IMUNOLOSKE PROMJENE U DEPRESIJI

Transcription

1 Soc. psihijat, 31 (2003) Pregledni rad IMUNOLOSKE PROMJENE U DEPRESIJI BRANKA AUKST-MARGETIC i BRANIMIR MARGETIC Neuropsihijatrijska bolnica "Dr. Ivan Barbot", Popovaca, Hrvatska Etiologija depresije nam je jos uvijek nepoznata, all je ocito multifaktorska. Istrazivanja povezanosti imunosnih reakcija i depresije su brojna i ne uvijek jednoznacna, all glavnina dokaza govori u smislu povezanosti imunoloskih promjena s nastankom i tijekom depresije. To osobito vrijedi za depresije zbog opceg zdravstvenog stanja, te za neke simptome depresije kao sto su vegetativni odnosno somatski simptomi depresije. Povezanost drugih simptoma depresije s imunosnim promjenama nije dokazana. Citokini su nadeni u mozgu i u interakciji su s hipotalamo-pituitarno-adrenalnom (HPA) osi kao i s monoaminskim sustavima. I serotonin i noradrenalin imaju imunomodulacijsku ulogu, a imaju je i produkti HPA osi. Istrazivanja pokazuju da i antidepresivi djeluju imunomodulacijski, sto hi moglo prosiriti mogucnost njihove primjene. Istrazivanja imunosnih ucinaka psihoterapije za sada su skromna, ali takoder ukazuju na njeno moguce imunomodulacijsko djelovanje. Kljucne rijeci: depresija, imunologija, citokini, antidepresivi Adresa autora: Branimir Margetic, dr. med. Neuropsihijatrijska bolnica "Dr. Ivan Barbot" Popovaca branimir.margetic@zg.tel.hr UVOD Ideje o povezanosti emocija s tjelesnom bolescu stare su vise od dva milenija. O povezanosti odredenih vrsta temperamenata i ravnoteze tjelesnih tekucina pisao je jos Hipokrat, potom Galen, a ista ideja se provlacila i tijekom srednjega vijeka. Burton u "Anatomiji melankolije" pise o utjecaju uma na tijelo koji moze dovesti do bolesti, pa cak i do smrti (1,2). Dokaze za ovakva razmisljanja pocela je pribavljati tek suvremena znanost. Etiologija depresije nam je jos uvijek nepoznata, ali ocito je multifaktorska. Depresija je cesca u starijih i tjelesno bolesnih osoba. Ona je takoder poremecaj koji utjece na ishod razlicitih bolesti. Depresivni pacijenti se slabije pridrzavaju uputa za lijecenje i sporije se oporavljaju od tjelesnih bolesti. Depresija predstavlja i vecu opasnost za obolijevanje od razlicitih somatskih bolesti, kao npr. od karcinoma, srcane bolesti itd. (1,3). Cini se da je povezanost izmedu depresije i tjelesne bolesti dvosmjerna, tj. kako depresija pogorsava tjelesnu bolest, tako i tjelesne bolesti mogu dovesti do depresije i pogorsavati je (3,4). Tu vezu cini, izmedu ostalog, imunosni sustav i njegove promjene (1), sto je sadrzaj i ovoga pregleda. POKAZATEUI PROMIJENJENE IMUNE FUNKCIJE U DEPRESIJI Epidemioloski podaci nisu jasno dokazali povezanost izmedu depresije u tjelesno zdravih osoba i kasnijeg razvoja imunosnih bolesti (5). Prevalencija depresije u tjelesno bolesnih osoba je od 5% do 40%. Takva depresija nije samo posljedica boli, nemoci i stresa vezanog za situaciju "biti bolestan" vec samih imunosnih procesa, a tjelesna bolest ima znatno losiju prognozu kada je u komorbiditetu s depresijom (1, 6). Meta-analiza sedam velikih prospektivnih studija nasla je malu, ali statisticki znacajnu povezanost depresije s kasnijim razvojem karcinoma (7). Cini se da je utjecaj depresije na tijek somatske bolesti odreden genetskom predispozicijom i dobi osobe, te da patofiziologija depresije 55

2 56 ulazi u interakciju s procesima specificnima za bolest i egzacerbira ih (1,5). Cini se da bi intenzitet depresije mogao biti vezan direktno za nalaz imunosnih promjena u depresiji, a u osoba koje su i depresivne i tjelesno bolesne imunosne su promjene jace izrazene (5). Depresija je znatno cesca u zena u kojih se imuni sustav opcenito smatra reaktivnijim i koje su stoga znatno sklonije autoimunim bolestima. Devedeset posto pacijenata sa sistemskim lupusom eritematodesom, do 75% s reumatoidnim artritisom, te 85% s Hashimotovim tireoiditisom i miastenijom gravis su zene (8). U imunosnim sustavima zena i muskaraca postoje razlike, jer spolni hormoni utjecu na imunosni sustav (7,8). Opcenito se moze reci da estrogeni smanjuju funkcije T stanica, a povecavaju broj protutijela, te tako utjecu na autoimune bolesti ovisne o T odnosno B limfocitima. Oni takoder povecavaju i osjetljivost hipotalamo-pituitarnoadrenalne (HPA) osi na stres (8). Pokretac imunoloskih promjena u depresiji moze biti izlozenost stresu, ali cini se da i pokrenuti imunski mehanizam, kao sto je to u razlicitim tjelesnim bolestima, moze dovesti do depresije (6). Istaknuti nalaz u depresiji su promjene citokina. Citokini su proteinske tvari koje oslobadaju stanice i sluze za prijenos signala medu stanicama, te reguliraju imuni odgovor na ozljedu i infekciju. Njihova signalna funkcija slicna je funkciji hormona. Citokine mozemo podijeliti na dvije skupine: proinflamatorne i antiinflamatorne. U proinflamatorne citokine ubrajaju se interleukin l(il-l), interleukin 6 (IL-6) i faktor nekroze tumora (TNF). Oni poticu upalu kao pozeljnu reakciju na infekciju ili ozljedu (1,2,10). IL-6 aktivira proizvodnju proteina akutne faze u jetri kao sto su himotripsin, haptoglobin i C- reaktivni protein, koji pak aktiviraju sustav komplementa (11). Antiinflamatorni citokini kao IL-4, IL- 10 i 1L-13 smanjuju imuni odgovor i smanjuju sintezu drugih citokina (1,2,9,10,12). Sada se zna da imuni, endokrini i centralni zivcani sustav dijele zajednicki signalni sustav i receptore. Citokini i njihovi receptori nadeni su u mozgu. Citokine mogu sintetizirati astrociti i mikroglija, a pod odredenim uvjetima i neuroni (12). Oni, suprotno ranijem misljenju, prolaze krvno-mozdanu barijeru, ill uz pomoc nosaca ili pasivnim transportom u mozak na mjestima gdje krvno-mozdana barijera nedostaje. Moguci su i mehanizmi kojima citokini s periferije aktiviraju prijenos signala preko vagusa, te izazivaju lucenje citokina u mozgu, ili vezujuci se za vaskularni cerebralni endotel izazivaju lucenje dusicnog oksida ili prostaglandina kao drugog glasnika (2,9,12). Oni imaju ulogu neuromodulatora, faktora rasta i medijatora imunog odgovora u centralnom zivcanom sustavu. Smatra se da porast proinflamatornih citokina dovodi do jednog oblika ponasanja u bolesti, opisanog kao "sickness behavior". "Sickness behaviour" se ocituje u anhedoniji, umoru, gubitku apetita i libida, te razdrazljivosti. Susrecemo ga pri razlicitim somatskim bolestima, na primjer kod gripe, a eksperimentalno se moze izazvati davanjem IL-1, TNF i interferona. Opisani simptomi koji cine "sickness behavior" odgovaraju simptomima koje vidimo u depresiji. Promjene u kognitivnim funkcijama i psihomotorna usporenost, koje su takoder dio klinicke slike depresije, mogu se izazvati citokinima (11,13). S druge strane, u istrazivanjima uglavnom nije nadena korelacija promjene razina citokina s depresivnim raspolozenjem, osjecajem krivnje, suicidalnoscu i aksioznoscu (6,10,14). Za sada se cini da bi imunoloski odgovor tipa "sickness behavior" mogao biti vezan za somatske, odnosno vegetativne simptome depresije. Smatra se da su proinflamatorni citokini oni koji imaju bitnu ulogu u izazivanju simptoma karakteristicnih za depresivni poremecaj. Model razvoja naucene bespomocnosti u eksperimentalnim uvjetima na zivotinjama jedan je od cesto koristenih modela depresije. U pokusima na stakorima, pri razvoju naucene bespomocnosti, zapazen je porast IL-1 u amigdalama. S druge strane u pokusima s kratkotrajnim, kontroliranim stresom je do porasta citokina dolazilo u svim regijama mozga osim amigdala, odnosno kada je postojala mogucnost kontrole stresa nije dolazilo do porasta IL-1 u amigdalama (15). Cesto se istrazuje odgovor na cijepljenje, jer pokazuje promjene u imunom odgovoru na podrazaj u kontroliranim uvjetima. Osobe izlozene kronicnom stresu imaju odgodene, slabije reakcije na cijepljenje. I manja virusna infekcija moze u vulnerabilnih osoba izazvati produzene depresivne simptome. Cijepljenje djevojaka atenuiranim virusom rubele je u onih s vise rizicnih faktora za depresiju, tj. nizim socioekonomskim statusom, manje socijalne podrske, vise poremecaja u ponasanju, dovelo do statisticki znacajnog porasta depresivnosti tijekom deset tjedana od cijepljenja (10). Osobe koje brinu za rodake s Alzheimerovom bolescu, i kao takve su izlozene kronicnom stresu, imaju u odnosu na one ciji su rodaci u domovima, vise razine proinflamatornog citokina IL-6, te promijenjenu reakciju na cjepivo i usporeno cijeljenje rana (1,17). Lipopolisaharidi, koji su snazni pojacivaci sekrecije citokina, doveli su u volontera do znacajnog porasta depresivnosti i anksioznosti. Davanje imipramina smanjilo je u tih osoba depresivnost te druge ucinke lipopolisaharida kao sto su: povecanje tjelesne temperature, adrenokortikalna aktivacija, hipotalamicka sekrecija serotonina (8). Omega 3 masne kiseline su u depresivnih osoba snizene, a omega 6 masne kiseline, koje su vazne za sintezu proinflamatornih citokina, povisene. Porast ucestalosti depresije koji biljezimo u zapadnom svijetu zadnjih stotinjak godina izmedu ostalog se objasnjava i promijenjenim odnosom omega 6 i omega 3 masnih kiselina u prehrani stanovnistva tog dijela svijeta (6,11).

3 Osim navedenog, u depresiji su nadeni i leukocitoza (relativna neutrofilija i limfopenija) smanjenje apsolutnog broja stanica prirodnih ubojica ("natural killer" - NK stanice), te relativno smanjenje pojedinih vrsta T stanica, porast u odnosu CD4/CD8 podtipova T stanica, umjereno smanjenje funkcije T i NK stanica. Za depresiju je karakteristicno povisenje proteina akutne faze: haptoglobina, ceruloplazmina, C-reaktivnog proteina, hemopeksina, te smanjenje tzv. "negativnih reaktora akutne faze" albumina, transferina i cinka (12,18,19). Humoralna je imunost takoder promijenjena u klinickoj depresiji i premda je vecina istrazivanja usmjerena na celularnu imunost, opazeno je da su poviseni imunoglobulini tipa IgA, IgM i IgE (6,20,21). CITOKINI I HPA Jedan od klasicnih nalaza u depresiji su abnormalnost HPA osi, hiperkortizolemija i nesupresija na deksametazonskom testu. To se objasnjava smanjenim odgovorom glukokortikoidnih receptora na povratnu inhibiciju glukokortikoidima na razini hipokampusa, hipotalamusa i pituitarne zlijezde. Steroidni receptori nadeni su na imunocitima i produzeno povisena koncentracija glukokortikoida dovodi do desenzitizacije kako centralnih, neuronskih glukokortikoidnih receptora, tako i glukokortikoidnih receptora lociranih na imunocitima. Glukokortikoidi stimuliraju antiinflamatorne citokine IL-4 i IL-10, a inhibiraju interferon y (IFNy), IL-2 i TNF, koji su vazni u obrani od infekcija. Time pomicu imunu reakciju od celularne (TH1) k humoralnoj (TH2) (2). Opci ucinak glukokortikoida je imunosupresivan. Citokini, prije svega IL-1, IL-6 i TNF i interferon, stimuliraju aktivaciju HPA osi i dovode do porasta glukokortikoida (12). Istrazivanja pak govore u prilog tome da citokini, osobito IL-1, mogu izazvati rezistenciju tkiva na cirkulirajuce glukokortikoide direktno inhibitorno djelujuci na glukokortikoidne receptore. Zbog ostecene povratne regulacije to moze dovesti do HPA hiperaktivnosti. IL-1 takoder ima ulogu pokretaca kaskade medijatora upale i stimulira lucenje ACTH u pituitarnoj zlijezdi. Faktor koji oslobada kortikotropin (CRF) takoder ima imunomodulacijsku ulogu. On stimulira otpustanje proinflamatornih citokina, inhibira stvaranje antitijela i smanjuje NK aktivnost (20). Uz diurnalne promjene sekrecije glukokortikoida (kortizol je najnizi navecer, a najvisi ujutro) vezane su i promjene u imunoj funkciji tijekom dana. Tako je i reakcija odgodene hiperosjetljivosti najjaca navecer, a najslabija ujutro (22). Poznato je da su za depresiju karakteristicne diurnalne promjene raspolozenja. CITOKINI I MONOAMINI Imunociti nose na sebi receptore za neurotransmitere i hormone, lako su dostupni iz periferne krvi, pa je preko njih moguce istrazivati biokemijske i molekulske mehanizme koji su u podlozi depresije 1 drugih psihickih poremecaja (5). T stanice, monociti, mastociti i trombociti su izvori serotonina (5- HT) i na njima se nalaze i serotoninski receptori. Istrazivanja ukazuju da citokini utjecu i na monoaminske sustave i to cine na vise nacina. Receptori za IL-1 nadeni su na serotoninskim neuronima. U eksperimentalnim uvjetima IL-1 aktivira serotoninski transporter povecavajuci preuzimanje serotonina iz sinapticke pukotine. Klinicke studije su pokazale da razliciti citokini kao IL-1, IL- 2 i IL-6 dovode do smanjenja preteca serotonina, triptofana, u plazmi indukcijom enzima indolamin- 2,3-dioksigenaze, koji dovodi do povecane razgradnje triptofana. Koncentracija triptofana u plazmi je u depresiji smanjena, kao i njegov udio u odnosu prema drugim aminokiselinama koje se natjecu za isti mehanizam preuzimanja (6,15). Serotonin ima opcenito negativni imunoregulacijski ucinak, odnosno deplecija intracelularnog serotonina, povecanje ekstracelularnog serotonina i blokada 5HT2A/2C receptora dovodi do negativnih imunoregulacijskih ucinaka (15). Intracelularni serotonin se cini neophodnim za optimalnu sintezu IFN-y i IL-10, dok povisena koncentracija ekstracelularnog serotonina moze suprimirati proizvodnju IFN-y. Receptori 5HT2A i 2C, ali ne i 1A, su vazni za serotoninske ucinke na proizvodnju interferona. Stimulacija serotoninskih receptora na imunocitima povecava intracelularnu ra/inu ciklicnog adenozinmonofosfata (camp) direktnom aktivacijom adenil ciklaze. Poviseni intracelularni camp vazan je za sintezu IL-10 i INF-y. U eksperimentalnim se uvjetima proinflamatornim citokinima moglo smanjiti izlucivanje serotonina iz stanice (11). Osim ucinka na serotonergicki sustav, IL-1 mijenja aktivnost i noradrenergickog sustava (11,22). Proizvodnja IL-6 moze se stimulirati i preko p-adrenergickih receptora (1,23). p-adrenergicki receptori na limfocitima depresivnih pokazuju smanjeni odgovor, bilo da su smanjene osjetljivosti ili su smanjenog broja, za razliku od receptora na neuronima osoba koje su pocinile suicid, gdje je njihov odgovor bio povecan. Cini se da su p-adrenergicki receptori na neuronima i na limfocitima u inverznom odnosu (5). Katekolamini, te p-agonisti mogu suprimirati imune funkcije. U istrazivanju Maesa i sur. davanje noradrenalina imalo je znacajne negativne imunoregulacijske ucinke, povecavajuci sintezu IL-10 i suprimirajuci INF-y. Supresija IFN-a dijelom je vezana za aktivaciju a2 receptora (23). Niski noradrenalin moze stimulirati a-adrenoreceptore i tako potencirati proliferaciju limfocita, a s porastom noradrenalina se preko p-adrenergickih receptora moze 57

4 Aukst-Margetic B, Margetic B.: ImunoloSke promjene u depresiji. Soc. psihijat., Vol. 31 (2003) Br. 2. str inhibirati proliferacija limfocita. Odgovor na noradrenalin moze biti promijenjen citokinima, npr. s IL-1 ili neuropeptidima. Citokini mogu mijenjati i otpustanje noradrenalina kao i njegovo preuzimanje u stanicu (9). Makrofagi su u depresiji pojacano aktivirani za proizvodnju proinflamatornih citokina. Proinflamatorni citokini kao IL-1, IL-6 i TNF, aktivirajuci enzim ciklooksigenazu, povecavaju sintezu inflamatornih prostaglandina gdje su najznacajniji prostagladindini serije E (PGE). PGE2 aktivacijom enzima dusicni oksid sintetaze utjecu na sintezu dusicnog oksida. O tome svjedoci nalaz povecanog PGE2 i NO u nelijecenih depresivnih pacijenata (11,24). Poviseni PGE2 smanjuje ulazak kalcija u stanicu i time doprinosi smanjenju osobadanja monoamina iz neurona. PGE2 bi mogao utjecati i na smanjenje odgovora T stanica, NK stanica i neutrofila, a cini se da utjece i na imuni odgovor preko povisenja C3 i C4 cimbenika komplementa. Ti su cimbenici komplementa u depresivnih osoba poviseni (11). U zadnje je vrijeme ponovno aktualna virusna etiologija depresije vezana za istrazivanja Borna virusa. Taj neurotropni virus, koji se ranije smatrao virusom konja i ovaca, nedavno je naden u imunocitima ljudi. Istrazivanja na stakorima pokazala su da virus, ulazeci u neurone i gliju mozga zivotinja, izaziva snaznu imunsku aktivaciju T i B stanica, te makrofaga. Takve zivotinje su nakon oporavka pokazivale kronicne promjene u ponasanju, spavanju i hranjenju (9). Navedeno upucuje da bi depresiju, izmedu ostalog, mogli promatrati i kao psihoneuroimunolosku bolest gdje interakcije prije svega proinflamatornih citokina sa centralnim neurotransmitorima i HPA osi dovode do simptoma depresije (10,11). UTJECAJ ANTIDEPRESIVA NA IMUNE FUNKCIJE Imunsko tumacenje uloge antidepresiva u depresiji polazi od toga da su noradrenalin i serotonin imunomodulatori, te da porast tih dviju tvari, izazvan antidepresivima, moze dovesti do normalizacije imunske funkcije u depresiji. Istrazivanja su pokazala da ucinkovit tretman, bez obzira na vrstu antidepresiva, normalizira promjene celularnog i humoralnog imuniteta u depresivnih osoba (10). Djelovanje antidepresiva moze se objasniti prisustvom monoaminskih receptora na imunocitima. Na T limfocitima su tako nadeni serotoninski receptori 5HT1A, 5HT2A i 2C. Istrazivanja ucinjena sa serotoninskim antidepresivima pokazala su da nakon davanja selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SIPS) dolazi do smanjenja IL-6 i proteina akutne faze u depresivnih pacijenata (25). Nadalje, nadeno je da i elektrostimulativna terapija, koja je vrlo ucinkovita u lijecenju depresije, dovodi do smanjenja IL-6 (12). Neke vrste antidepresiva povecavaju koncentraciju antiinflamatornog citokina IL-10 i povecavaju koncentraciju IL-1 antagonista, a smanjuju kolicinu INF-y (15). Pretretman paroksetinom bio je ucinkovit u sprjecavanju nastanka depresije u pacijenata s malignim melanomom tretiranih interferonom p u odnosu na skupinu koja nije dobivala paroksetin (26). Enzim ciklooksigeneza, koji je kljucan u sintezi prostaglandina, takoder je mjesto djelovanja antidepresiva. Oni blokiranjem ciklooksigenaze i makrofagne aktivnosti, smanjuju sintezu PGE2 (27). Neki lijekovi, kao npr. rezerpin i metil-dopa, koji izazivaju depresiju, djeluju kao stimulatori ciklooksigenaze. Ucinkovitost triciklicnih antidepresiva (TCA) u tezim oblicima reumatoidnog artritisa, izmedu ostalog, odrazava inhibitorno djelovanje tih lijekova na ciklooksigenazu (24). In vitro i TCA i SIPS smanjuju izlucivanje citokina iz kultura humanih stanica (8). TCA kao i SIPS povisuju koncentraciju camp u T limfocitima i monocitima i to je moguci mehanizam smanjivanja sekrecije citokina pod uplivom antidepresiva 16). Ostali mehanizmi kojima antidepresivi indirektno normaliziraju imune funkcije su djelovanje na HPA os, te djelovanje na serotonin i noradrenalin koji su i sami imunomodulatori. Na zivotinjskim modelima produzeno davanje imipramina smanjilo je ucinak imunoloskog stimulatora lipopolisaharida na pojavu anoreksije, anhedonije, somnolencije i smanjene pokretljivosti, koje on inace izaziva (16). Sve cesce koristenje TCA u lijecenju boli u razlicitim kronicnim bolestima (migrena, artritis, karcinom), vezano je i za imunoloske ucinke antidepresiva (28). Pokazalo se vec ranije da litij, koji je antidepresiv i stabilizator raspolozenja, ima imunomodulacijsku ulogu. On moze aktivirati razlicite imunoloske funkcije. Tako produzeni tretman litijem moze povecati broj leukocita i neutrofila u zdravih osoba kao i u pacijenata s depresijom. On ima i imunosupresivne funkcije, te u depresivnih znacajno smanjuje broj CDS T stanica kao i razinu C-reaktivnog proteina, a broj B limfocita je nakon tretmana litijem tijekom mjesec dana takoder bio znacajno smanjen (15,29). Pretpostavlja se da bi litij takvim djelovanjem na proinflamatorne i antiinflamatorne agense mogao djelovati i na pretjeranu aktivaciju imunoloskog sustava kao i na imunosupresiju i na taj nacin ih normalizirati. UTJECAJ PSIHOTERAPIJE NA IMUNSKE FUNKCIJE Niz istrazivanja potvrduje da socijalna izolacija pogorsava tijek tjelesne bolesti, dok jaka socijalna podrska, siroka socijalna mreza i skladan brak povecavaju duzinu prezivljavanja u tezim tjelesnim bolestima (30). Bioloska podloga utjecaja psihoterapije na poboljsanje depresije se u zadnje vrijeme sve vise istrazuje. Jedan od mogucih nacina djelo- 58

5 vanja psihoterapije na psihicke promjene je i djelovanje na odredene imunske funkcije. Miller i Cohen su ucinili meta-analizu 85 istrazivanja ciji rezultati, premda skromno, govore u prilog povezanosti psihoterapijskih intervencija i promjena u imunskim parametrima (31). Najvise je istrazivanja radeno s kognitivno-bihevioralnim terapijama (32). Ucinjeno je nekoliko znacajnih studija s teze somatski bolesnim depresivnim pacijentima u kojih su provodeni odredeni oblici psihoterapije. Rezultati su mjesoviti (30). Spiegel je suportivno-ekspresivnu grupnu psihoterapiju, ciji je autor, primijenio u pacijentica s karcinomom dojke i te su pacij entice tijekom desetogodisnjeg pracenja pokazale dvostruko duze prezivljavanje u odnosu na kontrolnu skupinu. Obje su skupine dobivale propisanu onkolosku terapiju (33). U torn istrazivanju nisu ispitivani imunoloski parametri, ali je Van der Pompe, primjenjujuci istu metodu, nasao porast NK stanica i njihove aktivnosti u pacijentica obuhvacenih torn vrstom psihoterapije (34). Karakteristike te terapije, koje bi mogle biti odgovorne i za povoljne imunoloske promjene, su podrska clanova grupe sa slicnim problemima vezanima za bolesti, jacanje osjecaja univerzalnosti problema, smanjenje osjecaja izolacije, davanje clanovima grupe mogucnosti da pomognu drugome i stimuliranje izrazavanja emocija (32,34). Ta je terapija bila ucinkovitija u pacijentica s ranijim fazama karcinoma, dok su fokusiranje na bol i egzistencijalna pitanja bili uspjesniji u uznapredovaloj bolesti (30,35). Pacijenti s malignim melanomom, lijeceni grupnom psihoterapijom, pokazali su znacajan porast broja granularnih limfocita i NK stanica paralelno sa smanjenjem njihove depresivnosti. To je poboljsanje trajalo i nakon sest mjeseci od zavrsetka grupne psihoterapije. Nakon godine dana statisticka znacajnost povisenja broja NK stanica se gubila (35). Richardson je u prospektivnoj studiji provodio suportivnu individualnu terapiju s pacijentima bolesnima od limfoma, koji su pokazali znacajno duze prozivljavanje u odnosu na one koji nisu bili u terapiji (30). I terapije koje djeluju ciljano na smanjenje stresa, kao sto su bioloska povratna sprega ("biofeedback") i relaksacija, pokazale su slicne rezultate. Schedowski i sur. su tijekom 10 tjedana bihevioralne terapije u pacijentica s karcinomom dojke zapazili porast broja limfocita (36). U studiji bihevioralne terapije (relaksacija, "biofeedback") koja je trajala 18 mjeseci u pacijentica s karcinomom dojke naden je znacajno veci broj NK stanica, bolji odgovor limfocita na mitogene, veci broj limfocita u perifemoj krvi onih koje su bile ukljucene u terapiju u odnosu na kontrolnu skupinu s liste cekanja (37). U HIV pozitivnih simptomatskih pacijenata je kognitivno-bihevioralna terapija tijekom 10 tjedana utjecala kako na smanjenje depresivnosti, tako i na poboljsanje imunoloskih parametara (38). Istrazivanja s pacijentima u kojih je provedena hipnoza takoder su pokazala s terapijom povezane, znacajne imunoloske promjene (32). Postoje, medutim, i istrazivanja koja ne dokazuju prije navedeno. Istrazivanje Gellerta i sur. nije potvrdilo rezultate Spiegela i sur. sa suportivno-ekspresivnom psihoterapijom (39). U studiji Hosake i sur. na 77 pacijentica s karcinomom dojke proveden je program kognitivno-bihevioralne terapije tijekom pet tjedana koji je doveo do poboljsanja depresije, ali ne i do promjena u imunoloskim parametrima (40). ZAKLJUCAK Postoje brojne teskoce koje otezavaju psihoneuroimunoloska istrazivanja. Jos uvijek postoje neslaganja oko toga sto je to normalna opca imunost, limfociti iz periferne krvi (koji se najcesce rabe u istrazivanjima) cine svega 5% opceg imunoloskog sustava, a klinicka vaznost statisticki znacajnih promjena u funkciji imunosnog sustava je za sada nedovoljno istrazena (20). Proinflamatorni citokini su u depresiji poviseni, oni su u interakciji s monoaminskim sustavom i HPA osi, a monoamini, serotonin i noradrenalin, kao i produkti HPA osi imaju imunomodulacijsko djelovanje. Navedeno upucuje da bi depresiju izmedu ostalog mogli promatrati i kao psihoneuroimunolosku bolest (10,11). Cini se da bi iz tih interakcija proizasle osobito depresije zbog opceg zdravstvenog stanja, te neki simptomi depresije kao sto su vegetativni, odnosno somatski simptomi depresije. Imunsko tumacenje uloge antidepresiva u depresiji polazi od toga da su noradrenalin i serotonin imunomodulatori, te da porast tih dviju tvari, izazvan antidepresivima, moze dovesti do normalizacije imunske funkcije u depresiji (10). U buducnosti bi spektar indikacija za uporabu antidepresiva shodno tome mogao biti i prosiren. Kada upotrebljavamo antidepresive u lijecenju pacijenata koji boluju od depresije zbog opceg zdravstvenog stanja, mogli bismo ocekivati ne samo ucinak na poboljsanje depresije, vec i jacanje njihovog imunskog sustava. Potrebno je, naravno, jos dosta klinickih istrazivanja da bi se ne to takvo moglo sa sigurnoscu tvrditi. Istrazivanja ucinaka psihoterapijskih zahvata na imunski sustav jos su u zacetku premda preliminarno govore o induciranju imunosnih promjena koje bi mogle povoljno djelovati pri tjelesnim bolestima. LITERATURA 1. Kiecolt-Glaser JK. McGuire L, Robles TF, Glaser R. Emotions, morbidity and mortality: new perspectives from psychoneuroimmunology. Annu Rev Psychol 2002; 53: Sternberg EM. Neural-imune interactions in health and disease. J Clin Invest 1997; 100: Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M. Depression following myocardial infarction: impact on 6-month survival. JAMA 1993; 270:

6 4. Musselman DL, Miller AH, Porter MR i sur. Higher than normal plasma interleukin-6 concentrations in cancer patients with depression: preliminary findings. Am J Psychiatry 2001; 158: Petito LM, Evans DL. Behavior and immunity U: Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive textbook of psychiatry. 1 izd. CD- Rom. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, Van West D, Maes M. Activation of the inflamatory response sistem: A new look at the etiopathogenesis of major depression. Neuroendocrinol Lett 1999; 20: McGee R, Williams S, Elwood M. Depression and the development of cancer: a meta-analysis. Soc Sci Med 1994; 38: Da Silva JAP. Sex hormones and glukokorticoids: Interactions with immune system. Ann NY Acad Sci 1999; 876: Yirmiya R. Illnes, cytokines and depression, Yirmya R, Pollak Y, Morag M i sur. Illnes, cytokines and depression. Ann NY Acad Sci 2000; 917: Leonard BE. The immune system, depression and the action of antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psyhiatry 2001; 25: Kronfol Z, Remick DG. Cytokines and the brain:implications for clinical psychiatry. Am J Psychiatry 2000; 159: Dantzer R, Bluthe R, Laye S, Bret-Dibat JL, Parnet P, Kelley KW. Cytokines and sickess behavior. Ann NY Acad Sci 1998; 840: Capuron L, Lamarque D, Dantzer R, Goodall G. Attentional and mnemonic deficits associated with infectious diseases in humans. Psychol Med 1999; 29: Maes M. The immunoregulatory effects of antidepressants. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001;16: Maier SF. Stress, learned helplessness and brain interleukin inabis98/anisman/maier 17. Glaser R, Sheridan J, Malarkey WB, MacCallum RC, Kiecolt-Glaser JK. Chronic stress modulates the immune response to a pneumococcal pneumonia vaccine. Psychosom Med 2000; 62: Zorilla EP, Luborsky L, McKay JR i sur. The relationship of depression and stressors to immunological assays: a metaanalytic review. Brain Behav Immun 2001; 15: Miller GE, Cohen S, Herbert TB. Pathways linking major depression and immunity in ambulatory female patients. Psychosom Med 1999; 61: Greer S. What's in a name? Neuroimmunomodulation or psychoneuroimmunology? Ann NY Acad Sci 2000; 917: Miller AH.. Neuroendocrine and immune system interactions in stress and depression. Psychiatr Clin North Am 1998;21: Chrousos GP.The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995; 20: Maes M, Aihua L, Kenis G, Egyed B, Bosmans E. Negative immunoregulatory effects of noradrenaline through alfa-2 adrenoreceptor activation. Neuroendocrinol Lett 2000; 21: Leonard BE. Clinical implications of mechanisms of action of antidepressants. APT 2000; 6: Sluzewska A, Rybakowski JK, Laciak M, Mackiewicz A, Sobieska M, Wiktorowicz K. Interleukin-6 serum levels in depressed patients before and after treatment with fluoxetine. Ann NY Acad Sci 1995; 762: Musselman DL, Lawson DH, Gumnick JF i sur. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N Engl J Med 2001; 344: Papanicolaou DA, Wilder RL, Manolagas SC, Chrousos GP. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann Int Med 1998; 128: Charlton BG. The malaise theory of depression: Major depressive disorder is sickness behavior and antidepressants are analgesic. Med Hypotheses 2000; 54: Sluzewska A, Sobieska M, Rybakowski JK. Changes in acute-phase proteins during lithium potentiation of antidepressants in refractory depression. Neuropsychobiology 1997; 35(3): Spiegel D, Sephton SE,. Terr AI i Stites DP. Effects of psychosocial treatment in prolonging cancer survival may be mediated by neuroimmune pathways. Ann NY Acad Sci 1998; 840: Miller GE, Cohen S. Psychological interventions and the immune system: a meta-analytic review and critique. Health Psychol 2001; 20: Gruber BL, Hersh SP, Hall NRS i sur. Immunological responses of breast cancer patients to behavioral interventions. Biofeedback Self Regul 1993; 18: Spiegel D, Bloom J Kremner H, Gottheil E. Effect of psychosocial treatment on survival of patients with metastatic breast cancer. Lancet 1989; 14(8668): Van der Pompe G, Antoni MH, Voorden D, De Graeff A, Simonis RFA, Van der Vegt SGL. An exploratory study into the effect of group psychotherapy on cardiovascular and immunoreactivity to acute stress in breast cancer patients. Psychother Psychosom 2001; 70: Fawsy FI, Kemeny ME, Fawsy NW i sur. A structured psychiatric intervention for cancer patients, II: changes over time in immunological measures. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: Schedlowski M, Jung C, Schimanski G, Tewes U, Schmoll HJ. Effects of behavioral intervention on plasma cortisol and lymphocytes in breast cancer patients: an exploratory study. Psychooncology 1995: Schneiderman N, Antoni MH, Saab PG, Ironson G. Health psychology: psychosocial and biobehavioral aspects of chronic disease management. Annu Rev Psychol 2001; 52: Antoni MH, Cruess DG, Klimas N i sur. Stress management and immune system reconstitution in symptomatic HlV-infected gay men over time: effects on transitional naive T cells (CD4(+)CD45RA(+)CD29(+)). Am J Psychiatry 2002; 159: Gellert GA., Maxwell RM, Siegel BS. Survival of breast cancer patients receiving adjunctive psychosocial support therapy: A 10-year follow-up study. J Clin Oncol 1993; 11: Hosaka T, Tokuda Y, Sugiyama Y, Hirai K, Okuyama T. Effects of a structured psychiatric intervention on immune function of cancer patients. Tokai J Exp Clin Med 2000; 25:

7 SUMMARY IMMUNE CHANGES IN DEPRESSION B. AUKST-MARGETIC and B. MARGETIC Dr. Ivan Barbot Neuropsychiatric Hospital, Popovaca, Croatia The etiology of depression is still unknown, but it is obviously multifactorial. Studies of the association between immune reactions and depression are numerous and, although sometimes ambiguous, the majority of evidence point to a correlation of immune changes with the occurrence and course of depression. This especially holds for depressions due to general medical condition and some depressive symptoms such as vegetative or somatic depressive symptoms. The association of other depressive symptoms with immune changes has not been established. Cytokines have been found in the brain and they interact with the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and monoamine systems. Serotonin, norepinephrine and products of HPA axis have an immunomodulatory role. Studies show that antidepressants have an immunomodulatory action, which may expand the indications for their use. Studies of the immune effects of psychotherapy have been quite few to date, however, also suggesting its possible immunomodulatory effect. Key words: depression, immunology, cytokines, antidepressants 61