PONAVLJANA NEFROLITIJAZA CISTINURIJA

Transcription

1 Tijana Lalić 1, Biljana Beleslin 1,2, Jasmina Ćirić 1,2, Mirjana Stojković 1,2, Slavica Savić 1,2, Tanja Nišić 1, Miloš Stojanović 1,2, Miloš Žarković 1,2 PONAVLJANA NEFROLITIJAZA CISTINURIJA APSTRAKT UVOD: Nefrolitijaza se sve više smatra sistemskom bolešću koja je udružena sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom i koštanim poremećajima. Ako se ne leči to je hronična bolest sa stopom ponavljanja više od 50% za 10 godina. Pacijenti sa cistinurijom imaju visoku stopu rekurentne kalkuloze. PRIKAZ SLUČAJA: Tridesetsedmogodišnja pacijentkinja žalila se na bolove u levoj slabini sa širenjem prema napred pri naglom ustajanju prilikom ispitivanja zbog rekurentne kalkuloze. U 24. godini ustanovljena je kalkuloza desnog bubrega i zbog hidronefroze i anurije urađena je nefrektomija. Poslednje tri godine, bar jednom godišnje, imala je anuriju a litoklast kalkulusa u pelvičnom delu levog bubrega rađen je i 2011.g. U maju prvi put je pregledana od strane nadležnog endokrinologa kada je PTH bio blago povišen 70,8 (15-65ng/l), uz uredan jonizovani kalcijum u serumu. Kvantitativne analize 24h urina pokazale su uredne vrednosti kreatinin klirensa, proteinurije, natriureze, kaliureze, normalne vrednosti kalciurije, fosfaturije, oksalurije, urikozurije i citraturije. U hormonskim analizama graničan PTH 66 (10-65ng/L) i deficit vitamina D (15,3ng/L). Analiza hemijskog sastava kalkulusa ukazala je da se radi o cistinskim kalkulusima. Testiranjem sina i same pacijentkinje u Institutu za zdravstvenu zaštitu majke i deteta dr Vukan Čupič, na osnovu povećanog izlučivanja cistina, lizina, ornitina i arginina u 24h urinu, kod pacijentkinje je potvrđena cistinurija. Savetovana je prevencija formiranja kalkulusa (povećan unos tečnosti na 4 4,5l/d, alkalizacija urina tabletama kalijum-citrata, uz monitoring ph urina test trakama i kontrolu kalemije) uz terapiju Vigantol kapima zbog hipovitaminoze D. ZAKLJUČAK: Prevencija kalkuloze je moguća nakon pravilno postavljene dijagnoze. Zato je važno da se utvrdi uzrok nefrolitijaze. yahoo.com. 1 Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Klinički centar Srbije, tijana_lalic@ 2 Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd.

2 8 MEDICINSKI GLASNIK / str UVOD Nefrolitijaza se sve više smatra sistemskom bolešću koja je udružena sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom i koštanim poremećajima i ima povećan rizik za koronarnu arterijsku bolest, hipertenziju, tip 2 dijabetesa i metabolički sindrom. Ako se ne leči to je hronična bolest sa stopom ponavljanja više od 50% za 10 godina. Prevalenca nefrolitijaze udvostručena je u Americi u poslednje tri decenije, do 13% za muškarce i 7% za žene. Porast se uočava i u većini evropskih zemalja i Jugoistočnoj Aziji (2 5%). Generalno, urolitijaza je češća kod muškaraca, sa odnosom 3:1. Stopa ponavljane nefrolitijaze je 14%, 35% i 52% za 1, 5 i 10 godina. Srednje vreme ponovnog nastajanja kalkulusa u tercijernom centru, gde su dolazili pacijenti sa u proseku četiri epizode renalne kolike, iznosilo je manje od 7 godina. Interval u nekoliko različitih metaboličkih podgrupa smanjivao se od 4 na 2,5 godine sa svakim sledećim kalkulusom. PRIKAZ SLUČAJA Tridesetsedmogodišnja pacijentkinja žalila se na bolove u levoj slabini sa širenjem prema napred pri naglom ustajanju prilikom hospitalizacije u Klinici za endokrinologiju zbog detaljnijeg ispitivanja u februaru g. U 24. godini ustanovljena je kalkuloza desnog bubrega i zbog hidronefroze i anurije urađena je nefrektomija, u regionalnoj bolnici. Poslednje tri godine, bar jednom godišnje, imala je anuriju a litoklast kalkulusa u pelvičnom delu levog bubrega rađen je i g. U maju g. prvi put je pregledana od strane nadležnog endokrinologa kada je PTH bio blago povišen 70,8 (15-65ng/l), uz uredan jonizovani kalcijum u serumu. U fizikalnom nalazu, pacijentkinja nižeg rasta lako prekomerno uhranjena (TV 160,5cm, TT 72kg, ITM 27,9), uredno hidrirana, urednog nalaza na srcu i plućima, fr 64/min, uz dijastolnu hipertenziju TA 130/100mmHg. Na koži sedefast ožiljak od nefrektomije od desne slabine prema napred. Postojala je laka bolna osetljivost leve bubrežne lože na sukusiju. Donji ekstremiteti su bili bez edema. Ostali nalaz bio je neupadljiv. U biohemiji, osim blage hiperurikemije i hiperholesterolemije, ostali rezultati i krvna slika bili su u granicama referentnih, kao što je prikazano u Tabeli 1. Urin je bio kisele reakcije, na osnovu fizičkog pregleda i pehametrije, uredne specifične težine, bez kristala u sedimentu (Tabela 2). Kvantitativne analize 24h urina, različitih ali dovoljnih volumena, pokazale su uredne vrednosti (suvog i mokrog) kreatinin klirensa, proteinurije, natriureze, kaliureze, normalne vrednosti kalciurije, fosfaturije, oksalurije, urikozurije i citraturije (Tabela 3). U hormonskim analizama graničan PTH 66 (10-65ng/L) i izrazit deficit vitamina D (15,3 ng/l). Tiroidna funkcija je bila

3 PONAVLJANA NEFROLITIJAZA CISTINURIJA 9 uredna. Analiza makroskopskog izgleda i hemijskog sastava kalkulusa ukazala je da se radi o cistinskim kalkulusima. Ultrazvučni pregled abdomena pokazao je da je levi bubreg kompenzatorno uvećan, KK dijametra 13cm, uredne ehogenosti i debljine korteksa, jasne kortikomedularne granice, sa znacima mikronefrolitijaze, bez hidronefroze. Budući da je analiza sastava pokazala da se radi o cistinskim kalkulusima, na kliničko ispoljavanje i uzrast pacijentkinje postavljena je radna dijagnoza cistinurije. Izvršeno je testiranje sina i same pacijentkinje u Institutu za zdravstvenu zaštitu majke i deteta dr Vukan Čupič. Na osnovu povećanog izlučivanja cistina 241,5µmol/mmol kreatinina (1 17), lizina 561,4µmol/mmol kreatinina (1 65), ornitina 187,9µmol/mmol kreatinina (1 5) i arginina 340,7µmol/mmol kreatinina (0 9) u 24h urinu kod pacijentkinje je potvrđena cistinurija. Dobila je sve neophodne savete za prevenciju formiranja kalkulusa (povećan unos tečnosti na 4 4,5l/d, alkalizacija urina tabletama kalijum-citrata, uz monitoring ph urina test trakama i kontrolu kalemije), uz terapiju Vigantol kapima zbog hipovitaminoze D. DISKUSIJA Klinička i laboratorijska evaluacija pacijenata sa ponavljanom nefrolitijazom Prema vodiču o urolitijazi Evropske asocijacije urologa, nakon prve epizode ekspulzije kalkulusa svaki pacijent treba da bude svrstan u grupu sa niskim ili visokim rizikom za ponavljanu nefrolitijazu. Za pravilnu klasifikaciju neophodna je pouzdana analiza sastava kalkulusa, spektroskopijom ili difrakcijom X-zracima (zlatni standard) i osnovne analize. Pored toga, važni su i podaci o faktorima rizika.vrsta kalkulusa je odlučujući faktor za dalje dijagnostičke testove. Postoje sledeće vrste kalkulusa: kalcijum-oksalatni i kalcijum-fosfatni (skoro 80%), uratni (10%), struvitni (i infektivni oko 10%), cistinski (0,7%), ksantinski, 2,8-dihidroksiadeninski, poreklom od lekova i nepoznatog sastava. Specifična metabolička evaluacija rezervisana je samo za pacijente sa visokim rizikom. Metabolička evaluacija podrazumeva određivanje izlučivanja kalcijuma, fosfata, oksalata, mokraćne kiseline, citrata, natrijuma, kreatinina i magnezijuma u 24h urinu i volumen urina. Tako se može ustanoviti porast faktora koji promovišu supersaturaciju ili smanjenje faktora koji je sprečavaju, kao što su citrati, magnezijum i volumen. Za specifičnu metaboličku evaluaciju potrebna su dva uzastopna uzorka 24h urina. Alternativa su spot uzorci urina, naročito kad je sakupljanje 24h urina otežano kao kod male dece. Spot uzorci imaju ograničenje jer rezultati mogu da variraju u odnosu na vreme uzorkovanja, pol, uzrast i težinu pacijenata. Trebalo bi da je u vreme specifične metaboličke evaluacije pacijent bez kalkuloze, odnosno da je prošlo minimum 20 dana od ekspulzije ili uklanjanja i saku-

4 10 MEDICINSKI GLASNIK / str pljanja 24h urina. Kod pacijenata koji su započeli preventivni tretman prvi kontrolni 24h urin treba da se sakupi posle 8 12 nedelja radi procene efikasnosti i modifikovanja u slučaju da se urinarni parametri nisu normalizovali. Jednom kada se postigne normalizacija dovoljne su jednogodišnje evaluacije. Patofiziološki mehanizam nastanka kalcijumskih kalkulusa je složen i raznovrstan i uključuje mali volumen urina, hiperkalciuriju, hiperoksaluriju, hiperurikozuriju, hipocitraturiju i abnormalna ph urina. Hiperkalciurija predstavlja definitivno najčešći metabolički poremećaj koji može da bude rezultat različitih mehanizama. Cistinurija Cistinski kalkulusi čine 1% do 3% svih renalnih kalkulusa i 6% do 8% urolitijaze kod dece. Pacijenti sa cistinurijom imaju visoku stopu rekurentne kalkuloze i česte urinarne infekcije. Pristup ovim pacijentima počinje identifikacijom cistinskih kalkulusa. Budući da su retki na njih se obično ne posumnja dok se ne analizira sastav. Cistinurija je autosomno recesivno nasledni poremećaj epitelotransporta i odlikuje se ekscesivnim izlučivanjem cistina i dvobaznih aminokiselina, arginina, lizina i ornitina urinom. Uzrokovana je neadekvatnom funkcijom specifičnog transportnog membranskog sistema na četkastoj membrani ćelija pravog dela proksimalnog tubula i ćelija tankog creva. Glavna klinička manifestacija je formiranje urinarnih kalkulusa zbog ograničene rastvorljivosti cistina. Rastvorljivost cistina je ph zavisna. Pri ph 5-7 cistin je relativno nerastvorljiv 250mg (1mmol/l), dok se pri ph 8 rastvorljivost udvostručava. Rastvorljivost zavisi i od prisustva drugih jona. Najveća rastvorljivost je u prisustvu CaCl, Mg i NaCl. Na nju utiče i prisustvo makromolekula u urinu. Posle apsorpcije dolazi do razlaganja dva molekula L-cistina u cistein. Dvobazne AK inhibiraju transportni sistem što ima za rezultat ekscesivnu količinu cistina, lizina, ornitina i arginina u urinu u klasičnoj formi. Nasuprot tome, u izolovanoj cistinuriji postoji defekt izolovanog Km-sistema. U normalnoj mukozi jejunuma postoji jedan, zajednički transportni sistem, za cistin i dvobazne AK. U pitanju je aktivan transport i, u zavisnosti od toga da li je defekt delimičan ili potpun, razlikuju se III varijante poremećaja nakon oralnog opterećenja cistinom. Generalno, defekt u intestinalnoj apsorpciji AK ima minimalan klinički značaj. Genetika i klinička prezentacija U periodu godine otkriven je rbat gen na 2p21, koji kodira rbat (renal basic amino transporter) glikoprotein II, natrijum nezavisni transporter za dvobazne AK u S3 (pars recta) proksimalnog tubula bubrega. Ovaj gen kasnije je označen

5 PONAVLJANA NEFROLITIJAZA CISTINURIJA 11 kao SCL3A1 (SLC solute carier) u internacionalnoj Genome Database. Do danas je opisano više od 60 različitih mutacija, uglavnom delecija, najčešća je M467T i većina je specifična za populaciju. M467T je daleko najzastupljenija u mediteranskim populacijama. Prevalenca heterozigota je 1 na osoba. Homozigotna cistinurija se nalazi kod 1 na osoba. Širom sveta, ukupna prevalenca je 1 na osoba. Cistinurija je češća kod belaca. Incidenca renalnih kolika kod muškaraca sa cistinurijom je 0,42 prema 0,21 kod žena. Cistinska urolitijaza se može javiti u bilo koje doba od odojčeta do devete decenije, ali najčešće u drugoj i trećoj deceniji života. Najčešći uzrast za prvu epizodu renalne kalkuloze je 22 godine, iako do 22% pacijenata ima kalkulozu u detinjstvu. Ponavljana nefrolitijaza je pravilo. Sedamdeset pet procenata ovih pacijenata imaju bilateralnu kalkulozu. Kalkuloza je obično jedina klinička manifestacija, mada u 10% slučajeva može da bude komplikovana hipertenzijom. Pominju se nizak rast, retinitis pigmentosa, hemofilija, mišićna distrofija i mongolizam retko. Pacijenti sa cistinurijom su u većem riziku za nefrektomiju od onih koji imaju kalcijumske kalkuluse. Postoji visok rizik od bubrežnog oštećenja, srećom ESRD se javlja kod manje od 5% osoba sa cistinurijom. Cistinski kalkulusi mogu da budu solitarni ili multipli i često imaju koraliformni izgled. Dve trećine osoba sa cistinurijom imaju čiste cistinske kalkuluse, jedna trećina ima mešovite sa kalcijum oksalatnim. Hipocitraturija, hiperkalciurija i hiperurikozurija mogu da budu udružene sa cistinurijom. Dijagnoza Urin pacijenata sa cistinurijom može da ima miris kao pokvarena jaja, jer je cistin AK koja sadrži sumpor. Najjednostavniji i najrasprostranjeniji screening test je mikroskopski pregled sedimenta urina. Prisustvo tipičnih heksagonalnih ili benzinskih kristala cistina je patognomoničan nalaz. Mikroskopska kristalurija nalazi se kod 26% do 83% pacijenata. Odsustvo kristala cistina ne isključuje dijagnozu. Takođe, nestanak kristala cistina u jutarnjem urinu dobar je pokazatelj efikasnosti preventivnog tretmana. Mogu da postoje izvesne teškoće u proceni u prisustvu tiol lekova koji vezuju cistin. Natrijum cijanid-nitroprusid test je brz, jednostavan test za kvalitativno određivanje cistina. Cijanid pretvara cistin u cistein, zatim se vezuje nitroprusid za sulfidni deo molekula i nastaje kraljevsko crvena boja za 2 10 min. Donja granica senzitivnosti testa je 75mg do 125mg cistina/gramu kreatinina. Lažno pozitivni rezultati testa mogu se javiti u homocistinuriji ili acetonuriji, kod osoba koje uzimaju sulfa lekove (ampicilin, N-acetilcistein). Za osobe sa pozitivnim testom može se sprovesti kvantitativno određivanje AK u 24h urinu jonoizmenjivačkom hromatografijom. U cistinuriji je više od 0,8mmol/24 izraženo samo za cistin. Rezultati se najbolje izražavaju po gramima kreatinina. Gornja granica normalnih vrednosti za cistin je 18mg/g kreatinina, za lizin 130mg/g kreatinina, za arginin 16mg/g kreatinina i za ornitin 22mg/g. Funkcionalna

6 12 MEDICINSKI GLASNIK / str definicija homozigota je da su to one osobe čija ekskrecija je više od 250mg cistina/ gramu kreatinina u 24h urinu. Vizualizacione metode obuhvataju: nativni rendgenski snimak abdomena i urotrakta, IVP, spiralni CT bez kontrasta, renalni UZ i, najvažnije, analiza sastava elektronskom mikroskopijom ili difrakcijom X-zracima. Tretman Suština prevencije u cistinuriji je hidracija i alkalinizacija urina. Ovaj konzervativni tretman predstavlja prvu liniju terapije kod pacijenata bez kalkulusa. Cilj hidracije je da se postigne volumen urina od 3l/dan unosom vode od oko 4 4,5l/dan ili 240ml (čaša vode) svakih 8h, 480ml pre spavanja i bar jednom tokom noći. Može da se koristi mineralna voda, bogata bikarbonatima i siromašna natrijumom (1500 mg HCO3/L, max 500 mg sodium/l). Pacijenti bi trebalo da upotrebom Nitraznih traka proveravaju spec. težinu urina sa održavanjem ciljnih vrednosti manje od 1,010. Bazni urin sprečava precipitaciju cistinskih kalkulusa i može da pomogne disoluciju. Nivo ph mora da bude 7,5 da bi nastala razgradnja. Pri ph 8 dolazi, međutim, do stvaranja kalcijumskih kalkulusa, zbog čega je neophodno da pacijenti sami kontrolišu ph urina koji treba da bude između 7 i 7,5. Ne preporučuje se više upotreba NaHCO3. Kalijum citrat je alkalinizirajući lek prvog izbora. Tipična doza za odrasle je 60 do 80mmol/d podeljeno u 3 4 doze sa titriranjem do postizanja ph 7 7,5. Metionin je metabolički prekursor cistina i zato su se nametnule ideje o niskoproteinskoj ishrani, ali studije nisu potvrdile uspeh dijete. U slučaju neuspeha konzervativnog tretmana uvode se lekovi koji sadrže tiolnu grupu i nazivaju se helatnim agensima. Još g. opisan je koristan efekat kaptoprila u cistinuriji. Kaptopril je tiolni ACE-inhibitor prve generacije i pokazano je da stvara tiol-cistein mešovite disulfide, komplekse koji su 200 puta rastvorljiviji od cistina. Naročito se koristi kod pacijenata koji su hipertenzivni. U dozi od 75mg do 100mg smanjuje izlučivanje cistina 70% i 93%. Penicilamin je helatni agens prve generacije koji, sa cistinom, stvara rastvorljivi kompleks (50 puta rastvorljiviji od samog cistina) i tako sprečava formiranje kalkulusa i potencijalno pomaže razgradnju. Postoje tri izomera D, L, i DL, ali samo D izomer ima klinički značaj. Doze od 1 2g/dnevno su efektivne u smanjenju nivoa cistina u urinu do 200mg/g kreatinina. Alfa-merkaptopropionglicin jeste helatni agent druge generacije i ima 30 puta veći kapacitet za disoluciju cistina od penicilamina. Glavna prednost tiola jeste njihova niska toksičnost. Kod pacijenata sa kalkulusom odluka o daljem tretmanu se donosi u konsultaciji sa radiolozima, nefrolozima i urolozima, a mogu se primeniti sl. metode: ekstrakorporalna litotripsija šok talasima, retrogradna endoskopska litotripsija i ekstrakcija, perkutana nefrolitotomija, perkutana nefrostomija sa hemijskom disolucijom i otvorena hirurgija.

7 PONAVLJANA NEFROLITIJAZA CISTINURIJA 13 ZAKLJUČAK Prikazali smo mlađu pacijentkinju sa ponavljanom nefrolitijazom jedinog bubrega i rizikom za sve komplikacije takvog stanja kao posledicom retkog specifičnog metaboličkog poremećaja. Prevencija kalkuloze je moguća nakon pravilno postavljene dijagnoze. Zato je važno da se utvrdi uzrok nefrolitijaze. Tabela. 1 Biohemija i krvna slika glikemija 4,5 AST 16 Er 4,46 urea 6,8 ALT 13 Hgb 138 kreatinin 63 ALP 44 Hct 0,41 ac. uricum gama GT 20 MCV 90,7 uk. bilirubin 18,8 CRP 0,5 Tr 212 uk. proteini 69 Na 140 Le 4,57 holesterol 6,24 K 5,2 SE HDL 1,36 Ca 2, ,50 LDL 4,12 Ca 2+ 1, ,09 trigliceridi 1,68 PO 4 1,10 Mg 0,86 Tabela 2. Urin bistar žut ph 5 (pehametrija) spec. težina 1,016 sediment 2-3 leukocita retke ep. ćelije malo bakterija Tabela 3. Kvantitativne analize urina du 2300 ml du 1700 ml kreatinin 6,58 mmol/l CCrm 113,88 ml/min ac. urricum 2424 pmol/l 4120,8 pmol/d CCrs 112,76 ml/min oksalati 0,14 mmol/l 0,24 mmol/d proteini 0,05 g/l Proteinurija 0,15g/d citrati 1,45 mmol/l 2,46 mmol/d Na + 67 mmol/l K + 21 mmol/l du 1000 ml Ca 2+ 4,33 mmol/l natriureza 154,1 mmol/d kaliureza 48,3 mmol/d kalciurija 4,33 mmol/d PO 4 19,9 mmol/l fosfaturija 19,9 mmol/d

8 Tijana Lalić 1, Biljana Beleslin 1,2, Jasmina Ćirić 1,2, Mirjana Stojković 1,2, Slavica Savić 1,2, Tanja Nišić 1, Miloš Stojanović 1,2, Miloš Žarković 1,2 RECURRENT NEPHROLITHIASIS CYSTINURIA INTRODUCTION Nephrolithiasis is increasingly seen as a systemic disease that is associated with chronic renal failure and bone disorders and have an increased risk for coronary artery disease, hypertension, type 2 diabetes and metabolic syndrome. If left untreated it is a chronic disease with a recurrence rate of more than 50% in 10 years. The prevalence of nephrolithiasis in the US has doubled in the last three decades, to 13% for men and 7% for women. The increase can be noted in most European countries and South-East Asia (2-5%). Overall, urolithiasis is more common in men, with a ratio of 3: 1. The rate of recurrent nephrolithiasis is 14%, 35% and 52% at 1, 5 and 10 years. The average time of re-formation of calculi in the tertiary center where they came patients with an average of four episodes of renal colic was less than 7 years. Interval in a number of different metabolic subgroup decreased from 4 to 2.5, with each subsequent calculus. CASE STUDY Thirty-seven year-old patient complained of pain in her left thigh with forward expansion on sudden standing up during hospitalization at the Clinic for Endocrinology for a more detailed examination in February In the 24 years established the right kidney stone, and because of hydronephrosis and anuria nephrectomy was performed in regional medical institution. The last three years, at least once a year, she had an anuria and lithoclast of calculus in the pelvic part of the left kidney was made in 2009 and In May 2009 was first examined by a competent endocrinologist when PTH was a slightly elevated 70.8 (15-65ng / l) with normal serum ionized calcium. yahoo.com. 1 Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Klinički centar Srbije, tijana_lalic@ 2 Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd.

9 RECURRENT NEPHROLITHIASIS CYSTINURIA 15 On physical examination, she was short, slightly overweight (TV 160,5cm, TT 72kg, BMI 27.9), properly hydrated, with normal findings on the heart and lungs, HR 64/min, with diastolic hypertension TA 130/ 100mmHg. On the skin was pearly scar from nephrectomy from the right flank forward. There was easy tenderness of the left kidney essence of the lodge. The lower extremities were without edema. Other findings were unremarkable. In biochemistry, unless mild hyperuricemia and hypercholesterolemia, other results together with complete blood count were within the reference ranges, as shown in Table 1. The urine was acidic reaction, on the basis of physical examination and pehametry, the proper specific gravity, without the crystals in the sediment, Table 2. Quantitative analysis of 24h urine distinct but sufficient volumes showed proper values of (dry and wet) creatinine clearance, proteinuria, sodium and potassium excretion, normal values of calciuria, phosphaturia, and excretion of oxalates, urates and citrates, Table 3. The hormonal analyzes pointed borderline PTH 66 (10-65ng/L), and featured a deficit vitamin D (15.3 ng / L). Thyroid function was normal. Analysis of the macroscopic appearance and chemical composition of calculus showed that this was a cystine calculi. An abdominal ultrasound examination showed that the left kidney was compensatory increased, KK diameter 13cm, proper echogenicity and thickness of the cortex, clear cortex-medulla border, with signs of micro lythiasis without hydronephrosis. Given that the composition analysis showed it was a cystine calculi, the clinical symptoms and the age of the patient working diagnosis of cystinuria was set. The authors have tested a son and a patient at the Institute for Health Protection of Mother and Child Dr Vukan Cupic. Based on the increased excretion of cystine 241,5μmol/mmol creatinine (1-17), lysine 561,4μmol/mmol creatinine (1-65), ornithine 187,9μmol/ mmol creatinine (1-5) and arginine 340,7μmol/mmol creatinine (0-9) in a 24h urine of patient cystinuria was confirmed. She got all the necessary advices for preventing the formation of stones (increasing fluid intake to 4-4,5l / d, alkalization urine with potassium citrate tablets, with monitoring of urine ph with test strips and potassium control) with Vigantol drops due to vitamin deficiency D as therapy. DISCUSSION Clinical and laboratory evaluation of patients with recurrent nephrolithiasis According to the urolythiasis guidelines European Association of Urologists after the first episode of stone expulsion every patient should be placed in a group with low or high risk for repeated nephrolithiasis. For proper classification reliable analysis of the composition of calculus by spectroscopy or X-ray diffraction (the

10 16 MEDICINSKI GLASNIK / str gold standard) and basic analysis it is necessary. In addition, data about risk factors are important. Type of calculus is a decisive factor for further diagnostic tests. There are the following types of calculi: calcium oxalate and calcium phosphate (almost 80%), uric acid (10%), struvite (and infectious about 10%), cystine (0.7%), xanthine, 2,8-dyhidroxiadenin, originating from drugs and of unknown composition. Metabolicspecific evaluation is reserved only for patients with high risk. Metabolic evaluation includes the determination of the secretion of calcium, phosphate, oxalate, uric acid, citrate, sodium, magnesium and creatinine in the urine and 24 h urine volume. It is thus possible to establish increase of factors which promote the supersaturation or decrease of the factors that prevents it such as citrates, magnesium and volume. The specific metabolic evaluation requires two consecutive 24 hour urines. The alternative is to spot urine samples, particularly when collecting 24h urine difficulty as in small children. Spot samples have a limit because the results may vary in relation to the time of sampling, sex, age and weight of patients. It should be that at the time of specific metabolic evaluation the patient is without calculi, and it s been at least 20 days from expulsion or removal and 24h urine collection. In patients who began preventative treatment first control 24h urine should be collected after 8-12 weeks to assess the efficiency and modification in case of urinary parameters are normalized. Once sufficient to achieve normalization of the one-evaluation. The pathophysiological mechanism of calcium calculi is complex and varied, and includes a small volume of urine, hypercalciuria, hyperoxaluria, hyperuricosuria, hypocitraturia and abnormal urinary ph. Hypercalciuria definitely represents the most common metabolic disorder that may be the result of different mechanisms. Cystinuria Cystine stones consists of 1% to 3% of all renal calculi, and 6% to 8% of urolithiasis in children. Patients with cystinuria have a high rate of recurrent calculi and frequent urinary infections. Approach to these patients, begin with the identification of cystine calculi. Given that they are rare and they are usually not suspected until it analyzes the composition. Cystinuria is an autosomal recessive hereditary disorder of epithelial transport and is characterized by excessive excretion of cystine and dibasic amino acids, arginine, lysine and ornithine in urine. It is caused by inadequate function of a specific membrane transport system in the brush border membrane of the cells of the proximal part of the right tubules and cells of the small intestine. The main clinical manifestation is the formation of urinary calculi due to the limited solubility of cystine. The solubility of cystine in urine is approximately 250 mg/l (1 mmol/l) up to a ph level of 7 while at ph 8 the solubility doubles. Solubility depends on the presence of other ions. The greatest solubility in the presence of CaCl, Mg and NaCl. The solubility depends of

11 RECURRENT NEPHROLITHIASIS CYSTINURIA 17 presence of macromolecules in urine. After absorption it comes to disolution of two molecules of L-cystine to cysteine. Dibasic AA inhibit the transport system which results in excessive amount of cystine, lysine, arginine and ornithine in urine in a classical form. In contrast, in an isolated cystinuria exists defect of isolated Km-system. In a normal jejunal mucosa there is one, common transport system for cystine and dibasic AA. It is an active transportation and depend on whether the defect is partial or complete there are different III variants of disorder after oral loading cystine. In general defect in the intestinal absorption of AA has minimal clinical significance. Genetics and Clinical Presentation Between It was found that rbat is expressed in cells of the S3 (pars recta) segment of the proximal tubule and small intestine at the luminal brush-border membrane. This gene is later named SLC3A1 in the Genome Database. To date, more than 60 different mutations have been described. One of the most common genetic alterations in SLC3A1 is called M467T, and most mutations tend to be population-specific. The M467T mutation is fairly common in Mediterranean populations. The prevalence of heterozygosity is approximately 1 case per persons. Homozygous cystinuria affects 1 person per 15,000 population. Worldwide, the overall prevalence is 1 person per 7000 population. Cystinuria is more common in white persons. Cystinuria has no age predilection, although men are more severely affected. An incidence of 0.42 stone episodes for in males with cystinuria and 0.21 in females with the disease per annum has been reported. Cystine stones are common in the second or third decade of life. The peak age of first renal calculus is 22 years, although up to 22% of these patients develop calculi in childhood. Recurrent nephrolithiasis is a rule. Seventy-five percent of these patients present with bilateral calculi. Forming stones is usually the only clinical manifestation although in 10% of cases can be complicated by hypertension. Mentioned are sort stature, retinitis pigmentosa, hemophilia, muscular distofia and mongolism rare. Patients with cystinuria are at higher risk for nephrectomy of those who have calcium calculus. There is a high risk of kidney damage, fortunately ESRD occurs in less than 5% of persons with cystinuria. Cystine stones may be solitary or multiple, and often have coral appearance. Two-thirds of people with cystinuria have a pure cystine stones, one-third has mixed with calcium oxalate. Hypocitraturia, hypercalciuria and hyperuricosuria may be associated with. Diagnosis The urine of patients with cystinuria may have the characteristic odor of rotten eggs because cystine is one of the sulfur-containing amino acids. The simplest and

12 18 MEDICINSKI GLASNIK / str most widely used screening test is the microscopic examination of urine sediment. The presence of typical hexagonal crystals of cystine or petrol is pathognomonic finding. Microscopic crystalluria is located at 26% to 83% of patients. Disappearance of cystine crystals don t exclude diagnosis. Also, is a good index of treatment efficacy. Assessments of cystine excretion or solubility in the presence of cystine-binding thiol drugs are difficult. The sodium cyanide nitroprusside test is a rapid, simple, and qualitative determination of cystine concentrations. Cyanide converts cystine to cysteine. Nitroprusside then binds, causing a purple hue in 2-10 minutes. The test detects cystine levels of higher than 75 mg/g till 125mg/g of creatinine. False-positive test results occur in some individuals with homocystinuria or acetonuria and in people taking sulfa drugs, ampicillin, or N -acetylcysteine. For individuals with positive cyanide-nitroprusside test findings, perform ion-exchange chromatographic quantitative analysis of a 24-hour collected urine sample. In cystinuria is more than 0.8 mmol/24 expressed only cystine. Best results are expressed per gram of creatinine. The upper limit of normal values for cystine is 18 mg/g creatinine for lysine 130 mg/g creatinine for arginine 16mg/g creatinine for ornithine 22mg/g. The functional definition of homozygotes is that this one person whose excretion is more than 250 mg cystine/gram of creatinine in urine 24 hours. Imaging methods include: native x-ray of the abdomen and urinary tract, IVP, spiral CT without contrast, renal ultrasound and foremost composition analysis by electron microscopy or x-ray diffraction. Treatment The essence of prevention in cystinuria hydration and urine alkalinization. This conservative treatment is a first line therapy in patients without calculus. The aim of hydration is to achieve a urine volume of 3l / day water intake of about 4-4,5l / day or 240ml (glass of water) every 8h, 480ml before bedtime and at least once during the night. It can be used mineral water rich in bicarbonate and poor in sodium (1500 mg HCO3 /L, max 500 mg sodium/l). Patients should use nitric tics to check specific weight of the urine with the maintenance of the target value of less than Base urine prevents the precipitation of cystine calculi, and can help dissolution. The ph should be 7.5 to form a decomposition. At ph 8, however, comes to the formation of calcium stones which makes it necessary for patients to control their own urine ph should be between 7 and 7.5. Use of NaHCO3 is not recommended anymore. Potassium citrate is a alkalizing drug of first choice. Typically the dosage for adults is 60 to 80mmol/d in divided doses from 3-4 titrating to a ph of Methionine is a metabolic precursor of cystine and that is why they have imposed the idea of a low-protein diet, but studies have not confirmed the success of a child. In case of conservative treatment failure drugs containing a thiol group and called chelating agents are being introduced. Since 1987 the beneficial effect of captopril in cystinuria

13 RECURRENT NEPHROLITHIASIS CYSTINURIA 19 is described. Captopril is a thiol ACE-inhibitor of the first-generation and has been shown to produce a thiol of the cysteine-mixed disulfides, complexes which are 200 times more soluble than cystine. In particular, it is used in patients who are hypertensive. At a dose of 75 mg to 100 mg, reduces the excretion of cystine 70% and 93%. Penicillamine is a chelating agent of the first generation of cystine creates a soluble complex (50 times more soluble than the cystine), thus preventing the formation of calculus and potentially helps decomposition. There are three isomers D, L, DL, or only the D isomer has clinical significance. Doses of 1-2g/day are effective in reducing levels of cystine in the urine up to 200 mg/g creatinine. Alfa-merkaptopropionglicin is chelating agent of the second generation and has 30 times higher capacity of dissolution of cysteine than penicillamine. The main advantage of thiols is their low toxicity. In patients with gallstone decisions about further treatment is made in consultation with radiologists, nephrologists and urologists can be applied to next methods: extracorporeal shock wave lithotripsy, retrograde endoscopic lithotripsy and extraction, percutaneous nephrolithotomy, percutaneous nephrostomy with chemical dissolution and open surgery. CONCLUSION We have present a young patient with recurrent nephrolithiasis of solitary kidney and the risk of all complications of such a situation as a consequence of specific rare metabolic disorder. Prevention formation calculi is possible after a proper diagnosis. It is therefore important to determine the cause of nephrolithiasis. Tabela 1. Biohemija i krvna slika glikemija 4,5 AST 16 Er 4,46 urea 6,8 ALT 13 Hgb 138 kreatinin 63 ALP 44 Hct 0,41 ac. uricum gama GT 20 MCV 90,7 uk. bilirubin 18,8 CRP 0,5 Tr 212 uk. proteini 69 Na 140 Le 4,57 holesterol 6,24 K 5,2 SE HDL 1,36 Ca 2, ,50 LDL 4,12 Ca 2+ 1, ,09 trigliceridi 1,68 PO 4 1,10 Mg 0,86 Tabela 2. Urin bistar žut ph 5 (pehametrija) spec. težina 1,016 sediment 2-3 leukocita retke ep. ćelije malo bakterija

14 20 MEDICINSKI GLASNIK / str Tabela 3. Kvantitativne analize urina du 2300 ml du 1700 ml kreatinin 6,58 mmol/l CCrm 113,88 ml/min ac. urricum 2424 pmol/l 4120,8 pmol/d CCrs 112,76 ml/min oksalati 0,14 mmol/l 0,24 mmol/d proteini 0,05 g/l Proteinurija 0,15g/d citrati 1,45 mmol/l 2,46 mmol/d Na + 67 mmol/l natriureza 154,1 mmol/d K + 21 mmol/l kaliureza 48,3 mmol/d du 1000 ml Ca 2+ 4,33 mmol/l kalciurija 4,33 mmol/d PO 4 19,9 mmol/l fosfaturija 19,9 mmol/d Reference: 1. Milliner DS Cystinuria. Endocrinol Metab Clin North Am Dec;19(4): Mattoo A, Goldfarb DS. Cystinuria. Semin Nephrol Mar;28(2): doi: /j.semnephrol Cystinuria Author: Chandra Shekhar Biyani, MBBS, MS, DUrol, FRCS(Urol), FEBU; Chief Editor: Bradley Fields Schwartz emedicine.medscape 4. Dadid S.G, Rederic L.C. Prevention of Recurrent Nephrolithiasis Am Fam Physician Nov 15;60(8): Khashayar S, Naim M.M, and B. Sinnott Kidney Stones 2012: Pathogenesis, Diagnosis, and Management The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Volume 97 Issue 6 June 1, H-G. Tiselius, P. Alken, C. Buck, M. Gallucci, T. Knoll, K. Sarica, Chr. Türk Guidelines on a. Urolithiasis 7. Rosenberg LE, Downing S, Durant JL, Segal S. Cystinuria: biochemical evidence for three genetically distinct diseases. J Clin Invest. Mar 1966;45(3): Dello Strologo L, Pras E, Pontesilli C, et al. Comparison between SLC3A1 and SLC7A9 cystinuria patients and carriers: a need for a new classification. J Am Soc Nephrol. Oct 2002;13(10): Martens K, Jaeken J, Matthijs G, Creemers JW. Multi-system disorder syndromes associated with cystinuria type I. Curr Mol Med. Sep 2008;8(6): Daudon M, Cohen-Solal F, Barbey F, et al. Cystine crystal volume determination: a useful tool in the management of cystinuric patients. Urol Res. Jul 2003;31(3):