuje lokalizovať aj lézie malých rozmerov, ktoré z dôvodu horšej senzitívnosti a rozlíšenia nemôžu byť vizualizované pomocou konvenčnej scintigrafie. SRPET na rozdiel od SRS navyše umožňuje aj kvantitatívnu analýzu. V súčasnosti je známych päť typov somatostatínových receptorov (SSTR), pričom konzistentným nálezom pri NEN je patologicky zvýšená expresia SSTR typu 2. Jednotlivé somatostatínové analógy pre PET sa líšia afinitným profilom k jednotlivým podtypom SSTR, spoločnú však majú významnú afinitu s SSTR typu 2 (7). Analógy somatostatínu (SST) pre PET značené gáliom ( 68 Ga) sú používané na zobrazenie pomocou PET, ak je diagnostickým cieľom funkčné zobrazenie zvýšenej expresie somatostatínových receptorov v jednotlivých orgánoch a tkanivách. Spomedzi somatostatínových analógov pre PET značených gáliom ( 68 Ga) je v súčasnosti v EÚ registrovaný edotreotid ( 68 Ga), známy aj ako DOTATOC ( 68 Ga). Na základe dostupných literárnych údajov sú považované za dokumentované nasledovné indikácie pre PET/CT s edotreotidom ( 68 Ga) (8 10): lokalizácia primárnej NEN pri jej potvrdenej metastáze alebo pri zvýšenej sérovej koncentrácii špecifického nádorového markera, ak nebola možná pomocou konvenčných zobrazovacích metód, charakterizácia bronchiálnej masy ako NEN, ak ostatné diagnostické modality nepriniesli konkluzívny výsledok, charakterizácia, hodnotenie štádia a lokalizácia v prípade biochemickej recidívy a hodnotenie štádia v prípade progresie NEN pôvodom z embryonálneho predného čreva (foregut) vrátane bronchiálnych NEN a NEN týmu, charakterizácia, hodnotenie štádia, lokalizácia v prípade biochemickej recidívy a hodnotenie štádia v prípade progresie NEN pôvodom z embryonálneho stredného čreva (midgut), ak PET/CT s FDOPA nie je dostupná alebo ak nepriniesla konkluzívny výsledok. Makroskopické neoplázie nevykazujúce zvýšenú expresiu SSTR nemožno pomocou analógov SST značených gáliom ( 68 Ga) vizualizovať (6, 8 10). Funkčné zobrazenie expresie SSTR léziami NEN pomocou značených analógov SST okrem lokalizácie lézií NEN tiež umožňuje identifikovať cieľ pre liečbu nerádioaktívnymi a rádioaktívne značenými analógmi SST. Značené analógy SST pre SRS a SRPET tak patria medzi teranostické rádiofarmaká (8). Hodnotenie terapeutickej odpovede pomocou analógov SST je problematické, lebo pokles alebo vymiznutie akumulácie značených analógov SST léziami NEN môže byť prítomné pri ich priaznivej odpovedi na liečbu, ale aj pri ich dediferenciácii a strate expresie SSTR. Hodnotenie efektu liečby cielenej na SSTR by tak malo byť realizované pomocou vhodného markera metabolizmu (metabolického rádiofarmaka), ak je taký dostupný. Pozícia analógov SST značených ( 68 Ga) v diagnostickom postupe pri jednotlivých NEN je uvedená v tabuľke. Príprava pacienta pred PET/CT so somatostatínovými analógmi značenými gáliom ( 68 Ga) Pred podaním analógov SST značených gáliom ( 68 Ga) nie je potrebné lačnenie a vyšetrenie celkovo nevyžaduje žiadnu osobitnú prípravu. Na empirickom podklade bolo v minulosti pred SRS odporúčané prerušenie liečby analógmi SST na vylúčenie možnej kompetície pri väzbe na SSTR cieľových orgánov a tkanív (11). V súčasnosti sú však dostupné dôkazy o nesaturovateľnosti SSTR, ktoré Onkológia 2017; 12(5)

3 Hlavná téma 323 Tabuľka. Navrhovaný diagnostický postup v závislosti od známeho alebo predpokladaného typu NEN (8) Typ NEN Miesto v diagnostickom postupe (*,, ) PET/CT s analógom SST značeným ( 68 Ga) PET/CT s FDOPA PET/CT s FDG Medulárny karcinóm štítnej žľazy ak prichádza do úvahy liečba analógom SST sérovou hladinou Ctn sérovou hladinou CEA Foregut-NEN Nie je indikovaná Midgut-NEN Najmä ak je plánovaná liečba analógom SST Hindgut-NEN Feochromocytóm / SDHD SDHB Paraganglióm Metastatická NEN neznámeho pôvodu v oblasti hlavy a krku v oblasti brucha a panvy ak je predpokladaná foregut-nen v oblasti brucha a panvy v oblasti hlavy a krku ak je predpokladaná midgut-nen sérovou hladinou CEA sérovou hladinou Ctn SDHB SDHD ak je predpokladaná hindgut- -NEN, na lokalizáciu biologicky agresívnej formy NEN a synchrónnej non-nen malignity Neuroblastóm nie je indikovaná vyšší vek, pokročilé štádium, amplifikácia MYCN Hyperinzulinizmus u novorodencov a detí nie je indikovaná nie je indikovaná Vysvetlivky: Ctn kalcitonín, CEA karcinoembryonálny antigén, MYCN gén pre protoonkogénový protenín N-myc, SDHB podjednotka B sukcinátdehydrogenázy, SDHD podjednotka D sukcinátdehydrogenázy, SST somatostatín *vhodné ako : prvá, : druhá, : tretia voľba funkčného zobrazenia pomocou PET/CT) Obrázok 1. Rádiofarmaká na funkčné zobrazenie NEN pomocou PET. Maximum intensity projection (MP) Fyziologická distribúcia edotreotidu ( 68 Ga) u 41-ročného pacienta: akumulácia v hypofýze, nadobličkách, slezine a pečeni. Akumulácia edotreotidu (68Ga) v štítnej žľaze nie je konzistentne prítomná u všetkých pacientov. Eliminácia uropoetickým traktom. Kontaminácia povrchu tela rádioaktívnym močom v oblasti pod močovým mechúrom. sú patologicky exprimované léziami NEN. Naopak, pri známej saturovateľnosti SSTR exprimovaných normálnymi tkanivami predchádzajúca liečba analógmi SST prispeje k zlepšeniu rozdielu v akumulácii značených analógov SST v normálnych a patologických tkanivách a prispeje tak k zlepšeniu kvality funkčného zobrazenia pomocou SRPET (12, 13). Na základe uvedených pozorovaní tak prerušenie liečby analógmi SST pred SRPET v súčasnosti nemá vedecky podložené opodstatnenie (8). Priemerná radiačná záťaž dospelého pacienta vyplývajúca z aplikácie odporúčaných aktivít somatostatínových analógov značených gáliom ( 68 Ga) sa pohybuje na úrovni 0,025 msv/ MBq (pri odporúčaných aplikovaných aktivitách 2,5 5 msv/ MBq). Na porovnanie, radiačná záťaž pacienta pri SRS s pentetreotidom ( 111 n) sa pohybuje na úrovni 0,12 msv/mbq (pri odporúčaných aplikovaných aktivitách msv/ MBq) (14). Fyziologická biodistribúcia somatostatínového analógu značeného gáliom ( 68 Ga) (edotreotidu, 68 Ga) je uvedená na obrázku 1. Zdroje falošne pozitívnych nálezov PET/CT so somatostatínovými analógmi značenými gáliom ( 68 Ga) Vysoká senzitívnosť zobrazenia a ubikvitárny výskyt SSTR vytvárajú predpoklady na možné falošne pozitívne nálezy pri SRPET. Analógy SST značené gáliom ( 68 Ga) môžu byť variabilne akumulované léziami ne-neuroendokrinných neoplázií a zápalovými ložiskami (8). Na ich odlíšenie môže byť nápomocná typická distribúcia lézií a diagnostická informácia získaná pomocou morfologických zobrazovacích metód, často je však na potvrdenie charakteru lézie potrebná jej biopsia. Pri interpretácii nálezu je potrebné poznať aj variácie fyziologickej distribúcie analógov SST značených gáliom ( 68 Ga): najčastejšou variáciou je ich intenzívna akumulácia v processus uncinatus pankreasu, pri ktorej je potrebné odlíšenie nádorovej lézie na základe morfologických kritérií a ich akumulácia v akcesórnej slezine alebo v ložiskách splenózy (8). Vysoká senzitívnosť zobrazenia pomocou SRPET umožňuje aj vizualizáciu morfologicky normálnych nadobličiek a hypofýzy, ktorá v typických prípadoch nie je možná pomocou SRS a nesmie byť interpretovaná ako patologický nález. Klinické indikácie pre PET/CT s fluorodihydroxyfenylalanínom ( 18 F) PET s fluorodihydroxyfenylalanínom ( 18 F) (FDOPA) umožňuje funkčné zobrazenie orgánov, tkanív a patologických procesov, ak je diagnostickým cieľom zvýšený intracelulárny transport a dekarboxylácia dihydroxyfenylalanínu (DOPA). Na základe dostupných literárnych údajov sú nasledovné indikácie pre PET/CT s FDOPA považované za dokumentované (8, 15): Stanovenie diagnózy stanovenie diagnózy a lokalizácia paragangliómu v oblasti hlavy a krku podjednotky D sukcinátdehydrogenázy, lokalizácia feochromocytómu a paragangliómu, stanovenie a lokalizácia hyperplázie beta buniek pankreasu v prípade hyperinzulinizmu u novorodencov a detí ; 12(5) Onkológia

4 324 Hlavná téma Obrázok 2. PET/CT (MP) vyšetrenie s FDOPA (A) a o deväť dní neskôr PET/CT vyšetrenie s edotreotidom ( 68 Ga) (B) u 71-ročného pacienta s metastatickou midgut-nen. Pri midgut-nen umožní FDOPA lokalizovať viac lézií ako edotreotid ( 68 Ga). Na hodnotenie štádia midgut-nen je FDOPA je vhodnejším rádiofarmakom, ako edotreotid ( 68 Ga). Obrázok 3. PET/CT s FDOPA u 30-ročnej pacientky po tyreoidektómii a krčnej disekcii pre medulárny karcinóm štítnej žľazy pred šiestimi rokmi. Okultná progresia ochorenia s postupným vzostupom sérovej hladiny kalcitonínu (331 ng/ ml v čase PET/CT s FDOPA). PET/CT vyšetrenie s FDOPA bolo indikované na lokalizáciu okultnej progresie ochorenia. Nález metastázy medulárneho karcinómu štítnej žľazy v kostnej dreni 4. rebra vpravo (šípka) bez morfologického korelátu v CT obraze. PET MP (A) a PET/CT transverzálny rez (B) A Hodnotenie štádia feochromocytómu a paragangliómu, dobre diferencovanej neuroendokrinnej neoplázie pôvodom z embryonálneho stredného čreva (midgut). Lokalizácia v prípade podozrenia na reziduálne alebo recidivujúce ochorenie feochromocytóm a paraganglióm, medulárny karcinóm štítnej žľazy, dobre diferencovaná neuroendokrinná neoplázia pôvodom z embryonálneho stredného čreva (midgut), iná neuroendokrinná neoplázia tráviaceho traktu s negatívnym nálezom somatostatínovej receptorovej scintigrafie. Makroskopické neoplázie nevykazujúce dostatočne vyznačenú akumuláciu a dekarboxyláciu aminokyselinových prekurzorov biologických amínov nie sú pomocou PET/CT s FDOPA zobrazené. Funkčné zobrazenie lézií NEN pomocou značeného aminokyselinového analógu FDOPA neidentifikuje možný terapeutický cieľ a FDOPA tak nepatrí medzi teranostické rádiofarmaká (8). V prípade dobre diferencovanej migdut NEN (NEN G2 a G2) identifikuje PET/CT s FDOPA vo väčšine prípadov viac lézií ako SRPET (15) a javí sa ako vhodnejší nástroj na hodnotenie jej štádia. Somatostatínové analógy značené ( 68 Ga) sú B vhodné na identifikovanie cieľa na liečbu nerádioaktívnymi a rádioaktívnymi analógmi SST. Nález PET/CT s FDOPA a s edotreotidom ( 68 Ga) pri metastatickej midgut NEN je uvedený na obrázku 2. Pri medulárnom karcinóme štítnej žľazy, osobitne v prípade vysokej sérovej hladiny kalcitonínu dosahuje spomedzi dostupných rádiofarmák pre PET najlepšie parametre FDOPA (16). Nález PET/CT s FDOPA pri lokalizácii biochemickej progresie medulárneho karcinómu štítnej žľazy je uvedený na obrázku 3. Pozícia FDOPA v diagnostickom postupe pri jednotlivých NEN je uvedená v tabuľke. A B Príprava pacienta pred PET/CT s FDOPA Na empirickom podklade na vylúčenie možnej interakcie s aminokyselinami z potravy má podaniu FDOPA predchádzať minimálne štvorhodinové lačnenie, bez obmedzenia príjmu vody a cukru, osobitne u pacientov so sklonom k hypoglykémii (hyperinzulinizmus u detí). Nález PET/CT s FDOPA pri fokálnej a difúznej forme hyperinzulinizmu u novorodenca je uvedený na obrázku 4. Premedikácia inhibítorom dekarbokylázy karbidopou, ktorá môže podľa niektorých autorov zlepšiť (17 19) a podľa niektorých autorov zhoršiť (20, 21) senzitívnosť PET/CT s FDOPA pri zobrazení NEN, je kontroverzná. V súčasnosti nie je komerčne dostupný žiaden preparát karbidoby samotnej (bez L-DOPA). Spomedzi možných liekových interakcií nie je známa žiadna, ktorá by vyžadovala vysadenie niektorých skupín liekov pred PET/ CT s FDOPA. Priemerná radiačná záťaž dospelého pacienta vyplývajúca z aplikácie odporúčaných aktivít FDOPA sa pohybuje na úrovni 0,025 msv/ MBq (u dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg pri odporúčaných aplikovaných aktivitách 3,5 7 msv/ MBq). Fyziologická biodistribúcia FDOPA je uvedená na obrázku 5A. Zdroje falošne pozitívnych nálezov PET/CT s FDOPA Falošne pozitívne nálezy PET/CT s FDOPA v prípade zápalových alebo ne-neuroendokrinných neoplázií sú veľmi zriedkavé (22). Onkológia 2017; 12(5)

5 Hlavná téma 325 Obrázok 4. PET/CT (MP) s FDOPA pri diferenciálnej diagnostike fokálnej (A) a difúznej (B) formy hyperinzulinizmu u dvoch odlišných pacientov s novorodeneckým hyperinzulinizmom. Vek v čase PET/CT s FDOPA: 8 mesiacov (A), 7 mesiacov (B). A B A: Fokálne zvýšená akumulácia FDOPA lokalizovaná v oblasti tela pankreasu svedčiaca pre fokálnu formu hyperinzulinizmu B: Difúzne zvýšená akumulácia FDOPA v celom pankrease svedčiaca pre difúznu formu hyperinzulinizmu Obrázok 5A. Rádiofarmaká na funkčné zobrazenie NEN pomocou PET. Maximum intensity projection (MP) Obrázok 5B. Rádiofarmaká na funkčné zobrazenie NEN pomocou PET. Maximum intensity projection (MP) a pomaly rastúcim s nízkym stupňom biologickej agresívnosti. Existujú však aj ich zle diferencované biologicky agresívne formy, ktoré sú svojimi vlastnosťami blízke ne-neuroendokrinným adenokarcinómom (6, 8). Podľa dostupných údajov je synchrónna/metachrónna non-nen malignita pozorovaná u % pacientov s NEN (24, 25) a riziko synchrónnej/metachrónnej malignity u pacientov s NEN je vo vekovej skupine nad 70 rokov v porovnaní s populáciou ostatných vekových skupín až 5-krát vyššie (25). FDG má pri NEN význam pri lokalizácii: zle diferencovaných biologicky agresívnych foriem NEN, synchrónnej/metachrónnej non-nen malignity. Makroskopické neoplázie nevykazujúce dostatočne vyznačenú aktivitu glukózového metabolizmu nie sú pomocou PET/CT s FDG zobrazené. Akumulácia FDG léziami NEN je považovaná za nepriaznivý prognostický znak (6, 8, 15). Pozícia FDG v diagnostickom postupe pri jednotlivých NEN je uvedená v tabuľke. Fyziologická distribúcia FDOPA u 64-ročnej pacientky: Akumulácia v bazálnych gangliách. Akumulácia FDOPA v pankrease nie je konzistentne prítomná u všetkých pacientov. Eliminácia biliárnym a uropoetickým traktom. Zriedkavou, ale možnou variáciou fyziologickej distribúcie FDOPA môže byť zvýšená akumulácia FDOPA v oblasti processus uncinatus pankreasu. Fyziologická eliminácia FDOPA žlčou a uropoetickým traktom môže byť za istých okolností zdrojom falošne pozitívnych nálezov a musí byť braná do úvahy pri interpretácii nálezu. Fyziologická distribúcia FDG u 50-ročného pacienta: Akumulácia v mozgovej kôre. Akumulácia FDG v myokarde nie je konzistentne prítomná u všetkých pacientov. Eliminácia uropoetickým traktom. Klinické indikácie pre PET/CT s fludeoxyglukózou ( 18 F) Fludeoxyglukóza ( 18 F) (FDG) je v súčasnosti najčastejšie používané rádiofarmakum pre PET v onkologických indikáciách, NEN však nepatria medzi jej dokumentované indikácie (23). NEN sú v typických prípadoch dobre diferencované Príprava pacienta FDG je markerom zvýšeného glukózového metabolizmu v cieľových tkanivách. Pre optimálne funkčné zobrazenie je potrebné, aby sa pacienti 24 hodín pred aplikáciou FDG vyhli nadmernej fyzickej aktivite. Na dosiahnutie vyrovnaných metabolických podmienok a zabezpečenie euglykémie a euinzulinémie je pred aplikáciou FDG potrebné minimálne štvorhodinové lačnenie. PET/CT s FDG môže byť realizovaná aj u pacientov s diabetes mellitus, v čase aplikácie FDG s glykémiou menej ako 10 mmol/l, bez predchádzajúcich epizód hypoglykémií (23). Priemerná radiačná záťaž dospelého pacienta vyplývajúca z aplikácie odporúčaných aktivít FDG sa pohybuje na úrovni 0,019 msv/ MBq (u dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg pri odporúčaných aplikovaných aktivitách 1,9-7,6 msv/ MBq) (23). Fyziologická distribúcia FDG je uvedená na obrázku 5B. Zdroje falošne pozitívnych nálezov PET/CT s FDG Najčastejším zdrojom falošne pozitívnych nálezov pri PET/CT s FDG sú infekčné a zápalové ložiská. Na ich odlíšenie môže byť nápomocná typická distribúcia lézií a diagnostická informácia získaná pomocou morfologických zobrazovacích metód, často je však pre potvrdenie charakteru lézie potrebná jej biopsia. Fyziologická eliminácia FDG uropoetickým traktom môže byť ; 12(5) Onkológia

6 326 Hlavná téma za istých okolností zdrojom falošne pozitívnych nálezov a musí byť braná do úvahy pri interpretácii nálezu (22). Záver Diagnostická informácia získaná pomocou PET/CT s markermi metabolizmu (FDOPA a FDG) a s markermi expresie somatostatínových receptorov (analógy somatostatínu značené gáliom, 68 Ga) nemôže byť nahradená diagnostickou informáciou získanou pomocou morfologických zobrazovacích metód (USG, CT, MR) a spomedzi všetkých dostupných zobrazovacích metód poskytuje práve funkčné zobrazenie pomocou PET/CT s vhodne zvoleným rádiofarmakom najpresnejšiu informáciu o charaktere a lokalizácii lézií NEN. Na základe výsledku somatostatínovej receptorovej PET/CT možno odporúčať aj liečbu nerádioaktívnymi alebo rádioaktívnymi analógmi somatostatínu. Súčasné odporúčané postupy indikácie PET/ CT s jednotlivými rádiofarmakami podľa typu NEN zohľadňujú rozmanitosť pôvodu, lokalizácie a biologických vlastností jednotlivých typov NEN. Rešpektovanie uvedených odporúčaní umožňuje získať z funkčného zobrazenia pomocou PET/CT maximálny možný benefit pre pacienta s NEN. Literatúra 1. Rindi G, Arnold R, Bosman F, Al. E. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. n: Bosman TF, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, eds. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 4th ed. Lyon, France: nternational Agency for Research on Cancer ARC, ): 2. Kim JY, Hong SM. Recent Updates on Neuroendocrine Tumors From the Gastrointestinal and Pancreatobiliary Tracts. Arch Pathol Lab Med. 2016;5(140): Rindi G, Klersy C, nzani F, et al. Grading the neuroendocrine tumors of the lung: an evidence-based proposal. Endocr Relat Cancer. 2014;1(21): Balogová S, Noskovičová, L. PET/CT s 18-fluorodihydroxyfenylalanínom pri jednotlivých typoch neuroendokrinných nádorov. Onkológia (Bratisl.). 2016;1(11): Kiňová S. Neuroendokrinné tumory z pohľadu internistu a endokrinológa. Onkológia (Bratisl.). 2011;4(6): Sundin A, Arnold R, Baudin E, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Radiological, Nuclear Medicine & Hybrid maging. Neuroendocrinology. 2017;3(105): Antunes P, Ginj M, Zhang H, et al. Are radiogallium-labelled DOTA-conjugated somatostatin analogues superior to those labelled with other radiometals? Eur J Nucl Med Mol maging. 2007;7(34): Bozkurt MF, Virgolini, Balogova S, et al. Guideline for PET/ CT imaging of neuroendocrine neoplasms with 68Ga-DOTA- -conjugated somatostatin receptor targeting peptides and 18F-DOPA. Eur J Nucl Med Mol maging. 2017;9(44): Ema. SOMAKT TOC SmPC. 2016; Available from: WC pdf. 10. Ansm. ASO TOC SmPC 2016; Available from: iason.eu/fileadmin/user_upload/spc/asotoc_france.pdf. 11. Virgolini, Ambrosini V, Bomanji JB, et al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga- -DOTA-TATE. Eur J Nucl Med Mol maging. 2010;10(37): Ezziddin S, Lohmar J, Yong-Hing CJ, et al. Does the pretherapeutic tumor SUV in 68Ga DOTATOC PET predict the absorbed dose of 177Lu octreotate? Clin Nucl Med. 2012;6(37):e Velikyan, Sundin A, Eriksson B, et al. n vivo binding of (68Ga)-DOTATOC to somatostatin receptors in neuroendocrine tumours--impact of peptide mass. Nucl Med Biol. 2010;3(37): SmPC Octreoscan. Available from: mri/spc/nlh pdf. 15. Balogova S, Talbot JN, Nataf V, et al. 18F-fluorodihydroxyphenylalanine vs other radiopharmaceuticals for imaging neuroendocrine tumours according to their type. Eur J Nucl Med Mol maging. 2013;6(40): Slavikova K, Montravers F, Treglia G, et al. What is currently the best radiopharmaceutical for the hybrid PET/CT detection of recurrent medullary thyroid carcinoma? Curr Radiopharm. 2013;2(6): Koopmans KP, De Groot JW, Plukker JT, et al. 18F-dihydroxyphenylalanine PET in patients with biochemical evidence of medullary thyroid cancer: relation to tumor differentiation. J Nucl Med. 2008;4(49): Eriksson B, Orlefors H, Oberg K, et al. Developments in PET for the detection of endocrine tumours. Best practice & research. Clinical endocrinology & metabolism. 2005;2(19): Timmers HJ, Hadi M, Carrasquillo JA, et al. The effects of carbidopa on uptake of 6-18F-Fluoro-L-DOPA in PET of pheochromocytoma and extraadrenal abdominal paraganglioma. J Nucl Med. 2007;10(48): Ribeiro MJ, De Lonlay P, Delzescaux T, et al. Characterization of hyperinsulinism in infancy assessed with PET and 18F- -fluoro-l-dopa. J Nucl Med. 2005;4(46): Kauhanen S, Seppanen M, Nuutila P. Premedication with carbidopa masks positive finding of insulinoma and beta- -cell hyperplasia in ((18)F)-dihydroxy-phenyl-alanine positron emission tomography. J Clin Oncol. 2008;32(26):5307 8; author reply Heimburger C, Averous G, Charlin E,. Adrenal Metastasis of a Poorly Differentiated Adenocarcinoma Mimicking a Pheochromocytoma on 18F-FDOPA PET/CT. Clin Nucl Med. 2016;9(41): Chmp. Guideline on core SmPC and package leaflet for fludeoxyglucose (18F) 2012; Available from: europa.eu/docs/en_gb/document_library/scientific_guideline/2012/08/wc pdf. 24. Clift AK, Drymousis P, Al-Nahhas A, et al. ncidence of Second Primary Malignancies in Patients with Neuroendocrine Tumours. Neuroendocrinology. 2015;1-2(102): Tsai HJ, Wu CC, Tsai CR, et al. Second cancers in patients with neuroendocrine tumors. PLoS One. 2013;12(8):e Doc. MUDr. Soňa Balogová, PhD. Klinika nukleárnej medicíny LF UK a OÚSA Heydukova 10, Bratislava sona.balogova@ousa.sk Onkológia 2017; 12(5)