Súčasné možnosti sekvenčnej liečby kastračne rezistentného karcinómu prostaty

Transcription

1 farmakoterapeutické postupy Súčasné možnosti sekvenčnej liečby kastračne rezistentného karcinómu prostaty Doc. MUDr. Jozef Marenčák, PhD. Urologické oddelenie FNsP, Skalica Súhrn Marenčák J. Súčasné možnosti sekvenčnej liečby kastračne rezistentného karcinómu prostaty. Farmakoterapia 2015;5(2): Karcinóm prostaty (KP) je nesmierne komplikovaný a interindividuálne rozdielny nádor. Spôsob liečby závisí od viacerých faktorov, ale predovšetkým od štádia ochorenia. Štandardným spôsobom liečby metastatického KP je androgénná deprivačná terapia (ADT). Muži s kastračne rezistentným KP (KRKP) predstavujú pomerne heterogénnu skupinu. Prežitie kolíše v rozmedzí od niekoľkých mesiacov do štyroch a viac rokov. V minulosti boli možnosti liečby obmedzené na minimálne utíšenie prítomných bolestí. V súčasnosti máme k dispozícii oveľa viac terapeutických postupov a existuje už niekoľko spôsobov liečby KRKP, ktoré nielen zlepšujú kvalitu života a zmierňujú bolesti, ale aj predlžujú celkové prežívanie pacientov. Zatiaľ čo novo schválené účinné spôsoby terapie (vrátane chemoterapie, prípravkov cielene účinkujúcich na androgénový receptor, imunoterapie a rádiofarmák) sú povzbudením, navrhnutie stratégie liečby sa stáva čoraz dôležitejšie, ale aj ťažšie. Je to aj v dôsledku náročnejšej identifikácie faktorov, ktoré ovplyvňujú správne načasovanie špecifických liečebných postupov. Ideálne použitie týchto nových liekov v liečebnom pláne, ich poradie (sekvencia) alebo kombinácie za účelom dosiahnutia optimálneho prínosu u mužov s metastatickým KRKP (mkrkp) zostávajú zatiaľ neobjasnené. Okrem toho, môže existovať medzi týmito liečivami skrížená rezistencia, ktorá v konečnom dôsledku tiež môže ovplyvniť rozhodovanie o terapii a časovej následnosti jednotlivých liečebných postupov. Objavujú sa predbežné údaje, pokiaľ ide o bezpečnosť a účinnosť sekvenčných liečebných režimov, ale v súčasnej dobe nie sú k dispozícii žiadne prospektívne štúdie. Pretože KP je klinicky veľmi heterogénne ochorenie, je pravdepodobné, že neexistuje žiadny jednoduchý všeobecne platný sekvenčný režim, ktorý by bol optimálny pre všetkých pacientov. Avšak v súčasnosti nie sú ani žiadne overené biomarkery, ktoré by pomohli liečbu mkrkp individualizovať. V tomto článku je podaný prehľad dostupných údajov o rôznych spôsoboch liečby mkrkp, o možnostiach sekvencie terapeutických modalít a možnej skríženej rezistencii alebo synergii medzi nedávno schválenými novými liekmi. Prehĺbenie základných vedomostí o liečbe KRKP by malo zlepšiť starostlivosť o pacientov s pokročilým KP. Kľúčové slová kastračne rezistentný karcinóm prostaty, liečba, sekvencia, kombinácia Summary Marenčák J. The current options for sequencial therapy of castration-resistant prostate cancer. Farmakoterapia 2015;5(2): Prostate cancer (PC) is extremely complicated and interindividual different tumour. The choice of treatment depends on several factors, but mainly on the stage of prostate cancer. The standard treatment for metastatic PC is androgen deprivation therapy (ADT). Men with castration- -resistant PC (CRPC) are quite a heterogeneous group. Survival can range from only a few months to 4 years or more. Historically, therapy had little effect beyond modest palliation. More recently, significantly more options have become available and there are now several treatment possibilities that not only improve quality of life and relief pain, but also increase overall survival. While the new approved effective therapies (including chemotherapy, androgen receptor-targeted agents, immunotherapies and radiopharmaceuticals) is encouraging, devising a treatment strategy can be difficult and it is becoming increasingly important and challenging, to identify factors that influence the right timing of specific therapies. Considering where to 2015;5(2):

2 farmakoterapeutické postupy place these agents in the treatment schedule of metastatic CRPC (mcrpc), or whether these agents should be sequenced or combined to derive the optimal benefit for the patient, is not yet clear. Furthermore, cross-resistance may exist between these agents, which may also ultimately influence treatment decisions and sequence choices. Preliminary data are emerging regarding the safety and activity for time sequence of individual therapies, but there are currently no prospective studies. As PC is highly heterogeneous clinically, it is likely that no single universally valid treatment sequence will be optimal for all patients. However, at present, there are no validated biomarkers to guide individualized treatment for mcrpc. This article gives an overview of available data for the different mcrpc treatments, discussing potential sequencing of agents and possible cross-resistance or synergy among the recently approved and emerging therapies. Increasing basic knowledge about treating CRPC should improve the care of patients with advanced PC. Key words castration-resistant prostate cancer, therapy, sequencing, combination Úvod Z klinického hľadiska sa v súčasnosti všeobecne rozoznáva viacero vývojových štádií karcinómu prostaty (KP): lokalizovaný na prostatickú žľazu, lokálne pokročilý (presahujúci hranice orgánu), metastatický (disseminovaný do lymfatických uzlín [LU], kostí, vnútorných orgánov napr. pečene), ktorý môže byť najskôr hormonálne závislý; neskôr viac-menej neovplyvniteľný endokrinnými manipuláciami a končiaci neodvratnou smrťou postihnutého jedinca. Kastračne rezistentný KP (KRKP) predstavuje väčšinou finálne štádium KP. Ročne sa na Slovensku zistí približne nových KP a asi 500 mužov s touto diagnózou každý rok zomiera. 1 3 Odhaduje sa, že v súčasnosti žije v Slovenskej republike približne mužov s KP a z toho je ich v pokročilom, štvrtom štádiu približne (10 %). 1 Liečba metastatického kastračne senzitívneho karcinómu prostaty Supresia sérovej hladiny testosterónu na kastračné hodnoty v dôsledku buď bilaterálnej orchiektómie, alebo tabuľka 1 Výber a sekvencia liečby pre metastatický karcinóm prostaty (Podľa 4) Metastatický kastračne senzitívny karcinóm prostaty ADT ADT + DOC (rozhodne vziať do úvahy v prípade vysokoobjemového a pacienta zaťažujúceho ochorenia) Metastatický kastračne rezistentný karcinóm prostaty Liečba 1. línie Liečba 2. línie Liečba 3. a 4. línie Po liečbe docetaxelom Po liečbe cielenej na AR AAC ENZ DOC (v prípade symptomatických alebo viscerálnych metastáz, alebo v dôsledku rýchleho vzniku mkrkp) Rádium-223 (v prípade rozsiahlych, symptomatických metastáz v kostnom systéme a tiež ak pacient nie je vhodný pre CHT docetaxelom) Sipuleucel-T (v prípade minimálne symptomatickej, nízko objemovej a pacienta menej zaťažujúcej choroby) Klinické štúdie* CHT na báze platinových prípravkov (pri dôkaze malobunkového KP) RT do oblasti symptomatických lokalít (je to ale nesystémová liečba metastatického KP) AAC ENZ KAB Rádium-223 (v prípade rozsiahlych, symptomatických metastáz v kostnom systéme) Sipuleucel-T (v prípade pomaly progredujúceho ochorenia) Klinické štúdie* Docetaxel AAC alebo ENZ Rádium-223 (v prípade rozsiahlych, symptomatických metastáz v kostnom systéme) Sipuleucel-T (v prípade pomaly progredujúceho ochorenia) Klinické štúdie* CHT AAC alebo ENZ Rádium-223 Klinické štúdie* je len málo prospektívnych klinických štúdií pre liečbu 3. línie ale retrospektívne analýzy poukazujú, že KAB a ENZ sú účinné *klinické štúdie sú odporúčané vo všetkých líniách terapie metastatického kastračne rezistentného karcinómu prostaty AR androgénový receptor; ADT androgénová deprivačná terapia; AAC abiraterón acetát; DOC docetaxel; ENZ enzalutamid; mkrkp metastatický kastračne rezistentný karcinóm prostaty; CHT chemoterapia; KP karcinóm prostaty; RT rádioterapia; KAB cabazitaxel 166

3 farmakoterapeutické postupy tabuľka 2 Systémové terapeutické možnosti pre pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty progredujúcim po hormonálnej liečbe (androgénnej deprivačnej terapii) (Podľa 9) Asymptomatický/minimálne symptomatický KRKP Abiraterón acetát* Sipuleucel-T* Enzalutamid* Docetaxel* Liečebné možnosti s nedokázaným predĺžením celkového prežívania: estrogény ketokonazol dexametazón zváženie účasti v RCT Symptomatický KRKP (1. línia liečby) Docetaxel* Abiraterón acetát* Enzalutamid* Rádium-223* zváženie účasti v RCT Liečba 2. línie KRKP (po aplikácii docetaxelu) Kabazitaxel* Abiraterón acetát* Enzalutamid* Rádium-223* zváženie účasti v RCT Liečebné možnosti s nedokázaným predĺžením celkového prežívania: mitoxantrón estrogény samárium-153 stroncium-89 Liečba 3. línie KRKP a ďalšie možnosti terapie Zváženie účasti v RCT (napr. kabozantinib) Kabazitaxel Enzalutamid Abiraterón acetát Opakovaná liečba docetaxelom Liečebné možnosti s nedokázaným predĺžením celkového prežívania: mitoxantrón estrogény samárium-153 stroncium-89 *terapie s najvyšším stupňom odporúčania pre klinické použitie u pacientov nevhodných pre liečbu docetaxelom KRKP kastračne rezistentný karcinóm prostaty; RCT randomizované klinické skúšanie (randomized clinical trial) medikamentóznej terapie s využitím agonistov alebo antagonistov LHRH (luteinising hormone-releasing hormone), výnimočne antiandrogénov samotných zostáva stále základom liečby metastatického KP reagujúceho na androgénnu deprivačnú terapiu (ADT) (tabuľka 1). 4 Antiandrogény (napr. flutamid či bikalutamid) sa aplikujú prvé týždne po podaní agonistov LHRH za účelom prevencie prechodného zvýšenia hladiny testosterónu ( flare fenomén). Dlhodobá terapia kombináciou agonista LHRH + antiandrogén má síce niektoré výhody (predĺženie prežívania bez progresie KP, zmiernenie bolestí a pod.), ale aj viaceré nevýhody: minimálne predĺženie celkového prežívania (cca 3 % po piatich rokoch), zvýšený výskyt vedľajších účinkov a ekonomická náročnosť. 5,6 Skorá kombinácia chemoterapie (docetaxel) + štandardnej ADT u mužov s tzv. vysokoobjemovým KP (> 4 kostné metastázy vrátane jednej mimo axiálny skelet, alebo prítomnosť rozsevu vo vnútorných orgánoch mimo postihnutia lymfatických uzlín) bola oveľa účinnejšia (predĺženie ako celkového prežívania, tak aj času do klinickej progresie a tiež do vývinu metastatického KRKP) v porovnaní s ADT samotnou (tabuľka 1). 4 Mechanizmus účinnosti takejto kombinácie zatiaľ nebol celkom objasnený, ale predpokladá sa, že cytotoxická chemoterapia (CHT) likviduje subpopulácie buniek rezistentných voči ADT, a to v čase, keď tieto bunky sú ešte likvidovateľné. 4,7 Napriek všetkému však mnohé otázky zostávajú stále otvorené a problematika si vyžaduje ďalší výskum. Kastračne rezistentný karcinóm prostaty Kastračne rezistentný karcinóm prostaty (KRKP) je stav, keď KP progreduje napriek prítomnosti kastračnej hladiny androgénov. KRKP predstavuje väčšinou finálne štádium karcinómu prostaty. Podľa najnovších (2015) smerníc Európskej urologickej spoločnosti sa za KRKP považuje KP s potvrdenou kastračnou sérovou hladinou testosterónu (< 50 ng/dl, resp. < 1, 73 nmol/l, resp. < 0,5 ng/ml) + buď biochemickou progresiou (tri za sebou [po jednom týždni] nasledujúce vzostupy prostatického špecifického antigénu [PSA] v sére vyúsťujúce do dvoch zvýšení hodnoty PSA nad nadir, pričom PSA > 2 ng/ml) alebo rádio logickou progresiou (výskyt dvoch kostných lézií [metastáz] na kostnom skene alebo zväčšenie lézií [metastáz] v mäkkých tkanivách pri využití kritérií RECIST [Response Evaluation Criteria In Solid Tumours]). 5,6,8 Muži s KRKP tvoria heterogénnu skupinu: bez dokázateľných metastáz, alebo s kostnými/viscerálnymi metastázami, choroba môže byť sprevádzaná bolesťou ako aj zlým celkovým stavom. Prežívanie pacientov s KRKP kolíše od niekoľkých mesiacov až po viac ako štyri roky. 5,6,8 V súčasnosti začínajú byť k dispozícii nové liečebné možnosti, ktoré poskytujú nielen predĺženie prežívania, ale aj zvýšenie kvality života (najmä zmiernenie až vymiznutie bolesti) u mužov s KRKP (tabuľka 1 a 2). 4,9 Liečba 1. línie pri metastatickom kastračne rezistentnom karcinóme prostaty Možnosti liečby 1. línie u mužov s metastatickým KRKP ukazuje tabuľka 1 a 2. 4,9 Ďalšia hormonálna manipulácia (alebo hormonálna terapia 2. línie), zahrňujúca napr. nesteroidové antiandrogény, ketokonazol, cyproterón acetát, glukokortikoidy, megestrol či estrogény, bola donedávna používaná po progresii po inciálnej ADT. Priemerné trvanie účinnosti tejto sekundárnej hormonálnej terapie však je veľmi krátke 2 až 6 mesiacov. 4,5,6,10 Nová perorálna farmakoterapia (abiraterón acetát, enzalutamid, v budúcnosti možno orteronel, 2015;5(2):

4 farmakoterapeutické postupy obrázok 1 Mechanizmus účinku abiraterón acetátu (Podľa 8) miesto účinku abiraterón acetátu; DHEA dehydroepiandrosterón; DHT dihydrotestosterón; AR androgénový receptor ARN-509 a pod.) sa snaží meniť metabolizmus androgénov vo vnútri prostaty. 4 6,11 16 Abiraterón acetát (AAC) je selektívny účinný ireverzibilný inhibítor enzýmu CYP 17 (17α-hydroláza a C17,20-lyáza teda inhibuje hydroxyláciu pregnenolónu), ktorý blokuje tvorbu androgénov (vrátane testosterónu a dihydrotestosterónu) ako v testikulárnom, tak aj v nadobličkovom a tiež v prostatickom (a to aj v nádorovom) tkanive (obrázok 1). 8 AAC jednoznačne pôsobí na androgénové receptory (AR). Najčastejšie nežiaduce vedľajšie účinky sú hypokaliémia, retencia tekutín, hypertenzia a riziko hepatálnej toxicity. 4 6,8,9 Enzalutamid predstavuje novú triedu antagonistov AR. Vykazuje vyššiu afinitu pre AR (napr. v porovnaní s bikalutamidom) a pritom nemá aktivity agonistov LHRH. Účinkuje na úrovni rôznych signálnych dráh vo vnútri bunky, kde inhibuje väzbu androgénov na AR, bráni vnútrobunkovej translokácii AR a tiež potláča spojenie AR s kyselinou deoxyribonukleovou (DNK) v jadre bunky (obrázok 2). 8 Všetky tieto účinky enzalutamidu môžu viesť ku smrti (apoptóze) buniek KP. Najčastejšie nežiaduce vedľajšie účinky pri enzalutamide sú návaly horúčav, hnačka, muskuloskeletálna bolesť, únava a bolesti hlavy. 4 6,12,16,17 Obidva lieky, AAC aj enzalutamid, dokázali svoju účinnosť a bezpečnosť v randomizovaných klinických štúdiách na veľkom počte pacientov, a aj preto boli schválené (najskôr v USA) na použitie u pacientov s metastatickým KRKP pred CHT docetaxelom aj po nej. 4 O tom, ktorý z týchto dvoch liekov použiť najskôr, rozhodujú aj praktické aspekty, ako sú napríklad cena, dostupnosť lieku alebo vedľajšie účinky, avšak sú potrebné ďalšie analýzy. V súčasnosti sa skúša aj kombinovaná liečba enzalutamid + AAC alebo trojkombinácia enzalutamid + AAC + prednizón v porovnaní s enzalutamidom samotným. 4,18 Veľmi diskutovaná a skúmaná je aj otázka vytvorenia rezistencie voči AAC alebo enzalutamidu. Hľadajú sa vhodné biologické parametre na predpovedanie vzniku primárnej alebo získanej (napr. na základe inej terapie metastatického KRKP) rezistencie na základe stanovenia hodnoty niektorých biomarkerov (cirkulujúce nádorové bunky, genetické testy a pod.). 4 Docetaxel (zo skupiny taxánov) predstavuje klasickú infúznu CHT a až do roku 2010 bol jediným liekom, ktorý dokázal predĺžiť celkové prežívanie u pacientov s metastatickým KRKP. 4 Docetaxel indukuje apoptózu buniek účinkom na mikrotubuly a môže byť indikovaný ako liečba 1. línie u pacientov s rýchlo progredujúcim a výrazne symptomatickým ochorením minimálne odpovedajúcim na predošlú ADT, s nízkymi hladinami prostatického špecifického antigénu (PSA), nepriaznivým histologickým nálezom a mnohopočetnými metastázami (najmä pri postihnutí vnútorných orgánov). Bolo preukázané, že docetaxel podstatne zmierňuje bolesť spojenú s prítomnými kostnými metastázami. 4 Nevýhodou sú však časté a veľakrát aj závažné nežiaduce vedľajšie účinky: slabosť, alopécia, nauzea, zvracanie, hnačky, senzorická neuropatia, stomatitída, neutropénia (u tretiny liečených tretieho až štvrtého stupňa), febrílie, hypersenzitívne reakcie (až u 15 % liečených). 4 Sipuleucel-T je vakcína z dendritických buniek a predstavuje aktívnu celulárnu imunoterapiu, ktorá bola vyvinutá len celkom nedávno. 4 Mechanizmus účinku sa vysvetľuje moduláciou imunitného systému, pričom podmienkou obrázok 2 Mechanizmus účinku enzalutamidu (MDV3100) (Podľa 8) miesto účinku enzalutamidu; T testosterón; AR androgénový receptor; DNA deoxyribonukleová kyselina (deoxyribonucleic acid) 168

5 farmakoterapeutické postupy Enzalutamid aplikovaný po docetaxele a abiraterón acetáte: Skúsenosti s takýmto liečebným postupom nie sú zatiaľ veľké, ale viaceré menšie štúdie preukázali účinnosť u pacientov po zlyhaní terapie AAC a/alebo docetaxelom. Účinnosť (pokles PSA o > 50 %, zlepšenie klinického stavu a kvality života) bola potvrdená u 39 % takto liečených mužov. 4,22 Abiraterón acetát aplikovaný po enzalutamide u pacientov pred chemoterapiou: Len u 10 % pacientov v jednej malej štúdii sa preukázal pokles sérovej hodnoty PSA o 30 %, pričom priemerný čas do progresie ochorenia bol 15,4 týždňa. 4 Enzalutamid aplikovaný po abiraterón acetáte u pacientov pred chemoterapiou: Objektívna odpoveď bola zaznamenaná u 12,5 22 % mužov, pričom väčšinou to boli jedinci, u ktorých sa dosiahol signifikantný priaznivý účinok už po predošlej aplikácii AAC. 4 Niektorí autori sa domnievajú, že zmena AAC na enzalutamid a opačne môže naopak teoreticky vyvolať progresiu základného ochorenia. Je však pravdou, že skrížená rezistencia medzi týmito dvoma liekmi zatiaľ bola potvrdená len in vitro. V súčasnosti sa na tieto otázky snaží odpovedať prospektívobrázok 3 Mechanizmus účinku a-žiariča (rádium-223) a rádiofarmák emitujúcich β-žiarenie (Podľa 9) obrázok 4 Mechanizmus účinku rádia-223 (Podľa 9) je samozrejme primeraná funkcia tohto systému u postihnutého jedinca. Najväčší prospech z takejto terapie majú muži s menším objemom základného ochorenia a s nižšími východiskovými hladinami PSA v sére. 4,19 V menšej štúdii bola potvrdená dobrá účinnosť enzalutamidu po aplikácii vakcíny a skúša sa aj paralelná kombinácia Sipuleucel-T + enzalutamid u jedincov bez predošlej CHT. 4,19 Vakcinačná liečba KRKP neovplyvňuje sérové hodnoty PSA. Veľkým problémom bývajú vysoké náklady (cena) takejto terapie. V súčasnosti sa skúšajú aj iné formy imunoterapie: ipilimumab (humánne monoklonálne protilátky proti anticytotoxickému T-lymfocytárnemu antigénu, ktoré potencujú odpoveď T-buniek), PROSTVAC-VF (vakcína z karcinomatóznych buniek prostaty) a ďalšie. 4 Rádium-223 je rádiofarmakum (rádionuklid) poskytujúce novú možnosť cielenej liečby kostných metastáz. Chemicky je príbuzné vápniku (Ca) a má schopnosť zabudovať sa do štruktúry kostí namiesto vápnika. Emituje žiarenie s vysokou energiou a krátkym doletom (približne do vzdialenosti desiatich bunečných priemerov), ktoré sa vo zvýšenej miere fixuje do oblastí so zvýšeným kostným obratom (napr. kostných metastáz). Výhodou α-žiariča rádia-223 je (okrem iného) aj to, že na rozdiel od starších β-žiaričov (napr. stroncia-89 alebo samaria-153) vyvoláva dvojité zlomy DNK, čo vedie k lepšiemu cytotoxickému účinku (obrázok 3). 9 Ďalšou výhodou rádia-223 je aj jeho difúzne pôsobenie takže zrejme účinkuje aj na kostné mikrometastázy, ale pritom nezaťažuje okolité tkanivo (najmä kostnú dreň) tak vysokou radiáciou ako vyššie spomenuté β-rádiofarmaká (obrázok 4). 9 Rádium-223 sa aplikuje intravenózne vo fyziologickom roztoku každé štyri týždne do celkového počtu 6 injekcií. 60 % rádioaktivity sa dostane do oblasti kostných metastáz už v priebehu 4 hodín po podaní. Na ambulantnú aplikáciu je potrebné využiť zariadenie konvenčnej nukleárnej medicíny. Účinnosť (predĺženie celkového prežívania, predĺženie času do výskytu prvej symptomatickej kostnej príhody, zmiernenie až vymiznutie bolestí, zníženie potreby analgetík a opiátov, zlepšenie kvality života) a dobrá znášanlivosť tohto lieku (hnačky iba u 15 % liečených, trombocytopénia u 6 %, neutropenia u 3 %, žiadne zvýšenie výskytu sekundárnych nádorov, aplastickej anémie ani myelodysplázií po 18 mesiacoch od ukončenia aplikácie) boli jednoznačne potvrdené v klinických štú diách. Rádium-223 je schválené pre liečbu pacientov (najmä tých v celkovo zlom stave, pre ktorých je nevhodná cytotoxická CHT alebo ktorí neznášajú docetaxel) s KRKP so symptomatickými kostnými metastázami a bez metastatického postihnutia vnútorných orgánov. V súčasnosti sa skúma účinnosť a bezpečnosť kombinácie AAC (alebo enzalutamid) + rádium-223 u mužov s KRKP a kostnými metastázami. 4,21 Liečba 2. línie pri metastatickom kastračne rezistentnom karcinóme prostaty 2015;5(2):

6 farmakoterapeutické postupy na štúdia zhodnocujúca účinnosť a znášanlivosť enzalutamidu u pacientov s progresívnym metastatickým KRKP prvotne liečených AAC. 4 Postupnosť (sekvencia) aplikácie docetaxelu a intracelulárnej hormonálnej terapie: Nie je celkom jasné, či AAC a enzalutamid sú menej účinné, ak sú aplikované po CHT s využitím docetaxelu a naopak, ale niektoré štúdie to potvrdili. 4 In vitro bola dokázaná skrížená rezistencia medzi taxánmi a perorálnou aplikáciou AAC a/alebo enzalutamidu. V bunkových kultúrach rezistentných voči AAC a/alebo enzalutamidu boli docetaxel a kabazitaxel menej účinné v porovnaní s bunkami senzitívnymi na modernú intracelulárnu hormonálnu liečbu. 4 Vysvetľuje sa to tým, že všetky štyri vyššie spomenuté lieky môžu mať parciálne podobný mechanizmus účinku (napr. vplyv na signalizáciu a nukleárny transport androgénových receptorov). 4 Účinnosť (pokles PSA, čas do progresie) AAC alebo enzalutamidu bola signifikantne nižšia u mužov po CHT (29 % AAC, resp. 54 % enzalutamid) v porovnaní s pacientmi, ktorí neboli predliečení docetaxelom (62 % pri AAC, resp. 78 % pri enzalutamide). 4 Naopak docetaxel bol menej účinný u pacientov s metastatickým KRKP, ktorí nedosiahli pokles PSA o 50 % po predošlej aplikácii AAC. 4 Výskum na tomto poli pokračuje a zatiaľ nie je možné formulovať jednoznačné vyjadrenie k tejto problematike. Kabazitaxel aplikovaný po docetaxele: Kabazitaxel (ako taxán druhej generácie) bol v randomizovanej klinickej štúdii oveľa účinnejší v porovnaní s mitoxantrónom, a to najmä u pacientov s viscerálnymi metastázami a v nie dobrom celkovom stave. 4 6 Najčastejšie nežiaduce vedľajšie účinky kabazitaxelu sú neutropénia, anémia a hnačky. Kabazitaxel môže byť liekom voľby u pacientov (s iniciálne slabou odpoveďou na ADT) po CHT docetaxelom. Súčasne prebiehajúce štúdie skúmajú prospech skorej zmeny z kombinácie docetaxel + prednizón na kombináciu kabazitaxel + prednizón u mužov s metastatickým KRKP, u ktorých sa nedosiahla dostatočná biochemická odpoveď (t. j. pokles PSA o > 30 %, alebo > 50 %). 4 Skúšajú sa aj iné kombinované režimy (napr. vinblastín + estramustín), ale účinok je zatiaľ otázny a negatívom bývajú nepríjemné komplikácie (napr. tromboembolické príhody). 4,23 Sipuleucel-T: Môže byť indikovaný u pacientov s nízkoobjemovým ochorením a s pomalšou progresiou KRKP a jeho výhodou je rovnaká účinnosť ako pred CHT s využitím taxánov, tak aj po nej. 4,24 V súčasnosti prebieha viacero randomizovaných klinických štúdií využívajúcich kombinácie imunoterapie so štandardnými liečebnými postupmi, vrátane modernej hormonálnej liečby a CHT. 4 Pretože aplikácia AAC alebo enzalutamidu tiež neovplyvňuje účinok sipuleucelu-t, je možné predpokladať synergický účinok a zlepšenie klinických výsledkov práve po kombinácii vybraných terapeutických modalít. 4 Rádium-223: Bol preukázaný prospech v celkovom prežívaní a zlepšenie aj v ďalších sekundárnych parametroch u pacientov s KRKP a symptomatickými kostnými metastázami bez ohľadu na to, či už boli, alebo neboli liečení CHT docetaxelom. Po aplikácii docetaxelu bolo zaznamenané mierne zvýšenie výskytu supresie kostnej drene tretieho a štvrtého stupňa. 4 Karcinóm prostaty (KP) metastaticky najčastejšie postihuje kostný systém, najmä axiálny obrázok 5 Algoritmus Európskej urologickej spoločnosti pre liečbu progredujúceho karcinómu prostaty z roku 2015 (Podľa 5) KRKP kastračne rezistentný karcinóm prostaty; PS výkonnostný stav (performance status): 0 najlepší; 2+ najhorší 170

7 farmakoterapeutické postupy tabuľka 3 Smernice American Urological Association z roku 2015 pre kastračne rezistentný karcinóm prostaty (Podľa 30) Kastračne rezistentný karcinóm prostaty Asymptomatický, nemetastatický Asymptomatický alebo minimálne symptomatický mkrkp, bez predošlej CHT (docetaxel) Symptomatický mkrkp, pri dobrom celkovom stave pacienta, bez predošlej CHT (docetaxel) Symptomatický mkrkp, pri zlom celkovom stave pacienta, bez predošlej CHT (docetaxel) Symptomatický mkrkp, pri dobrom celkovom stave pacienta, po predchádzajúcej CHT (docetaxel) Symptomatický mkrkp, pri zlom celkovom stave pacienta, po predchádzajúcej CHT (docetaxel) Zásady udržania kostného zdravia pacienta s KRKP Odporúčaná liečba Pokračovanie ADT (C); AA (flutamid, bikalutamid, nilutamid) alebo inhibítory syntézy androgénov (ketokonazol + steroid) (C); nie systémová CHT alebo imunoterapia (len v rámci RCTs) (C) Enzalutamid (A); AAC + prednizón (A); docetaxel (B); sipuleucel-t (B); AAC alebo ketokonazol + steroid alebo sledovanie pri celkovo dobrom stave pacienta (ECOG 0) (C) Enzalutamid (A); AAC + prednizón (A); docetaxel (B); radium-223 (u pacientov bez metastáz vo vnútorných orgánoch) (B); nie estramustín alebo sipuleucel-t (C) Enzalutamid (C); AAC + prednizón (C); nie sipuleucel-t (C) Enzalutamid (A); AAC + prednizón (A); kabazitaxel (B); ak pacient dostal AAC + prednizón je vhodné aplikovať kabazitaxel alebo enzalutamid; radium-223 pri kostných metastázach, ale bez prítomnosti metastáz vo vnútorných orgánoch (B) Paliatívna starostlivosť (A); alebo alternatívne pre vybraných pacientov: enzalutamid, AAC + prednizón, ketokonazol + steroid, rádionuklidová terapia (názor odborníkov); nie systémová CHT alebo imunoterapia (názor odborníkov) Prevencia fraktúr a príhod súvisiacich so skeletom (kostná bolesť, patologické fraktúry, radiačná alebo chirurgická liečba kostného systému, kompresia miechy): suplementácia vápniku, vitamínu D, denosumab, kyselina zoledrónová (C) mkrkp metastatický kastračne rezistentný karcinóm prostaty; CHT chemoterapia; KRKP kastračne rezistentný karcinóm prostaty; ADT androgénna deprivačná terapia; AA antiandrogény; RCTs randomizované klinické štúdie (randomized clinical trials) ; AAC abiraterón acetát; ECOG Eastern Cooperative Oncology Group Stupne odporúčania pre klinické použitie: A (najvyšší stupeň), B (stredný stupeň), C (najnižší stupeň) skelet. Rádium-223 je teda jednoznačne dobrou voľbou pre terapiu 2. línie u mužov s metastatickým KRKP a symptomatickými skeletálnymi metastázami. 4,25 28 Liečba 3. línie pri metastatickom kastračne rezistentnom karcinóme prostaty Žiaden z doteraz dostupných liekov nebol skúšaný ako terapia 3. línie u mužov s metastatickým KRKP. Vychádzajúc z možnej skríženej rezistencie medzi liekmi a z viac ako istej progresie základného ochorenia, dá sa predpokladať znížená účinnosť ďalších sekvenčných postupov. Avšak viaceré retrospektívne štúdie ukázali, že najmä kabazitaxel a enzalutamid si zachovávajú protinádorovú účinnosť (pokles PSA o 50 % u 31,5 56 % pacientov) u významného počtu takto liečených mužov v 3. a dokonca aj v 4. línii terapie (účinnosť u 11 %). 4 Výber liečby je však často limitovaný progresiou ochorenia, zhoršením celkového stavu liečeného muža, zníženou znášanlivosťou aj nežiaducimi vedľajšími účinkami terapie. Nie je treba zabúdať, že anaplastický fenotyp KP si vyžaduje špeciálnu pozornosť. Jedinci postihnutí neuroendokrinným typom choroby majú prospech z multimodalitného liečebného postupu, ktorý zahrňuje kombináciu CHT (na báze platiny) a rádioterapie. 4,29 Závery Karcinóm prostaty je druhou najčastejšou príčinou úmrtia na zhubné ochorenie u mužov. Pretože sa jedná o komplikované, heterogénne a interindividuálne rozdielne ochorenie, aj terapia (a to najmä KRKP) nemôže byť jednoduchá a rovnaká pre každého pacienta. Prehĺbenie základných vedomostí o nových možnostiach liečby KRKP by malo zlepšiť starostlivosť o pacientov s pokročilým KP, pričom jednoznačne narastá význam vzájomnej spolupráce viacerých odborníkov: urológa, onkológa, odborníka z nukleárnej medicíny a ďalších. Stále sú pritom diskutované nielen indikácie, ale aj kritériá účinnosti rôznych (najmä nových) modalít liečby tohto finálneho štádia karcinómu prostaty. Začínajú sa však už formulovať základné pravidlá pre viaceré aspekty liečby KRKP: napr. výber (selekcia) vhodných pacientov, optimálna následnosť liečebných metód, účinnosť a bezpečnosť kombinácie terapeutických postupov a pod. Aj preto je pri liečbe mužov s KRKP potrebné a rozumné riadiť sa platnými a pravidelne aktualizovanými smernicami Európskej (a aj Americkej) urologickej spoločnosti (obrázok 5 a tabuľka 3). 5,30 V terapii mužov vo finálnom štádiu KP má pevné miesto aj symptomatická (paliatívna) liečba: analgetiká, antiemetiká, radiačná terapia a ďalšie. Literatúra na nasledujúcej strane. 2015;5(2):

8 farmakoterapeutické postupy Literatúra 1 Ondrušová M, Ondruš D. Karcinóm prostaty vývoj incidencie a mortality na Slovensku v porovnaní so zahraničím. Onkológia (Bratisl.) 2013;8: Marenčák J. Karcinóm prostaty a kostný systém. Monitor medicíny 2012;3(3 4): Marenčák J. Kastračne rezistentný karcinóm prostaty. Onkológia (Bratisl.) 2013;8: Valenca B, Sweeney C, Pomerantz M. Sequencing current therapies in the treatment of metastatic prostate cancer. Cancer Treatment Rev 2015;41: Mottet N, Bellmunt J, Briers E, et al. Guidelines on prostate cancer. In: Guidelines of European Association of Urology. Arnhem, the Netherlands: EAU Guidelines Office, 2015: (stránka Európskej urologickej spoločnosti /EAU European Association of Urology/EAU clinical guidelines, anglický jazyk, prístup: členovia EAU). 7 Sweeney C, Chen Y, Carducci M, et al. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mprca): an ECOG-led phase III randomized trial. J Clin Oncol 2014;32:Abstract LBA2. 8 Kirby R, Patel M. Fast facts: Prostate cancer. 8 th ed. Oxford: Health Press, 2014: Mukherji D, Dika I, Temraz S, et al. Evolving treatment approaches for the management of metastatic castration- -resistant prostate cancer role of radium-223. Ther Clin Risk Management 2014;10: Kijima T, Fujii Y, Yokoyama M, et al. Prostate specific antigen response to deffered combined androgen blockade therapy using bicalutamide predicts survival after subsequent oestrogen and docetaxel therapies in patients with castration- -resistant prostate cancer. BJU Int 2012;110: Bolla M, van Poppel H. Management of prostate cancer: a multidisciplinary approach. New York: Springer, 2012: Marenčák J. Kastračne rezistentný karcinóm prostaty je niečo nové v roku 2014? Onkológia 2014;9: Fitzpatrick M, Bellmunt J, Fizazi K, et al. Optimal management of metastatic castration-resistant prostate cancer: highlights from a European expert consensus panel. Eur J Cancer 2014;50: Wadia R, Petrylak D. New developments in the treatment of castration resistant prostate cancer. Asian J Andrology 2014;16: Chaturvedi S, Garcia J. Novel agents in the management of castration resistant prostate cancer. J Carcinogen 2014; 13(5): Obertová J. Prehľad liečby kastračne rezistentného karcinómu prostaty (CRPC). Onkológia (Bratisl.) 2012;7: Hanuš M, Matoušková M. Nové možnosti léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Remedia 2012;22: Efstathiou E, Titus M, Wen S, et al. Enzalutamide (ENZA) in combination with abirateron acetate (AA) in bone metastatic castration resistant prostate cancer (mcrpc). J Clin Oncol 2014;32:Abstract Schellhammer P, Chodak G, Whithmore J, et al. Lower baseline prostate specific antigen is associated with a greater overall survival benefit from sipuleucel-t in the immunotherapy for prostate adenocarcinoma treatment (IMPACT) trial. Urology 2013;81: Oudard S, San Kheoh T, Yu M, et al. Impact of prior endocrine therapy on radiographic progression-free survival (rpfs) in patients (pts) with chemotherapy naive metastatic castration resistant prostate cancer (mcrpc): results from COU-AA-302. J Clin Oncol 2014;32:Abstract Mouraviev V, Pieczonka C, Abata D. Effect of combined sequential treatment of sipuleucel-t followed by enzalutamide in metastatic chemotherapy naive castration resistant prostate cancer: results of single center of large urology group. J Clin Oncol 2014;32:Abstract e Cheng H, Nadal R, Gulati R, et al. The effect of prior abiraterone (Abi) use on the activity of enzalutamide (Enza) in men with mcrpc. J Clin Oncol 2014;32:Abstract De Bono J, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open label trial. Lancet 2010;376: Kantoff P, Higano C, Shore N, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363: Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Updated analysis of the phase III, double-blind, randomized, multinational study of Radium-223 chloride in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients with bone metastases (ALSYMPCA). J Clin Oncol 2012;30(Suppl):Abstract LBA Cheetham P, Petrylak D. Alpha particles as radiopharmaceuticals in the treatment of bone metastases: mechanism of action of Radium-223 chloride (Alpharadin) and radiation protection. Oncology 2012;26: Anghel R, Bachmann A, Marenčák J, et al. Expert opinion on the use of antiresorptive agents in the prevention of skeletal- -related events in metastatic bone disease. Wien Klin Wochenschr 2012;37: Marenčák J. Liečba kostných metastáz pri kastračne rezistentnom karcinóme prostaty súčasný pohľad. Onkológia (Bratisl.) 2015;10(3) (v tlači). 29 Caffo O, Basso U, Facchini G, et al. Activity of subsequent new drugs (NDs) in post docetaxel (docetaxel) failure for metastatic castration resistant prostate cancer (mcrpc) patients (pts): a multicenter Italian experience. J Clin Oncol 2014;32:Abstract Lowrance W. Castration resistant prostate cancer AUA guideline amendment Presented on AUA Annual Meeting, New Orleans, May 15 19, klinické štúdie Decitabín plus talidomid pri myelodysplastickom syndróme V rámci otvorenej prospektívnej observačnej štúdie sa porovnávala účinnosť decitabínu v kombinácii s talidomidom oproti decitabínu samotnému u chorých s myelodysplastickým syndrómom (n = 107; vek: rokov). Celková odpoveď na liečbu sa dosiahla u mierne vyššieho počtu chorých liečených decitabínom v monoterapii 67,3 % vs. 65,5 % (p > 0,05). Kombinovaná liečba neviedla oproti monoterapii ani k žiadnemu prínosu v zmysle dĺžky prežívania bez progresie (kombinácia: 48,9 % vs. 42,8 % pri monoterapii; p > 0,05) alebo celkového prežívania (78,6 % vs. 71,2 %; p > 0,05). Pri analýze podskupín pacientov stratifikovaných podľa rizika však kombinovaná liečba výrazne predlžovala celkové prežívanie po dvoch rokoch u osôb v najvyššom riziku (50,6 % vs. 40,2 %; p < 0,05). Kladribín verzus klofarabín v liečbe akútnej myeloidnej leukémie Kombinácie klofarabínu, fludarabínu a busulfánu sú účinné pri transplantácii krvotvorných kmeňových buniek u chorých s myeloidnou leukémiou. Teraz sa však zisťovalo, či molekula kladribínu môže poskytnúť minimálne porovnateľný prínos ako klofarabín, a to s panobinostatom a 5-aza- -2'-deoxycytidínom (DAC) alebo bez nich, vždy však spoločne s fludarabínom a busulfánom. Obe kombinácie (t. j. Clad + Flu + Bu a Clo + Flu + Bu) vykazovali synergickú cytotoxicitu v sledovaných bunkových líniách (KBM3 / Bu250 (6), HL60 a OCI-AML3). V prípade buniek došlo k 60% až 80% inhibícii ich proliferácie. Zjavné boli tiež aktivácia ATM cesty, nárast zmien na úrovni histónov, pokles HDAC3, HDAC4, HDAC5 a SirT7 proteínu, zníženie membránového potenciálu mitochondrií, aktivácia apoptózy a down-regulácia AKT cesty. Literatúra Zhao WH, Zeng QC, Huang BT, et al. Decitabine plus thalidomide yields more sustained survival rates than decitabine monotherapy for risk-tailored elderly patients with myelodysplastic syndrome. Leuk Res 2015;39: Literatúra Valdez BC, Li Y, Murray D, et al. Comparison of the cytotoxicity of cladribine and clofarabine when combined with fludarabine and busulfan in AML cells: Enhancement of cytotoxicity with epigenetic modulators. Exp Hematol 2015;43: