SMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE LIMFOMA, 2013./2014.g. Radna grupa za limfoproliferativne bolesti
|
|
- Jack Stephens
- 6 years ago
- Views:
Transcription
1 SMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE LIMFOMA, 2013./2014.g Radna grupa za limfoproliferativne bolesti
2 BIHEM RADNA GRUPA ZA LIMFOPROLIFERATIVNE BOLESTI Voditelj: Doc.dr.sci. Alma Sofo Hafizović Koordinatori: Indolentni limfomi Prim.dr.Sabira Kurtović Hronična limfatična leukemija Prim.mr.sci.dr.Nada Škobić- Boban Agresivni limfomi Doc.dr.sci.Alma Sofo Hafizović Hodgkin limfom Dr.med.sci. Samira Hasić Myeloma Multiplex Mr.sci.dr.Haris Šahović Ostali članovi: UKC SARAJEVO: Prim.mr.sci.dr.Aida Dizdarević mr.sci.dr.lejla Ibričević-Balić, mr.sci.dr. Lejla Burazerović, dr.emina Suljović - Hadžimešić, mr.sci.dr.sanela Šahović, dr.nedžla Polimac, dr.marina Skurić Tomić UKC TUZLA: Prim.mr.sci.dr. Alma Halilbašić, Doc.dr.sci.Aida Arnautović, dr.azra Jahić, mr.sci.dr Haris Šahović KB MOSTAR: Prim.mr.sci.dr.Nada Škobić-Boban, Mr.sci.dr. Vedrana Gacić, dr.josip Petrović. KB ZENICA:Prim.dr.Ferida Čolaković, dr.adnan Bureković 2
3 DIJAGNOSTIKA I TERAPIJA LIMFOMA UVOD Limfoprolifetativne bolesti su obilježene patogenetskom klonalnom proliferacijom neke od staničnih linija limfocitnog sustava sa zastojem u sazrijevanju na određenom stupnju razvoja. Limfomi obuhvaćaju neoplastičnu proliferaciju stanica koje su histogenetski srodne stanicama koje se normalno nalaze u limfnim čvorovima. Dijele se na Hodgkinov lymphom i non - Hodgkinove limfome. Zajednička karakteristika limfoma su povećani limfni čvorovi s infiltracijom zloćudnim tumorskim stanicama, koje potiskuju zdravo limfocitno tkivo. Zadnjih desetljeća je evidentan porast limfoma u svim razvijenim zemljama svijeta. Upotreba imunoloških i genetskih, te ostalih novih dijagnostičkih metoda dovela je do značajnih promjena u klasifikaciji i dijagnostici ovih bolesti. Liječenje monoklonskim protutijelima usmjerenih protiv antigena prisutnih na limfomskim stanicama bitno je poboljšala prognozu bolesnika s B-staničnim limfomima. Novosti u dijagnostici i terapiji ovih bolesti nesumnjivo doprinose boljoj prognozi.s tim u vezi čini dijagnostičku obradu i liječenje složenijima i skupljima. Za optimalan i racionalan pristup u dijagnostici i liječenju bolesnika oboljelih od limfoma nužna je saradnja liječnika svih profila, prvenstveno hematologa, patologa, radiologa i onkologaradioterapeuta. Pod okriljem Udruženja hematologa i transfuziologa federacije B i H (UHIT) formirana je BOSANSKO-HERCEGOVAČKA KOOPERATIVNA GRUPA ZA HEMATOLOŠKE BOLESTI B I H E M. Radna grupa za limfoproliferativne bolesti u saradnji s hematološkim odjelima UKC Sarajevo, UKC Tuzla, KB Mostar, i KB Zenica održala je sastanak decembar 2012./ oktobar 2013.godine, čiji je cilj bio update radijih smjernica za dijagnostiku, liječenje i praćenje bolesnika s limfomima u Federaciji BiH. Nakon preporuka koordinatora radnih skupina, te usvojenih primjedbi i prijedloga, finalizirane su preporuke koje ovdje objavljujemo. Istina, uvijek će biti bolesnika koje neće biti moguće obraditi ili liječiti prema ovim preporukama. Ostaje mogućnost i u buduđe update ovih preporuka.vjerujemo, da će objavljivanje ovih zaključaka dovesti do poboljšanja ishoda liječenja bolesnika oboljelih od limfoma. 3
4 ALGORITAM ZA DIJAGNOSTIKU LIMFOMA Povećan limfni čvor ili limfadenopatija je važan klinički znak limfoma. Dijagnostičku obradu povećanog limfnog čvora ili tkiva sumnjivog na limfom treba realizirati na sljedeći način: - Iscrpnom anamnezom pacijenta dobiju se važni pokazatelji o trajanju bolesti, progresiji rasta tumorske tvorbe, pridruženim infekcijama, te prisustvu B simtoma (svrbež, gubitak na težini, znojenje, febrilitet); - Pregledom pacijenta verificiramo veličinu limfnih čvorova u dvije međusobno okomite dimenzije, lokalizaciju, konzistenciju, bolnost, crvenilo, sraslost s kožom i potkožjem; - Rutinska hematološka i biokemijska laboratorijska obrada ( LDH, acidum uricum, Ef (S) proteina, beta 2 mikroglobulin +/-), te markeri hepatitisa,hiv, EBV,Helicobacter pylorii; - Povećan limfni čvor ili tkivo sumnjivo na limfom se citološki punktira ( isti se može puntirati pod kontrolom UZV, CT, MR) i postavlja se preliminarna dijagnoza. Pri tom se može uzeti materijal za protočnu citometriju ( PC i citognetiku ( klasičnu i/ili FISH); - U slučaju da je citološki nalaz sumnjiv na limfom, ili se citološki nije dobio adekvatan uzorak potrebno je uraditi biopsiju l.čvora ili tkiva i histološku analizu ( morfologija, histokemija, imunohisotkemija, citogenetika, molekularna dijagnostika).dijagnoza limfoma se postavlja na temelju patohistološkog nalaza prezentiranog u odjeljku «Morfološka dijagnostika»; - Prije početka liječenja potrebno je zabilježiti opće stanje bolesnika prema ECOG-u (Eastern Cooperative Oncology Group), radi izračunavanja međunarodnog prognostičkog indexa (IPI); - Učiniti UZV vrata, abdomena, axila, ingvinuma; - Uraditi radiološke pretrage (Rtg, CT/MSCT, MR, PET/CT). Provesti radiološko određivanje proširenost na način kako je navedeno u zaključcima «Radiološka dijagnostika»; - Radi procjene zavaćenosti koštane srži učiniti biopsiju kosti i uzeti materijal za histološku i citološku analizu.punkcija koštane srži je dovoljna samo ako je pozitivna!; - Uraditi endoskopske pretrage (ezofagogastroduodenoskopija (Helicobacter pylorii), kolonoskopija); - Lumbalnu punkciju je potrebno uraditi za blastnu varijantu, zahvaćenost PNS, paravertebralno, testisa, periorbitalno, HIV limfoma i kod CNS simptoma. - U bolesnika starijih od 65 godina,te onih s pozitivnom anamnezom srčanih bolesti,potrebno je UZV ili scintigrafski odrediti ejekcijsku frakciju lijeve klijetke (EF%).Ako je EF < 50% ne preporučuje se primjena antraciklina i agresivna terapija. 4
5 MORFOLOŠKA DIJAGNOSTIKA Citološki i biopsijski uzorci Dijagnostička obrada limfnog čvora ili tkiva za koje se sumnja da je zahvaćeno limfomom provodi se uzorkovanjem citološkog i/ili biopsijskog materijala. Preliminarna dijagnoza se postavlja analizom materijala obezbijeđenog citološkom punkcijom uvećanog limfnog čvora ili tkiva sumnjivog na limfom. Na isti način se može obezbijediti uzorak za analizu protočnom citometrijom ili za citogenetsku analizu, bilo klasičnu i/ili fluorescentnu hibridizaciju in situ (FISH). Citološkom analizom punktata neophodno je isključiti normalan/reaktivan/benigan nalaz ili prisustvo ne-limfomske neoplazme. U slučaju da citološke osobine punktata odgovaraju limfomu, da su sumnjive za limfom, da je uzorak neadekvatan za analizu, ili da nije moguće obezbjediti uzorak, neophodno je načiniti biopsiju imfnog čvora ili odgovarajućeg tkiva. Zahvaćenost koštane srži limfomom procjenjuje se citološkom punkcijom i/ili biopsijom koštane srži. Citološka punkcija je dovoljna jedino u slučaju pozitivnog nalaza. Obrada i analiza tkivnih uzoraka Dijagnostika i klasificiranje limfoma se vrši na osnovu analize histološki obrađenih uzoraka tkiva. Pri klasificiranju se koriste pravila Klasifikacije hematopoetskih i limfoidnih tumora Svjetske zdravstvene organizacije 1. Uz bojenja hemalaun-eozin, PAS, retikulin po Jonesu, gimza, neophodno je izvršiti imunohistohemijske pretrage (IHH). Za postavljanje dijagnoze može se načiniti citogenetska dijagnostika (FISH) i molekularne analize lančanom reakcijom sa polimerazom (PCR). U slučaju sumnje na relaps bolesti vrši se citološka punkcija koja može biti dovoljna ukoliko potvrđuje izvorno postavljenu patohistološku dijagnozu. U svim drugim okolnostima neophodno je uraditi biopsiju i dijagnozu obezbjediti na histološki obrađenim uzorcima tkiva. Dijagnoza limfoma se postavlja na biopsijskom uzorku limfnog čvora ili tkiva u kome je citološkom punkcijom postavljena sumnja na limfom. U pravilu se ekstirpira limfni čvor/čvorovi u cijelosti. U slučaju bioptiranja drugih tkiva hirurškom inczionom ili ekscizionom, endoskopskom ili iglenom biopsijom neophodno je uzeti što više materijala za analizu. Tkivni uzorci se fiksiraju u neutralnom formalinu ili B5. Kad god je moguće dio tkivnog uzorka se zamrzava. Nakon procesiranja uzorak se uklapa u parafin ili paraplast. Rezervni materijal se čuva do završetka dijagnostičkog postupka. Biopsija koštane srži se fiksira u EDTA-u ph 7,4 ili Osteosoftu (Merck, Darmstadt, Germany). Histološki preparat treba analizirati nakon bojenja hemalaun-eozinom i po potrebi PAS, retikulin po Jonesu i gimza. Ako morfološka slika odgovara limfomu, neophodno je izvršiti imunohistohemijsku pretragu. Ukoliko u matičnoj laboratoriji nije moguća IHH pretraga, potrebno je preparat uputiti na imunohistohemiju u neki od centara specijaliziranih za hematopatologiju. Citogenetske i molekularne analize se vrše po potrebi. Procjena potrebnog obima IHH pretrage se vrši na osnovu morfoloških osobina preparata obrađenih klasičnim patohistološkim tehnikama. U tabelama 1-3 preporučen je sadržaj IHH, citogenetske/fish i molekularne analize limfoma. 5
6 Tabela 1. Imunohistohemijska, citogenetska i molekularna analiza B-ćelijskih Hodgkin limfoma Podtip NHL-a Limfom malih limfocita /hronična limfocitna leukemija Limfo plazmocitoidni limfom Splenički limfom marginalne zone Nodalni limfom marginalne zone Ekstranodalni limfom marginalne (MALT) zone Folikularni limfom Mantl-ćelijski limfom Krupnoćelijski limfom Burkittov limfom Limfoblastni limfom B Izbor antitijela, parafin CD20, CD3, CD5, CD23, CD43, cyclin D1 CD20, CD79a, CD5, CD43, CD10, CD38 CD20, CD79a, CD3, CD5, CD10, CD23, cyclin D1 CD20, CD3, CD5, bcl2, CD10, kappa/lambda, CD23, cyclin D1 CD20, CD79a, CD3, CD5, CD10, bcl-2, kappa/lambda, CD23, cyclin D1 CD20, CD3, CD5, CD10, CD21, CD23, bcl-2, MUM-1 CD20, CD23, CD3, CD5, CD10 CD20, CD3, CD5, CD10, bcl-2, bcl-6, Ki67 CD45, CD20, CD3, CD10, Ki-67, bcl- 6, bcl-2, CD21, TdT CD45, CD20, CD79a, CD3, CD2, CD5, TdT, CD1a, CD10, cyclin D1 Izbor antitijela, smrznuti Kappa, lambda, CD5, CD20 Kappa, lambda, CD5, CD20 Kappa, lambda, CD5, CD20 Kappa, lambda, CD5, CD20 Kappa, lambda, CD5, CD20 Kappa, lambda, CD5, CD20 Izbor antitijela, dodatni CD 38, ZAP-70 Periferna krv: vilozni limfociti, bcl-6, CD43, bcl-6, CD43 bcl-6, FOXP1, bcl10, CD43 bcl6, cyclin D1, CD43, CD68KPI, CD4, Ki-67 CD43, p53 Citogenetika, FISH, PCR non -17p13; -13q13.4, +12, - 11q22 t(9;14)(p13;q32) t(11;18), t(11;14), t(14;18), -13q +3, +8, t(1;14), t(11;18), t(14;18), -13q +3, +8, t(1;14), t(11;18), t(14;18), -13q t(14;18) Kappa, lambda, t(11;14) CD5, CD10, CD23, CD43, CD79a CD19, CD20, MUM-1, CD23, CD5, Kappa, lambda, Kappa, lambda, CD43 CD10 Kappa, lambda Kappa, lambda EBV- ISH, c- myc, t(8;14), IgH, bcl2, bcl6 rearanžmani Kappa, lambda CD22, CD4, CD8 c-myc, t(9;22) t(8;14), 6
7 Tabela 2. Imunohistohemijska citogenetska i molekularna analiza T-ćelijskih Hodgkin limfoma non Podtip NHL-a Izbor antitijela, parafin Izbor antitijela, dodatni Periferni T-ćelijski CD20, CD2, CD3, CD10, bcl-2, bcl-6, limfom, CD4, CD7, CD8 Ki-67, CD30, CD6, nespecificirani tip CD56, CD21, CD23, EBER, ALK-1 Mycosis fungoides CD3, CD4, CD8 CD2, CD5, CD7, CD26, Periferena krv: Sezaryjeve stanice Angioimunoblastični CD2, CD3, CD4, CD21, CD35, T-ćelijski limfom CD7, CD8, CD10 CD105 T-ćelijski limfom CD2, CD3, CD4, CD5, CD56, udružen s CD7, CD8 CD103, TIA-1, enteropatijom prforin, granzim B Hepatosplenički T- CD2, CD3, CD4, CD45RO, CD16, ćelijski limfom CD7, CD8,TIA-1, CD56, CD57, granzim B EBV, Fas Panikulitisu sličan T- CD2, CD3, CD4, CD43, CD56, Kićelijski limfom CD7, CD8, TIA-1, 67 Anaplastični krupnoćelijski limfom granzim B CD2, CD3, CD15, CD20, CD30, EMA, ALK-1, bcl2, CD56, TIA-1, granzim B Citogenetika, FISH, PCR PCR BIOMED 2 PCR BIOMED 2 EBV-ISH PCR - BIOMED2 PCR - BIOMED2, i7q PCR - BIOMED2 t(2;5) Tabela 3. Imunohistohemijska citogenetska i molekularna analiza Hodgkinovog limfoma Podtip HL Izbor antitijela, parafin Izbor antitijela, dodatni Citogenetika, FISH, PCR Nodularna limfocitna predominacija Klasični HL CD3, CD20, CD15, CD30, CD56, EMA CD3, CD20, CD15, CD30, EMA, EBV- LMP CD19, CD22, CD74, CDw75, CD45RA, CD79a CD138, MUM-1 bcl6-fish EBV-ISH, 7
8 RADIOLOŠKA DIJAGNOSTIKA Danas postoji više klasifikacija malignih limfoma koje uzimaju u obzir kod određivanja proširenosti bolesti «staging-a», raširenost nodularne bolesti, prisustvo ekstranodularne bolesti i kliničku simptomatologiju. Cotswold-ova klasifikacija u obzir uzima volumen tumorske mase. Poznavanje puteva širenja je korisno kod razmatranja slikovnih procedura u «staging-u» i kod dizajniranja radijacione terapije. Uvijek u obzir treba imati postojanje ekstranodalne bolesti koja je češća kod NHL posebno kod dijece Zadatak radiologa u dijagnostici i liječenju limfoma je: utvrđivanje morfoloških promijena, te na osnovu toga određivanje «staging-a», doprinos dijagnostici putem perkutane biopsije limfonoda (biopsija limfonoda ili limfoglandularnih masa), te procijena odgovora na liječenje (poređenje sa ranijim nalazima), radi praćenja toka bolesti i odkrivanje mogućeg relapsa. Radiološke metode su pretežno morfološke sa izvanrednom prostornom rezolucijom, a sa metodama nuklearne medicine daju informacije i o aktivnosti bolesti. Od dijagnostičkih metoda na raspolaganju su nam standardna radiografija grudnog koša (RTG pluća), te digitalne tehnike kao, ultrazvučna dijagnostika (UZ), kompjuterska tomografija (CT), proton emisiona tomografija CT (PET-CT), single photon emission computed tomography (SPECT), magnetska rezonanca (MR) i scintigrafske metode. Standardna radiografija pluća (RTG pluća) u standardnim pozicijama je jednostavna, jeftina i brza dijagnostička procedura u analizi hilarne i medijastinalne limfadenopatija, kao i promijena u plućnom parenhimu, i u mnogim situacijama se koristi uz kliniku i labaratoriju kao incijalni pregled u otkrivanju bolesti, a dijaskopija se može koristiti za perkutano vođenje punkcione igle. 89% limfonoda preko 1,5 cm se vide na grudnoj radiografiji. Kod limfonoda od 1-2cm radiografija može biti normalna. Grudna radiografija pokazuje senzitivnost od 30-40%, a takođe identifikuje plućne parenhimske abnormalnosti. Značajna je u toliko jer Morbus Hodgkin (MH) u 67% slučajeva ima vidljivu torakalnu bolest, dok je to nešto manje kod Non Hodgkin Limfoma (NHL), 43%. Doza zračenja kod primijene standardne radiografije je značajno manja od one primljene kod CT pregleda. Ipak standardna radiografija ima mali značaj u «staging-u», malignog limfoma. UZ pregled se može koristiti u analizi površinskih limfonoda, abdominalne limfadenopatije, parenhimskih organa abdomena, tečnih kolekcija u grudnom košu i abdomenu, te za perkutane biopsije u pomenutim područjima. Kod mlađe dijece UZ može dati dodatne informacije o stanju medijastinalnih struktura. Medijastinalna sonografija korištenjem sternalnog i parasternalnog pristupa, u nekim slučajevima može korektno predvidjeti rezidualnu bolest, na bazi hipoehogene teksture zahvaćenih limfonoda, kada je CT normalan.uz punkcija limfoglandularnih i drugih masa može pomoći u razriješenju patohistološke dijagnoze. Višeslojni spiralni CT zbog svoje izvanredne prostorne rezolucije, sa mogućnošću analize mekotkivnih struktura i plućnog parenhima je metoda izbora za određivanje raširenosti i praćenje toka bolesti, posebno kod normalnog ili sumnjivog izgleda medijastinuma na standardnoj radiografiji. CT pokazuje intratorakalnu bolest u 30% pacijenata sa normalnom grudnom radiografijom. Kod dokazanog limfoma pregled bi trebalo uraditi sa kontrastom, od baze lobanje do ingvinuma. Pacijent bi prije pregleda morao imati nalaz uree i kreatinina, morao bi biti do određene mijere hidriran, a takođe treba voditi računa o eventualnim alergiskim dijatezama i ovome prilagoditi pregled. Radi dobijanja informacija o gastrointestinalnom traktu digestivna cijev se ispunjava razrijeđenim peroralnim kontrastnim sredstvom. 8
9 Analiza se vrši sa prozorom za meka tkiva, plućni parenhim i kost. Od posebne su važnosti mjerenja kraćeg dijametara limfonoda i najdužeg slezine, mada se najtačnije informacije mogu dobiti volumetriskim analizama posebno slezine u toku praćenja evolucije bolesti. Kod reevaluacije stanja bolesti istu bi trebalo učiniti po mogućnosti sa kontrastom od gornje torakalne aperture do ingvinuma, dok bi za pregled limfonoda vrata u nekim slučajevima prednost imao UZ, ako se ne radi o ekstranodalnom zahvatanju (farinks, larinks, baza jezika, tonzila palatina itd). U ovakvim slučajevima prednost se daje CT-u, osobito MRI. Glavni nedostatci CT pregleda su izloženost pacijenta velikoj dozi zračenja, primjena nefrotoksičnog kontrasta, te mala senzitivnost benigno/maligno, tako da se zahvaćenost limfonoda procijenjuje na osnovu veličine iznad 1cm, kraći dijametar i morfoloških karakteristika istog. Volumetriske analize su kao što je spomenuto najprecizniji način evaluacije, ali se zbog kompleksnosti ove procijene preporučuje mijerenje dva najduža okomita dijametra, kao i kraniokaudalna distenzija mase. Od posebnog je značaja opis odnosa masa sa okolnim posebno vaskularnim strukturama (Sy. Vene cave superior). Kod kontrolnih pregleda pacijent bi trebao priložiti ranije snimke i nalaze, kako bi se mijerenja vršila na istim mijestima, u cilju procijene učinka terapije (potpuna ili djelomična regresija, stacionarni nalaz, progresija, relaps, recidiv). Kod ovakvih kontrolnih pregleda prema našem iskustvu, ako analizu vrši iskusan radiolog, u izvjesnim situacijama (potpuna regresija bolesti), dovoljno je skeniranje bez i.v. aplikacije kontrasta u cilju poštede pacijenta, koji se jedino aplicira per oralno (analiza gastrointestinalnog trakta). CT takođe daje informacije o propratnim ili drugim kroničnim bolestima infektivne ili neke druge prirode, kao što su upale, toksični efekti lijekova, radioterapija, te fokalna masna infiltracija jetre, koja se često sreće kod liječenih. U razlikovanju raznih arteriovenskih anomalija od limfnih čvorova pomaže primijena kontrastnog sredstva ili Doppler analiza. Kod pacijenata sa izraženom alergiskom dijatezom ili trudnica za pregled se može koristiti UZ ili MRI. Slikanje magnetskom rezonansom (MRI) je alternativna metoda. Problem je manja rezolucija i dostupnost ovakvih mašina i skupoća pregleda. Pregled je uglavnom indiciran kod odabranih bolesnika, posebno kada su u pitanju promijene u području centralnog nervnog sistema, meke strukture vrata, te koštani sistem (koštane metastaze, te promijene u koštanoj srži). Zahvaljujući modernoj opremi moguće je izvršiti MR pregled cijelog tijela, kao i napraviti MR limfografiju zahvaljujući primijeni novih paramagnetskih supstanci, tipa ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO), koje su se u T2* W sekvencama pokazale korisnim za analizu zahvaćenosti limfnih čvorova metastatskim procesom. MRI ima prednost kod zahvatanja perikarda, pleure, srca, grudnog zida ili spinalnog kanala, koji se ne vide na CT-u, te sub ili interpektoralne limfadenopatije. Ona može dati doprinos u analizi postterapiske rezidualne mase. Promijene koje pokažu uniformno nizak signal u T2 i T1W slikama vjerovatno predstavljaju fibrozu, premda mala aktivna žarišta mogu ostati neprimijećena. Kod limfoma koji zahvata timus, relaps je vjerovatniji kod pacijenata sa većim volumenom mase ili mase sa heterogenim visokim signalom u T2W, takođe aktivno prihvatanje kontrasta u zoni lezije upućuje na aktivnost. Proširenje timusa je nađeno kod velikog broja pacijenata sa limfomom (rebound thymic hyperplasia). Hibridne mašine tipa pozitronske emisione tomografije (PET) u kombinaciji sa CT-om (PET-CT), koje pokazuju nakupljanje 18F-fluorodeoksiglukoze (FDG) omogućuju istovremeno morfološku i funkcionalnu analizu, u cilju određivanja raširenosti i praćenja toka bolesti, kao i razlikovanje aktivnih rezidualnih žarišta od područja fibroze, te sitnih lezija čiji dijametar ne prelazi 1cm (malignim procesom zahvaćeni limfonodi). Ovde treba imati u vidu da neke vrste limfoma slabo nakupljaju FDG što može uticati na pouzdanost rezultata ako prije početka liječenja nije dokazano da tumor nakuplja radionuklid. Sam po sebi PET nema 9
10 dovoljnu prostornu rezoluciju, te je problem riješen kombinacijom sa CT-om. PET/CT je senzitivniji od kontrast pojačanog CT-a u evaluaciji limfonoda i zahvatanja organa. Napominjemo da u BiH u ovom trenutku ne postoji ni jedna ovakva mašina. Scintigrafske metode dijagnostike takođe mogu biti od koristi. U tu svrhu danas se koriste radionuklidne studije sa Ga67 i TL²º¹. Ga 67 citrat (tumor viabiliti agent) scintigrafija može detektirati aktivnu bolest i koristiti u praćenju evolucije posebno kada je korištena SPECT koja je poboljšala Ga scintigrafiju sa senzitivnosti, specifičnosti i dijagnostičkom tačnosti od oko 90% u detekciji rezidualne mase/recidiva bolesti. Međutim neki navode visok stepen lažno pozitivnih rezultata. HEMOIMUNOTERAPIJA U ovom poglavlju su navedeni modaliteti liječenja bolesnika sa non Hodgkin limfomom. U terapijskom pristupu smo se rukovodili prema WHO klasifikaciji prilagođenoj kliničkoj praksi. Hemoterapiju, ako nema kontraindikacija, treba davati u punoj dozi i na vrijeme. Smanjenje doze i odgađanje terapije može nepovoljno utjecati na ishod liječenja. 10
11 SMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE INDOLENTNIH NHL Koordinator: prim.dr Sabira Kurtović 11
12 FOLIKULARNI LIMFOM Tabela 1. Pacijenti su podijeljeni u dvije grupe prema stepenu uznapredovalosti bolesti. Ograničeni stadij: stadij I A (E) ili II A (E) ( 3 susjednih regija limfnih čvorova)-bez bulky mase Uznapredovali stadij: stadij II sa zahvaćanjem >3 regije limfnih čvorova koje nisu susjedne ili regija koje nisu susjedne ili Stadij III ili IV ili B simptomi ili Bulky tumor ( 10 cm ) STADIJ I, II: Inicijalna terapija - Lokoregionalna radioterapija ili - Hemoterapija u toku radioterapije (IIB) ili - Observacija (izabrani slučajevi) 12
13 Inicijalna terapija za folikularni limfom: gradus 1 i 2 (mlađi od 65 godina) - R-CVP - R-CHOP - R-Bendamustine - Pacijenti sa visokim FLIPI risk scor 3-5 bi trebalo u prvoj remisiji planirati za HDCT/ASCT - Terapija održavanja Rituximabom kod pacijenata koji su postigli CR i PR. Druga linija terapije (mlađi od 65 godina) - R-FND - Bendamustin-Rituximab rezistentni - Po postizanju CR, ncr ili PR bez infiltracije koštane srži pacijente uputiti za ASCT - Terapija održavanja Rituximabom kod pacijenata koji su postigli CR i PR Inicijalna terapija za Folikularni limfom gradus 1, 2 (stariji od 65 godina i ostali sa komorbiditetom i očekivanim kraćim preživljavanjem) - R-COP - R-Bendamustine - Rituximab-monoterapija - R-Chlorambucil - Chlorambucil - Cyclophosphamid monoterapija ili sa glukokortikoidima u različitim shemama Druga linija terapije (stariji od 65 godina) - Bendamustine-rituksimab rezistentni 13
14 MALT LIMFOM-GASTRIČNI Stadij IE ili IIE, H.pylori pozitivan: - Antibiotici+Inhibitor protonske pumpe H.pylori negativni: - Antibiotska terapija - Involved field radioterapija Uznapredovali stadij (simptomatski): - Lokalna radioterapija ako je neophodno za kontrolu lokalnih simptoma i/ili bulky disease - R-COP, R-CHOP MALT LIMFOM-NONGASTRIČNI Stadij IE-II - Lokoregionalna radioterapija - Hirurgija za odabrane slučajeve-pluća, dojka(lumpektomija), koža, štitnjača, tanko i debelo crijevo Extranodalni-multipla mjesta - Lokoregionalna radioterapija Stadij III,IV; Extranodalna bolest i multipla nodalna lokalizacija - Terapija kao za uznapredovali stadij Folikularnih limfoma Stadij IE IV, MALT limfom koegzistira sa velikostaničnim difuznim limfomom - Terapija kao za difuzni velikostanični B limfom. 14
15 SPLENIČNI MARGINALNE ZONE LIMFOM Splenomegalia Hepatitis C pozitivni - Tretman Hepatitisa Splenomegalia Hepatitis C negativni - Observacija Splenomegalia i citopenija sa simptomima - Splenektomija Pacijenti sa kontraindikacijama za splenektomiju mogu dobiti kemoterapiju: - Chlorambucil ili Cyclophosphamid, COP sa ili bez Rituximaba Kod progresije bolesti terapija kao za uznapredovali stadij folikularnih limfoma NODALNI MARGINALNE ZONE LIMFOM NODALNI MARGINALNE ZONE LIMFOM - Monoterapija: R-Chlorambucil, R-Fludarabin - Kombinovana hemoterapija: R-COP,R-CHOP - Anti HCV terapija kod HCV pozitivnih INDIKACIJE ZA HDCT/ Autologna SCT za indolentne limfome - Hemosenzitivan prvi ili drugi relaps - Refraktoran na prvu liniju ali senzitivan na salvag terapiju - Prva remisija mantle cell lymphoma 15
16 SMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE KRONIČNE LIMFOCITNE LEUKEMIJE Koordinator: prim. Mr.sci. dr Nada Škobić-Boban 16
17 SMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE KRONIČNE LIMFOCITNE LEUKEMIJE BIHEM 2013 Nada Škobić Bovan, Violeta Šoljić, Vedrana Gačić, Alma Sofo Hafizović DEFINICIJA Kronična limfocitna leukemija (KLL)/limfom malih limfocita (LML) je bolest karakterizirana infiltracijom organa malim, naizgled zrelim limfocitima, koji izražavaju biljege limfocita B CD5, CD23 (1). Za dijagnozu leukemičnog oblika potrebno je bilo samo povišen broj morfološki definiranih limfocita u perifernoj krvi (veći od 15x10 9 /L) a u koštanoj srži (veći od 30%) bez obzira na infiltraciju organa (2). I danas je ova definicija na osnovu morfoloških karakteristika prisutna. Razvojem imunologije došlo je do promjene klasične definicije, tako da se današnja definicija temelji na tipičnom imunološkom fenotipu neoplastične limfocitne populacije u perifernoj krvi, koštanoj srži ili u limfnom čvoru, a ključnu ulogu ima i kvantifikacija tj. apsolutan broj klonalnih limfocita B u perifernoj krvi i raspodjela tumorske mase, što omogućuje podjelu u tri osnovne kategorije: 1. monoklonalna B-limfocitoza (MBL) ukoliko je broj klonalnih limfocita B u perifernoj krvi manji od 5 x 10 9 /L, a nema limfadenopatije, splenomegalije, anemije i trombocitopenije. Međutim ukoliko kod ovih pacijenata postoji pancitopenija uzrokovana infiltracijom koštane srži tada se dijagnosticira B-KLL bez obzira na broj klonalnih limfocita u krvi 2. ukoliko je broj klonalnih limfocita B veći od 5x10 9 /L, bolesniku se postavlja dijagnoza B- KLL, bez obzira na infiltraciju organa 3. ukoliko je prisutan limfni čvor s tipičnim fenotipom, a broj klonalnih limfocita u perifernoj krvi ne prelazi 5x10 9 /L, bolest se klasificira kao limfom malih limfocita (LML) (1, 3). Svi ovi entiteti imaju zajedničko- apsolutnu limfocitozu. Kvantifikacijom tumorske mase omogućava se razvrstavanje pojedinih entiteta (B-KLL, LML ili MBL-ranije navedeno). Danas se smatra da se radi o različitim manifestacijama iste bolesti,pa ako su izraženi kvantitativni kriteriji bolest naziva B-KLL/LML ( engl. B- CLL/SLL). EPIDEMIOLOGIJA Kronična limfocitna leukemija je najčešča leukemija odraslih u zapadnim zemljama s incidencijom 3-6 na stanovnika godišnje. Javlja se kod starijih i medijan dobi je u posljednje vrijeme preko 70 godina, medjutim medju oboljelima ima i mladjih. Češće obolijevaju muškarci. Prevalencija bolesti različita je u različitim geografskim područjima. DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK Treba planirati dijagnostički program. Za postavljanja dijagnoze potrebno je učiniti: - Anamneza, pregled pacijenta - Potrebno je uraditi kompletnu krvnu sliku,rtc i osnovne biokemijske laboratorijske pretrage, imunoglobuline seruma, direktni antiglobulinski test i pretragu urina. - Obavezno je učiniti i radiografske pretrage pluća, - Za razlikovanje MBL i LML potrebno je učiniti i dodatne pretrage kao što su MSCT abdomena i zdjelice. Za definitivnu dijagnozu LML potrebno je učiniti biopsiju limfog čvora. 17
18 - Odrediti stadij bolesti,napraviti procjenu TTM - Citološka pretraga periferne krvi, punkcija koštane srži, limfnog čvora, ako se za istu postavi indikacija. - Protočna citometrija (odredjivanje tipičnog fenotipa za B KLL), ranije je naveden.preporučuje se panel :kappa/lambda CD 19,CD20, CD5, CD23, CD10 - Citogenetske ili molekularne pretrage (FISH): odredjivanje del.( 11q22-23);+12, del(13q14);del(17p13).ovaj panel može biti proširen - Histologija - za metodu imunohistokemije preporučuje s učiniti panel: CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, Ciklin D1 - Kardiološki pregled ( Color Doppler srca EF %) - Rutinske infektološke pretrage ( CMV, markeri hepatitisa, HIV - ako je dokazan HBsAg potrebno je odrediti broj kopija). - Potrebno je računati na istraživačke studije te u vezi s tim i uzimanje uzoraka u odredjenim intervalima. Slijed dijagnostičkih pretraga počinje uzimanjem anamnestičkih podataka (da li pacijent daje podatke o B simtpomima), pregledom pacijenta (limfadenopatija i/ili splenomegalija), te osnovnih laboratorijskih nalaza. U nalazima periferne krvi se verificira apsolutna limfocitoza. U citološkim razmazima leukemijski limfociti imaju karakterističan, lako prepoznatljiv izgled grudičastog kromatina. Takve stanice su prisutne u perifernoj krvi, koštanoj srži i punktatu limfnog čvora. Prilikom pripreme citoloških razmaza dolazi do raspada leukemijskih limfocita što stvara Gumprechtove sjene, karakterističan nalaz za dijagnozu kronične limfocitne leukemije. Potrebno je isključiti limfoblaste,kao i broj prolimfocita veći od 55%. Ukoliko je prisutno više od 55% prolimfocita u perifernoj krvi bolest se dijagnosticira kao B- prolimfocitna leukemija (3). Nakon toga je potrebno učiniti imunofenotipizaciju periferne krvi kako bi se isključile druge kronične limfoproliferativne bolesti kao što su: vlasasta leukemija (engl:hairy cell leukemia), leukemijska slika limfoma stanica plašta (engl. matle cell lymphoma), nodalnog limfoma marginalne zone B-stanica (engl. nodal marginal zone B-cell lymphoma), folikularnog limfoma (engl:folicular lymphoma) ili B-staničnog limfoma marginalne zone slezene s viloznim limfocitima (engl. splenic marginal zone lymphoma with circulating villous lymphocytes). Morfologija i nalaz protočne citometrije je dostatan za postavljanje dijagnoze B-KLL(klasični fenotip): restrikcija lakih lanaca uz izražaj sig slabog intenziteta CD5+, CD19+,CD20 slab,cd23+,cd10-. Ukoliko se kod bolesnika s klasičnim imunofentipom za B-KLL u razmazima periferne krvi nađe više od 15% limfoplazmocitoidnih stanica ili limfocita sa zarezanom jezgrom ti bolesnici imaju lošiju prognozu (4, 5). Za dijagnozu tipa bolesti potrebna je imunofenotipizacija periferne krvi. Iako literaturni podatci upućuju kako nije neophodna punkcija koštane srži, ista ima indikaciju kod anemije i/ili trombocitopenije i/ili leukopenije te prije početka terapije mijelosupresivnim lijekovima (1). PROGNOSTIČKI FAKTORI Jedna od zanimljivih pojava u B-KLL je postojanje skupina bolesnika s vrlo različitim tijekom bolesti: dok u jednih bolest ima brzu kliničku progresiju i rani smrtni ishod, u ostalih 18
19 je bolest stabilna i traje mnogo godina To je i razlog traženja novih parametara koji bi se uključili u kliničko stupnjevanje bolesti. U novije vrijeme dokazano je kako 50 do 60% bolesnika s B-KLL imaju mutirani genski segment za varijabilnu regiju teškog lanca imunoglobulina (IgV H ), što je povezano s boljom prognozom. Nasuprot, bolesnici s nemutiranim genom za IgV H imaju lošiju prognozu i češće razviju difuzni B-velikostanični limfom (6-8). Za razliku od drugih prognostičkih čimbenika mutacijski status IgV H gena se ne mijenja tijekom bolesti, ali je zbog izrazite složenosti pretraga neprikladan za rutinsku kliničku praksu. Zbog toga se koriste pretrage koje imaju visoku korelaciju s mutacijskim statusom, ali i neovisnu prognostičku snagu. Analizom DNA dokazano je kako izražaj gena za ZAP-70 i CD38 korelira s nalazom nemutiranog IgV H gena, što je olakšalo laboratorijima da umjesto tehnički zahtjevne analize IgV H koriste protočnu citometriju za određivanje tzv. surogatnih prognostičkih biljega, uključujući ZAP-70 i CD38 (9,10). Bolesnici s nemutiranim oblikom B-KLL imaju veći izražaj ZAP-70, koji je konstantan tijekom bolesti i neovisno o liječenju (11). Danas se najčešće koristi određivanje izražaja CD38 i ZAP-70 protočnom citometrijom ili imunocitokemijski u razmazima periferne krvi, pri čemu nađena viša vrijednost korelira s lošijom prognozom (12,13). FISH metodom kromosomske aberacije se otkrivaju u preko 80% bolesnika, poželjno je odrediti kod postavljanja dijagnoze. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) preporučuje da se FISH obavezno radi na početku liječenja,a i ponovi prije narednih linija terapije zbog mogućih genskih aberacija. Najčešća kromosomska promjena je del(13q14) i biljeg je povoljne prognoze. Del (11q22-23) znak je nepovoljne prognoze. Del (17p13) dovodi do poremećaja funkcije p53 gena i rezistencije na terapiju fludarabinom i izrazito je loš prognostički biljeg. Ovu gensku promjenu je potrebno odrediti na početku terapije. Ukoliko je postotak stanica s del( 17p) veći od 20% bolesnik se svrstava u skupinu s delecijom p53. Trisomija 12 kromosoma često se nalazi u atipičnim varijantama bolesti, a znak je nepovoljne prognoze (14). Od ranije poznati prognostički čimbenici povezani s bolesti su još i klinički stadij bolesti, apsolutni broj limfocita, LDT (prema engl: lymphocyte doubling time), infiltracija koštane srži leukemijskim stanicama te pojava atipičnih limfocita u razmazima periferne krvi (15). Bolesnici s atipičnim limfocitima najčešće imaju bržu progresiju bolesti i trisomiju 12 (4, 16). Čimbenici koji imaju prognostičku vrijednost na ishod bolesti su : - Čimbenici koji su u vezi s osnovnom bolešću B-KLL (veličina tumorske mase, proširenost,brzina rasta tumorske mase, mutacije, CD38,ZAP-70,FISH.. - Čimbenici koji su povezani sa zatajivanjem organa - Čimbenici koji su povezani s bolesnikom ( starost, dob,komorbiditeti) OCJENA PROŠIRENOSTI BOLESTI Do danas se još uvijek za ocjenu proširenosti i uznapredovalosti bolesti koristi određivanje kliničkog stadija prema Rai-u i Binet-u. Osim proširenosti bolesti omogućuju i pretkazivanje prognoze te indikaciju za terapiju. Na osnovu njih se procjenjuje veličina tumora jednostavnim parametrima procjene zahvaćenosti limfnih čvorova, jetre, slezene i periferne krvi tumorom, pri čemu najveću prognostičku snagu ima procjena zatajivanja koštane srž (anemija i trombocitopenija) (Tablica 1 i 2) (17, 18). Nedostatak je kliničkog stadija kao prognostičkog čimbenika što se u 80% slučajeva bolest otkrije u ranoj fazi te nije moguće 19
20 prepoznati daljnji tijek (indolentan vs. agresivan). Ne može se pratiti odgovor na terapiju te nije poznata veličina tumorske mase i mehanizmi nastanka anemije i trombocitopenije (14). Zbog navedenih nedostataka Jakšić i sur. su uveli procjenu veličine tumorske mase (TTMindeks) koja se razlikuje od Rai-a i Binet-a po tome što kvantitativno procjenjuje tumorsku masu u pojedinom glavnom odjeljku (periferna krv, limfni čvor, slezena) neovisno o zatajenju koštane srži (19) (Tablica 3). Tablica 1. Klinički stadij prema Rai-u (17) Tablica 2. Klinički stadij prema Binet-u (18) 20
21 Tablica broj 3. Odredjivanje tumorske mase:ttm-skor (19). Procjena veličine tumorske mase (TTM) procjenjuje kvantitativno tumorsku masu.prednost je u procjeni dinamike bolesti, progresije bolesti i terapijskog učinka s obzirom na prikladno praćenje veličine tumorske mase (20). TERAPIJA Procjenjuje se kako 1/3 bolesnika pri postavljanju dijagnoze ima indikacije za početak terapije, dok ostale 2/3 bolesnika treba pratiti. Od opserviranih bolesnika 1/3 nikad ne treba liječiti. Pri praćenju bolesnika bez terapije može doći do promjene i prijelaza iz jedne kategorije u drugu te se zbog toga bolest definitivno klasificira neposredno prije početka terapije kao B- KLL ili LML. Prema dosadašnjim spoznajama MBL nije potrebno liječiti (1). Nakon postavljanja dijagnoze potrebno je postaviti indikaciju za terapiju. Kriteriji za početak liječenja su zajednički kao i kod ostalih indolentnih limfoma. Prije početka terapije potrebno je napraviti procjenu parametara koji su povezani s B-KLL klonom: 1. Kvantitativni parametri (anemija definirana odredjenom razinom hemoglobina, trombocitopenija, organomegalija (veličina limfnih čvorova i slezene) 2. Podaci dobiveni praćenjem kojima se procenjuje brzina pogoršanja nalaza (progredijencija citopenije,limfadenopatije i/ili splenomegalije, porast broj leukocita ili TTM vrijednosti 3. Kvalitativni kriteriji pojave nekog simptoma, prijeteće oštećenje organa kao posljedica neoplastične bolesti. Definiranje indikacija za početak terapije je vrlo važno. Nepovoljni prognostički čimbenici ne moraju biti dovoljan razlog za terapiju. Asimptomatski bolesnici ne zahtjevaju terapiju, dok bolesnicima s izraženim simptomima bolesti te znacima progresije bolesti treba početi s liječenjem. Tablica 4. Kriteriji za aktivnu (progresivnu/simptomatsku) bolest Prag 1. Hemoglobin 100 g/l 2. Broj trombocita /L 3. Velika tumorska masa TTM od 15 cm 21
22 4. Veličina slezene od 6 cm ili UZV od 20 cm 5. Veličina limfnih čvorova od 10 cm 6. Prijetnje funkciji organa Kompresivni sindrom 7. B simptomi definirani kao jedan ili više 8. Autoimuna anemija i trombocitopenija a) nenamjerni gubitak tjlesne mase od 10% za 6 mj. b) jaki umor c) vrućica 38 C koja traje od 2 tj.bez znakova infekcije d ) noćno znojenje od 1 mj.bez znakova infekcije Tablica broj 5. Prijedlog pretraga pri dijagnozi i prije terapije Pri dijagnozi Obrada pred th. 1. Anamneza / B simptomi Status (procjena limfadenopatije/splenomegalije Hematološki nalazi (KKS,Rtc),DKS Stadij bolesti TTM Citologija Protočna citometrija FISH Histologija Biokemija (i imunoglobulini) Urin DAT Oslikavanja (UZV) rtg thoraxa Kardiološki pregled, EF% + EF% kod planiranja kardiotoksične th. 15. Infektološke pretrage :CMV, + + HBV, HCV, HIV, 16. CIRS Istraživački Ostalo + + Prije početka terapije potrebno je napraviti procjenu predterapijskog statusa bolesti, općeg stanja i pridruženih bolesti. Danas se najčešće koriste CIRS kako bi se klasificirali pacijenti: GO GO pacijenti Medicinski podobni Terapija: intezivna Bez ili s blagim kemoterapija komorbiditetima Normalnog preživljenja SLOW GO pacijenti Medicinski manje podobni Terapija prilagođena 22
23 NO GO pacijenti Teški komorbiditeti Nepoznato preživnjenje Medicinski krhki Fatalni komorbiditeti Smanjeno preživljenje pacijentovim komorbiditetima s individualnim razinama rizika Terapija: NEMA TERAPIJE TERAPIJA KRONIČNE LIMFOCITNE LEUKEMIJE PREMA NCCN GUIDELINES VERSION Terapija CLL bez delecije 17p ili 11q Lošiji pacijenti sa signifikantnim komorbiditetima - Chlorambucil ± Rituximab - Rituximab - Pulsne doze kortikosteroida Prva linija Starost 70 godina ili mlađi pacijenti s komorbiditetima - Chlorambucil ± Rituximab - Cyclophosphamid ± Prednison - CVP ( Cyclophosphamid + Vincristin+ Prednison) - Alemtuzumab (slabiji terapijski efekat kod limfnih čvorova 5 cm) - Bendamustin ( 70mg/m2 ± R u I ciklusu s s povećanjem doze do telarabilne - Rituximab - Fludarabin ± Rituximab - Cladribin Starost < 70 godina ili stariji pacijenti bez signifikantnih komorbiditeta Kemoimunoterapija - (FCR) Fludarabin+ Cyclophosphamid+Rituximab - ( FR ) Fludarabin+ Rituximab - (PCR) Pentostatin+Cyclophosphamid+Rituximab - (FC) Fludarabin + Cyclophosphamid - Bendamustin ± Rituximab Relaps(refraktorni): pogledati preporučene tretmane za KLL bez del 11q ili del 17p Druga linija 23
24 Dug odgovor - Povratak na prvu liniju do kratkog terapijskog odgovora Relaps/refraktorni Kratak odgovor < 1 godine, starost < 70 godina ili stariji pacijenti bez značajnijeg komorbiditeta - RFC - PCR - Bendamustin ± Rituximab - Fludarabin + Alemtuzumab - R-CHOP - R-HyperCVAD s visokim dozama metotrexata i citarabina. - DA-EPOCH-R - HDMP + Rituximab ( visoke doze metilprednisolona + rituximab) - Lenalidomid Kratak odgovor < 1 godine, starost 70 godina Kemoimunoterapija - Reducirane doze FCR - Reducirane doze PCR - Reducirane doze FC - Chlorambucil ± Rituximab - Bendamustin ± Rituximab - (HDMP) visoke doze Methylprednisolona ± Rituximab - (HDMP) visoke doze Methylprednisolona kao monoterapija - Alemtuzumab ± Rituximab - Češće doze Rituximab Terapija CLL S delecijom 17p Prva linija - (FCR) reducirane doze - (FC) - FR - (HDMP) visoke doze Methylprednisolona ± Rituximab - CFAR (Cyclophosfamid, Fludarabin, Alemtuzumab,Rituximab) - allo SCT - Alemtuzumab +Rituximab Druga linija terapije (relaps/refraktorni) - Alemtuzumab ± Rituximab - R-CHOP - CFAR (ciklofosfamid, fludarabin,alemtuzumab,rituximab) - HDMP ± Rituximab - Lenalidomid ± R 24
25 Terapija CLL s del (11q) Prva linija terapije Starost 70 g. ili mlađi pacijenti s komorbiditetima - Chlorambucil ± Rituximab - Bendamustin ± Rituximab 70 mg /m 2 u prvom ciklusu s povećanjem doze na 90 mg na m 2 ako je doza tolerabilna - Cyclophosphamide, Prednison ± Rituximab - Reducirane doze FCR - Lenalidomid - Alemtuzumab - Rituximab Satrost < 70 g ili stariji pacijenti bez signifikantnih komorbiditeta Kemoimunoterapija - FCR - Bendamustin ±Rituximab - PCR Relaps refraktorna terapija Pogledati preporučene tretmane za KLL sa del 11q Terapija relaps /refraktornih - CLL s del.11q Dug odgovor: - Ponoviti prvu liniju terapije do kratkog odgovora Kratak odgovor za starost 70 godina (ponavljanje terapije korištene u prvoj liniji nije preporučeno) Kemoimunoterapija - Reducirane doze FCR - Reducirane doze PCR - Bendamustin ± Rituximab - HDMP (visoke doze metilprednisolona) + Rituximab - Chlorambucil ±Rituximab Ofatumumab Lenalidomid ± R Alemtuzumab ±R Kratak odgovor za < 70 godina ili starije pacijente bez signifikantnih komorbiditeta Kemoimunoterapija - FCR - PCR - Bendamustin ± Rituximab - Fludarabin + Alemtuzumab - RCHOP - R-Hyper CVAD 25
26 - EPOCH R uz povećanje doze do tolerabilne Ofatumumab Lenalidomid +/- R Alemtuzumab +/-R HDMP (visoke doze Metylprednisolona) + Rituximab (21) SUPORTIVNA TERAPIJA - Antibiotska terapija - Imunoglobulini : početi mjesečno 0,3 do 0,5 g/kg, potom podešavati dozu i intervale davanja - Antinfektivna profilaktička terapija - primjena sulfamethoxazol/trimethoprim, antivirotika (acyclovir, gancyclovir). - Alemtuzumab: visokog rizik CMV reaktivacije. Trenutno prihvaćeni tretmani su kontroverzni: jedni koriste Ganciklovir (oralno ili IV), profilaktički i u prezentnoj viremiji, dok drugi koriste Ganciklovir samo ako se viremija povećava. CMV se treba mjeriti pomoću PCR kvantifikacije najmanje u intervalima 2-3 tjedna. - Preporučuje se HBV profilaksa i praćenje kod visokorizičnih pacijenata koji primaju anti CD20 monoklonalno antitijelo i alemtuzumab (21). - Kod pojave AIHA kod terapije Fludarabinom preporučuje se prestati s daljim terapijskim tretmanom. Kod pojave ITP potrebna je evaluacija koštane srži.tretman: kortikosteroidi, rituximab,ivig, cyclosporin, splenektomija (21). - GCS-F kod neutropenija - Vakcinacije (influenca - potrebne su godišnje vakcinacije, pneumokok vakcinacije svakih 5 godina). Izbjegavati žive vakcine - Transfuzije separata krvi. ( Transfuzije separata krvi moraju biti ozračene radi GVHD) - TLSy ( kod pacijenata s balky disease, kod kemosenzitivnih - Tromboprofilaksa provodi se kod pacijenata koji primaju lenalidomide. Terapija Aspirin dnevno ako su trombociti iznad 50X10 12 /L 26
27 SMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE AGRESIVNIH NON HODGKIN LIMFOMA (NHL) Koordinator: doc.dr.sci. Alma Sofo Hafizović 27
28 EPIDEMIOLOGIJA Non Hodkin lymphom (NHL) spada među najčešće maligne tumore peti tumor po učestalosti kod žena a šesti kod muškaraca sa 3,4% svih smrti uzrokovanih zloćudnim bolestima. 1 Incidenca NHL je 19,7 slučaj na stanovnika godišnje u Evropi i SAD više obolijevaju muškarci nego žene i raste s dobi od 0,3/ (35-39 godina) do 26,6/ (80-84 godine) 2,3,4.. NHL je heterogena grupa limfoproliferativnih neoplazmi koje se međusobno razlikuju po kliničkim, citomorfološkim, imunohistohemijskim, citogenetskim i molekularnim karakteristikama. Difuzni velikostanični B cell limfom (diffuse large B cell lymphoma DLBCL) najzastupljeniji je subtip NHL-a. Diffuse large B cell lymphoma obuhvata 30-58% svih NHL. 4 Prema izvještaju projekta /10/ REAL 5 klasifikacije i izvještaja francuskih autora 6 na njega otpada 31% svih NHL. Studija rađena na Klinici za hematologiju KCU Sarajevo takođe je pokazala zastupljenost oboljelih od DLBCL u procentu od 31%. 7 WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lynphoid Tissues koja je objavljena 2008 godine u Lyonu. 8 U ovoj klasifikaciji molekularne, biološke i kliničke studije prepoznale su unutar DLBC limfoma morfološke, molekularne i imunohistohemijske subgrupe i entitete. PROGNOSTIČKI FAKTORI Prognostički faktori DLBCL obuhvataju prije svega kliničke karakteristike koje su obuhvaćene široko prihvaćenim Internacionalnim prognostičkim indeksom (IPI) koji podrazumijeva: starost, nivo LDH, klinički stadij, performans status i ekstranodalnu lokalizaciju. Vrijednost IPI je potvrđena na velikom broju pacijenata u okviru obimnih internacionalnih studija. 9,10,11. Neki od bioloških faktora kod NHL obuhvataju: imunofenotip; stepen proliferacije tumorskih ćelija (tumor cell proliferation) utvrđen pomoću Ki-67 antitijela, ekspresija onkogena: mutacija p53, ekspresija bcl-2, ekspresija bcl-6. Molekularne karakteristike omogućavaju uvid u mehanizam i klonalnu evoluciju bolesti. One su od kliničkog značaja, pošto ukazuju na različito preživljavanje i ishod bolesti. Dokazana su dva molekularno različita oblika DLBCL molekularnom tehnikom određivanja DNK područja i imunohistohemijom: Prvi tip ima bolju prognozu a drugi lošiju. Ova razlika u ishodu liječenja korelira sa različitom slikom genske ekspresije. 12,13,14,15,16,17. U prvoj slika genske ekspresije govori za nezrele B ćelije u različitim fazama diferencijacije. To je grupa koja ima imunofenotip sličan B ćelijama germinativnog centra te nosi naziv GCB DLBCL Drugi tip genske ekspresije je slika koja se vidi pri in vitro aktivaciji perifernih B limfocita (ABC) i imunofenotipski ima karakteristike non germinativnog centra (non-gcb DLBCL). 15. U WHO klasifikaciji tumora hematopoetskog i limfoidnog tkiva od godine 8 sa podacima iz studija autora Rosenwald A.,Hans CP., Hummel M., i Colomo L. 17,18,19,20., ističu da se slučajevi sa ekspresijom CD10 ćelija smatraju GCB tipom, kao i slučajevi koji su CD10-, bsl6+, MUM1-. Svi drugi slučajevi se smatraju non-gcb tipom. Hansov algoritam upotrebljava tri antitijela: CD10,MUM1 i bcl6 na osnovu kojih formira GBC i non GBC subgrupe 18. Danas se određivanje diferencijacijskog imunofenotipa smatra važnim dijelom dijagnostičke obrade kod DLBCL uz u novijim studijama ispitivanje i značaja molekularnih obilježija koje uključuju FOXP1 i GCET1. 21,22. Pored navedenih, od značaja su i druge imunološke i biološke karakteristike B ćelijskih NHL kao i razumijevnje programirane ćelijske smrti- apoptoze 28
29 B-LCL CLASSIFICARION WHO Lyon Diffuse (DLBCL) - not otherwise specified - T-cell / histiocyte rich - primary cutaneous, leg type - EBV+ DLBCL of the elderly - associated with chronic inflammation - primary CNS -primary mediastinal -lymphomatoid granulomatosis -intravascular -plasmablastic -ALK+ -arising in HHV8-associated multicentric Castleman s disease ( multicentrični oblik Castlemanove bolesti povezanoj s HHV8) Ostali B-STANIČNI agresivni Mantle cell lymphom (MCL) Sive zone, sa značajkama između DLBCL i Hodgkinovog limfoma Sive zone sa značajkama između DLBCL i BL Burkittov limfom/leukemija (BL) Limfoblastični (LBL) DIJAGNOSTIKA Znaci i simptomi, ECOG, B simptomi, KS sa DKS, metabolički panel LDH, ac.uricum, Beta 2- mikroglobulin CT gr.koša i abdomena sa malom zdjelicom /prema indikacijama CT vrata, endoskopske pretrage PET/CT Biopsija koštane srži +/- aspirat krioprezervacija sperme muškarci/test na trudnoću za žene u germinativnom periodu LP ( blastne varijante i CNS uključenost) EHO srca Hepatitis markeri, HIV 29
30 R-IPI - Starost < 60 i > 60 - Status performans 0-2, Nivo LDH normalan i veći od normalnog - Stadij I/II vs III/IV - Ekstanodalno mjesto 0-1, 2 i više Grupe: Jako dobra prognoza, dobra i loša IH/citogenetika DLBCL - Imunohistohemija panel: CD20, CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF/MUM1 - Za subtipove: cyclin D1, kappa/lambda, CD30, CD138, ALK, HHV8, EBER-ISH - Molekularna analiza: MYC - Citogenetika t 14:18 t 8;14 IH/citogenetika MCL - Imunohistohemija panel:cd20,cd3,cd5,cyclin D1,CD10,CD21,CD23,BCL2,BCL6,Ki 67 - Cytogentica t 11;14, t 14,18, CLL panel. BL - t(8;14) (q24;q32) - t(2;8) (11p;q24) - t(8;22) (q24;q11) 30
31 TRETMAN LIMFOMA Ovisi od: - limfoma tip, bulky, lokalizacija, karakteristike bolesti - pacijent starost, komorbiditet, socijalni status - zdravstveni sistem PLAN LIJEČENJA - proširenost bolesti uz procjenu rizika - terapija - evaluacija - Mjesto PET/CT-a: - pri dijagnosticiranju - interim PET - na kraju liječenja Faktori rizika - R-IPI/IPI 0-1 vs > 1 - Bulky > 10 cm - Starosna dob > 65 godina/ > 60 - Imunofenotip GBC vs non GBC vs plazmocitoidni (bcl6, CD10, MUM1, CD 138) DLBCL CS I CS I bez faktora rizika 3xCHOP21 + RT Fisher et al, trajna remisija > 90% CS I sa faktorima rizika 6xR-CHOP21 + RT + 2xR iz rezultata MinTa trajne remisije > 80% Smjernice za liječenje 31
32 CS II do IV IPI=0: R-CHOP21 x 6 + Rx2 +- RT MinT, trajne remisije 80% IPI=1: R-CHOP21 x 8 +- RT F: R-CHOP21 3y-EFS 67% OS 84% F: R-ACVBP 3y-EFS 81% OS 92% MinT:R-CHOP21 3y-EFS 76% OS 90% Razlike zbog terapije zračenja? < 60 g i bez značajnog komorbiditeta, IPI>1 1.R-CHOP-21 x 8 ili DA-R-EPOCH x R-CHOEP-14 x 8 R-CHOPx8: trajna remisija < 50% DA-R-EPOCH: 60-80% > 60 g. ili značajan komorbiditet IPI>0: R-CHOP21x8 +-RT Poremećena sistolička funkcija srca R-CEOP (Moccia AA et al, ASH 2009) E= etopozid 50 mg/m2 iv ili 100 mg/m2 dan pt, 5-g TTP 57%, 5-g OS 49% R-EPOCH Upotreba etopozida GHGLSG: - CHOEP > CHOP - Mint: R-CHOP21 = R-CHOEP21 Obje studije sa mladim pacijentima niskog rizika 32
33 Praćenje terapije - Nakon završetka terapije definisati odgovor na terapiju i ustanoviti MRB - CR i CRu - praćenje na 3 mjeseca/ 24 mjeseca - praćenje na 6 mjeseci/ 36 mjeseci PR i PD nastavlja se terapija kao kod relapsa ili RT Terapija relapsa/raktarna bolest Pacijenti koji su kandidati za HDT - R- DHAP ( rituximab, dexamethason,cisplatin,cytarabin) - R- ESHAP(rituximab, etopozid,methylprednisolone,cytarabine,cisplatin) - R- ICE( rituximab, ifosfamid,carboplatin,etopozid) - minibeam(carmustine,etopozide,cytarabine,melphalan)+/-r - MINE ( mesna,ifosfamide,mitoxantrone,etopozide)+/-r. CR ili PR - konsolidaciona terapija ASCT +/- RT, dodatna RT može se poslije ASCT na mjesto bulky - nisu kandidati za ASCT terapiju: kliničke studije ili individualan pristup PD - Bez odgovora: najbolja suportivna njega 2. linija Coral DHAP ili ICE + HDT/ATKS Rituximab ako je od zadnje doze prošlo > 6 mj Transplantabilni: intenzivna HT+ ATK (ako PR) +/-RT( preferirati poslije ATKS) Tretman refraktornih i rezistentnih Netransplantabilni: Rituximab+ DHAP, ICE ili EPOCH ili ESHAP ili CCEP 33
34 Intratekalna terapija/it učestalost CNS relapsa 2-5% faktori rizika : zahvaćanje testisa, srca, intravaskularni HIV zahvaćene > 1 ekstranodalne regije, dojke, Waldeyerov prsten, visok IPI, visoka LDH, neliječenje rituksimabom zahvaćanje koštane srži, regija na vratu, retroperitonealnih limfnih čvorova kombinacija faktora rizika povećava rizik do 30% MTX IT 15 mg uz svaki ciklus HT Primarni CNS Zračenje palijativni učinak Visoke doze MTX standardna terapija Rituksimab, intratekalna terapija, drugi citostatici osim citarabina nedokazan učinak RTOG protokolom koji uključuje visoke doze MTX i ARA- C, IT i RT RTOG Study Metothrexate 2500mg/m2 i.v. 24satna infuzija - d1 svake 2 sedmice x 5 (sedmice 1, 3, 5, 7, 9) Folna kiselina 20mg p.o. svkih 6 sati 12 doza ( sedmice 1, 3, 5, 7, 9) Vincristine 1,4 mg/m2 ( max 2,8 mg) i.v. - d1 svake 2 sedmice x 5 (sedmice 1, 3, 5, 7, 9) Procarbazine 100mg/m2 p.o. d1-7 (sedmice 1,5,9) Dexamethazone 16 2mg* p.o. d1-7 (sedmice 1-6) Methotrexate 12mg i.th.** d1 (sedmice 2,4,6,8,10) *16mg/ d za prvu semicu, smanjujući na 12,8,6,4 i 2mg/d kroz sljedećih 5 sedmica ** Ommaya reservoir Prateća whole brain radiotherapy (45Gy u 18Gy frakcija, sedmice 11-15) Cytarabine 3000 mg/m2 i.v. (3 h inf) 2 doze odojeno tokom 24 h (sedmica ) Uloga mijeloablativne terapije sa SCT je pod istraživanjem 34
35 Castleman s disease 1.Praćenje 2 Kortikosteroidi +/- jedan od citostatika ciklofosfamid... Multicentrična Castlemanova bolest povezana sa HHV8 Arising in HHV8-associated multicentric Castleman s disease) 1.Rituximab x 4 Novo Antitijelo u studijama Sive zone Lošije reagiraju na liječenje od čistih entiteta Između B-velikostaničnog i Burkitta liječiti kao Burkitt Između B-velikostaničnog i Hodgkin lymphoma liječiti BEACOPPesc + rituksimabom MCL Indolentni sitnoćelijski ovisno o stadiju bolesti - Opservacija - 6-8xR-CHOP Transplantabilni : - 6xR-CHOP / R-DHAP ili - Hyper-R-CVAD pa ATKS Netransplantabilni: - randomizirana studija EMCLN: R-CHOP + terapija održavanja poboljšava preživljavanje: - 8xR-CHOP pa održavanje R-om / 2 mj. tokom 2 g. Alternativna terapija 2. linija: - R-FC, steroidi. - Alternativna terapija ovisno o stanju bolesnika, prethodnom liječenju i dostupnosti : Rituximab/Bendamustin, Bendamustin mono., Talidomid, Bortezomib. 35
36 T ćelijski limfomi Terapija nije dobro definirana nema randomiziranih stduija 1. linija: antraciklinski protokol (6-8 ciklusa) po izboru CHOP 21,CHOEP, DA-EPOCH, CHOP-14, BACOP + autotks u 1. remisiji za ALK- ALK+/ALCL subtip sa dobrom prognozom i nije potrebna autotks ako je u remisiji Anti CD 30 (ADCETRIS) je indiciran za liječenje odraslih pacijenata sa ponovljenim ili otpornim sistemskim anaplastičnim limfomom velikih ćelija (salcl relaps nakon ATKS) alotks nakon postizanja >=PR NK limfomi Nazalni-tip, rani stadij bolesti - hemoradio terapija: ORR, 81%; 2-god OS, 78% [a] Ekstranodalni, uznapredovali/relaps bolest - Konsolidacija s transplantacijom matičnih stanica: 2,1x smanjeni rizik smrtnosti [b] - Terapija temeljena na asparaginazi: ORR, 74% - 78% [c.d]; medijan preživljenja, 12,2 mjeseca [d] LOKALIZIRANI - Konkomitantna hemoradioterapija s cisplatinom 30 mg/m 2 1x sedmićno - Potom HT: 3xVIDAL/ 5 sed. - etopozid 100 mg/m 2 dan 1.-3.; ifosfamid 1200 mg/m 2 dan 1.-3.; Dex 40 mg dan 1.-3.; L-Asp 4000 j/m2 dan 8,10,12,14,16 i18. PROŠIRENI - 6xAspaMetDex/3 tj.- +- ATKS ili RT - MTX 3g/m 2 /3h dan 1.; L-Asp 6000 j/m 2 dan 2,4,6. i 8.; Dex 40 mg dan a.yamaguchi M, et al. J Clin Oncol. 2009;27: b.lee J, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14: c.yamaguchi M, et al. J Clin Oncol2010;28(suppl):15s.Abstract 8044 d.jaccard A, et al. Blood. 2011;117:
37 Kožni B T - nožni tip medijan dobio 70 g, zračenje 5 g. PFS 17%, OS 30% T1,2 bez faktora rizika: R-CHOPx3 + RT T3,4 ili sa faktorima rizika: R-CHOPx6 + RT - kao sistemske Kožni limfom Stadij/entitet Prva linija Druga linija Nove ili terapija u razvoju IA Bez terapije ili SDT Bez terapije ili SDT Bexaroten gel IB SDT PUVA ± IFN-2α, TSEB, oralni beksaroten IIA SDT PUVA ± IFN-2α, TSEB, oralni beksaroten Denileukin diftitox, HDACI Denileukin diftitox, HDACI IIB Radioterapija/TSEB hemoterapija (liposomalni doxorubicin) III PUVA ± IFN-2α, ECP ±IFN-2α, methotrexat, oralni bexaroten IVA Radioterapija/TSEB, monoterapija (gemcitabin/liposomal doxorubicin) IFN-2α, denileukin diftitox, oralnibexaroten, multiagensna hemoterapija (CHOP smanjena doza) TSEB, denileukin diftitox, hemoterapija jednim agensom (hlorambucil ili deoksikoformicin), terapija antitijelima (alemtuzumab) IFN-2α, denileukin diftitox, multiagensna hemoterapija (CHOP smanjena doza), terapija antitijelima (alemtuzumab) HDACI, ASCT, RISTs HDACI, ASCT, RISTs HDACI, ASCT, RISTs IVB Limfoidna papuloza Primarni ALCL kožni Subkutani panikulitis-like TCL Primarni kutani epidermotropični CD8+ TCL Paliativna radioterapija/hemoterapija UVB ili PUVA, radioterapija, metotrexat Primarna radioterapija ekscizija, Liposomal doxorubicin, radioterapija, kortikosteroidi Liposomal TSEB doxorubicin, - ASCT, RISTs - - Hemoterapija za ekstrakutane bolesti - Hemoterapija multiagensima (CHOP) ASCT, RISTs Hemoterapija multiagensima (CHOP) ASCT, RISTs 37
38 Primarni kutani small/medium pleomorfni TCL Primarni MZL Primarni FCCL Primarni LBCL kutani kutani kutani Primarna radioterapija ekscizija, Bez tretmana, primarna ekscizija, radioterapija Radioterapija Hemoterapija (ciklofosfamid) IFN-2α - Hlorambucil, IFN-2α (subkutani ili intralezijski), hemoterapija multiagensima sa rituximabom za nodalne bolesti (CHOP-R) Lipozomalni doxorubicin, hemoterapija multiagensima sa rituximabom (CHOP- R) Radioterapija Hemoterapija multiagensima sa rituximabom (CHOP-R) Intralezijski rituximab Intralezijski rituximab Intralezijski rituximab SDT = skin directed therapy lokalni kortikosteroidi lokalna hemoterapija drugi lokalni tretmani Fototerapija radioterapija, uključujući total-skin eletron-beam terapija Sistemska terapija Ekstrakorporalna fotoforeza Imunoterapija Monoklonalna antitijela Retinoidi Hemoterapija sa jednim ili više agenasa Terapija toksinima Transplantacija matičnih ćelija Antraciklinski problemi Doksorubicin je kardiotoksičan - akutno, hronično: > mg/m2 ; 550mg/m2 Optimalno - UZV srca svi pred započinjanje liječenja, - kontrola > 60 g, kardijalna bolest, hipertenzija, dijabetes Kontrola svaka 2 ciklusa smanjenje EF za > 10%, dati alternativni protokol: CEOP, EPOCH 38
39 Limfoblastni limfom Klinički stadij I-IV Indukciona terapija + konsolidacija - CALB ALL - Cytarabine + visoke doze mitoxantrone, uključujuči intratekalno methotrexate - Visoke doze cytarabine + rituximab ili visoke doze methotrexate + rituximab uključujući intratekalno metothrexate - Hyper CVAD - Standardna vincristine/ prednisone indukcija praćena intezifikacijom uključujući intratekalno methotrexate - CNS profilaksa RT CR - obsevacija - kliničke studije PR - kliničke studije - suportivna njega Relaps - Reindukcija sa kombiniranom hemoterapijom - Allo SCT - Kliničke studije. Burkitt lymphom - Vrlo brzo rastući tumor - Nužna brza dijagnoza - Agresivniji tok kad je Tu masa ispod dijafragme - Izuzetno maligan sa Tu masom u maloj zdjelici - Protokoli temeljeni na HD-MTX + R - Izliječenje > 80%, visoka toksičnost - DA-R-EPOCH malo iskustva Riziko faktori: ECOG, LDH, CNS, klinički stadij III/IV Low - bez riziko faktora High - sa dovoljno jednim riziko faktorom 39
40 Terapija prema riziku: - Rituximab+CODOX-M/ IVAC - MTX-redukcija kao za ALL ako nije CNS uključen - DA-R-EPOCH malo iskustva CR - praćenje - konsolidacija - individualan pristup Relaps -SCT AIDS i Burkitt's lymphoma - Uz antiviralnu terapiju - Rituximab+EPOCH - IT - RT AIDS vezana sa B stanične limfome/burkitt's lymphoma ako je pacijent primio efikasnu retroviralnu terapiju, tretman kao kod Burkitt's lymphoma 1.CD4>100 - Antiretroviralna terapija - Kao kod Burkitt lymphoma: CODOX-M/IVAC (Cyclophosphamid, vincristin, doxorubicin, high.dose methotrexate + ifosfamid,etoposide,high-dpse cytarabine) - Prilagođen EPOCH ( etoposide, pednisone, vincristinr,cyclophosphamide,doxorubicin) - CDE (cyclophosphamide,doxorubicin,etoposide) - G-CSF za sve pacijente 2.CD4<100 - Razmotriti CHOP ili CHOP sa visokom dozom methotrexata (Izbjeći methotrexat doze > 3 g/m 2 ) - G CSF za sve pacijente - antiretroviralna terapija 40
41 AIDS vezana sa Difuzni velikostanični B- limfom - u pacijenata sa CD4 brojem <50 izostavljanje ritusimaba je potrebno razmotriti zbog prijavljenog visokog rizika od toksičnosti - Vidi indukcionu terapiju za DLBCL - Predlažu se protokoli : prilagođen EPOCH,CDE,CHOP - Antiretroviralna - G-CSF za sve pacijente - Intratekalna terapija (IT). Profilaksa IT methotrexat se upotrebljava u nekim institucijama za sve pacijente. Druge institucije : pacijente sa HIV udruženim DLBCL primaju IT MTX u odabranim okolnostima ( ako je uključena lokalizacija : testis, paranasalni sinus, epiduralna lokalizacija, koštana srž). - Razmotriti visoke doze methotrexata - Razmotriti radioterapiju samu - Antiretroviralna AIDS vezana sa Primarni CNS limfom AIDS + Burkitt limfom + hepatitis C, state of the art Antiretoviralna terapija da Radioterapija da IT terapija da Sistemska terapija oprez MTX visoka reaktivacija hepatitisa i sa malim dozam Prednisone oprezno jer i on izaziva reaktivaciju virusa Kod negativizacije viralnih kopija oprez sa EPOCH ili CHOP 41
42 SMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE MULTIPLOG MIJELOMA Koordinator: mr.sci. dr Haris Šahović Plazma ćelijske diskrazije: 42
43 - MGUS - Smoldering mijelom - Multipli mijelom (simptomatski) - Solitarni osealni plazmocitom - Ekstraosealni (mekotkivni) plazmocitom Multipli mijelom je plazma-ćelijski poremećaj kojeg karakteriše klonalna proliferacija malignih plazma ćelija u mikrookolini koštane srži, prisustvo monoklonalnog proteina u krvi ili urinu i disfunkcija zahvaćenih organa (Kyle i Rajkumar, 2004). Multipli mijelom po učestalosti čini oko 1% svih malignih oboljenja i oko 13% svih hematoloških maligniteta. Godišnja incidenca u razvijenim zemljama je 5,6 slučajeva na stanovnika s tim da je incidenca znatno veća kod Afro Amerikanaca i iznosi 9,3 slučajeva na stanovnika (Altekruse i sar., 2007). Preko novih slučajeva multiplog mijeloma se dijagnostikuje svake godine u Sjedinjenim Američkim Državama uz preko smrtnih slučajeva. Prosječna životna dob pri postavljanju dijagnoze je oko 70 godina, s tim da je oko 37% novodijagnostikovanih pacijenata mlađe od 65 godina. Bolest se nešto češće javlja kod muškaraca gdje je omjer prema ženama 1,3:1 (Jemal i sar., 2005). Multipli mijelom se razvija iz asimptomatske premaligne proliferacije monoklonalnih plazma ćelija koje potiču iz B ćelija post-germinalnog centra. Multiple genetske i promjene u mikrookolini dovode do transformacije ovih ćelija u malignu neoplazmu. Multipli mijelom može produkovati bilo koji oblik imunoglobulina, ali je u praksi najčešći IgG paraprotein (kod 65-70% slučajeva), nešto rjeđi je IgA (oko 20% slučajeva), dok su IgE, IgM i IgD imunoglobulini izuzetno rijetki kao oblici paraproteina. Slobodni laki lanci imunoglobulina se izolirano sekretuju i mogu biti kapa ili lambda laki lanci. 43
44 Učestalost najčešćih simptoma i znakova kod multiplog mijeloma Anemijski sindrom 73% Koštani bolovi 80% Učestale infekcije 50% Hiperviskozni sindrom 10% Znaci bubrežne disfunkcije 20-40% Preporuke za dijagnostičke smjernice Infiltracija koštane srži monoklonalnim plazma ćelijama u procentu većem od 10% uz prisustvo monoklonalnog proteina u serumu ili urinu. Pored ovih parametara u postavljanju dijagnoze neophodno je i prisustvo znakova disfunkcije organa zahvaćenih mijelomom (CRAB kriterijumi). C Hiperkalcemija R A Bubrežna disfunkcija Anemijski sindrom B Koštane lezije 44
45 Inicijalna dijagnostika: - KS, urea, kreatinin, elektroliti - LDH, beta-2 mikroglobulin, - Albumini, globulini - Kvantitativini imunoglobulini - Elektroforeza proteina seruma i urina sa imunofiksacijom - Laki lanci u serumu i urinu - Radiološke pretrage - Protočna citometrija i IHH koštane srži - Citogenetske analize/fish (del 17p, t(4;14), t(11;14), del 13) Dodatne pretrage: - MRI - CT - PET/CT scan - Biopsija tkiva kod sumnje na plazmocitom - PLI (Plasma Cell Labeling Index) - HLA ispitivanje 45
46 46
47 Preporuke smjernica za terapiju solitarnog plazmocitoma Osealni plazmocitom RT (45Gy) Mekotkivni plazmocitom RT (45Gy) i/ili hirurško liječenje Evaluacija: dalje praćenje/liječenje simptomatskog mijeloma. Preporuke smjernica za asimptomatski/smoldering mijelom Observacija i praćenje na 3-6 mj. Progresija u simptomatski mijelom Liječenje aktivnog mijeloma 47
48 Preporuke smjernica za simptomatski/aktivni mijelom Pacijenti podobni za transplantaciju Pacijenti nepodobni za transplantaciju (starija životna dob; prisustvo izraženih komorbiditeta) Terapija kod SCT podobnih pacijenata Allo SCT u kliničkim studijama Indukciona th Stem cell harvest Auto SCT Preporuke za indukcionu terapiju - Bortezomib/dexamethason - Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethason - Bortezomib/doxorubicin/dexamethason - Bortezomib/lenalidomide/dexamethason - Bortezomib/thalidomide/dexamethason - Lenalidomide/dexamethason - Vincristin/Doxorubicin/Dexamethason 48
Uloga obiteljskog liječnika u prepoznavanju bolesnika s neuroendokrinim tumorom
Uloga obiteljskog liječnika u prepoznavanju bolesnika s neuroendokrinim tumorom Dr.sc. Davorin Pezerović OB Vinkovci 11.05.2017. For Za uporabu use by Novartisovim speakers predavačima and SAMO appropriate
More informationKronična limfocitna leukemija
Kronična limfocitna leukemija Prof. dr. sc. Vlatko Pejša Zavod za hematologiju KB Dubrava Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu HULL, 7. lipnja 2018. KB Dubrava Priručnik Kronična limfocitna leukemija/limfom
More information1. Please review the following table, make any changes you think are necessary and highlight those changes. Feel free to put notes on the next page
COME HOME Non-Hodgkin pathway development worksheet, v6 September 2014 1. Please review the following table, make any changes you think are necessary and highlight those changes. Feel free to put notes
More informationB Cell Lymphoma: Aggressive
B Cell Lymphoma: Aggressive UpToDate: Introduction: Risk Factors: Biology: Symptoms: Diagnosis: Ibrutinib approved for mantle cell lymphoma as 2nd line therapy. - Aggressive lymphomas are a group of malignant
More informationSVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET. Ida Hude
SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Ida Hude Kombinacija rituksimaba i visokih doza klorambucila u liječenju limfoma malih limfocita / kronične limfocitne leukemije DIPLOMSKI RAD Zagreb, 2011. SVEUČILIŠTE
More informationExtensive Bone Marrow Involvement in Hodgkin Lymphoma Patient
ACTA FACULTATIS MEDICAE NAISSENSIS DOI: 10.2478/afmnai-2014-0032 UDC: 616.15-006 Scientific Journal of the Faculty of Medicine in Niš 2014;31(4):261-265 Case report Extensive Bone Marrow Involvement in
More informationNASTAVNI TEKST Leukemije Napisala: prim. dr. sc. Ana Planinc-Peraica
MEDICINAR vol. 45 supl.1 20 NASTAVNI TEKST Leukemije Napisala: prim. dr. sc. Ana Planinc-Peraica Ilustracije: ljubaznošću mr. sc. Ike Kardum-Skelin, Citološki laboratorij KB "Merkur" Kao posebni klinički
More informationKidney Failure. Kidney. Kidney. Ureters. Bladder. Ureters. Vagina. Urethra. Bladder. Urethra. Penis
Kidney Failure Kidney failure is also called renal failure. With kidney failure, the kidneys cannot get rid of the body s extra fluid and waste. This can happen because of disease or damage from an injury.
More informationOtkazivanje rada bubrega
Kidney Failure Kidney failure is also called renal failure. With kidney failure, the kidneys cannot get rid of the body s extra fluid and waste. This can happen because of disease or damage from an injury.
More informationBreast Cancer. Breast Tissue
Breast Cancer Cancer cells are abnormal cells. Cancer cells grow and divide more quickly than healthy cells. Some cancer cells may form growths called tumors. All tumors increase in size, but some tumors
More informationSredišnja medicinska knjižnica
Središnja medicinska knjižnica Dujmović, Dino (2014) Izvanstanična cirkulirajuća DNA kao prognostički biljeg u bolesnika s limfomom [Cell-free circulating DNA (cfdna) as a marker in patients with lymphoma].
More informationAggressive B-cell lymphomas and gene expression profiling towards individualized therapy?
Aggressive B-cell lymphomas and gene expression profiling towards individualized therapy? Andreas Rosenwald Institute of Pathology, University of Würzburg, Germany Barcelona, June 18, 2010 NEW WHO CLASSIFICATION
More informationDr. sc. Sendi Kuret, mol.biol. Klinički zavod za patologiju, sudsku medicinu i citologiju KBC Split Split,
Dr. sc. Sendi Kuret, mol.biol. Klinički zavod za patologiju, sudsku medicinu i citologiju KBC Split Split, 29.05.2015. Nastanak tumora je proces koji se sastoji od niza promjena na genotipskoj i na fenotipskoj
More informationThe treatment of DLBCL. Michele Ghielmini Medical Oncology Dept Oncology Institute of Southern Switzerland Bellinzona
The treatment of DLBCL Michele Ghielmini Medical Oncology Dept Oncology Institute of Southern Switzerland Bellinzona NHL frequency at the IOSI Mantle Cell Lymphoma 6.5 % Diffuse Large B-cell Lymphoma 37%
More informationStrategies for the Treatment of Elderly DLBCL Patients, New Combination Therapy in NHL, and Maintenance Rituximab Therapy in FL
New Evidence reports on presentations given at ASH 2009 Strategies for the Treatment of Elderly DLBCL Patients, New Combination Therapy in NHL, and Maintenance Rituximab Therapy in FL From ASH 2009: Non-Hodgkin
More informationNOVI MODALITETI U LIJEČENJU KARCINOMA DOJKE: GDJE SMO SAD?
NOVI MODALITETI U LIJEČENJU KARCINOMA DOJKE: GDJE SMO SAD? Prof dr Ermina Iljazović Medicinski fakultet Doktorski studij, Dec. 2014; Farmaceutski fakultet OUTLINE Pregled terapijskih opcija Updates u dijagnostici
More informationLarge cell immunoblastic Diffuse histiocytic (DHL) Lymphoblastic lymphoma Diffuse lymphoblastic Small non cleaved cell Burkitt s Non- Burkitt s
Non Hodgkin s Lymphoma Introduction 6th most common cause of cancer death in United States. Increasing in incidence and mortality. Since 1970, the incidence of has almost doubled. Overview The types of
More informationChange Summary - Form 2018 (R3) 1 of 12
Summary - Form 2018 (R3) 1 of 12 Form Question Number (r3) Type Description New Text Previous Text Today's date was removed 2018 N/A Today's Date Removed from Key Fields 2018 N/A HCT Type 2018 N/A Product
More informationUltrazvučno vođena citološka punkcija čvorova na vratu
Izvorni znanstveni članak ISSN 0351-0093 Original scientific paper Coden: MEJAD6 41 (2011) 3-4 Ultrazvučno vođena citološka punkcija čvorova na vratu Ultrasound-guided fine needle aspiration cytology of
More informationNon-Hodgkin s Lymphomas Version
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) Non-Hodgkin s Lymphomas Version 2.2015 NCCN.org Continue Use of Immunophenotyping/ Genetic Testing in Differential Diagnosis of Mature B-Cell
More informationUpdate: Non-Hodgkin s Lymphoma
2008 Update: Non-Hodgkin s Lymphoma ICML 2008: Update on non-hodgkin s lymphoma Diffuse Large B-cell Lymphoma Improved outcome of elderly patients with poor-prognosis diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
More informationAggressive B-Cell Lymphomas
Aggressive B-cell Lymphomas Aggressive B-Cell Lymphomas Stephen Hamilton Dutoit Institute of Pathology Aarhus Kommunehospital B-lymphoblastic lymphoma Diffuse large cell lymphoma, NOS T-cell / histiocyte-rich;
More informationHead and Neck: DLBCL
Head and Neck: DLBCL Nikhil G. Thaker Chelsea C. Pinnix Valerie K. Reed Bouthaina S. Dabaja Department of Radiation Oncology MD Anderson Cancer Center Case 60 yo male Presented with right cervical LAD
More informationAggressive B-cell Lymphoma 2013
Aggressive B-cell Lymphoma 2013 Diffuse Large B-Cell Lymphoma Burkitt Lymphoblastic lymphoma Gray zone Intermediate DLBCL/HL Intermediate BL/DLBCL Diffuse Large B-cell lymphoma Common morphology: diffuse
More informationConflict of Interest Disclosure Form NAME :James O. Armitage, M.D AFFILIATION: University of Nebraska Medical Center
What Is Personalized Medicine For Patients With Lymphoma? Conflict of Interest Disclosure Form NAME :James O. Armitage, M.D AFFILIATION: University of Nebraska Medical Center DISCLOSURE I have no potential
More informationQUANTITATIVE MORPHOLOGY AS A PROGNOSTIC FACTOR IN FELINE SPONTANEOUS CUTANEOUS SQUAMOUS CELL CARCINOMAS
Research article UDK: 636.8.09:616.428-006.6 DOI: 10.2478/acve-2018-0022 QUANTITATIVE MORPHOLOGY AS A PROGNOSTIC FACTOR IN FELINE SPONTANEOUS CUTANEOUS SQUAMOUS CELL CARCINOMAS SIMEONOV Radostin a * a
More informationImunohistokemijski algoritmi subklasifikacije difuznog B- velikostaničnog limfoma
SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Snježana Dotlić Imunohistokemijski algoritmi subklasifikacije difuznog B- velikostaničnog limfoma DISERTACIJA Zagreb, 2012. SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET
More informationAN OVERVIEW OF THE TRENDS OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN BIH
Original scientific article DOI: 10.5644/PI2017.168.04 AN OVERVIEW OF THE TRENDS OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN BIH Aida Ramić-Čatak Institute for Public Health of the Federation of BiH Corresponding author:
More informationCLL: What s New from ASH
CLL: What s New from ASH John C. Byrd, MD D. Warren Brown Chair in Leukemia Research Professor of Medicine and Medicinal Chemistry Director, Division of Hematology The Ohio State University 2 Chronic Lymphocytic
More informationPrehrana i prehrambena suplementacija u sportu
Prehrana i prehrambena suplementacija u sportu Pregled istraživanja Damir Sekulić Kreatin monohidrat Ostojić, S. (2004) Creatine supplementation in young soccer players Int J Sport Nutr Exerc Metab. 4(1):95-103.
More informationSPLENIC IRRADIATION IN HEMATOLOGIC MALIGNANCIES AND OTHER HEMATOLOGIC DISORDERS SINGLE INSTITUTION EXPERIENCE
Acta Clin Croat 2011; 50:29-35 Original Scientific Paper SPLENIC IRRADIATION IN HEMATOLOGIC MALIGNANCIES AND OTHER HEMATOLOGIC DISORDERS SINGLE INSTITUTION EXPERIENCE Željko Soldić 1, Jure Murgić 1, Marijana
More informationDr. A. Van Hoof Hematology A.Z. St.Jan, Brugge. ASH 2012 Atlanta
Dr. A. Van Hoof Hematology A.Z. St.Jan, Brugge ASH 2012 Atlanta DLBCL How to improve on R-CHOP What at relapse Mantle cell lymphoma Do we cure patients Treatment at relapse Follicular lymphoma Watch and
More informationLiječenje bolesnika s uznapredovanim stadijem Hodgkinova limfoma eskaliranim BEACOPP-om
Stručni članak/professional paper Liječenje bolesnika s uznapredovanim stadijem Hodgkinova limfoma eskaliranim BEACOPP-om Treatment of patients with advanced Hodgkin s lymphoma with escalated BEACOPP Sandra
More informationNON HODGKINS LYMPHOMA: AGGRESSIVE Updated June 2015 by Dr. Manna (PGY-5 Medical Oncology Resident, University of Calgary)
NON HODGKINS LYMPHOMA: AGGRESSIVE Updated June 2015 by Dr. Manna (PGY-5 Medical Oncology Resident, University of Calgary) Reviewed by Dr. Michelle Geddes (Staff Hematologist, University of Calgary) and
More informationHigh grade B-cell lymphomas (HGBL): Altered terminology in the 2016 WHO Classification (Update of the 4 th Edition) and practical issues Xiao-Qiu Li,
High grade B-cell lymphomas (HGBL): Altered terminology in the 2016 WHO Classification (Update of the 4 th Edition) and practical issues Xiao-Qiu Li, M.D., Ph.D. Fudan University Shanghai Cancer Center
More informationDiagnostic Molecular Pathology of Lymphoid Neoplasms
Diagnostic Molecular Pathology of Lymphoid Neoplasms (Part II) Rational use of molecular testing in lymphomas Beirut, Lebanon Friday December 2, 2011: Hematopathology Session Adam Bagg University of Pennsylvania
More informationImunoterapija u liječenju karcinoma bubrega. AUTOR: Milena Gnjidić
Imunoterapija u liječenju karcinoma bubrega AUTOR: Milena Gnjidić IMUNOTERAPIJA U 2013 LIJEČENJU KARCINOMA BUBREGA Milena Gnjidić KBC Zagreb Hrvatska SWOC 12.2016 KARCINOM BUBREGA: SMJERNICE 2016 Nakon
More informationImmunopathology of Lymphoma
Immunopathology of Lymphoma Noraidah Masir MBBCh, M.Med (Pathology), D.Phil. Department of Pathology Faculty of Medicine Universiti Kebangsaan Malaysia Lymphoma classification has been challenging to pathologists.
More informationLymphomas in Prof Paul Ruff Division of Medical Oncology
Lymphomas in 2010 Prof Paul Ruff Division of Medical Oncology Most Common Lymphomas: ~90% B-cell and ~10% T-cell T lymphoblastic: 2% Marginal zone, nodal: 2% Other: 9% Burkitt: 2% Anaplastic large cell:
More informationL. Škorić, J. Petrak. Hrvatski medicinski časopisi i dobra uređivačka praksa Liječ Vjesn 2017; godište 139
L. Škorić, J. Petrak. Hrvatski medicinski časopisi i dobra uređivačka praksa Liječ Vjesn 2017; godište 139 19. Matheson A. The ICMJE Recommendations and pharmaceutical marketing strengths, weaknesses and
More informationGeorg Hopfinger 3. Med.Abt and LBI for Leukemiaresearch and Haematology Hanusch Krankenhaus,Vienna, Austria
Chronic lymphocytic Leukemia Georg Hopfinger 3. Med.Abt and LBI for Leukemiaresearch and Haematology Hanusch Krankenhaus,Vienna, Austria georg.hopfinger@wgkk.at CLL Diagnosis and Staging Risk Profile Assessment
More informationOccurrence and morphological characteristics of cataracts in patients treated with general steroid therapy at Cantonal Hospital Zenica
ORIGINAL ARTICLE Occurrence and morphological characteristics of cataracts in patients treated with general steroid therapy at Cantonal Hospital Zenica Alma Čerim 1, Admira Dizdarević 1, Belma Pojskić
More informationInformacioni sistemi i baze podataka
Fakultet tehničkih nauka, Novi Sad Predmet: Informacioni sistemi i baze podataka Dr Slavica Kordić Milanka Bjelica Vojislav Đukić Primer radnik({mbr, Ime, Prz, Sef, Plt, God, Pre}, {Mbr}), projekat({spr,
More informationLearn more about diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), the most common aggressive form of B-cell non-hodgkin s lymphoma 1
Learn more about diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), the most common aggressive form of B-cell non-hodgkin s lymphoma 1 Expression of B-cell surface antigens drives several non-hodgkin s lymphomas (NHLs)
More informationTerapija ne - Hodgkinovih limfoma u djece pomoću monoklonskih protutijela
SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Zrinko Šalek Terapija ne - Hodgkinovih limfoma u djece pomoću monoklonskih protutijela DIPLOMSKI RAD Zagreb, 2014. SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Zrinko
More informationRadiotherapy in DLCL is often worthwhile. Dr. Joachim Yahalom Memorial Sloan-Kettering, New York
Radiotherapy in DLCL is often worthwhile Dr. Joachim Yahalom Memorial Sloan-Kettering, New York The case for radiotherapy Past: Pre-Rituximab randomized trials Present: R-CHOP as backbone, retrospective
More informationUpdate on Management of CLL. Presenter Disclosure Information. Chronic Lymphocytic Leukemia. Audience Response Question?
Welcome to Master Class for Oncologists New York, NY May 14, 2010 Session 5: 4:20 PM - 5:00 PM Update on Management of CLL John C. Byrd, MD D Warren Brown Professor of Leukemia Research Professor of Medicine
More informationDiffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)
Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) DLBCL/MCL Dr. Anthea Peters, MD, FRCPC University of Alberta/Cross Cancer Institute Disclosures Honoraria from Janssen, Abbvie, Roche, Lundbeck, Seattle Genetics Objectives
More informationPERSONALISED CANCER MEDICINE IN COLORECTAL CANCER - A SHORT OVERVIEW
UDK 616-006 Review article Received: 1 September 2014 Accepted: 24 September 2014 PERSONALISED CANCER MEDICINE IN COLORECTAL CANCER - A SHORT OVERVIEW Antonio Juretić Department of Clinical Oncology, School
More informationAggressive lymphomas ASH Dr. A. Van Hoof A.Z. St.Jan, Brugge-Oostende AV
Aggressive lymphomas ASH 2015 Dr. A. Van Hoof A.Z. St.Jan, Brugge-Oostende AV CHOP 1992 2002 R-CHOP For DLBCL High dose chemo With PBSCT Aggressive lymphomas 1.DLBCL 2.Primary Mediastinal Lymphoma 3.CNS
More informationThe next lymphoma classification Luca Mazzucchelli Istituto cantonale di patologia, Locarno
Evolution of classification The next classification Luca Mazzucchelli Istituto cantonale di patologia, Locarno The Lymphoma Forum of Excellence, Bellinzona, January 2011 Rappaport Lukes and Collins (immunophenotype)
More informationChoice of upfront treatment in the management of diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma
Choice of upfront treatment in the management of diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma Ryan Lynch MD Assistant Professor, University of Washington Assistant Member, Fred Hutchinson Cancer
More informationNew Evidence reports on presentations given at EHA/ICML Bendamustine in the Treatment of Lymphoproliferative Disorders
New Evidence reports on presentations given at EHA/ICML 2011 Bendamustine in the Treatment of Lymphoproliferative Disorders Report on EHA/ICML 2011 presentations Efficacy and safety of bendamustine plus
More informationCARE at ASH 2014 Lymphoma. Dr. Diego Villa Medical Oncologist British Columbia Cancer Agency Vancouver Cancer Centre
CARE at ASH 2014 Lymphoma Dr. Diego Villa Medical Oncologist British Columbia Cancer Agency Vancouver Cancer Centre High-yield lymphoma sessions Sat, Dec 6 th Sun, Dec 7 th Mon, Dec 8 th EDUCATIONAL SESSIONS
More informationNon-Hodgkin s and Hodgkin lymphoma: using disease characteristics as a guide to treatment selection. Arnold Freedman, M.D.
2017 Master Class for Oncologists Non-Hodgkin s and Hodgkin lymphoma: using disease characteristics as a guide to treatment selection Arnold Freedman, M.D. 2018 Master Class Course Disclosure Disclosure
More informationHave we moved beyond EPOCH for B-cell non-hodgkin lymphoma? YES!
Have we moved beyond EPOCH for B-cell non-hodgkin lymphoma? YES! Christopher Flowers, MD, MSc Associate Professor Director, Lymphoma Program Department of Hematology and Oncology Emory School of Medicine
More informationImmunohistochemical classification of haematolymphoid tumours. Stephen Hamilton-Dutoit Institute of Pathology Aarhus University Hospital
Immunohistochemical classification of haematolymphoid tumours Stephen Hamilton-Dutoit Institute of Pathology Aarhus University Hospital Malignant lymphoproliferative diseases What are they? Haematolymphoid
More informationANALYSIS OF PSYCHIATRIC HEREDITY IN PATIENTS WITH AGORAPHOBIA AND PANIC DISORDER
ANALYSIS OF PSYCHIATRIC HEREDITY IN PATIENTS WITH AGORAPHOBIA AND PANIC DISORDER Danka Nestorovic 1 Milan Latas 1,2 1 School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia 2 Clinic for Psychiatry,
More informationMANAGEMENT OF LYMPHOMAS
MANAGEMENT OF LYMPHOMAS Challenges & Recommendations F. Chite Asirwa, MD. Internal Medicine Physician Medical Oncologist & Hematologist Director-AMPATH Oncology & Hematology @Kenya Physicians Association
More informationTalasemija - vrste, uzroci, simptomi i liječenje
Kreni zdravo! Stranica o zdravim navikama i uravnoteženom životu https://www.krenizdravo.rtl.hr Talasemija - vrste, uzroci, simptomi i liječenje Talasemija je nasljedni krvni poremećaj, koji karakterizira
More informationInvestigation and Management of Chronic Lymphocytic Leukemia. James Johnston
Investigation and Management of Chronic Lymphocytic Leukemia James Johnston Site Specific Clinics CLL Clinic (787-4454) Erin Elphee BN James Johnston Rajat Kumar Matt Seftel (transplant) Myeloma Clinic
More informationShort communication Kratko saopštenje UDK Medicus 2007; 8(2): EXPERIENCE IN TREATMENT OF BASAL CELL CARCINOMA IN
Short communication Kratko saopštenje UDK 617.76-006.6-089 Medicus 2007; 8(2): 49-53 EXPERIENCE IN TREATMENT OF BASAL CELL CARCINOMA IN ORBITAL REGION Predrag Kovacevic, Irena Jankovic Department for plastic
More informationHIV ASSOCIATED LYMPHOMA. Dr N Rapiti
HIV ASSOCIATED LYMPHOMA Dr N Rapiti HIV ASSOCIATED LYMPHOMA: OVERVIEW Classification Pathogenesis Prognosis cart Chemotherapy/Radiotherapy/SCT Supportive CASE 40 yr old male, Mr BM, p/w Symptomatic anemia
More informationManagement of high-risk diffuse large B cell lymphoma: case presentation
Management of high-risk diffuse large B cell lymphoma: case presentation Daniel J. Landsburg, MD Assistant Professor of Clinical Medicine Perelman School of Medicine University of Pennsylvania January
More informationSredišnja medicinska knjižnica
Središnja medicinska knjižnica Gjadrov Kuveždić, Koraljka (2011) Citomorfološka i imunocitokemijska analiza u dijagnostici T i B nodalnih i Hodgkinovih limfoma [Cytomorphologic and immunocytochemical analyses
More informationAggressive NHL and Hodgkin Lymphoma. Dr. Carolyn Faught November 10, 2017
Aggressive NHL and Hodgkin Lymphoma Dr. Carolyn Faught November 10, 2017 What does aggressive mean? Shorter duration of symptoms Generally need treatment at time of diagnosis Immediate, few days, few weeks
More informationC r h ist s op o h p e h r e R. R F l F ow o er e s, s M D, D M S
1 Christopher R. Flowers, MD, MS Associate Professor of Hematology and Medical Oncology Winship Cancer Institute Emory University School of Medicine Atlanta, Georgia 2 1 Anyone can get blood cancer One
More informationAggressive B and T cell lymphomas: Treatment paradigms in 2018
Aggressive B and T cell lymphomas: Treatment paradigms in 2018 John P. Leonard M.D. Richard T. Silver Distinguished Professor of Hematology and Medical Oncology Associate Dean for Clinical Research Associate
More informationRecent advances in the genetics & biology of lymphoma
Recent advances in the genetics & biology of lymphoma Chris Bacon Northern Institute for Cancer Research Newcastle University & Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust Lymphoma Rate per 100,000
More informationPROGNOSTIČKI ZNAČAJ ANGIOGENEZE I MIKROSREDINE TUMORA NA ISHOD LEČENJA BOLESNIKA SA HOČKINOVIM LIMFOMOM
UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Boško M. Andjelić PROGNOSTIČKI ZNAČAJ ANGIOGENEZE I MIKROSREDINE TUMORA NA ISHOD LEČENJA BOLESNIKA SA HOČKINOVIM LIMFOMOM DOKTORSKA DISERTACIJA Beograd, 2014.
More informationDasatinib u liječenju Ph+ KML-a zagrebačko iskustvo
Stručni članak/professional paper Dasatinib u liječenju Ph+ KML-a zagrebačko iskustvo Dasatinib in treatment of Ph+ CML Zagreb experience Dubravka Sertić 1*, Sanja Davidović 2, Renata Zadro 2, Igor Aurer
More informationNon-Hodgkin lymphoma
Non-Hodgkin lymphoma Non-Hodgkin s lymphoma Definition: - clonal tumours of mature and immature B cells, T cells or NK cells - highly heterogeneous, both histologically and clinically Non-Hodgkin lymphoma
More informationCLL Biology and Initial Management. Gordon D. Ginder, MD Director, Massey Cancer Center Lipman Chair in Oncology
CLL Biology and Initial Management Gordon D. Ginder, MD Director, Massey Cancer Center Lipman Chair in Oncology CLL- Epidemiology Most common adult leukemia 25-30% in western world Incidence in US 4.5
More informationKlinička citologija. Clinical cytology. Pregledni članak/review. Irena Seili-Bekafigo *, Christophe Štemberger, Koraljka Rajković Molek
Pregledni članak/review Klinička citologija Clinical cytology Irena Seili-Bekafigo *, Christophe Štemberger, Koraljka Rajković Molek Sažetak. Klinička citologija je dijagnostička medicinska struka koja
More informationPoređenje karakteristika plućne tuberkuloze kod bolesnika sa i bez dijabetesa
BIOMEDICINSKA ISTRAŽIVANJA 2017;8(2):105-112 UDK: 616.24-002.5:616.379-008.64 DOI: 10.7251/BII1702105B Originalni naučni rad Poređenje karakteristika plućne tuberkuloze kod bolesnika sa i bez dijabetesa
More informationTransplantacija alogenih krvotvornih matičnih stanica od HLA podudarnog nesrodnog darivatelja
Izvorni znanstveni članak/original scientific paper Transplantacija alogenih krvotvornih matičnih stanica od HLA podudarnog nesrodnog darivatelja Allogeneic stem cell transplantation from matched unrelated
More informationSmall B-cell (Histologically Low Grade) Lymphoma
Frequency of Lymphoid Neoplasms Small B-cell (Histologically Low Grade) Lymphoma Stephen Hamilton-Dutoit Institute of Pathology Aarhus University Hospital B-cell neoplasms 88% Diffuse large B-cell lymphoma
More informationDr. Nicolas Ketterer CHUV, Lausanne SAMO, May 2009
Treatment of DLBCL Dr. Nicolas Ketterer CHUV, Lausanne SAMO, May 2009 Non-hodgkin lymphomas DLBCL Most common NHL subtype throughout the world many other types of lymphoma with striking geographic variations
More informationWHO 4th ED Classification of Mature B-cell Neoplasms
WHO 4th ED Classification of Mature B-cell Neoplasms Chronic lymphocytic leukemia /Small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukaemia Splenic marginal zone lymphoma Hairy cell leukemia Splenic
More informationNon-Hodgkin s Lymphomas Version
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) n-hodgkin s Lymphomas Version 2.2015 NCCN.g Continue Version 2.2015, 03/03/15 National Comprehensive Cancer Netwk, Inc. 2015, All rights
More informationSimeonov, A. et al.: Determination of influence and differences in... Sport Science 10 (2017) Suppl 1:
DETERMINATION OF INFLUENCE AND DIFFERENCES IN SPECIFIC PROFESSIONAL SAMPLE OF EXAMINEES Aleksandar Simeonov¹, Zoran Radić¹ and Ratko Pavlović² ¹Faculty of Physical Education, Sport and Health, University
More informationClinical Policy: Bendamustine (Bendeka, Treanda) Reference Number: PA.CP.PHAR.307
Clinical Policy: (Bendeka, Treanda) Reference Number: PA.CP.PHAR.307 Effective Date: 01/18 Last Review Date: 11/17 Coding Implications Revision Log Description The intent of the criteria is to ensure that
More informationGordana Cvetković*, Goran Plavec*, Ilija Tomić*, Vesna Ilić, Zvonko Magić, Željka Tatomirović, Dobrivoje Novković*, Rade Milić*, Vukojica Karličić*
Volumen 66, Broj 2 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 149 ORIGINALAN Č L A N A K UDC: 616.24-006.6-085:575.10 Prediktivni značaj mutacija u K-ras onkogenu za hemioterapijske protokole na bazi platine kod bolesnika
More informationAggressive B-cell Lymphomas
Neoplastic Hematopathology Update 2018 Aggressive B-cell Lymphomas Raju K. Pillai City of Hope National Medical Center I do not have any disclosures Disclosures Outline New entities and changes in WHO
More informationDiffuse large B-cell lymphomas. G. Verhoef, MD, PhD University Hospital Leuven BHS, March 9, 2013
Diffuse large B-cell lymphomas G. Verhoef, MD, PhD University Hospital Leuven BHS, March 9, 2013 Case A 72-year-old previously healthy man presented with acute abdominal pain and a 15 kg weight loss. Positron
More informationEffect of Arterial Blood Pressure and Renin and Aldosterone Levels in Dogs
UDC 616.12-008.331.1:636.7 577.175.5:636.7 577.15:636.7 original scientific paper Acta Agriculturae Serbica, Vol. XIV, 28 (2009) 59-66 Effect of Arterial Blood Pressure and Renin and Aldosterone Levels
More informationPROTOČNA CITOMETRIJA U HEMATOLOGIJI
Paediatr Croat 2006; 50 (Supl 1): 176-182 Pregled Review PROTOČNA CITOMETRIJA U HEMATOLOGIJI DRAGO BATINIĆ, LANA RNJAK, KLARA DUBRAVČIĆ* Tehnike protočne citometrije postaju sve važnije u suvremenoj kliničkoj
More informationImproving Response to Treatment in CLL with the Addition of Rituximab and Alemtuzumab to Chemoimmunotherapy
New Evidence reports on presentations given at ASH 2009 Improving Response to Treatment in CLL with the Addition of Rituximab and Alemtuzumab to Chemoimmunotherapy From ASH 2009: Chronic Lymphocytic Leukemia
More informationFAKULTET VETERINARSKE MEDICINE UNIVERZITETA U BEOGRADU. Doc dr Nenad Andrić, DVM
FVM FAKULTET VETERINARSKE MEDICINE UNIVERZITETA U BEOGRADU EEG Doc dr Nenad Andrić, DVM 2/16 EPILEPSIJA - 0,5% do 5,7% kod pasa - 0,5% do 1% kod mačakaaka - 20-40% epilepsija su refraktarne Berendt M.
More information12 th Annual Hematology & Breast Cancer Update Update in Lymphoma
12 th Annual Hematology & Breast Cancer Update Update in Lymphoma Craig Okada, MD, PhD Assistant Professor, Hematology January 14, 2010 Governors Hotel, Portland Oregon Initial Treatment of Indolent Lymphoma
More informationClinical Policy: Idelalisib (Zydelig) Reference Number: ERX.SPA.269 Effective Date:
Clinical Policy: (Zydelig) Reference Number: ERX.SPA.269 Effective Date: 12.01.18 Last Review Date: 11.18 Revision Log See Important Reminder at the end of this policy for important regulatory and legal
More informationGazyva (obinutuzumab)
STRENGTH DOSAGE FORM ROUTE GPID 1000mg/40mL Vial Intravenous 35532 MANUFACTURER Genentech, Inc. INDICATION(S) Gazyva (obinutuzumab) is a CD20- directed cytolytic antibody and is indicated, in combination
More informationBrad S Kahl, MD. Tracks 1-21
I N T E R V I E W Brad S Kahl, MD Dr Kahl is Associate Professor and Director of the Lymphoma Service at the University of Wisconsin School of Medicine and Public Health and Associate Director for Clinical
More informationSMJERNICE ZA DIJAGNOZU, LIJEČENJE I PRAĆENJE BOLESNIKA OBOLJELIH OD RAKA PLUĆA NEMALIH STANICA
Smjernice Guidelines SMJERNICE ZA DIJAGNOZU, LIJEČENJE I PRAĆENJE BOLESNIKA OBOLJELIH OD RAKA PLUĆA NEMALIH STANICA GUIDELINES FOR DIAGNOSIS, TREATMENT AND MONITORING PATIENTS WITH NON-SMALL CELL LUNG
More informationSMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE PRIMARNE IMUNOSNE TROMBOCITOPENIJE U ODRASLIH
SMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE PRIMARNE IMUNOSNE TROMBOCITOPENIJE U ODRASLIH GUIDELINES FOR DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA IN ADULTS SILVA ZUPANČIĆ-ŠALEK, DRAŽEN PULANIĆ,
More informationAggressive B cell Lymphomas
Aggressive B cell Lymphomas I have nothing to disclose. Disclosures Raju K. Pillai City of Hope National Medical Center Outline WHO 2016 Classification Large B cell Lymphomas New entities and changes in
More informationHighlights of ICML 2015
Highlights of ICML 2015 Jonathan W. Friedberg M.D. Director, James P. Wilmot Cancer Center Statistics, ICML 2015: a global meeting Almost 3700 participants. 90 countries represented. Attendees: USA 465
More informationLymphoma: The Basics. Dr. Douglas Stewart
Lymphoma: The Basics Dr. Douglas Stewart Objectives What is lymphoma? How common is it? Why does it occur? How do you diagnose it? How do you manage it? How do you follow patients after treatment? What
More informationProcjena citomorfologije, HPV statusa i HPV 16 genotipa u predikciji ishoda bolesti kod pacijentica s citološkim nalazom ASCUS i LSIL
Izvorni znanstveni članak/original scientific article Procjena citomorfologije, HPV statusa i HPV 16 genotipa u predikciji ishoda bolesti kod pacijentica s citološkim nalazom ASCUS i LSIL Evaluation of
More informationTERAPIJA VIRUSNOG HEPATITISA U DJECE
TERAPIJA VIRUSNOG HEPATITISA U DJECE ALEMKA JAKLIN KEKEZ Klinika za dječje bolesti Zagreb, Referentni centar za dječju gastroenterologiju i prehranu, Zagreb, Hrvatska Tijek kroničnog hepatitisa B i C razlikuje
More information