Kanabis i psihijatrija

Transcription

1 Kanabis i psihijatrija Dora Dujmović, Ira Fabijanić, Luka Filipović-Grčić Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu DOI: SAŽETAK: U ovom članku donosimo rezultate najnovijih istraživanja vezanih uz posljedice korištenja kanabisa, kao i moguće primjene u raznim medicinskim stanjima. Prikazana je moguća povezanost uživanja kanabisa i pojave psihoze i shizofrenije, kao i anksioznosti i depresije. Kanabis se smatra jednim od rizičnih faktora za ove poremećaje, iako može dovesti do olakšanja njihovih simptoma. Razmotrena je moguća primjena supstanci dobivenih iz kanabisa u liječenju anoreksije i olakšavanju terminalnih stadija kroničnih bolesti. Lijekovi na bazi THC-a, poput dronabinola, ondje su pokazali početne uspjehe. Posebno je obrađen kanabis kao sredstvo ovisnosti, sa simptomima koje izaziva te mehanizmom djelovanja. Naglasak je stavljen i na potrebu za revidiranjem statusa kanabisa kao rekreacijske droge, s obzirom na njegove negativne učinke na razvoj mozga, posebice u adolescenata. Ključne riječi: Kanabis, Psihoza, Shizofrenija, Depresija, Anksioznost, Palijativa, Anoreksija Kad bi postojala država kojoj je u cilju iskvarivanje vlastitih građana trebala bi samo poticati korištenje marihuane. Charles Baudelaire Od sredine devetnaestog stoljeća ne jenjavaju rasprave o kanabisu. Jednima predstavlja idealan lijek za mnoge bolesti i bezopasnu drogu, dok drugi u njemu vide prijetnju zdravlju, ali i cjelokupnom društvu. U ovom članku osvrnuli smo se na neke od aktivnih sastojaka kanabisa, njihov mehanizam djelovanja u mozgu, povezanost kanabisa sa psihozom i shizofrenijom, depresijom i anksioznosti, mogućim terapijskim primjenama u anoreksiji i palijativi te mehanizmu ovisnosti o kanabisu. Što je kanabis i kako djeluje? Pojam kanabis ili marihuana odnosi se na sušeno lišće, cvijeće, korijenje ili sjemenke biljke Cannabis sativa. Biljka sadrži preko 400 kemijskih spojeva, od čega preko 60 kanabinoida. Najbolje proučeni kanabinoidi su delta-9-tetrahidrokanabinol (Δ9-THC, THC), kanabidiol (CBD) i kanabinol (CBN). Kemijska struktura THC-a nalik je strukturi arahidonoiletanolamina (anandamin, AEA), endogenog kanabinoidnog neurotransmitora. Učinci AEA mogu biti centralni i periferni. Oni su posredovani preko 2 tipa receptora sparenih s G-proteinom: kanabinoidni receptor 1 (CB1) i kanabinoidni receptor 2 (CB2). CB1 receptori pretežno se nalaze u središnjem živčanom sustavu te se većina učinaka endogenih i egzogenih kanabinoida može pripisati aktivaciji ovog tipa receptora.1 Na periferiji nalazimo CB2 receptore koji su najbrojniji na tonzilama, slezeni, limfocitma B ink stanicama imunosnog sustava. Kanabinoidi preko CB2 receptora mijenjaju funkcije imunosnog sustava: oni inhibiraju proliferativni odgovor i citotoksičnost limfocita T, sintezu protutijela, mikrobiocidnu aktivnost makrofaga te smanjuju stvaranje γ-interferona. Uzimajući u obzir širu sliku, možemo reći da među fiziološke učinke kanabinoida spada protuupalna aktivnost i imunosupresija. 1 U ovom članku su nam od posebnog interesa CB1 receptori koji su primarno izraženi u središnjem živčanom sustavu. U visokim se koncentracijama nalaze u moždanim putevima povezanim s višim kognitivnim funkcijama i psihozom. Ovi putevi uključuju hipokampus, prefrontalni korteks, prednji cingularni režanj, bazalne ganglije, cerebelum, ali i brojne druge dijelove mozga. U manjim se koncentracijama nalaze i u talamusu, hipotalamusu te amigdali. Važna uloga CB1 receptora je regulacija otpuštanja neurotransmitera u svrhu očuvanja homeostaze tako da preveniraju prekomjernu stimulaciju neurona u središnjem živčanom sustavu. Lokalizirani su na presinaptičkim završecima inhibicijskih i ekscitacijskih neurona, s time da dominiraju na γ-aminobutiratnim interneuronima. Smatra se da inhibicijski neuroni posreduju većini učinaka kanabinoida. Također, učinci kanabinoida uključuju i indirektne interakcije s dopaminergičkim sustavom. Oni potiču dopaminergičku aktivnost u mezolimbičkom sustavu nagrade. I većina drugih sredstava ovisnosti potiče aktivnost ovog sustava. 3 Fiziološki učinci endogenih kao i egzogenih kanabinoida u središnjem su živčanom sustavu opuštenost/pospanost, promjene pamćenja i viših kognitivnih funkcije, analgezija, oreksigeni učinak, antiemetički učinak te smanjenje intraokularnog tlaka. Psihološki učinci razlikuju se od osobe do osobe; najčešće se opisuje osjećaj euforije ili opuštenosti, a može se javiti i anksioznost, panična ataka, halucinacije, poremećaj koordinacije, percepcije osjeta i vremena. Dugotrajne posljedice uživanja kanabisa na funkciju i strukturu mozga još su nedovoljno istražene. 4 Međutim, upravo zbog gore navedene široke palete psiho-fiziološkihučinaka kanabis predstavljaju plodno tlo za istraživanje moguće farmakološke uporabe u liječenju niza bolesti, od kojih samo neke spominjemo u nastavku teksta. Osim toga, zbog svoje adiktivne prirode kanabis je čest predmet istraživanja mehanizama ovisnosti, ali i istraživanja niza drugih štetnih učinaka za koje je možda odgovoran. Poveznica između konzumacije kanabisa i psihoze je, budući da se kanabis u javnosti prikazuje kao neškodljiva, rekreativna droga, već dulje vrijeme predmet rasprave. Istraživanja pokazuju da konzumacija kanabisa u općoj populaciji može izazvati akutne 20 gyrus vol III br 1 march 2015

2 Slika 1 : prikazani su djelovi mozga s visokim udjelom kanabinoidnih receptora, za koje se misli da su područje najjačeg djelovanja THCa psihotične simptome, koji prestankom konzumacije u potpunosti nestaju, tzv. psihoza inducirana kanabisom. Dio znanstvenika predlaže da takva vrsta psihoze postane samostalan klinički entitet, dok drugi smatraju da se jednostavno radi o ranom znaku shizofrenije. 5 Dobro je poznato da su u općoj populaciji učestala upotreba kanabisa i psihički poremećaji poput shizofrenije međusobno povezani. Najuvjerljivije dokaze daju upravo longitudinalne studije na velikim i reprezentativnim uzorcima, pri čemu je ova povezanost najizraženija u adolescenata. Naime, najveći se dio mozga aktivno remodelira za vrijeme adolescencije, prije nego što mu sazru sve funkcije. Ekscesivna aktivacija kanabinoidnih receptora tijekom tog razdoblja smanjuje aktivaciju glutaminergičnog pogona koji je nužan za funkcionalno sazrijevanje prefrontalnih GABAergičnih interneurona.5 Tako posljedično ometa razvijanje mozga i rezultira povećanom mogućnošću razvitka psihoze. Osim toga, rizik je još veći ako je osoba psihički vulnerabilnija te ako je konzumacija kanabisa redovita. S druge pak strane postoje dokazi kako neki pacijenti sa shizofrenijom mogu imati koristi od terapije kanabidiolima koji predstavljaju glavni psihoaktivni sastojak kanabisa. 4 Budući da tek mali postotak osoba doista razvije simptome psihoze, postavlja se pitanje postoje li, uz ranu dob i učestalost konzumacije, dodatni faktori koji potenciraju takvu vrstu reakcije. Moguće je da su neki pojedinci osjetljiviji na psihogene efekte kanabisa, što mogu zahvaliti određenim genetičkim i okolišnim čimbenicima. U nedostatku tih čimbenika kanabis ne mora rezultirati psihozom. Stoga bi upravo to moglo objasniti zašto većina osoba koje konzumiraju kanabis ne razviju psihozu. Od genetičkih faktora navode se pozitivna obiteljska anamneza psihičkih poremećaja, privenstveno shizofrenije, i funkcionalni polimorfizam gena koji kodira enzim katekol-o-metiltransferazu (COMT) i gena koji kodira AKT1 kinazu. Od okolišnih čimbenika se spominju psihičke traume i opetovana zlostavljanja u dječjoj dobi kao ključni faktori u razvoju psihičke vulnerabilnosti koja se, u kasnijoj životnoj dobi, uz konzumaciju kanabisa može očitovati psihozom ili shizofrenijom. 5 Kanabis u osoba s određenim genetičkim predispozicijama i specifičnim okolišnim stresorima ima moderacijski učinak u razvoju psihoze, no, sam po sebi nije ni dovoljan ni nužan za njezin razvoj. Bitni faktori koji pogoduju njenom razvoju su genetička vulnerabilnost, izlaganje kanabisu u adolescenciji, učestala konzumacija kanabisa i analoga kanabisa koji sadrže visoke koncentracije tetrahidrokanabinola i niske koncentracije kanabidiola. Bez obzira na brojna nedavna saznanja koja su omogućila bolje razumijevanje i povezivanje kanabisa i psihoze, još uvijek postoje mnoge skrivene karike koje tek treba otkriti kako bi se sa sigurnošću moglo pristupiti javnosti i upozoriti je na rizike koje sa sobom nosi konzumacija kanabisa. Kanabis i anksioznost Anksioznost je poremećaj karakteriziran pretjeranom zabrinutošću za budućnost popraćen povećanom autonomnom aktivacijom, strahom i nervoznim ponašanjem, a često je udružen s depresijom, bipolarnim poremećajem te poremećajima prehrane. To je jedna od najčešćih dijagnoza povezanih s uporabom marihuane. Još traju debate je li marihuana izvor ili lijek za anksioznost. Anksioznost je odavno definirana kao rizični čimbenik za ovisnost o marihuani. 16 Činjenica da u njene učinke spada izazivanje euforije dovela je do uporabe marihuane kao sredstva za olakšavanje simptoma anksioznosti, ali uglavnom kao oblik samoliječenja, slično kao i uporaba alkohola. Mnogi ljudi koji pate od anksioznosti skloni su pomiješati strah sa anksioznosti te upotrebljavati marihuanu neprimjereno i prekomjerno. Iz tog razloga nužno je uz ovisnost o marihuani dokazati i liječiti anksioznost ako ona postoji. Istraživanje provedeno na 450 ovisnika o marihuani pokazalo je da reduciranje anksioznosti kroz kognitivno bihevioralnu terapiju dovodi do smanjenja uporabe marihuane, ali isto tako da smanjenje uporabe marihuane ne dovodi nužno do pojave anksioznosti. 17 Ovi bi se rezultati mogli objasniti činjenicom kako postoje i brojni drugi faktori koji utječu kako na pojavu anksioznosti, tako i na ovisnost o marihuani. Dok se s jedne strane marihuana advoka- gyrus vol III br 1 march

3 tira kao sredstvo liječenja anksioznosti, primijećeno je da ima tek skromne učinke na poboljšanje stanja bolesnika. 18 Nedavno istraživanje potvrdilo je da upotreba marihuane uz druga sredstva ovisnosti povećava bazičnu razinu anksioznosti i dovodi do promjene odgovora na stres, pojačavajući otpuštanje kortizola. Osim toga, tijekom apstinencije, osobe ovisne o marihuani prilikom zamišljanja stresnih situacija ili izlaganju znakovima koji ih podsjećaju na sredstva ovisnosti od kojih apstiniraju, izvještavaju o jačem osjećaju žudnje od osoba koje nisu ovisne o marihuani, a ponovnim uzimanjem marihuane ta se žudnja i anksioznost dodatno intenziviraju. 19 Marihuana kod redovitih uživaoca dovodi do pojačanja negativnih emocija, kamo spada i anksioznost uz iritabilnost. 9 Nove spoznaje o dvojnoj ulozi marihuane u liječenju anksioznosti nudi istraživanje koje je utvrdilo već poznatu činjenicu da THC iz marihuane stimulira endokanabinoidne receptore te tako ublažava simptome anksioznosti. No pravo otkriće je da se nedostatak najobilnijeg endokanabinoida, 2-arahidonoilglicerola (2-AG), može nadomjestiti. To je važno zato što njegov manjak dovodi do razvoja afektivnih poremećaja, s kojima je često isprepletena i anksioznost. Mnogi uživanjem marihuane zapravo pokušavaju nadomjestiti manjak ovog neurotransmitera. Tim dr. Sachina Patela uspio je dodavanjem 2-AG obrnuti anksioznost kod miševa kojima je prethodno bio izbačen gen za diacilglicerol lipazu α (enzim koji sintetizira 2-AG). Daljnja istraživanja ovog neurotransmitera mogla bi dovesti do njegove farmakološke primjene u liječenju anksioznosti. Tako bi se izbjegle brojne štetne posljedice koje nosi uživanje marihuane, a spriječio bi se i porast broja ovisnika. 20 Kanabis i depresija Povezanost depresije i konzumacije marihuane predstavlja čest predmet proučavanja. Kao i u slučaju anksioznosti, oboljeli od depresije marihuanu konzumiraju sa svrhom ublažavanja simptoma. Kod mladih koji su proživjeli razvod roditelja ili imaju obiteljsku povijest depresije postoji dvaput veća vjerojatnost da će početi uživati marihuanu. Zanimljivo je, pritom da konzumacija marihuane, umjesto olakšanja dovodi do pojačanja simptoma depresije. Sličan je učinak i u veterana oboljelih od PTSP-a, koji marihuanu koriste za otklanjanje depresije i fizičke boli. Pojačana depresija ovih dviju skupina rezultat je razočaranja u djelovanje marihuane za koju očekuju da će potpuno otkloniti njihove tegobe. Studija koja je pokrila oko 4400 ispitanika koji su marihuanu koristili različito učestalo te su patili od različitih stupnjeva depresije pokazala je da se oni koji su marihuanu koristili na tjednoj ili dnevnoj bazi osjećaju manje depresivno. Međutim, kada su znanstvenici usporedili one koji rekreativno koriste marihuanu i one koji je koriste za medikaciju uvidjeli su da ovi posljednji iskazuju više simptoma depresije i somatskih poteškoća. To je u skladu s pojačanjem simptoma depresije koje se općenitojavlja s komorbiditetima. Ovo istraživanje također je dovelo do zaključka da odrasli uživaoci marihuane time ne riskiraju daljnji razvoj depresije, već samo mogu djelomice olakšati postojeću. 21 S druge strane, pokušalo se marihuanu pokazati kao uzrok depresije. Longitudinalne studije, međutim ne potvrđuju značajnu povezanost uživanja marihuane i razvoja depresije, koja je tek nešto izraženija u adolescenata. 22 Istražuje se i genetska pozadina povezanosti depresije i kanabisa. Na tom je tragu istraživanje genskog polimorfizma DRD4 (gena za dopaminski receptor). Ovaj gen i receptor koji kodira već su otprije povezani s rizikom za nastanak depresije. Ti receptori su ključni za komunikaciju neuralnih regija zaduženih za obradu emocija te regulaciju protoka informacija imzeđuamigdali i prefrontalnog korteksa. Ovo je u skladu s hipotezom po kojoj je depresija uzrokovana nedostatkom kontrole prefrontalnog korteksa nad amigdalama kao emocionalnim središtem, što dovodi do nekontrolirane prevlasti emocija u određivanju raspoloženja osobe, tj. razvija se depresija. Oni koji posjeduju polimorfizam za DRD4 imaju 2.5 puta veći rizik da će razviti komorbiditet uporabe marihuane i depresije nego oni bez ovog gena. 23, 24 Važno je znati da depresija i uživanje marihuane ne utječu nužno jedno na drugo, već, kako je gore spomenuto, mogu biti uvjetovane zajedničkim predisponirajućim faktorom neovisnim od svakoga od njih. Kanabis i anoreksija Anorexia nervosa psihijatrijski je poremećaj hranjenja obilježen samorestrikcijom hrane, neprimjerenim prehrambenim navikama ili ritualima, opsjednutošću s mršavosti i iracionalnim strahom od debljanja. 25 Popraćena je s iskrivljenom percepcijom vlastitog tijela i karakterizirana dramatičnim gubitkom težine (za 15 % i više), a pogubna u 10 % slučajeva. Dok se drugi poremećajihranjenja mogu regulirati lijekovima, za sada je osnovni pristup anoreksiji hranjenje, obiteljska terapija i kognitivno bihevioralna terapija. 26 Istraživanje moguće terapije za ovu bolest stoga predstavlja nemali farmakološki izazov. Zato je važno istraživanje u sklopu kojeg su 25 bolesnica s 5-godišnjom dijagnozom anoreksije jedno vrijeme primale dronabinol, sintetički izomer THC-a. Zahvaljujući njemu javio se malen, ali značajan porast tjelesne težine i to bez značajnijih nuspojava gyrus vol III br 1 march 2015

4 Hipoteza Jačina dokaza ZA PROTIV kanabis ne uzrokuje kroničnu psihozu slaba psihoza sama po sebi može dovesti do konzumacije kanabisa Mnoge studije dokazale su povećani rizik od nastanka psihoze kanabis uzrokuje shizofreniju nepouzdano konzumacija kanabisa prethodi shizofreniji o čemu govori velik broj studija incidencija shizofrenije ne raste očekivano s porastom konzumacije kanabisa kanabis pogoršava simptome psihičkih poremećaja jaka kanabis je povezan s pogoršanjem simptoma, relapsima i neadekvatnim učinkom terapije kod osoba oboljelih od shizofrenije Kanabidioli dokazano umanjuju simptome kod osoba oboljelih od shizofrenije pacijenti oboljeli od shizofrenije su vulnerabilni i stoga podložni psihozi induciranoj kanabisom kanabis povećava rizik od kronične psihoze kod vulnerabilnih pojedinaca jaka u slučaju pacijenata oboljelih od shizofrenije, bolest se javlja 2 do 3 godine ranije kod osoba koje su u svom životu konzumirale kanabis konzumacija kanabisa ne predstavlja uvijek rizični faktor za konverziju u psihozu kod vulnerabilnih pojedinaca Tablica 1 : prikazane su hipoteze koje povezuju kanabis i psihozu, njihova vjerodostojnost te dokazi koji govore u prilog i dokazi koji osporavaju navedene hipoteze Jedno drugo istraživanje okrenulo se upravo suprotnoj uporabi kanabisa. Znanstvenici su primijetili da među uživaocima kanabisa ima jako malo pretilih, čak i ako se izuzmu oni koji uz kanabis konzumiraju duhan. To ih je nagnalo na pretpostavku da kanabis na neki način sprječava pretilost. Istraživanje je pokazalo da, iako izloženost kanabisu dovodi do akutnog povećanja apetita, dugoročno uzimanje dovodi do smanjenog unosa hrane i smanjenja tjelesne težine. Ti učinci posljedica su parcijalno agonističkog djelovanja THC-a iz kanabisa na periferne kanabinoidne receptore CB1. Zbog toga THC djeluje antagonistički pri visokim koncentracijama endokanabinoidnih neurotransmitera poput 2-arahidonoilglicerola koji je hiperaktivan u pretilosti. Na taj se način smanjuje količina i mijenja raspored masnog tkiva. THC također dovodi do smanjenja broja i desenzitizacije centralnih CB1 receptora, smanjujući tako osjećaj gladi. 28 Ovo samo podcrtava višestranu prirodu, ne samo kanabisa, već jednog jedinog njegovog sastojka. Možemo se nadati da će daljnja istraživanja THC-a i drugih kanabinoida pripomoći u liječenju anoreksije, ali i drugih poremećaja prehrane. Kanabis i palijativa Palijativna skrb je pristupkojemu je cilj poboljšati kvalitetu života pacijenta i njegove obitelji. Pomaže u suočavanju sa smrtonosnim i terminalnim bolestima kroz prevenciju i ublažavanje patnje, liječenje boli i ostalo simptomatsko liječenje te pružanje psihosocijalne i duhovne podrške. 11 Velik broj pacijenata koji zahtijevaju palijativnu skrb onkološki su bolesnici koji nerijetko trpe neizdrživu bol. Kako je jedan od osnovnih ciljeva palijativne skrbi ublažavanje patnje i boli, tako se postavlja i pitanje upotrebe kanabisa u tu svrhu. Pokazalo se da kanabinoidi imaju slično djelovanje na ublažavanje boli kao i opioidi. Budući da kanabinoidni CB1 receptori djelovanje ostvaruju u neuronskim putovima koji se djelomično preklapaju s onima na koje djeluju opioidi, smatra se da kanabinoidi i opioidi imaju sinergističko ili aditivno djelovanje na ublažavanje boli. Dokazano je da kanabinoidi imaju dobar učinak na ublažavanje neuropatske boli, ali nešto slabiji učinak na nociceptivnu bol; jednako tako, korisni su u liječenju bolesnika s jakom, perzistirajućom tumorskom boli koja ne odgovara na terapiju opioidima. 12 Iz perspektive farmakologije, kanabinoidi su kao lijekovi sigurniji od opioida i mogli bi se u palijativnoj medicini koristiti samostalno ili u kombinaciji s niskim dozama opijata, kako bi pacijentima na dugotrajnoj terapiji opijatima umanjili učestalost njihovih nuspojava i kako bi se smanjila smrtnost uzrokovana opijatima. 13 Drugi česti problemi s kojim se susreću pacijenti su mučnina i povraćanje kao nuspojava kemoterapije ili simptom osnovne bolesti. Veoma je zahtjevno procijeniti prevalenciju ovih dvaju simptoma zato što ne postoje objektivna mjerila za mučninu i povraćanje te što studije nisu uniformne (neke u obzir uzimaju samo mučninu, neke mučninu i povraćanje). Slično je i s dokazima o učinkovitosti kanabinoida u sprječavanju mučnine i povraćanja. Postoje podaci o učinkovitosti kanabinoida u sprječavanju kemoterapijom induciranog povraćanja i sindroma anoreksije-kaheksije, ali o njihovoj učinkovitosti u palijativnoj skrbi vrlo je malo podataka. 14 Dronabinol i nabilon (sintetski THC, u upotrebi u SAD-u i Kanadi) korisni su za liječenje mučnine i povraćanja povezanih s kemoterapijom i anoreksije povezane s gubitkom tjelesne mase kod bolesnika sa sindromom stečene imunodeficijencije. Iako postoje jasne indikacije za upotrebu ova dva lijeka, njihove nuspojave i nedovoljno istražena sigurnost zasigurno su zapreka u propisivanju ovih lijekova u navedene svrhe. 15 Dugotrajne posljedice upotrebe kanabisa ili kanabinoida nisu u gyrus vol III br 1 march

5 Slika 1. Prikazan je algoritam ovisnosti interakcije kanabisa, genskog naslijađa i okolišnih stresora u izazivanju psihoze potpunosti istražene, ali zbog prirode palijativne njege ta činjenica ne bi trebala spriječiti njihovu upotrebu, ako za to postoje potreba i višestruke koristi po pacijenta. Ovisnost o kanabisu U široj populaciji kanabis još uvijek uživa status lake, rekreacijske, droge. Takva stajališta potječu još iz devetnaestog stoljeća, a jedan od razloga zašto su toliko ukorijenjena je i taj da se znanstvena zajednica do prije 40 godina uglavnom bavila djelovanjem teških droga, ostavljajući tako dojam da je sve rečeno o kanabisu istinito. Međutim, nije. Brojna istraživanja na ljudima i životinjama provedena od 80-ih do danas dokazuju ovisničke učinke kanabisa. Još godine Mendelson i njegovi suradnici pokazali su da se kanabisni apstinencijski sindrom očitujenemirom, anksioznošću, disforijom, iritabilnošću, nesanicom, anoreksijom, tremorom mišića te pojačanim refleksnim i autonomnim rakcijama, npr. povišena srčana frekvencija, krvni tlak, znojenje i učestaliji proljevi. Simptomi se javljaju 10 sati nakon početka apstinencije, a vrhunac dosežu nakon 48 sati. 7 Takva apstinencijska kriza slična je krizama povezanim s uživanjem drugih sredstava ovisnosti, poput duhana, alkohola, nikotina itd.i obično se javlja nakon intenzivnog uživanja kanabisa kroz dulje vrijeme, tj. svakodnevno ili skoro svakodnevno uživanje kroz više mjeseci. Gore navedeni simptomi uvršteni su u DSM IV i V kriterije za apstinencijski (withdrawal) sindrom. On je samo jedan od kriterija koji potvrđuju ovisnost o kanabisu, a osim njega to su i: opetovana uporaba kanabinoida koja uključuje jaku želju za uzimanjem droge, poteškoće u kontroli uzimanja, nastavku uzimanja unatoč štetnim učincima, davanje prednosti uzimanju droge pred drugim aktivnostima i obvezama i povećana tolerancija.8 Osim vanjskog ispoljavanja ovisnosti brojne studije proniknule su u fiziološke, biokemijske, neuroanatomske i genetičke mehanizme njenog nastanka. Također, provedena su istraživanja koja su pokazalada ovisnici o marihuani pokazuju manje pozitivnih i više negativnih emocija u odnosu na kontrolne skupine iz zdrave populacije. Nadalje, narušene su im motivacija i percepcija nagrađivanja (jer kanabinoidi iz kanabisa ometaju djelovanje endogenih kanabinoida odgovornih za sustav nagrada u mozgu), a također pokazuju izraženiju iritabilnost i reakcije na stres. Pri nastanku ovih simptoma ključnu ulogu igra utjecaj marihuane, tj. njezinih sastavnica koje dovode do desenzitizacije dopaminskih receptora i njihovih unutarstaničnih glasnika. Taj utjecaj najznačajniji je u ventralnom strijatumu - glavnoj regiji uključenoj u sustav za nagrađivanje. Kod ovisnika o marihuani odgovor ovog sustava, bilo na podražaj endogenim dopaminom ili marihuanom, je oslabljen, zbog čega je osoba uznemirena, nervozna, iritabilna i pretežno negativnih emocija. Nemogućnost namirivanja sustava nagrade, tj. postizanja zadovoljstva dovodi do povećane potrebe za još jačim supstancama i češćim uzimanjem, što dovodi do propagacije ovisnosti. 9 Osim desenzitizacije i smanjivanja broja dopaminskih i kanabinoidnih receptora dokumentirane su i promjene u genskoj ekspresiji, pri čemu su identificirane i specifične molekularne mete djelovanja kanabisa. Jedna takva meta je Penk (proenkefalinski) opioidni neuropeptidni gen u Nucleus accumbensu, još jednim važnim moždanim centrom za motivaciju. Svi navedeni mehanizmi djelovanja kronične uporabe kanabisa neizbježno utječu na plastičnost aktivnih sinapsi, njihovo remodeliranje te neuralnu morfologiju. U adolescenata se to vidi u obliku morfoloških abnormalnosti amigdala i prefrontalnog korteksa, a u dugotrajnih, teških ovisnika dolazi do mikrostrukturnih promjena povezanosti aksonskih vlakana u hipokampusu, korpus kalozumu te komisuralnim vlaknima. 10 U očekivanju novih saznanja, a imajući sve navedeno u vidu, nužno je pristupiti temeljitoj redefiniciji statusa marihuane u društvu. Zaključak U jeku porasta broja korisnika kanabisa važno je osvrnuti se na što je moguće više aspekata ovog sredstva ovisnosti. Važnost njegova proučavanja naglašava i činjenica da je od godine 24 gyrus vol III br 1 march 2015

6 za 10 % porastao udio THC-a u kanabisu dostupnom na ulici. U našem članku koncentrirali smo se na samim svojstvima kanabisa i nekoliko komorbiditeta s kojima se njegova zlo/uporaba često povezuje, bilo kao mogući uzrok, bilo kao lijek. Kanabis je sam po sebi psihoaktivno sredstvo ovisnosti, koje po prestanku uživanja izaziva apstinencijski sindrom sličan onome kod uživanja alkohola ili cigareta, a pojačava i žudnju za drugim sredstvima ovisnosti. Sve to poziva na ozbiljnije preispitivanje uporabe kanabisa. Međutim, postoje stanja kada izazivanje ovisnosti nije važno. Takva su stanja terminalni stadiji mnogih bolesti, gdje je dokazano da kanabinoidi dobiveni iz kanabisa mogu olakšati kroničnu bol i umanjiti nuspojave kemoterapije poput povraćanja i anoreksije. Osim ovisnosti, kanabis je, uz prisustvo genetskih i okolišnih predisponirajućih faktora, značajan rizični faktor za razvoj psihoze i shizofrenije. Depresija i anksioznost predstavljaju rizične faktore za uzimanje kanabisa jer akutno ublažava simptome ovih poremećaja. No dok je kanabis rizični faktor za razvoj anksioznosti, slična povezanost i za depresiju još nije dokazana. Stvar se dodatno komplicira bliskošću ova dva poremećaja koji se redovito javljaju zajedno. Kao lijek, kanabis, odnosno njegov sastojak THC, možda je moguće primijeniti u liječenju anoreksije nervoze i, paradoksalno, pretilosti. Ono što je moguće zaključiti iz ovog članka i u njemu spomenutih radova je sljedeće: Kanabis kao sredstvo ovisnosti postaje sve opasniji i moćniji, a sve više njegovih štetnih učinaka izlazi na vidjelo. Posebno su ugroženi adolescenti koji sve više koriste kanabis, a upravo njihov mozak koji se još razvija kanabis može najozbiljnije oštetiti. Većina pozitivnih učinaka nije povezana s kanabisom u cjelini, već s pojedinim kemijskim spojevima koje on sadrži (THC, kanabidiol), a koji izolirani mogu poslužiti kao lijekovi za brojna stanja u medicini. Slično kao kod kore vrbe ili imele, čiji se sastojci odavno koriste u farmakološke svrhe, i kanabis će sigurno naći svoju primjenu kao izvor mnogih korisnih spojeva. Međutim, njegovu rekreativnu primjenu treba obeshrabriti zbog očitih štetnih posljedica na mentalno zdravlje. Literatura: 1. The Cannabis-Psychosis Link: Mind Your Mind June 27, 2012 Schizophrenia, Addiction, Alcohol Abuse, Psychotic Affective DisordersBy Marie-josee Lynch, MD, Rachel A. Rabin, MSc, and Tony P. George, MD, FRCPC 2. Expression of Central and Peripheral Cannabinoid Receptors in Human Immune Tissues and Leukocyte Subpopulations Sylvaine Galiègue1, Sophie Mary1, Jean Marchand1, Danielle Dussossoy1, Dominique Carrière1, Pierre Carayon1, Monsif Bouaboula1, David Shire2, Gérard LE Fur3 andpierre Casellas1,*Article first published online: 3 MAR 2005 DOI: /j tb20780.x European Journal of Biochemistry, Volume 232, Issue 1, pages 54 61, August Research Report Series, Marijuana, National Institue on Drug Abuse, NIH Publication Number , Printed October Cannabis, synthetic cannabinoids, and psychosis risk: What the evidence says, Current psychiatry (2011), Vol.10, No.9 5. Cannabis and psychosis: Have we found the missing links?, Preeti Parakh, Debasish a. Basu, Asian Journal od Psychiatry 6 (2013), Psychiatrtic effects of cannabis, Andrew Johns, Brithis Journal of Psychiatry, (2001), 178, Decreased dopamine brain reactivity in marijuana abusers is associated with negative emotionality and addiction severity, Nora D. Volkowa,b,1, Gene-Jack Wanga, Frank Telanga, Joanna S. Fowlerc,1, David Alexoffc, Jean Logand, Millard Jaynea, Christopher Wonga, and Dardo Tomasia Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 111 no. 30, Nora D. Volkow, E3149 E3156, doi: /pnas Fratta W, Fattore L. Molecular mechanisms of cannabinoid addiction, Curr Opin Neurobiol (2013), org/ /j.conb W. Hall, C. J. MacDonald, D. Currow, Cannabinoids And Cancer: Causation, Remediation, and Palliation Lancet Oncol 2005;6: G.T. Carter, A.M. Flanagan, M. Earleywine, D.I. Abrams, S.K. Aggarwal, L. Grinspoon Cannabis in Palliative Medicine: Improving Care and Reducing Opioid-Related Morbidity Am J Hosp Palliat Care published online 28 March 2011 DOI: / P. Glare, J. Miller, T. Nikolova, and R. Tickoo, Treating nausea and vomiting in palliative care: a review, Clinical Interventions in Aging, vol. 6, no. 1, pp , L.M. Borgelt, K.L. Franson, A.M. Nussbaum, G.S. Wang The pharmacologic and clinical effects of medical cannabis gyrus vol III br 1 march

7 Pharmacotherapy 2013 Feb;33(2): Am J Addict Nov-Dec;23(6): doi: /j x. Epub 2014 Sep 7. Cannabis and related impairment: the unique roles of cannabis use to cope with social anxiety and social avoidance.buckner JD1, Zvolensky MJ. 17. Psychiatry Res Aug 15;178(3): doi: /j.psychres Effect of anxiety on treatment presentation and outcome: results from the Marijuana Treatment Project.Buckner JD1, Carroll KM. 18. Int J Drug Policy Nov;24(6): doi: /j.drugpo Epub 2013 Sep 9. Cannabis for therapeutic purposes: patient characteristics, access, and reasons for use.walsh Z1, Callaway R2, Belle-Isle L3, Capler R4, Kay R5, Lucas P6, Holtzman S7 19. Stress system changes associated with marijuana dependence may increase craving for alcohol and cocaine Helen C. Fox1,*, Keri L. Tuit2 andrajita Sinha2 Article first published online: 28 DEC 2012, DOI: /hup.2280 Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, Volume 28, Issue 1, pages 40 53, January Genetic Disruption of 2-Arachidonoylglycerol Synthesis Reveals a Key Role for Endocannabinoid Signaling in Anxiety Modulation Brian C. Shonesy 6, Rebecca J. Bluett6, Teniel S. Ramikie, Rita Báldi, Daniel J. Hermanson, Philip J. Kingsley, Lawrence J. Marnet, Danny G. Winder, Roger J. Colbra, Sachin Patel, Cell Reports, Volume 9, Issue 5, p , 11 December Decreased depression in marijuana users, Thomas F. Densona, Mitchell Earleywineb, Addictive Behaviors Volume 31, Issue 4, April 2006, Pages Cannabis and depression: An integrative data analysis of four Australasian cohorts L. John Horwooda, David M. Fergussona, Carolyn Coffeyb, George C. Pattonb, Robert Taitc, Diana Smartd, Primrose Letchere, Edmund Silinsf, Delyse M. Hutchinsonf Drug and Alcohol Dependence, Volume 126, Issue 3, 1 December Association study of polymorphisms in the promoter region of DRD4 with schizophrenia, depression, and heroin addiction, J.H. Laia, Y.S. Zhua, b, Z.H. Huob, R.F. Suna, B. Yua, Y.P. Wanga, Z.Q. Chaia, S.B. Li, Brain Research, Volume 1359, 4 November 2010, Pages Dopamine receptor (D4) polymorphism is related to comorbidity between marijuana abuse and depression, Leonardo Bobadillaa, Jamie Vaskeb, Kia Asberg, Addictive Behaviors, Volume 38, Issue 10, October 2013, Pages Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fifth ed.). American Psychiatric Association (2013). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing. pp ISBN Temeljna i klinička farmakologija, jedanaesto izdanje, Bertram G. Katzung, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor, Medicinska naklada, Zagreb, Dronabinol in severe, enduring anorexia nervosa: A randomized controlled trial Alin Andries MD1,*, Jan Frystyk2,3, Allan Flyvbjerg2,3 and René Klinkby Støving1, International Journal of Eating Disorders, Volume 47, Issue 1, pages 18 23, January Cannabis and Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) for weight loss? Bernard Le Folla, b, c, Jose M. Trigoa, Keith A. Sharkeyd, Yann Le Strata, e, f, g, Medical Hypotheses, Volume 80, Issue 5, May 2013, Pages Cannabis and Psychiatry abstract: In this article we address the results of the most recent studies dealing with the consequences of cannabis use, aswell as possibilities of it s therapeutic effect in different medical indications. A likely connection between cannabis exposure and increased risk of psychosis, schizophrenia, depression and anxiety has been exposed. Despite being one of the risk factors for these dissorders, cannabis can also alleviate their symptoms. Substances derived from cannabis may prove effective in treating anorexia, and in easing chronic pain in terminal phases of chronic disease. Some medications based on THC, like dronabinol, already show promising results. We also payed attention to cannabis as an addictive drug, along with it s symptoms, and mechanism of action. Given the hazardous effects of cannabis on mental health, espetially in adolescents, there is a need for a revision of it s status of a recreational drug. key words: Cannabis, Psychosis, Shizophrenia, Depression. Anxiety, Palliative care, Anorexia 26 gyrus vol III br 1 march 2015