PATOFIZIOLO[KE OSNOVE NEKATERIH PSIHOSOMATSKIH MOTENJ

Transcription

1 PATOFIZIOLO[KE OSNOVE NEKATERIH PSIHOSOMATSKIH MOTENJ D. Sket, UVOD Psihosomatske motnje so odraz vpliva du{evnosti na organizem. Mehanizmi tega vpliva na ravni osrednjega iv~evja v podrobnostih {e niso poznani. ^ustvene reakcije se odvijajo na ravni limbi~nega sistema in se odra ajo v delovanju avtonomnega centri ~ustvenih reakcij in avtonomnega iv~evja so vklju~eni v os limbi~ni sistem-hipotalamus-hipofizaskorja nadledvi~ne leze, ki se aktivira pri stresu. Aktivnost osi limbi~ni sistemhipotalamus-hipofiza-skorja nadledvi~ne leze uravnavajo dra ljaji iz limbi~nega sistema v paraventrikularno jedro hipotalamusa, ki vsebuje nevrone, ki spro{~ajo kortikotropin spro{~ajo~i hormon (CRH) in argininvazopresin (AVP). CRP in AVP s hipofiznim portalnim sistemom dose eta adenohipofizo in spro- ita sekrecijo kortikotropina (ACTH) skupaj s peptidi (npr. -endorfin), ki nastanejo iz skupnega prekurzorja proopiomelanokortina (POMC). ACTH prek sistemskega krvnega obtoka dospe v skorjo nadledvi~ne leze, kjer regulira sintezo in sekrecijo kortizola. Delovanje osi je uravnavano z ve~ negativnimi povratnimi zvezami. V povratnih zvezah delujejo receptorji za glukokortikoide v adenohipofizi, hipotalamusu in hipokampusu. Hipokampus preko glukokortikoidnih receptorjev prepozna, ali je neki stimulus stresor ali ne, kar je pomembno za u~enje in spomin. Vzporedno z osjo hipotalamus-hipofiza-skorja suprarenalke se aktivira simpatikoadrenalni sistem (simpati~no iv~evje in sredica nadledvi~ne leze) (1). Poskusi na ivalih ka ejo, da stres zve~uje tudi aktivnost mezokortikalnega dopaminskega sistema (2). 52

2 Slika 1: Odgovor endokrinega in simpati~nega `iv~evja na stres (CRH - kortikotropin spro{~ujo~i hormon, ACTH - kortikotropin) STRES MO@GANSKA SKORJA GENERATOR CIRKADIANEGA RITMA (?) LIMBI^NI ISITEM (HIPOKAMPUS) HIPOTALAMUS (CRH) ADENOHIPOFIZA (ACTH) _ SREDICA ADRENALIN KARDIO- VASKULARNI U^INKI oja~anje u~inkov adrenalina PRESNOVNI U^INKI NADLEDVI^NA SKORJA KORTIZOL PRESNOVNI U^INKI Negativna povratna zanka U^INKI NA IMUNSKI SISTEM Stres je stanje, v katerem je ogro ena homeostaza organizma zaradi zunanjih ali notranjih stresorjev. Odgovor na stres so biokemi~ne, fiziolo{ke, imunske in vedenjske prilagoditve, ki pomagajo premagati u~inke stresorjev in vodijo v ponovno vzpostavitev homeostaze. Sodobni pogledi definirajo stres kot regulatorni mehanizem homeostaze, ki zazna in se odziva na zunanje 53

3 in notranje stresne dra ljaje (1,2). Kroni~ni stres pa predstavlja prekomerno in prolongirano aktivacijo stresnih odgovorov, kar preobremeni mehanizme presnovne homeostaze in imunskega sistema, zato je lahko dejavnik v razvoju psihi~nih in psihosomatskih motenj in bolezni. Reakcija posameznika na stres je odvisna od intenzivnosti in trajanja delovanja stresorja in od reaktivnosti, ki jo dolo~ajo spol, starost, genetski, socialni in kognitivni dejavniki. Stresni hormoni (glukokortikoidi, kateholamini) imajo u~inek, ki omogo~i odpornost telesa proti delovanju stresorja. Stres ima prek glukokortikoidov in kateholaminov metaboli~en vpliv (glikogenoliza, lipoliza, glukoneogeneza, prehodno zmanj{ana toleranca za glukozo, zmerna hiperglikemija, zvi{ana koncentracija prostih ma{~obnih kislin), kar zahteva zve~ano sekrecijo insulina (3). Poleg tega stresni hormoni vplivajo na kardiovaskularne funkcije, na ascendentni retikularni aktivacijski sistem in verjetno {e kje drugje. Opisane reakcije v razmerah akutnega stresa omogo~ijo fiziolo{ko reakcijo boj ali beg, odpornost proti stresu in popravljanje nastalih po{kodb. Pri psihi~nem stresu, ki se odvija na civiliziran na~in, pa gre za reakcijo, v kateri subjekt (o)brani svoje stali{~e oziroma interes ali pa se vda, vendar se z nastalim stanjem ne sprijazni, stres pa postane kroni~en (kroni~na emocionalna reakcija, defeat reaction reakcija na poraz, kroni~na agresivnost ali kroni- ~na frustracija). V tak{nih okoli{~inah predstavljata metaboli~na in kardiovaskularna reakcija mo~no obremenitev homeostaze presnovnih in kardiovaskularnih funkcij (1,3-7). V stresu je pomembna habituacija, ki zmanj{uje u~inek stresa, pomanjkanje habituacije pa olaj{a razvoj kroni~nega stresa. Pomembna je tudi sposobnost kognitivnega ovrednotenja psihosocialnega stresa. Uspe{no ovrednotenje zmanj{uje u~inek stresa. Vpliva tudi spol. Mo{ki so v odgovoru na enak psiholo{ki stres imeli dvakrat ve~ji porast kortizola v plazmi kot enske. Poskusi z enojaj~nimi in dvojaj~nim dvoj~ki ka ejo, da je porast kortizola v plazmi kot reakcija na fizi~ni in na psiholo{ki stres, ki je bil enak za vse osebke v poskusu, tudi genetsko pogojen (1,3-6). Pri kroni~nem stresu (tudi pri psihi~nem stresu) najdejo zve~ano sintezo in spro{~anje CRH, ACTH in kortizola ter zmanj{ano sintezo receptorjev za glukokortikoide v osrednjem iv~evju (hipotalamus, hipokampus). Na ta na~in vodi kroni~ni stres v zmanj{ano ob~utljivost mehanizmov negativne povratne zveze in zabrisan cirkadiani ritem izlo~anja kortizola (1,3-6). Podobne nevroendokrine spremembe kot pri kroni~nem stresu najdejo tudi pri depresiji (1,8). Kroni~ni stres vpliva tudi na sekrecijo drugih hormonov (zavira sekrecijo gonadotropinov, tirotropina, rastnega hormona) (9). Zaradi hiperaktivnega mezokortikalnega sistema je zmanj{ana sposobnost izbranja in obdelave signifikantnih stimulusov iz okolja, kar naj bi negativno vplivalo na kognitivne funkcije (2). 54

4 Du{evnost vpliva na telo in delovanje organov na ve~ na~inov. V poskusu patofiziolo{ke razdelitve psihosomatskih interakcij uporabljamo naslednjo razdelitev psihi~nih vplivov, povezanih z akutnim in/ali kroni~nim psihi~nim (psihosocialnim) stresom (10): 1. vplivi na organe preko avtonomnega iv~evja, 2. vplivi na aktivnost endokrinega sistema, 3. vplivi na funkcijo imunskega sistema, 4. vpliv na kompleksne vedenjske vzorce (npr. prehranjevanje, spolno vedenje), 5. vpliv na hoteno motoriko in na zaznavanje prek ~util, vklju~no z do ivljanjem bole~ine (konverzivne motnje). V tem prispevku se bomo omejili na vpliv psiholo{kih dejavnikov na srce in o ilje, razvoj in potek sladkorne bolezni in debelosti. SRCE IN O@ILJE V skupino psiholo{kih dejavnikov, ki delujejo prek avtonomnega iv~evja, uvr{~ajo motnje in bolezni, ki so jih prej imenovali psihofiziolo{ke in psihosomatske, vzrok zanje pa je psihi~ni stres. Motnje so posredovane prek avtonomnega iv~evja in se lahko ka ejo kot znaki aktivnosti avtonomnega iv~evja na razli~nih organih (somatoformna avtonomna disfunkcija; somatoformna pomeni, da posnema telesno motnjo) ali pa kot avtonomna disfunkcija v povezavi z organsko boleznijo. Simptomi in znamenja tak{nih te av se dajo razlo iti, ~e poznamo fiziologijo avtonomnega iv~evja. Ker je vpleten bodisi simpatikus bodisi parasimpatikus ali pa oba dela avtonomnega iv~evja, domnevamo, da so vpletena jedra hipotalamusa. Gre za vegetativno vzburjenje, ki je pro eno s psihi~nim stresom prek limbi~nega sistema. Spremembe oziroma motnje v funkciji organov, ki se sprva odra ajo samo v spremenjeni funkciji, lahko pri dolgotrajnem stresu polagoma preidejo v morfolo{ke spremembe nekaterih organov (11,12). Psihi~ni stres ima mo~an vpliv na delovanje kardiovaskularnega sistema, nekateri ljudje pa {e posebej nagibajo k hiperkineti~ni hemodinami~ni reakciji (hiperkineti~ni sr~ni sindrom, sindrom Da Costa za interniste oziroma sindrom anksioznosti za psihiatre). Ta motnja nastane zaradi pove~ane aktivnosti simpatikusa (noradrenalin se spro{~a v srcu, adrenalin 55

5 pa prispe v srce s krvjo), ki povzro~i prek pozitivnega inotropnega, kronotropnega, dromotropnega in batmotropnega u~inka palpitacije, tahikardijo, prekatne in ventrikularne ekstrasistole. Palpitacije so neprijetne zaznave sr~nih utripov, ki lahko nastanejo zaradi tahikardije, mo~nej{ih kontrakcij ventriklov ali aritmije. Mo no je, da prispeva k sr~ni aritmiji tudi aktivnost parasimpatikusa (vagusa). Poskusi na ivalih so pokazali, da blokada muskarinskih receptorjev zmanj{uje aritmogeni u~inek adrenalina (13). V sklop hiperkineti~nega sr~nega sindroma sodijo tudi psihogene motnje dihanja, znojenje, razdra ljivost, nervoznost in atipi~na prekordialna bole~ina. Vsaj za nekatere najdemo razlago v zvi{anem simpatikotonusu. Upo{tevati je treba tudi pozitivno povratno zvezo v oja~evanju simptomov (zve~an simpatikotonus simptomi s strani srca pani~na reakcija {e ve~ji simpatikotonus itn.). Psihi~ni stres je eden od rizi~nih dejavnikov za razvoj koronarne ateroskleroze in sr~nega infarkta (zlasti ob prisotnih {e drugih dejavnikih tveganja, kot so hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, sladkorna bolezen, hipertenzija, debelost, kajenje, premajhna fizi~na aktivnost in razdra ljiva ter nepotrpe ljiva osebnost /osebnost A/). Dolgotrajen psihi~ni stres povzro~a zvi{ano koncentracijo kateholaminov, ACTH in glukokortikoidov v plazmi, kar vodi v zmanj{ano odzivnost na insulin, zvi{ano koncentracijo prostih ma{~obnih kislin v plazmi in zvi{ano koncentracijo glukoze. Proste ma{~obne kisline se ne morejo porabiti za energijski metabolizem (pri psihi~nem stresu navadno ni reakcije boj ali beg ), pa~ pa za resintezo lipoproteinov v jetrih. Lipoproteini (VLDL) se izlo~ajo v kri in povzro~ajo hipertrigliceridemijo, po pretvorbi v IDL oziroma LDL pa hiperholesterolemijo (3). Pri ljudeh, ki so bili v psihi~nem stresu, so v vzorcih odvzete krvi ugotovili zve~ano agregabilnost trombocitov (trombociti se in vitro izdatneje agregirajo pod vplivom agregirajo~ih snovi, npr. ADP) (14), v krvi v obtoku pa so na{li agregate trombocitov (15). V plazmi poraste koncentracija dejavnikov, ki jih spro{~ajo aktivirani trombociti (npr. tromboksan B 2, trombocitni faktor PF4) (15,16). Prolongirani vplivi na trombocite in na presnovo lipoproteinov predstavljajo dejavnik tveganja za aterosklerozo. V poskusih na opicah so pokazali, da je socialni stres mo~no pospe{il razvoj ateroskleroze pri socialno dominantnih samcih, ki so bili na aterogeni dieti (17). Pri razviti koronarni aterosklerozi psihi~ni stres lahko povzro~i ishemi~no sr~no bole~ino (angina pectoris), ventrikularne ekstrasistole in tahiaritmije. S stresom pove~ana aktivnost simpatikusa namre~ zve~a frekvenco, kontraktilnost, hitrost prevajanja, vzdra nost srca in porabo kisika v srcu. Zaradi sistemske arteriolokonstrikcije se zve~a periferni upor, z njim arterijski tlak, kar pove~a sistoli~no obremenitev in zahteva ve~jo tenzijo miokarda zlasti 56

6 levega ventrikla ter zve~uje potrebo srca po kisiku. Zo ene koronarne arterije tega ne morejo zagotoviti, pojavita se ishemija in angina pectoris. Kateholamini lahko povzro~ijo zgodnje in kasne naknadne depolarizacije v Purkinjejevih vlaknih in v vlaknih delovnega miokarda. To vodi v posamezne ekstrasistole ali serije ventrikularnih ekstrasistol, zaradi skraj{anega trajanja akcijskega potenciala in po~asnej{ega prevajanja v hipoksi~nem podro~ju je mo na z mehanizmom ponovnega vstopanja izzvana ventrikularna tahikardija ali fibrilacija ventriklov (18-22). Navedene u~inke izzovejo kateholamini prek adrenergi~nih receptorjev beta. V ishemi~nem miokardu se koncentracija teh receptorjev pove~a, prav tako tudi koncentracija adrenergi~nih receptorjev alfa, ki prav tako prispevajo k nastanku aritmije, zlasti po reperfuziji (18,23,24). V {tudiji splitskih kardiologov, ki je zajela 1481 bolnikov z infarktom, je navajalo psihi~ni stres kot spro ilec infarkta 10% bolnikov z infarktom spodnje stene in 3% bolnikov z infarktom sprednje stene levega prekata (25). V kardiovaskularni patologiji psihosocialni stresi verjetno vplivajo tudi na razvoj primarne arterijske hipertenzije ob so~asni genetski podlagi in drugih vplivih okolja (npr. sol v hrani)(26). SLADKORNA BOLEZEN Mnogi bolniki povedo, da je bil stres tisti, ki je povzro~il njihovo sladkorno bolezen. Vendar za to ni prepri~ljivih dokazov. Glede diabetesa tipa I najdemo v literaturi sugestije, da stres pospe{i ali celo za~ne avtoimuni proces, ki uni~uje pankreasne celice beta (7,27). Pri nastopu diabetesa tip II pa gre verjetno za nesimptomatske sladkorne bolnike, pri katerih stres (lahko tudi psihi~ni stres) izzove klini~no manifestacijo bolezni. V tem primeru stres prek zve~ane sekrecije adrenalina in kortizola zavira sekrecijo insulina, spodbuja sekrecijo glukagona, zmanj{a odzivnost tkiv za insulin, zvi{a koncentracijo krvne glukoze prek glikogenolize in neoglukogeneze, pospe{uje lipolizo, s tem zvi{uje koncentracijo prostih ma{~obnih kislin, ki zavirajo vstop glukoze v mi{i~je (3,28). Pri razviti sladkorni bolezni psihi~ni stres poleg navedenih metaboli~nih u~inkov, ki zahtevajo prilagajanje odmerkov insulina oziroma peroralnih antidiabetikov, moti komplianco bolnika pri uporabi diete in zdravil (7). 57

7 DEBELOST Telesna te a je kontrolirana s hipoteti~no nastavitveno to~ko (set point), ki temelji na sposobnosti hipotalamusa, da zazna stanje zalog ma{~evja v telesu in nato regulira tako privzem energije kot tudi njeno oddajanje. Fiziolo{ki mehanizem vzdr evanja konstantne normalne telesne te e temelji na izlo~anju regulatorne beljakovine leptina iz ma{~evja v kri. Koncentracija leptina v plazmi je v korelaciji z indeksom telesne mase (BMI) in odstotkom telesne ma{~obe (29). Stradanje (oziroma pri debelih ljudeh redukcijska dieta) vodi v padec, zve~ano prehranjevanje pa v porast koncentracije serumskega leptina. Receptorji za leptin so v ve~ tkivih, tudi v hipotalamusu, kjer naj bi bil center regulacije homeostaze telesne te e (30). Odgovor na leptin naj bi bili zmanj{an privzem hrane, zve~ano oddajanje energije kot zve~ana motori~na aktivnost in termogeneza in vpliv na nevroendokrine mehanizme kot zve~ana sekrecija kortikotropina (31) ter zve~ana aktivnost simpatikusa (32). Leptin v hipotalamusu spodbuja sintezo proopiomelanokortina, iz katerega nastajata kortikotropin in alfa-melanocite stimulirajo~i hormon (α-msh). α-msh zavira apetit, kortikotropin oziroma aktivacija osi hipotalamus-hipofiza-nadledvi~na leza pa slu i katabolnemu odgovoru pri prevelikem vnosu hrane (33). Manj{e {tevilo adipoznih bolnikov ima motnje na ravni sinteze leptina, na ravni receptorjev za leptin in {e nekatere redkej{e genetske motnje, v ve~ini primerov debelosti pa gre za zmanj{ano odzivnost na leptin, na katero vpliva ve~ genov (29,34,35). Genetsko je pogojen tudi tip debelosti glede na razporeditev ma{~evja v telesu. Da se genetska nagnjenost izrazi, da se torej razvije ustrezen fenotip, pa so pomembni dejavniki koli~ina in sestava hrane ter nezadostna telesna aktivnost. Redkej{a kot primarna debelost je sekundarna debelost pri boleznih, kot so Prader-Willijev sindrom, Cushingova bolezen, Froehlichov sindrom, hipotalami~na okvara zaradi tumorja, policisti~ni ovarij, pomanjkanje rastnega hormona in druge (36). Teoreti~no razmi{ljanje vodi do zaklju~ka, da hipersekrecija glukokortikoidov in hiperaktivnost simpatikusa zve~ata lipolizo in spodbudita termogenezo ter tako zmanj{ujeta energijske zaloge. Preko adrenergi~nih receptorjev beta-3 in pod vplivom glukokortikoidov se zve~a sinteza beljakovinskih odklopnikov, ki v mitohondrijih odklopijo oksidativno fosforilacijo od dihalne verige v rjavem pa tudi v belem ma{~evju in skeletnem mi{i~ju, pri ~emer se zmanj{a sinteza ATP na ra~un ve~jega spro{~anja toplote (37-39). Vendar ugotavljajo, da je podko`no ma{~evje pri debelih ljudeh rezistentno na lipoliti~no aktivnost kateholaminov. Mehanizmi tega pojava so vsaj delno 58

8 pojasnjeni s prirojenimi variantami receptorjev za kateholamine, adenilatne ciklaze in hormonsko odvisne lipaze. Tudi kadar je podko`no ma{~evje rezistentno na lipoliti~ne vplive, je mogo~e najti pod vplivom (stresnih) kateholaminov pove~ano lipolizo v visceralnem (abdominalnem) ma{~evju, kar zve~uje priliv prostih ma{~obnih kislin v jetra in zve~uje sekrecijo VLDL (40). Zvi{ana koncentracija prostih ma{~obnih kislin v portalni in v sistemski krvi je po mnenju nekaterih avtorjev povezana z zve~ano odpornostjo na insulin (41), ~eprav velja za glavnega krivca odpornosti na insulin TNF-alfa, ki ga izlo~ajo adipociti (42). Primer Cushingove bolezni ka e, da hipersekrecija glukokortikoidov lahko povzro~a abdominalno, to je intraabdominalno ali visceralno debelost. V trebu{nem ma{~evju glukokortikoidi zve~ujejo (skupaj z insulinom) aktivnost lipoproteinske lipaze in zavirajo antilipoliti~no delovanje insulina na od hormonov odvisno lipazo (9). Zaradi tega se pri bolniku s Cushingovo boleznijo kopi~ijo triacilgliceroli v abdominalnem ma{~evju, prav tako pa je pove~ana tudi premena v ma{~evju in se proste ma{~obne kisline spro{~ajo v portalno kri. Zaradi tega je bilo nekaj raziskav usmerjenih v preu~evanje povezave kroni~ne aktivacije osi hipotalamus-hipofiza-nadledvi~na leza s tipom debelosti (9,43). Hiperaktivnost osi navajajo pri enskah (44) in pri mo{kih (45) z abdominalnim tipom debelosti. Te osebe nagibajo k abnormalni toleranci za glukozo, zve~ani odpornosti na insulin, hiperinsulinemiji, hiperlipidemiji in hipertenziji. Zato je abdominalna ali androidna debelost povezana z ve~jo incidenco cerebrovaskularnih bolezni in sladkorne bolezni (9). Poleg navedenih nevroendokrinih mehanizmov pa prispeva k debelosti tudi neustrezna sestava in koli~ina hrane ter manj{a telesna aktivnost (34,46). Psihi~ni stres je lahko posledica nezadovoljstva zaradi telesnega izgleda in neuspe{nih poskusov urediti telesno te o. Stres po svojem biokemi~nem delovanju zve~uje termogenezo in porabo energije, vendar je mo no, da prevladajo drugi dejavniki, ki spodbujajo prehranjevalno vedenje in specifi~no nalaganje ma{~obe v abdomnu (povezano s hiperkortizolemijo). Poleg debelosti same lahko tudi psiholo{ki dejavniki zmanj{ujejo telesno aktivnost. Sodobna spoznanja ka ejo predvsem na genetske dejavnike, katerih dele v razvoju debelosti naj bi bil 70-odstoten, ostalo pa naj bi predstavljali vpliv okolja (lahek dostop do okusne in kalori~no bogate hrane, manj{a telesna aktivnost) in psihosocialni dejavniki. Ka e torej, da se prispevek psihi~nega stresa k razvoju debelosti navezuje predvsem na ustrezno genotipsko podlago. 59

9 ZAKLJU^EK Psihi~ni stres igra vlogo v nastanku psihosomatskih motenj pa tudi bolezni. Kak{no te o ima v sklopu vseh dejavnikov, ki vplivajo na pojav in potek bolezni, variira od bolezni do bolezni in od bolnika do bolnika. Je eden od dejavnikov, od prirojenih dispozicij in reaktivnosti bolnika do na~ina ivljenja in socialnega okolja, ki vplivajo na pojav in potek bolezni. LITERATURA 1. Akil HA, Morano MI. Stress. In: Bloom FE, Kupfer DJ, ed. Psychopharmacology: The fourth generation of progress. New York: Raven Press, 1995: Pani L, Porcella A, Gessa GL. The role of stress in the pathophysiology of the dopaminergic system. Mol Psychiatry 2000;5: Brindley DN, Rolland Y. Possible connections between stress, diabetes, obesity, hypertension and altered lipoprotein metabolism that may result in atherosclerosis Clin Sci 1989;77: McEwen BS, Stellar E. Stress and the individual. Arch Intern Med 1993;153: Hellhamer DH, Wade S. Endocrine correlates of stress vulnerability. Psychother Psychosom 1993;60: Herman JP, Adams D, Prawitt C. Regulatory changes in neuroendocrine stress-integrative circuitry produced by variable stress paradigm. Neuroendocrinology 1995;61: Wales JK. Does psychological stress cause diabetes? Diab Med 1995;12: Sket D. Patofiziolo{ke osnove antidepresivnega zdravljenja. V: Romih A ur. Zdravljenje z antidepresivi. Begunje: Psihiatri~na boln{nica Begunje, 1997: Peeke PM, Chrousos GP. Hypercortisolism and obesity. Ann NY Acad Sci 1995;771: Sket M. Patofiziolo{ke osnove psihosomatskih motenj. V: Ribari~ S, ur. Izbrana poglavlja iz patolo{ke fiziologije. 8. izdaja. Ljubljana, Medicinska fakulteta, 1996: Kaplan HI, Sadock BJ: Synopsis of psychiatry. Baltimore: Wiliams and Wilkins,

10 12. MKB-10. Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statisti~ne namene. Deseta revizija. 1. knjiga. Ljubljana: In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije, Igi} R. Mechanism of epinephrine-induced dysrhythmias in rat involves local cholinergic activation. Can J Physiol Pharmacol 1996;74: Malkoff SB, Muldoon MF, Zeigler ZR, Manuck SB. Blood platelet responsivity to acute mental stress. Psychosom Med 1993;55: Grignani G, Pacchiarini L, Zucchella M in sod. Effect of mental stress on platelet function in normal subjects and in patients with coronary artery disease. Haemostasis 1992;22: Patterson SM, Zakowski SG, Hall MH, Cohen L, Wollman K, Baum A. Psychological stress and platelet reactivity in healthy men during active and passive stressors. Health Psychol 1994;13: Kaplan JR, Petterson K, Manuck SB, Olson G. Role of sympathoadrenal medullary activation in the initiation and progression of atherosclerosis. Circulation 1991;84(6 Suppl):VI Antoni H. Pathophysiologie kardialen Arrhythmien unter Beteiligung autonomer Transmitter. Z Kardiol 1986;75(Suppl 5): Brodsky MA, Sato DA, Iseri LT, Wolff LJ, Allen BJ. Ventricular tachyarrhythmia associated with psychological stress. The role of the sympathetic nervous system. JAMA 1987;257: Chierchia S, Muiesau L, Davies A, Balasubramian V, Gerosa S, Raftery EB. Role of the sympathetic nervous system in the pathogenesis of chronic stable angina. Implications for the mechanism of action of betablockers. Circulation 1990;82(Suppl 3):II Hartel G. Psychological factors and cardiac arrhythmias. Ann Clin Res 1987;19: Verrier RL. Mechanisms of behaviorally induced arrhythmias. Circulation 1987;76(1Pt2):I Schomig A, Richardt G, Kurz T. Sympatho-adrenergic activation of the ischemic myocardium and its arrhythmogenic impact. Herz 1995;20: Woodcock EA, Matkovich SJ, Binah O. Ins(1,4,5)P3 and cardiac dysfunction. Cardiovasc Res 1998;40: Miri} D, Eterovi} D, Giunio L. in sod. Triggers of acute myocardial infarction regarding its site. Int J Cardiol 1997;60: Sketelj J. Primarna arterijska hipertenzija. V: Ribari~ S, ur. Izbrana poglavlja iz patolo{ke fiziologije. 8. izdaja. Ljubljana, Medicinska fakulteta, 1996:

11 27. Surwit RS, Schneider MS, Feinglos MN. Stress and diabetes mellitus. Diab Care 1992;15: Surwit RS, Williams PG. Animal models provide insight into psychosomatic factors in diabetes. Psychosom Med 1996;58: Considine RV, Sinha MK, Heiman ML in sod. Serum immunoreactiveleptin concentrations in normal weight and obese humans. N Engl J Med 1996;334: Mlin{ek G, [olmajer T. Vloga leptina pri uravnavanju telesne mase. Farm Vestn 2000;51: Okmaoto S, Irie Y, Ishikava I, Kimura K, Masayuki Saito. Central leptin supresses splenic lymphocite functions through activation of the corticotropin-releasing hormone-sympathetic nervous system. Brain Res 2000;855: Dunbar JC, Lu H. Leptin-induced increase in sympathetic nervous and cardiovascular tone is mediated by proopiomelanocortin (POMC) products. Brain Res Bull 1999;50: Yanovski JA, Yanovski SZ. Recent advances in basic obesity research. JAMA 1999;282: Pi-Sunyer FX. Energy balance: Role of genetics and activity. Ann NY Acad Sci 1997;819: Echwald SM. Genetics of human obesity: lessons from mouse models and candidate genes. J Intern Med 1999;245: Bray GA. Etiology and pathogenesis of obesity. Clin Cornerst 1999;2: Kerckhoffs DA, Blaak EE, Van Baak MA, Saris WH. Effect of aging on beta-adrenergically mediated thermogenesis in men. Am J Physiol 1998;274:E Weyer C, Gautier JF, Danforth E Jr. Development of beta-3-adrenoceptor agonists for the treatment of obesity and diabetes an update. Diab Metab 1999;25: Schrauwen P, Walder K, Ravussin E. Human uncoupling proteins and obesitiy. Obes Res 1999;7: Arner P. Catecholamine-induced lipolysis in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23(Suppl1): Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes 1997;46: Hotamisligil GS, Spiegelman BM. Tumor necrosis factor alpha: a key component of the obesity-diabetes link. Diabetes 1994;43: Bujalska IJ, Kumar S, Stewart PM. Does central obesity reflects Cushing s disease of the omentum? Lancet 1997;349:

12 44. Pasquali R, Anconetani B, Chattat R in sod. Hypothalamic-pituitaryadrenal axis activity and its relationship to the autonomic nervous system in women with visceral and subcutaneous obesity: effects of the corticotropin-releasing factor/arginine-vasopressin test and of stress. Metab Clin Exp 1996;45: Rosmond R, Dallman MF, Bjorntorp P. Stress-related cortisol secretion in men: relationships with abdominal obesity and endocrine, metabolic and hemodynamic abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Hill JO, Peters JC. Environmental contributions to the obesity epidemic. Science 1998;280: