VIII. Fajdigovi dnevi

Transcription

1 VIII. Fajdigovi dnevi DEPRESIJA IN KARDIOVASKULARNE BOLEZNI, BOLEČINA PRI BOLNIKIH Z RAKOM, DEJAVNIKI TVEGANJA ZA SRČNOŽILNE BOLEZNI, OSTEOPOROZA, NESPEČNOST, DEBELOST Zbornik predavanj Kranjska Gora, Uredniki: Janko Kersnik, Helena Turk, Aleksander Stepanović Generalni pokrovitelj Družinska medicina 2006, letnik 4, supplement 3 Ljubljana, oktober 2006

2 Spomini bolnice Marije Krevh na dr. Fajdiga Leta 1952 sem z družino prišla v Kranj. Takrat sem bila stara 26 let. Nastanili smo se v hiši dr. Fajdige. Imeli smo dve veliki sobi. S hodnikom smo bili povezani z njihovo družino. Gospod je bil visoke in suhe postave, precej všečnega videza in zelo dobrega srca. Sprejemal je vse bolnike, ki so potrkali na njegova vrata. Opravljal je tudi ginekološke preglede. Slika 1. Fajdigova hiša v starem Kranju, kjer je zdravnik živel in delal. Tako sem tudi jaz nekega dne zbolela. Ko sem opravila pregled, sem ga povprašala za plačilo. Pogledal me je in mi rekel:»saj še sama nimaš, pojdi in kupi kruh za otroke.«tako je bilo prvikrat, naslednjič pa je dejal:»tam je škatla in vrzi, kolikor misliš, da lahko daš.«več kot takratnih 5 dinarjev ni vzel nikoli. Če se prav spominjam, sem za takratnih 5 dinarjev lahko kupila dve veliki žemlji. Res je bil zdravnik, ki so ga imeli ljudje zelo radi. Izvrstne kreme, ki jih je sam izdeloval, so bile»božja mast«za razne kožne bolezni. Fajdigovo mazilo je bilo znano daleč naokoli. Lahko pa vam zaupam tudi anekdoto, ki sem jo slišala iz prijateljičinih ust: Prijateljica se je namenila na pregled k zdravniku. Vedela je, da bo opravila ginekološki pregled, zato se je vsa okopala in nadišavila. Prišla je dišeča kot vijolica k zdravniku, ki pa jo je že na vratih odslovil rekoč:»ženska naj diši po ženski, riba po ribi, se vidiva prihodnjič!«tudi otroci so ga imeli zelo radi, v žepu je vedno imel bonbone in niso se ga»bali«. Zelo je bil priljubljen in spoštovan, toliko se namreč spominjam iz tistih časov. Zapisala Jožica Krevh iii

3 iv

4 Kazalo KAZALO Jožica Krevh Spomini bolnice Marije Krevh na dr. Fajdiga iii Kazalo v Abecedni seznam avtorjev vi Program srečanja vii Depresija in kardiovaskularne bolezni 1 Mišo Šabovič Vpliv depresije na bolezni srca in ožilja 3 Jana Govc-Eržen Depresija in srčno žilne bolezni - pristop zdravnika družinske 8 medicine Dragica Zupan-Resman Zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih 16 Nove smernice pri zdravljenju rakave bolečine 23 Aleksander Stepanović Kaj je novega pri zdravljenju bolečine pri bolnikih z rakom? 25 Nevenka Krčevski- Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom 30 Skvarč Slavica Lahajnar Titracija in rotacija opioidov 41 Kombinacijsko zdravljenje dejavnikov tveganja za srčnožilne 47 bolezni Ksenija Tušek-Bunc Kako najlažje zmanjšati srčno-žilno tveganje 49 Pavel Poredoš Biološke osnove skupnega srčno-žilnega tveganja in možnosti 56 intervencij Irena Keber Pomen antagonistov aldosterona pri zdravljenju kroničnega srčnega 60 popuščanja Nove smernice pri zdravljenju hude osteoporoze 65 Marija Pfeifer Vpliv gibanja in prehrane na kosti 67 Janez Preželj Kako izbrati ustrezno zdravilo za zdravljenje osteoporoze 72 Maja Pavlin-Klemenc Osteoporoza praktični pristop 75 Nespečnost 83 Leja Dolenc-Grošelj Nespečnost 85 Mojca Mir, Janko Dileme pri zdravljenju nespečnosti v splošni ambulanti 91 Kersnik Debelost 99 Marija Pfeifer Debelost 101 Nataša Kern Delavnice zdravega hujšanja in njihova učinkovitost 107 Alojz Pleskovič Kirurško zdravljenje morbidne debelosti 117 Ivica Ziherl Usodni korak in moj življenjski dosežek 125 Proste teme 127 Vida Škrabanja Miselna in stvarna debelost - vpliv na zdravje in možnosti zdravljenja 129 Martin Toth Vpliv zdravnika družinske medicine na obvladovanje stroškov 135 Erika Faganel-Bavcon, Viktor Švigelj, Helena Turk, Janko Kersnik zdravstvenega zavarovanja Vloga zdravnika družinske medicine pri spremljanju bolnikov po preboleli spontano nastali subarahnoidni krvavitvi 144 v

5 Abecedni seznam avtorjev ABECEDNI SEZNAM AVTORJEV 1. Asist. dr. Leja Dolenc-Grošelj, dr. med., Klinični center Ljubljana, Inštitut za klinično nevrofiziologijo, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 2. Erika Faganel-Bavcon, dr. med., Zasebna ambulanta splošne medicine, Cesta Prekomorskih brigad 25, 5290 Šempeter pri Gorici. 3. Prim. Jana Govc-Eržen, dr. med., ZD Celje, ZP Vojnik, Keršova 1, 3212 Vojnik. 4. Prof. dr. Irena Keber, dr. med., Klinični center Ljubljana, Interna klinika, KO za žilne bolezni, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 5. Nataša Kern, dr. med., OZG OE ZD Kranj, ZP Preddvor, Preddvor 58, 4205 Preddvor. 6. Doc. dr. Janko Kersnik, dr. med., OZG OE ZD Jesenice, ZP Kranjska Gora, Koroška 2, 4280 Kranjska Gora. 7. Prim. mag. Nevenka Krčevski-Škvarč, dr. med., Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor. 8. Prim. Slavica Lahajnar, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška 2, 1000 Ljubljana. 9. Mojca Mir, štud. med., Medicinska fakulteta v Ljubljani, Katedra za družinsko medicino, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana. 10. Maja Pavlin-Klemenc, dr. med., ZD Nova Gorica, Rejčeva 4, 5000 Nova Gorica. 11. Doc. dr. Marija Pfeifer, dr. med., Klinični center Ljubljana, Interna klinika, KO za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 12. Prof. dr. Alojz Pleskovič, dr. med., Klinični center Ljubljana, Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 13. Prof. dr. Pavel Poredoš, dr. med., Klinični center Ljubljana, Interna klinika, KO za žilne bolezni, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 14. Prof. dr. Janez Preželj, dr. med., Klinični center Ljubljana, Interna klinika, KO za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 15. Asist. Aleksander Stepanović, dr. med., OZG OE ZD Kranj, Gosposvetska c. 10, 4000 Kranj. 16. Prof. dr. Mišo Šabovič, dr. med. Klinični center Ljubljana, Interna klinika, KO za žilne bolezni, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 17. Doc. dr. Vida Škrabanja, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Jamnikarjeva 101, 1000 Ljubljana. 18. Asist. mag. Viktor Švigelj, dr. med., Klinični center Ljubljana KO za nevrologijo, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 19. Dr. Martin Toth, dr. dent. med., Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, Miklošičeva 24, 1000 Ljubljana. 20. Asist. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med., Medicinska fakulteta v Ljubljani, Katedra za družinsko medicino, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana. 21. Helena Turk, dr. med., Medicinska fakulteta v Ljubljani, Katedra za družinsko medicino, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana. 22. Ivica Ziherl, bolnica, Klinični center Ljubljana, Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. vi

6 Program PROGRAM VIII. FAJDIGOVIH DNEVOV Petek, 20. oktober 8:00 Prihod in registracija 8:30 Otvoritev s kulturnim programom 1. sklop: Depresija in kardiovaskularne bolezni (moderatorica: Nataša Kern) 9:00 Mišo Šabovič Vpliv depresije na bolezni srca in ožilja 9:20 Jana Govc-Eržen Depresija in srčno žilne bolezni pristop zdravnika družinske medicine 9:40 Dragica Zupan-Resman Zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih 10:10 Ivona Kulašević Vloga antidepresivov v sekundarni preventivi kardiovaskularnih bolezni 10:20 Polona Pintar Zakaj izbrati ramipril? 10:30 Razprava 11:00 Odmor 2. sklop: Nove smernice pri zdravljenju rakave bolečine (moderator: Aleksander Stepanović) 11:30 Aleksander Stepanović Kaj je novega pri zdravljenju bolečine pri bolnikih z rakom? 11:50 Nevenka Krčevski- Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom Škvarč 12:10 Slavica Lahajnar Titracija in rotacija opioidov 12:30 Predavatelj naknadno Fentanil pri zdravljenju rakave bolečine 12:40 Razprava 13:00 Odmor s prigrizkom 3. sklop: Kombinacijsko zdravljenje dejavnikov tveganja za srčnožilne bolezni (moderatorica: Ksenija Tušek-Bunc) 14:00 Ksenija Tušek-Bunc Kako najlažje zmanjšati srčnožilno tveganje 14:20 Pavel Poredoš Biološke osnove skupnega srčnožilnega tveganja in možnosti intervencij 14:40 Irena Keber Pomen antagonistov aldosterona pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja 15:00 Feri Štivan Zdravila za zdravljenje srčnožilnih bolezni 15:10 Razprava 15:30 Odmor vii

7 Program 4. sklop: Nove smernice pri zdravljenju hude osteoporoze (moderator: Primož Kušar) 16:00 Marija Pfeifer Vpliv gibanja in prehrane na kosti 16:20 Janez Preželj Kako izbrati ustrezno zdravilo za zdravljenje osteoporoze 16:40 Maja Pavlin-Klemenc Osteoporoza praktični pristop 17:00 Tomaž Kocjan Teriparatid zdravilo, ki spodbudi tvorbo nove kosti 17:10 Razprava 17:45 Zaključek 1. dne 19:30 Svečana večerja s plesom Sobota, 21. oktober 5. sklop: Nespečnost (moderatorica: Katja Žerjav) 9:00 Leja Dolenc-Grošelj Nespečnost 9:20 Mojca Mir, Janko Dileme pri zdravljenju nespečnosti v splošni ambulanti Kersnik 9:40 Leja Dolenc-Grošelj Reševanje primerov bolnikov z nespečnostjo 10:00 Nina Puconja Zdravila za zdravljenje nespečnosti 10:10 Razprava 10:30 Odmor 6. sklop: Debelost (moderatorica: Renata Rajapakse) 11:00 Marija Pfeifer Debelost 11:20 Nataša Kern Delavnice zdravega hujšanja in njihova učinkovitost 11:40 Alojz Pleskovič Kirurško zdravljenje morbidne debelosti 12:00 Ivica Ziherl Usodni korak in moj življenjski dosežek predstavitev lastnega primera 12:10 Razprava 12:30 Zaključek 2. dne viii

8 Depresija in kardiovaskularne bolezni 1

9 2

10 Šabovič M. Vpliv depresije na bolezni srca in ožilja Vpliv depresije na bolezni srca in ožilja Mišo Šabovič 1 Uvod Koronarna bolezen je najpogostejši razlog umrljivosti v razvitem svetu. Že dolgo je znano, da na njen razvoj pomembno vplivajo psihosocialni dejavniki (1). Med njimi je depresija zanesljivo najpomembnejša. Depresija vpliva tako na nastanek in razvoj ateroskleroze kot na njene zaplete. Na voljo imamo dokaze predvsem za koronarno bolezen, verjetno pa enako velja tudi za ostale lokalizacije ateroskleroze. Ugotovili so, da depresija 1,5- do 2-krat zveča tveganje za razvoj koronarne bolezni pri zdravih ljudeh, medtem ko pri bolnikih z že prisotno koronarno boleznijo zveča tveganje za akutne koronarne dogodke in umrljivost za 2- do 3-krat (2, 3). Velja pravilo, da čim bolj je izrazita depresija, tem večji je njen vpliv na koronarno bolezen. Mehanizmi, preko katerih depresija vpliva na aterosklerozo oz. koronarno bolezen, še niso dokončno ugotovljeni. Možni so številni mehanizmi: prisotnost več klasičnih dejavnikov tveganja pri depresivnih bolnikih, nedosledno sodelovanje pri zdravljenju, prekomerna aktivacija trombocitov in koagulacije, endotelijska disfunkcija, prekomerna aktivacija avtonomnega živčevja ter prisotnost kroničnega blagega vnetja (2, 3). Že dejstvo, da je možnih toliko različnih razlag, kaže na to, da pravilnega odgovora še nimamo. Koronarna bolezen in depresija sta pogosti bolezenski stanji. Tako s koronarno boleznijo kot z depresijo se zdravniki pogosto srečujejo, napovedi za bližnjo prihodnost celo kažejo, da bosta bolezni še pogostejši. Zato je zanimivo, da sta bolezni med seboj tudi povezani. Pogosto imajo bolniki obe bolezenski stanji. Posebej pogosta je depresija pri bolnikih s koronarno boleznijo po srčnem infarktu ali pred operativnim posegom na koronarnem žilju. Nedvomno je dokazano, da depresija pospešuje razvoj ateroskleroze oz. koronarne bolezni, velja pa tudi obratno: ateroskleroza lahko vpliva na razvoj depresije (posebej akutni dogodki, kot je srčni infarkt). Nekatere raziskave pa celo kažejo, da bi bili lahko obe bolezenski stanji še bolj povezani, tako da bi imeli bolniki genetsko pogojeno povezano nagnjenje za ravoj ateroskleroze in depresije (2, 3). Trenutno sta v zvezi s povezavo med depresijo ter aterosklerozo najpomembnejši dve vprašanji, in sicer»bazično«vprašanje»kateri so mehanizmi, preko katerih vpliva depresija na aterosklerozo oz. koronarno bolezen?«in»klinično«vprašanje»ali zdravljenje depresije, predvsem zdravljenje s sodobnimi antidepresivi, zmanjša pojavnost in zaplete koronarne bolezni?«dokazi, da je depresija neodvisni dejavnik tveganja za razvoj ateroskleroze V več velikih opazovalnih raziskavah so ugotovili, da je depresija pri bolnikih s koronarno boleznijo mnogo pogostejša kot pri običajni populaciji. Ocenjujejo, da depresija različne stopnje prizadene od 4-7 % celotne populacije in približno 20 % bolnikov s koronarno boleznijo. Običajno na dejstvo, da ima depresijo kar eden izmed petih bolnikov s koronarno boleznijo, ne pomislimo (2, 3). Opazovalne raziskave, ki v bistvu ugotavljajo le pogostnost bolezenskih stanj, ne pa njihove morebitne povezave, ne morejo potrditi vzročne povezave med različnimi dejavniki, npr. med depresijo in koronarno boleznijo. To lahko dokažejo le prospektivne raziskave. V več prospektivnih raziskavah so spremljali in ugotavljali pojav koronarne bolezni pri bolnikih z depresijo, ki ob začetku raziskav niso imeli koronarne bolezni. Metaanaliza teh raziskav je nedvomno dokazala, da je razvoj koronarne bolezni pri bolnikih z depresijo pogostejši kot v ostali populaciji, in nedvomno potrdila, da je depresija samostojen, neodvisen dejavnik tveganja za razvoj koronarne bolezni. Raziskave so potrdile tudi, da tem hujša je depresija, tem večje je tveganje za razvoj 1 Prof. dr. Mišo Šabovič, dr. med. Klinični center Ljubljana, Interna klinika, KO za žilne bolezni, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 3

11 Šabovič M. Vpliv depresije na bolezni srca in ožilja koronarne bolezni. Tudi pri bolnikih z že prisotno koronarno boleznijo in depresijo so bile opravljene prospektivne raziskave. Ugotovili so, da so bolniki s stabilno koronarno boleznijo pogosteje doživeli koronarne dogodke (akutni koronarni sindrom) in imeli večjo umrljivost. Še bolj izrazita je bila povezava med depresijo in koronarnimi zapleti ter umrljivostjo pri bolnikih po akutnem miokardnem infarktu. Skupna analiza kaže, da depresija za 1,5- do 2,5-krat zveča verjetnost za razvoj koronarne bolezni in za 2- do 3- krat zveča tveganje za koronarne dogodke pri bolnikih, ki že imajo koronarno bolezen. Zaključimo lahko, da je nedvomno dokazano, da depresija je pomemben in neodvisen dejavnik tveganja za razvoj koronarne bolezni ter koronarne dogodke in posledično zveča koronarno obolevnost ter umrljivost (2, 3). Patofiziološki mehanizmi, preko katerih depresija vpliva na aterosklerozo oz. koronarno bolezen Kateri so mehanizmi, preko katerih depresija vpliva na aterosklerozo oz. koronarno bolezen še ni dokončno ugotovljeno. Možni so številni mehanizmi: od prisotnosti več klasičnih dejavnikov tveganja pri depresivnih bolnikih in nedoslednega sodelovanja pri zdravljenju do prekomerne aktivacije trombocitov, koagulacije, endotelijske disfunkcije in prekomerne aktivacije avtonomnega živčevja ter prisotnosti kroničnega blagega vnetja. Pomembno je poudariti, da depresija na eni strani pospeši nastanek ateroskleroze oz. koronarne bolezni, po drugi strani pa zveča pogostost zapletov. Mehanizmi, ki so vpleteni v razvoj ateroskleroze in v razvoj zapletov (ki so običajno povezani z razpoko aterosklerotične lehe), niso popolnoma enaki. Mehanizmi, preko katerih deluje depresija, bi morali delovati tako na sam razvoj aterosleroze kot na njene zaplete. Prisotnosti več klasičnih dejavnikov tveganja Bolniki z depresijo imajo pogosteje kot ostala populacija prisotne tudi druge klasične dejavnike tveganja. Pogosto imajo povečano telesno maso in metabolični sindrom, fizično so manj aktivni. Depresivni bolniki tudi pogosteje kadijo. Vendar tudi če upoštevamo večjo pogostnost omenjenih klasičnih dejavnikov tveganja, sta koronarna obolevnost in umrljivost pri depresivnih bolnikih večji, kot bi pričakovali le na njihovi osnovi (4). Nedosledno sodelovanje pri zdravljenju Depresivni bolniki, posebej tisti, ki niso zdravljeni, so slabše motivirani za zdravljenje. Zdravil ne jemljejo, kot jim je bilo predpisano. Redko in s težavami spremenijo način življenja ter sprejmejo zdrav način življenja in opustijo škodljive razvade (5). Prekomerna aktivacija trombocitov Pri ljudeh z depresijo naj bi se trombociti lažje in hitreje aktivirali. V več raziskavah so potrdili, da so trombociti pri bolnikih z depresijo prekomerno aktivirani. V krvi bolnikov z depresijo so namreč ugotovili večje vrednosti beta-trombomodulina in trombocitnega faktorja 4, ki se oba sproščata iz aktiviranih trombocitov. Zvečana reaktivnost je najverjetneje posledica zvečane reaktivnosti na serotonin zaradi povečanega izražanja serotoninskih receptorjev 2A in zvečanim intracelularnim odgovorom ob aktivaciji serotoninskih receptorjev. Prekomerno aktivni trombociti se ob aterosklerotični lehi, posebej, če je le-ta poškodovana, hitreje in neustrezno aktivirajo, kar ima lahko za posledico destabilizacijo aterosklerotičnega plaka in nastanek tromba na aterosklerotični lehi, kar se v klinični praksi kaže kot akutni koronarni sindrom. Seveda pa je razlika v aktivnosti trombocitov med bolniki z depresijo in zdravimi bolniki relativno majhna (6,7).»Pro-koagulantno«stanje Enako kot povečana aktivnost trombocitov, povečano nagnjenje k strjevanju krvi pomembno vpliva na zvečano možnost razvoja tromboze na mestu poškodbe aterosklerotične lehe. V več raziskavah so ugotovili zvečano vsebnost nekaterih dejavnikov, ki vplivajo na zvečano strjevanje krvi, kot so: fibrinogen, D-dimer, von Willebrand-ov antigen, antigen tkivnega aktivatorja plazminogena in faktor VII. V bolj natančnih analizah so 4

12 Šabovič M. Vpliv depresije na bolezni srca in ožilja ugotovili, da so omenjeni dejavniki predvsem povezani s prisotnosjo drugih dejavnikov tveganja za aterosklerozo, a ne toliko z depresijo (8). Endotelijska disfunkcija Pri depresivnih bolnikih so ugotovili tudi bolj izrazito endotelijsko disfunkcijo. Endotelijska disfunkcija oz. motnja v delovanju endotelija je ena izmed prvih funkcionalnih okvar v procesu ateroskleroze. Endotelijska disfunkcija je neposredno udeležena tudi pri akutnem koronarnem sindromu. Osnovna motnja pri endotelijski disfunkciji je v sintezi dušikovega oksida, ki zagotavlja ustrezno delovenje endotelija. Kako naj bi depresija vplivala na sintezo dušikovega oksida, še ni jasno, možno je, da gre za neposreden vpliv, bolj verjetno pa za posreden vpliv preko drugih dejavnikov (npr. vnetja) (9). Motnje avtonomne aktivnosti Pri depresivnih bolnikih so ugotovili zmanjšano variabilnost srčnega ritma, povečano aktivnost smpatičnega in zmanjšano aktivnost parasimpatičnega sistema. Motnje variabilnosti srčnega ritma so znan napovednik koronarnih zapletov, predvsem po srčnem infarktu (10). Kronično vnetje Številne raziskave so pokazale, da so pri depresivnih bolnikih prisotni kazalci vnetja. Tako so npr. ugotovili zvečane vsebnosti C-reaktivnega proteina in interlevkina 6 (IL-6). Vsebnost obeh kazalcev vnetja je v premem sorazmerju s stopnjo depresije. Tudi pri bolnikih z že prisotno koronarno boleznijo so izmerili zvečane vrednosti kazalcev vnetja IL-1, IL-6 in topne intracelularne adhezijske molekule-1. Sistemsko blago vnetje (kot je prisotno pri depresiji) vedno bolj pridobiva na pomenu za razvoj koronarne bolezni. Znano je, da je pri bolnikih z boleznimi, ki povzroče kronična vnetja, ateroskleroza bolj pogosta, enako tudi koronarni dogodki. V razvoju ateroskleroze ima namreč izjemno pomembno vlogo vnetje v arterijski steni. Vnetje oz. vnetne celice in citokini, ki so prisotni v krvi, lahko prestopijo v arterijsko steno na mestu, kjer je leta poškodovana. Vnetne celice in citokini nato pospešijo vnetni proces v steni ter tako pospešijo razvoj tako ateroskleroze kot tudi njenih zapletov (11, 12). Analiza pomena vseh dejavnikov Poglobljena analiza dejavnikov, ki lahko vplivajo na razvoj atersokleroze in koronarne bolezni pri bolnikih z depresijo kaže, da sta najbolj verjetno najpomembnejša dejavnika kronično vnetje ter prekomerna aktivacija trombocitov (2, 3). Te domneve bo potrebno še potrditi v kliničnih raziskavah. Najbolj verjetno razlago povezav med depresijo, zdravljenjem depresije oz. antidepresivi in koronarno boleznijo prikazuje slika 1 (3). Vpliv zdravljenja depresije na koronarno bolezen Nefarmakološko zdravljenje Nefarmakološko zdravljenje (kognitivna in vedenjska terapija) so proučevali v nekaj raziskavah. Najbolj znana je velika randomizirana raziskava ENRICHD (vključenih je bilo 2481 bolnikov po srčnem infarktu, ki so imeli različno izraženo depresijo), v kateri so proučevali vpliv kognitivno-vedenjske terapije na pogostost koronarnih dogodkov. Raziskava je trajala šest mesecev. V skupini, ki je bila obravnavana s kognitivno-vedenjsko terapijo (in po potrebi z antidepresivi), ni bilo razlik v pojavnosti koronarnih dogodkov (13). Farmakološko zdravljenje V farmakoloških raziskavah so proučevali učinek novejših antidepresivov (inibitorji privzema serotonina in inhibitorji privzema serotonina ter noradrenalina), medtem ko starejših antidepresivov, kot so npr. triciklični antidepresivi, zaradi že znanih kardiovaskularnih učinkov niso uporabljali. Opravljenih je bilo nekaj majhnih randomiziranih raziskav, v katerih so proučevali različne inhibitorje privzema serotonina. Najbolj znana je večja randomizirana raziskava SADHART (Sertraline Antideppresant Heart Attack Randomized Trial). 5

13 Šabovič M. Vpliv depresije na bolezni srca in ožilja Slika 1. Znane in hipotetične povezave med depresijo, antidepresivi in koronarnimi dogodki (prirejeno po referenci 3). V raziskavo SADHART so vključili 369 bolnikov po srčnem infarktu ali nestabilni angini pektoris, ki so imeli depresijo. Bolniki so bili randomizirani v skupino, ki je dobivala sertralin, ali v kontrolno skupino. Tudi v tej raziskavi niso dokazali zmanjšanja koronarnih dogodkov, potrdili pa so varnost inhibitorjev privzema serotonina in njihovo učinkovitost v zdravljenju depresije pri bolnikih s koronarno boleznijo (14). V dosedanje raziskave je bilo vključenih premalo bolnikov, da bi lahko dokazali učinek na koronarne dogodke. Če bi hoteli dokazati, da antidepresivi zmanjšajo umrljivost po srčnem infarktu pri bolnikih, ki imajo ali razvijejo depresijo, bi pri predvideni pogostosti depresije 20 % potrebovali vzorec 700 bolnikov, da bi bila razlika statistično pomembna (80 % moč raziskave, p < 0,05). Žal so v vse omenjene raziskave vključili manj bolnikov. Nekaj raziskav, ki so zasnovane tako, da imajo dovolj veliko napovedno moč za proučevanje koronarnih dogodkov, še poteka. Ena izmed teh raziskav je MIND-IT, v kateri proučujejo mirtazapin, novi inhibitor prevzema serotonina in nonadrenalina (15). Večina raziskovalcev se strinja, da zdravljenje depresije z novejšimi antidepresivi zmajša pogostost koronarnih dogodkov (vsaj pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu), vendar do sedaj še nimamo na voljo rezultatov iz raziskav, ki bi v skladu z medicino, zasnovano na dokazih, to predpostavko potrdilo. Pleotropni učinki antidepresivov Zdi se, da imajo enako kot npr. statini, tudi antideperesivi pleotropne učinke. Pleotropni učinki antidepresivov naj bi bili usmerjeni v biološke mediatorje, vpletene v razvoj ateroskleroze in njenih zapletov oz. koronarne bolezni ter njenih zapletov. Tako so npr. ugotovili, da inhibitorji privzema serotonina zmanjšajo povečano reaktivnost trombocitov pri bolnikih s koronarno boleznijo in z depresijo (16). Prav tako zmanjšajo trombocitno aktivnost tudi pri koronarnih bolnikih, ki nimajo depresije. Inhibitorji privzema serotonina zmanjšajo vsebnost nekaterih mediatorjev vnetja v krvi (17). Verjetno so pleotropni učinki različno izraziti pri različnih sodobnih antidepresivih. Primerjalnih raziskav, žal, še nimamo, predvsem pa potrebujemo še dodatne raziskave, ki bodo bolj natančno proučile pleotropne učinke antidepresivov. 6

14 Šabovič M. Vpliv depresije na bolezni srca in ožilja Sklep Depresija postaja vedno bolj prepoznan dejavnik tveganja za razvoj ateroskleroze oz. koronarne bolezni. Depresija za približno 1,5- do 3-krat zveča koronarno obolevnost in umrljivost pri bolnikih, ki še nimajo koronarne bolezni, kot tudi pri bolnikih, ki že imajo koronarno aterosklerozo. Najverjetnejša mehanizma, preko katerih depresija vpliva na aterosklerozo, sta zvečana aktivnost trombocitov in vnetje. Zdravljenje s sodobnimi antidepresivi je pri bolnikih s koronarno boleznijo varno in učinkovito. Trenutno pa še nimamo popolnoma zanesljivih dokazov, da zdravljenje s sodobnimi antidepresivi zmajša koronarno obolevnost in umrljivost, vendar pa se to zdi zelo verjetno. Raziskave, ki bodo to predvidevanje verjetno dokončno potrdile, že potekajo. Ker je depresija zelo pogosta, jo moramo aktivno iskati in zdraviti pri bolnikih s koronarno boleznijo ter z drugimi oblikami ateroskleroze. Literatura: 1. Rozanski A, Blumenhal JA, Kaplan J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy. Circulation 1999; 99: Lett HS, Blumenthal JA, Babyak MA, et al. Depression as a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms, and treatment. Psychosomatic Medicine 2004; 66: Shimbo D, Davidson KW, Haas DC, et al. Negative impact of depression on outcomes in patients with coronary artery disease: mechanisms, treatment considerations, and future directions. J Thromb Haemost 2005; 3: Vieweg WV, Julius DA, Fernandez A, et al. Treatment of depression in patients with coronary heart disease. Am J Med 2006; 119: DiMatteo MR, Lepper HS, Croghan TW. Depression is a risk factor for noncompliance with medical tratment: meta-analysis of the effects of anxiety and depression on patient adherence. Arch Intern Med 2000; 160: Bruce D, Musselman DL. Depression, alterations in platelet function, and ischemic heart disease. Psychosom Med 2005; 67: Nemeroff CB, Musselma DL. Are platelets the link between depression and ischemic heart disease? Am Heart J 2000; 140: Van Kanel R, Mills PJ, Fainman C, Dimsdale JE. Effects of psychological stress and psychiatric disorders on blood coagulation and fibrinolysis: a biobehavioral pathway to coronary artery disease? Psychosom Med 2001; 63: Rajagopolan S, Brook R, Rubenfire M, et al. Abnormal brachial artery flow-mediated vasodilatation in young adults with major depression. Am J Cardiol 2001; 88: Carney RM, Saunders RD, Freeland KE, et al. Association of depression with reduced heart rate variability in coronary artery disease. Am J Cardiol 1995; 76: Miller GE, Stetler CA, Carney RM, et al. Clinical depression and inflammatory risk markers for coronary heart disease. Am J Cardiol 2002; 90: Appels A, Bar FW, Bar J, et al. Inflammation, depressive symptomatology, and coronary artery disease. Psychoneuroendocrinology 2004; 29: Berkman LF, Blumnethal J, Burg M, et al. Effects of trating depression and low perceived social support on clinical events after myocardial infarction: the Enhancing Recovery in Coronary Heart Diseae patients (ENRICHD) Randomized Trial. JAMA 2003; 289: Glassman AH, O Connor CM, Califf RM, et al. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA 2002; 288: Van den Brink RH, van Melle JP, Honig A, et al. Treatment of depression after myocardial infarction and the effects on cardiac prognosis and quality of life: rationale and outline of the Myocardial Infarction and Depression-Intervention Trial (MIND-IT). Am Heart J 2002; 144: Von Kanel R. Platelet hyperreactivity in clinical depression and the beneficial effect of antidepressant drug treatment: how strong is the evidence. Acta Psychiatr Scand 2004; 110: Maes M. The immunoregulatory effects of antidepressants. Hum Psychopharmacol 2001; 16:

15 Govc-Eržen J. Depresija in srčnožilne bolezni pristop zdravnika družinske medicine Depresija in srčnožilne bolezni pristop zdravnika družinske medicine Jana Govc-Eržen 1 Uvod Z motnjami razpoloženja se ljudje srečujejo v vsakdanjem življenju. Razpoloženje čez dan niha; lahko se spreminja od žalosti k veselju in spet nazaj v žalost. Dokler so motnje blage in jih ljudje lahko obvladujejo ter nadzorujejo, ne vplivajo na vsakdanje dejavnosti, na sposobnost za normalno opravljanje dela, na medosebne odnose in na zdravje. Zmanjšanje učinkovitosti mehanizmov za obvladovanje razpoloženja lahko vodi v bolezen. Duševno zdravje je za vsakega posameznika izjemna vrednota. Porušeno duševno ravnovesje namreč vpliva tudi na telesno zdravje. Najbolj razširjeni motnji duševnega ravnovesja sta depresija in anksioznost. Od bolnikov, ki se zglasijo v splošni ambulanti, jih v povprečju 35 % trpi za eno izmed oblik depresije, od tega jih ima 10 % hudo depresijo (1). Delež hude depresije pri bolnikih, ki obiskujejo zdravnika družinske medicine, je 2- do 3-krat večji kot v splošni populaciji, saj se depresivni bolniki zaradi zdravstvenih težav pogosteje obračajo na zdravnika družinske medicine (2). Stopnja razširjenosti hude oblike depresije v osnovnem zdravstvenem varstvu je po različnih raziskavah ocenjena na 2 do 16 % oz. na 9 do 20 % za vse oblike depresivnih motenj razpoloženja (3, 4). Pričakovati je, da bodo do leta 2020 motnje razpoloženja postale drugi glavni zdravstveni problem, ki posameznika vodi v onesposobljenost, takoj za srčnožilnimi boleznimi (5). Kljub izrednemu napredku pri raziskavah vzrokov in zdravljenja depresivnih motenj je ta bolezen še vedno prepogosto neodkrita in neustrezno zdravljena. Znakov depresije svojci pogosto ne opazijo, žal jih ne prepoznajo niti družinski zdravniki in kardiologi. Znake depresije pogosto zamenjajo za znake telesne bolezni. Samo dobro poučeni zdravstveni strokovnjaki bodo prepoznali znake depresije pri bolnikih s srčnimi boleznimi in bolezen pravočasno ter ustrezno zdravili. Izsledki številnih raziskav kažejo, da je depresija pomemben in neodvisen dejavnik tveganja za razvoj miokardnega infarkta, pomembno pa vpliva tudi na stopnjo umrljivosti pri bolnikih po miokardnem infarktu (6). Depresivni bolniki imajo bolj izražene številne dejavnike tveganja za nastanek srčnožilnih bolezni, kot so: kajenje, tvegano uživanje alkoholnih pijač in telesna neaktivnost. Kakovost življenja in depresija pomembno vplivata na izid bolezni pri bolnikih z miokardnim infarktom. Depresija pomembno vpliva na slabšanje kakovosti življenja teh bolnikov (7). Številni znaki, ki so značilni za depresijo, še dodatno povečajo zbolevanje zaradi srčnožilnih bolezni (brezvoljnost, depresivno razpoloženje, samomorilnost, izguba apetita). Več kot 20 % bolnikov, ki so preživeli miokardni infarkt, razvije v nekaj tednih po akutnem dogodku hudo obliko depresije. Nadaljnjih 25 % bolnikov pa se po prebolelem miokardnem infarktu sooči z blago obliko depresije ali z distimijo (8). Bolniki z depresijo, ki so preboleli miokardni infarkt, umirajo pogosteje kot bolniki, ki depresije nimajo. Bolniki z depresijo se namreč praviloma ne držijo zdravnikovih navodil. Zanje je zato značilno nesodelovanje pri zdravljenju in odklanjanje predpisane terapije, tudi tiste za zdravljenje srčnožilnih bolezni. 1 Prim. Jana Govc-Eržen, dr. med., ZD Celje, ZP Vojnik, Keršova 1, 3212 Vojnik. 8

16 Govc-Eržen J. Depresija in srčnožilne bolezni pristop zdravnika družinske medicine Razvrstitev depresije in anksioznosti Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih težav za statistične namene (MKB-10) razlikuje med spodaj navedenimi oblikami depresije in anksioznosti. Depresija Depresija je v MKB-10 uvrščena med motnje razpoloženja v poglavjih od F 30 do F 39. Motnje razpoloženja so opredeljene kot motnje spremembe afekta ali razpoloženja v depresijo ali v privzdignjenost. Posamezne kategorije se znotraj omenjene klasifikacije ločijo po svoji povezanosti z maničnimi razpoloženjskimi motnjami in glede na enkratno ali ponavljajočo se klinično sliko. Mednarodna klasifikacija bolezni (MKB-10) depresivnih bolezni ne deli več na endogene, nevrotske in reaktivne depresije, pač pa pozna depresivne epizode različne intenzitete. Depresivna epizoda (F 32) Diagnozo depresivne epizode postavi zdravnik takrat, ko se depresivno stanje pojavi prvič in ko so izraženi vsi znaki ter simptomi, ki depresivno motnjo opredeljujejo. Epizoda mora trajati najmanj dva tedna. Glede na intenzivnost izraženosti posameznih znakov in simptomov je depresivna epizoda lahko blaga, zmerna ali huda. V to skupino spadajo še atipične oblike depresije, posamezne epizode larvirane depresije in neopredeljene depresivne motnje, ki jih ne moremo razvrstiti v nobeno od omenjenih kategorij. Ponavljajoča se depresivna motnja (F 33) V tem primeru gre za ponavljajoče se epizode depresivnega razpoloženja brez pridruženih epizod hipomanije in manije. Motnje lahko trajajo več mesecev, remisije pa so različno dolge. V času remisije je lahko bolnikovo razpoloženje popolnoma ustrezno. Glede na intenzivnost izraženosti posameznih znakov in simptomov je depresivna epizoda lahko blaga, zmerna ali huda. Huda depresivna epizoda se pojavi v obliki s psihotičnimi simptomi ali brez njih. Trajne razpoloženjske (afektivne) motnje (F 34) Za trajne afektivne motnje so značilne trajne, nihajoče motnje razpoloženja. Posamezne epizode pa niso tako izrazite, da bi lahko bile označene kot hipomanične, manične ali depresivne. V to skupino spadata ciklotimija, za katero je značilna trajna nestanovitnost razpoloženja, in distimija, za katero je značilno kronično slabo razpoloženje. Med trajne razploženjske (afektivne) motnje pa spadajo še slike depresivne nevroze, depresivne osebnostne motnje, nevrotske depresije in trajno anksiozne depresije. Druge razpoloženjske (afektivne) motnje (F 38) V to kategorijo so vključene vse preostale razpoloženjske motnje, ki niso dovolj hude in ne trajajo dovolj dolgo, da bi jih lahko uvrstili v katero izmed kategorij od F 30 do F 34. Anksioznost Anksioznost je v MKB-10 uvrščena med nevrotske, stresne in somatoformne motnje v poglavjih od F 40 do F 48. Najpogostejša motnja, s katero se srečujejo zdravniki splošne medicine, je generalizirana anksiozna motnja. Fobične anksiozne motnje (F 40) Fobične anksiozne motnje so izzvane z določenimi okoliščinami, ki same po sebi niso nevarne. Bolnik se jim skuša izogniti, ob tem pa doživlja različne simptome, kot so palpitacije, strah pred omedlevico in smrtjo. Fobična anksioznost in depresija se pogosto pojavljata skupaj. V to skupino spadajo agorafobija, socialne fobije in specifične fobije (strah pred pajki, kačami, višino, zaprtimi prostori). 9

17 Govc-Eržen J. Depresija in srčnožilne bolezni pristop zdravnika družinske medicine Druge anksiozne motnje (F 41) Med druge anksiozne motnje spadajo motnje, pri katerih je glavni simptom manifestacija bojazni. Pridruženi so lahko tudi depresivni, obsesivni in fobični simptomi, ki pa so manj izraziti. V to skupino spadajo panične motnje (F 41.0), generalizirana anksiozna motnja (F 41.1), mešana anksiozna motnja in depresivna motnja (F 41.2). Za generalizirano anksiozno motnjo je značilno, da je generalizirana in trajna ter ni vezana na kakšno posebno okoliščino, je»prosto lebdeča«. Bolniki se pritožujejo nad tresenjem, nervoznostjo, mišično napetostjo, omotico, palpitacijami in neugodjem v epigastriju. Znaki in simptomi depresije ter anksioznosti Znaki depresije Depresija je pogosta motnja čustvovanja. Zanjo so značilni številni znaki in simptomi, ki so glede na obliko depresivne motnje bolj ali manj izraženi. Pri bolniku z depresijo se najpogosteje pojavljajo: žalost, obup, izguba ali zmanjšanje zanimanja za tiste dejavnosti, ki so mu bile pred tem v veselje, tudi za spolnost. Pojavljajo se spremembe apetita ali telesne mase, motnje spanja in psihomotorični nemir, občutek nemoči ter krivde, motnje mišljenja in koncentracije, težave pri odločanju ter razmišljanje o smrti in samomorilne misli. O depresiji govorimo takrat, ko so njeni znaki in simptomi prisotni večino dni v najmanj dveh zaporednih tednih. Takšno stanje bistveno vpliva na posameznikov odziv v socialnem okolju in na njegovo delovanje ter aktivnost v zvezi z delom oz. drugimi aktivnostmi. Poleg znakov in simptomov s področja čustvovanja se pri depresiji pojavljajo tudi številni telesni znaki in simptomi, kot so: utrujenost, motnje spanja, glavobol, psihomotorične spremembe, prebavne motnje, motnje apetita in različne telesne bolečine (9). Ugotovitve angleške raziskave kažejo, da ima kar 69 % bolnikov z depresijo hkrati prisotne tudi telesne znake in simptome (10). Zaradi njih se najpogosteje pritožujejo določene skupine bolnikov z depresijo, kot so: nosečnice, starostniki, bolniki s sočasnimi organskimi boleznimi in zaporniki (11). Zdravniki družinske medicine bolnika z depresijo pogosto ne prepoznajo. To pomembno vpliva na pogostost obiskov v splošni ambulanti in na povečanje stroškov zdravljenja (12). Raziskave kažejo, da družinski zdravniki ne prepoznajo simptomov depresije pri 30 do 50 % bolnikov s to boleznijo (13). V Sloveniji so podatki ugodnejši. Raziskava med slovenskimi družinskimi zdravniki je namreč pokazala, da je stopnja prepoznavanja bolnika z depresijo razmeroma visoka, saj znaša 61,2 % (14). Družinski zdravniki najpogosteje spregledajo depresijo pri bolnikih, starejših od 65 let, pri moških, pri poročenih, pri starejših bolnikih in pri bolnikih s hudo telesno okvaro (15). Znaki anksioznosti Anksioznost je neprijetno čustveno stanje, za katerega so značilni zaskrbljenost in neprijetni telesni znaki. Vsak človek se v svojem življenju velikokrat sreča z anksioznostjo. V dani situaciji je namreč normalen čustveni, vedenjski in fiziološki odziv posameznika na stres. Dokler je stopnja anksioznosti primerna in povezana z razumnim vzrokom ter dokler traja ravno prav dolgo, jo smatramo kot običajno obrambno aktivnost posameznika pred nevarnostjo. Za anksiozne motnje so značilni številni telesni simptomi in znaki, zaradi katerih se bolniki oglašajo pri družinskih zdravnikih v prepričanju, da so telesno bolni: spremembe v ritmu dihanja, razbijanje srca, bolečina v prsih, vrtoglavica, motnje ravnotežja, bolečine v trebuhu, motnje v spolnosti, bolečine v mišicah, sklepih, glavobol, tremor, potenje in parestezije, ki jih spremljajo psihološki simptomi, kot so: zaskrbljenost, različne bojazni, občutek negotovosti, nemir, nemoč in utrujenost. 10

18 Govc-Eržen J. Depresija in srčnožilne bolezni pristop zdravnika družinske medicine Anksiozne motnje so najpogostejše duševne motnje, s katerimi se srečujejo zdravniki družinske medicine. Kljub temu, pa manj kot 30 % bolnikov poišče pomoč zaradi njih. Generalizirana anksiozna motnja ima kroničen potek in predstavlja pomembno breme za posameznika in družbo (tabela 1) (16). Vzroki in napovedni dejavniki za nastanek depresije Vzrokov za nastanek depresije je več. Med sabo se prepletajo biološki, psihološki in socialni dejavniki. Pri nastanku depresije igrajo pomembno vlogo tudi nekateri sprožilni dejavniki in dejavniki okolja. Najbolj poznani dejavniki tveganja za razvoj depresije so genetski dejavniki in predhodne epizode depresivnih motenj. Če ima eden od staršev izraženo motnjo razpoloženja, potem je tveganje, da jo bo imel tudi otrok %; če imata motnjo razpoloženja oba starša, se tveganje podvoji (18). Tabela 1. Diagnoza generalizirane anksiozne motnje (17). Značilnosti generalizirane anksiozne motnje trajanje simptomov > 6 mesecev motnje spanja napetost v mišicah, tremor, nemir hiperaktivnost avtonomnega živčnega sistema: potenje, tahikardija, bolečine v žlički pridruženost drugim psihiatričnim boleznim: depresija, shizofrenija izključitev telesnih motenj: zloraba kofeina, drog in alkohola, tirotoksikoza, hipoglikemija, feokromocitom, karcinoidni sindrom, bolezni srčnih zaklopk, motnje srčnega ritma Množičnost znakov, simptomov, napovednih dejavnikov in prepletenost s sprožilnimi dejavniki ter z biološkimi, psihološkimi in socialnimi vzroki - vse to zahteva od zdravnika družinske medicine dobro poznavanje problema depresije. Prepoznavanje, pravočasna diagnoza in pravočasno zdravljenje motenj razpoloženja so ključnega pomena tudi pri zmanjševanju stopnje samomorilnosti, ki je v naši državi izjemno visoka. Leta 1999 je v Sloveniji uspešno storilo samomor 590 oseb. Moški se odločijo za samomor 2- do 3-krat pogosteje kot ženske. Število samomorov je pri moških največje v starosti od 45 do 49 let, pri ženskah pa v starosti od 55 do 59 let. Obremenjenost s samomorom je največja v severovzhodnih regijah Slovenije (19). Na razvoj depresije vplivajo stresni dogodki v življenju posameznika, ki lahko inducirajo razvoj bolezni (20). Travmatični dogodki, kot so smrt v družini, ločitev ali izguba službe, so najpogostejši negativni stresni dogodki, ki vodijo v razvoj depresije. Prav tako lahko v depresijo vodijo pozitivni stresni dogodki, kot so selitev, poroka ali nastop nove službe. Pri nekaterih ljudeh se razvije depresija, če so izpostavljeni kroničnemu stresu, ki ga predstavljajo dolgotrajne obremenitve: delo preko polnega delovnega časa, delovne obremenitve v službi in doma, prevzemanje delovnih obveznosti, za katere posameznik ni dovolj usposobljen, nesrečen zakon, stalni konflikti v družini, življenje v odklonilnem okolju in osamljenost. Tudi nekatera obdobja v življenju posameznika so pomembni napovedni dejavniki za depresijo, npr. obdobje pozne adolescence, ko se mladostnik odseli od doma in je prepuščen samemu sebi, in obdobje zrelih let, ko se otroci odselijo od doma, posameznik pa se ukvarja z vprašanjem, kaj mu je v življenju še preostalo. Naslednje krizno obdobje je obdobje, ko se oseba upokoji, je osamljena in se sooča s finančnimi težavami. Pomanjkanje osnovnih sredstev za preživetje, ki je lahko pridruženo izgubi službe, je v vsakem življenjskem obdobju pomemben stres, ki lahko vodi v depresijo. 11

19 Govc-Eržen J. Depresija in srčnožilne bolezni pristop zdravnika družinske medicine Verjetnost, da bo oseba razvila depresivno motnjo, je povezana še s številnimi drugimi dejavniki tveganja. Eden izmed pomembnih dejavnikov je tudi spol. Ugotovitve raziskav namreč kažejo, da ženske dvakrat pogosteje zbolijo za depresijo kot moški (21). Za postavljanje diagnoze depresije veljajo za oba spola enaka merila, vendar je pri ženskah nastop in potek bolezni drugačen. Za ženske je bolj značilno sezonsko pojavljanje bolezni (22). Prav tako se pri ženskah pogosteje pojavljajo neznačilni simptomi, kot so pretirana zaspanost, pridobivanje telesne mase, prenajedanje, občutek težkih nog in rok. Pri ženskah so pogosteje pridruženi simptomi anksioznosti, panične motnje, fobije in značilnosti odvisnosti. Zanje je značilna tudi večja incidenca hipotireoze, ki prav tako lahko povzroči depresijo (23). Pri moških je depresija pogosteje povezana z zlorabo alkohola in psihoaktivnih substanc ter z nezaposlenostjo (24). Napovedni dejavniki za razvoj depresije se pri ženskah nekoliko razlikujejo od tistih, ki so značilni za moške. Najpogostejši napovedni dejavniki za depresijo pri ženskah so: družinska obremenjenost z motnjami razpoloženja, osebna anamneza motenj razpoloženja v zgodnjem reproduktivnem obdobju, izguba staršev pred 10. letom starosti, telesna in/ali spolna zloraba v otroškem obdobju, jemanje oralnih kontracepcijskih sredstev, zlasti tistih z visoko vsebnostjo progesterona, jemanje spodbujevalcev gonadotropina za zdravljenje neplodnosti, izpostavljenost psihosocialnim stresorjem (npr. izguba službe), izguba socialne podpore ali grožnja z njeno izgubo (24). Diagnostična merila za postavitev diagnoze depresije so za oba spola enaka (tabela 2). Tabela 2. Diagnostična merila za depresijo* (25). Psihološki dejavniki depresivno razpoloženje in/ali upad zanimanja in/ali veselja do dejavnosti, vključno s spolnostjo občutki krivde, brezupnosti in ničvrednosti razmišljanje o samomoru (ponavljajoče) Telesni dejavniki motnje spanja (insomnija ali hipersomnija) spremembe apetita/telesne mase težave s pozornostjo/koncentracijo padec energije in nerazložljiva utrujenost psihomotorična upočasnjenost ali nemir Za postavitev diagnoze depresije mora biti vsaj dva tedna prisoten vsaj eden od prvih dveh psiholoških dejavnikov ter štirje od preostalih psiholoških in telesnih simptomov. Simptomi so izraženi zaradi značilnega poslabšanja delovanja na socialnem, delovnem ali šolskem področju. Samoocenjevalna lestvica za ugotavljanje depresije V pomanjkanju časa za obravnavo bolnika z motnjami razpoloženja so zdravniku družinske medicine lahko v pomoč številna orodja, s katerimi z večjo zanesljivostjo ugotovi bolezensko dogajanje pri bolniku v smislu depresije. Za enostavno orodje pri presejanju zadostujeta dve enostavni vprašanji, ki naj jih zdravnik bolniku zastavi sam: 1. Ali ste bili v preteklih mesecih pogosto žalostni, potrti, brezvoljni? 2. Ali ste v preteklih mesecih izgubili veselje in zanimanje za večino vsakodnevnih dejavnosti? Ti dve preprosto zastavljeni vprašanji, ki zdravniku ne vzameta veliko časa, imata visoko stopnjo senzitivnosti (97 %) in specifičnosti (67 %) (26). Če bolnik na eno od vprašanj odgovori z da, potem lahko zdravnik nadaljuje presejanje z vprašalnikom PHQ-9, ki je samoocenjevalna lestvica. Bolnik jo lahko izpolni doma in jo ob naslednjem obisku prinese v ambulanto. Ob naslednjem obisku si bo zdravnik za bolnika rezerviral več časa in se z njim pogovoril o posameznih vprašanjih samoocenjevalne lestvice. Senzitivnost vprašalnika za samoocenjevanje depresije PHQ-9 je v primeru 12

20 Govc-Eržen J. Depresija in srčnožilne bolezni pristop zdravnika družinske medicine velike depresije 91 %, specifičnost pa 89 %. Za vse preostale oblike depresije pa je senzitivnost 78 % in specifičnost 96 % (27). Depresija, anksioznost in miokardni infarkt Depresija in anksioznost sta tesno povezani s slabim zdravstvenim stanjem posameznika, z neustreznim vedenjskim slogom in s slabo kakovostjo življenja posameznika (28). Bolniki z depresijo pogosto koristijo zdravstvene usluge in se soočajo z resnimi motnjami v vsakodnevnem delovanju (29, 30). Depresija in anksioznost sta pogosti motnji pri bolnikih po prebolelem miokardnem infarktu. Kljub temu, da je to dobro poznano, pa motnji pogosto spregledamo in ostaneta neustrezno zdravljeni. Izsledki raziskav kažejo, da se depresija pojavi pri % bolnikov, ki so utrpeli miokardni infarkt. V prvih šestih mesecih po infarktu je pri bolnikih z depresijo umrljivost 5-krat večja (31, 32). Tudi pri bolnikih z izraženo anksiozno motnjo je umrljivost večja. Povezana je z večjim tveganjem za akutne koronarne dogodke in motnje ritma v prvih 12 mesecih po infarktu (33). Najnovejše raziskave kažejo, da je depresija pomemben psihosocialni napovednik za nastanek in stopnjevanje koronarne arterijske bolezni (34, 35). Številne raziskave kažejo tudi na dejstvo, da je za bolnike z depresijo značilna nizka stopnja sodelovanja pri izvajanju predpisanega zdravljenja (36). Ukrepi za učinkovito rehabilitacijo in sekundarno preventivo pri bolnikih po miokardnem infarktu s pridruženo anksiozno motnjo in z depresijo so opredeljeni v nacionalnih kliničnih smernicah: Rehabilitacija in sekundarna preventiva po srčnem infarktu (37). Vloga zdravnika družinske medicine pri obravnavi bolnika z depresijo po miokardnem infarktu Depresija je pri bolnikih po prebolelem miokardnem infarktu še vedno prepogosto neprepoznana, tako med družinskimi zdravniki kot tudi med kardiologi. Glede na to, da je število bolnikov po prebolelem miokardnem infarktu, ki imajo tudi depresijo, veliko, je zelo pomembno, da družinski zdravniki pomislijo nanjo kot na enega od pomembnih dejavnikov tveganja za poslabšanje zdravstvenega stanja teh bolnikov. Pri obravnavi bolnikov ni dovolj časa za obsežne presejalne vprašalnike, ki pomagajo odkrivati depresijo in anksioznost. Časa za dve preprosti vprašanji o pojavu potrtosti in brezvoljnosti v preteklih mesecih ter o izgubi veselja in zanimanja za vsakodnevne dejavnosti pa je dovolj. Vprašanji ne zahtevata veliko časa, veliko pa lahko pripomoreta k temu, da sta anksioznost in depresija pravočasno odkriti. Bolniki po prebolelem miokardnem infarktu so ob odpustu iz bolnišnice že oskrbljeni z ustrezno terapijo za zdravljenje srčnožilne bolezni. Če se osnovni bolezni pridružita še depresija in anksioznost, mora zdravnik družinske medicine ustrezno ukrepati. Zdravljenje depresije in anksioznosti je odvisno od stopnje izraženosti bolezni. Pri blagi in zmerni depresiji se lahko odloči le za opazovanje in spremljanje bolnika, hudo obliko depresije pa je potrebno zdraviti z ustreznimi zdravili. Bolnika z izraženo depresijo, pa tudi njegove svojce, je potrebno poučiti o bolezni in njenih simptomih, bolnika pa po potrebi napotiti v ustrezno obravnavo (psihologi, psihiatri). Poleg zdravil, ki jih bolnik prejema, pa je za ohranjanje zdravja nujno potrebna tudi pomoč pri spremembi škodljivega vedenjskega sloga. Družinski zdravnik naj bolnika napoti v programe zdravstvene vzgoje, ki potekajo v Zdravstveno-vzgojnih centrih po vsej Sloveniji in jih vodijo ustrezno izobraženi kadri. Prav tako je umestno napotiti bolnike v skupine za samopomoč, kot so npr. koronarni klubi. K uspešnemu zdravljenju in vodenju bolnika po miokardnem infarktu s pridruženo anksioznostjo in depresijo pa bistveno prispeva tesno sodelovanje s strokovnjaki s področja kardiologije, psihiatrije in psihologije. 13

21 Govc-Eržen J. Depresija in srčnožilne bolezni pristop zdravnika družinske medicine Literatura: 1. AHCPR Depression Guideline Panel. Clinical Practice Guideline Number 5. Depression in primary care. Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Services, US Department of Health and Human Services Coyne JC, Fechner-Bates S, Schwenk TL. Prevalence, nature, and comorbidity of depressive disorders in primary care. Gen Hosp Psychiatry 1994; 16: Hoeper EW, Nycz GR, Cleary PD. Estimated prevalence of RDC mental disorders in primary care. Int J Ment Health 1979; 8: Cohen-Cole SA, Kaufman KG. Major depression in physical illness: diagnosis, prevalence, and antidepressant treatment. Depression 1993; 1: World health organization. World health report Reducing risks, promoting healthy life. Geneva: World health organization, Bush DE, Ziegelstein RC, Taybach M, et al. Even minimal symptoms of depression increase mortality risk after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2001; 88: Wells KB, Stewart RS, Hays RD, Burnam MA, Rogers W, Daniels M, Berry S, Greenfield S, Ware JE. The functioning and well-being of depressed patients: results from the Medical Outcomes Study. JAMA 1989; 262: Steptoe A, Whitehead DL. Depression, stress, and coronary heart disease: the need for more complex models. BMJ 2005; 91: To SE, Zepf RA, Woods AG. The Symptoms, Neurobiology, and Current Pharmacological Treatment of Depression. J Neurosci Nurs 2005; 37(2): Simon GE, et al. Do your depressed patients hurt? N Engl J Med 1999; 34(18): Stewart DE. Physical symptoms of depression: unmet needs in special populations. J Clin Psychiatry 2003; 64: Baik SY, Bowers BJ, Oakley LD, Susman JL. The recognition of depression: the primary care clinician's perspective. Ann Fam Med 2005; 3: Simon GE, Vonkorff M. Recognition, management, and outcomes of depression in primary care. Arch Fam Med 1995; 4: Car J, Kersnik J, Švab I, Rotar Pavlič D. Ugotavljanje in zdravljenje depresije v slovenski družinski medicini. Vinjeta s simulacijo primera. Zdrav Var 2006; 45: Crawford MJ, Prince M, Menezes P, Mann AH. The recognition and treatment of depression in older people in primary care. Int J Geriatr Psychiatry 1998; 13: Lepine JP. The epidemiology of anxiety disorders: prevalence and societal costs. J Clin Psychiatry 2002; 14: Hale AS. ABC of mental health: Anxiety. BMJ 1997; 314: Michael T, Compton MT, Nemeroff CB. Depression and Bipolar Disorder: Depressive Disorders. ACP Medicine online, Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Zdravstveni statistični letopis Ljubljana Monroe SM, Harkness K, Simons AD, Thase ME. Life stress and the symptoms of major depression. J Nerv Ment Dis 2001; 189(3): Murphy JM, Laird NM, Monson RR, Sobel AM, Leighton AH. A 40-year perspective on the prevalence of depression: the Stirling County Study. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: Leibenluft E, Hardin TA, Rosenthal NE. Gender differences in seasonal affective disorder. Depression 1995; 3: Pajer K. New strategies in the treatment of depression in women. J Clin Psychiatry 1995; 56(2): Jessica A. Brommelhoff JA, Conway K, Merikangas K, Levy BR. Higher Rates of Depression in Women: Role of Gender Bias Within the Family. J Womens Health 2004; 13(1): American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington DC: American Psychiatric Association, Arroll B, Khin N, Kerse N. Screening for depression in primary care with two verbally asked questions: cross sectional study. BMJ 2003; 327: Williams LS, Brizendine EJ, Plue L. Performance of the PHQ-9 as a screening tool for depression after stroke. Stroke 2005; 36:

22 Govc-Eržen J. Depresija in srčnožilne bolezni pristop zdravnika družinske medicine 28. Sherbourne CD, Wells KB, Meredith LS, Jackson CA, Camp P. Comorbid anxiety disorder and the functioning and well-being of chronically ill patients of general medical providers. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: Manning W, Wells KB. The effect of psychological distress and psychological well-being on use of medical services. Med Care 1992; 30: Simon G, Ormel J, VonKorff M, et al. Health care costs associated with depressive and anxiety disorders in primary care. Am J Psychiatry 1995; 152: Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M. Depression following myocardial infarction. Impact on 6-month survival. JAMA 1993; 270: Frasure-Smith N, Lesperance F, Gravel G, Masson A, Juneau M, Talajic M, Bourassa M. Depression and health care costs during the first year following myocardial infarction. J Psychosomatic Res 2000; 48: Mayou RA, Gill D, Thompson DR, Day A, Hicks N, Volmink J, et al. Depression and anxiety as predictors of outcome after myocardial infarction. Psychosom Med 2000; 62: Barefoot JC. Depression and coronary heart disease. Cardiologia 1997; 42: King KB. Psychologic and social aspects of cardiovascular disease. Ann Behav Med 1997; 19: DiMatteo MR, Lepper HS, Croghan TW. Depression is a risk factor for noncompliance with medical treatment: meta-analysis of the effects of anxiety and depression on patient adherence. Arch Intern Med 2000; 160: Nacionalna klinična smernica: Rehabilitacija po srčnem infarktu. Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije

23 Zupan-Resman D. Zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih Dragica Zupan-Resman 1 Zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih Uvod Depresija in koronarna bolezen sta tesno povezani in negativno vplivata ena na drugo. Približno petina koronarnih bolnikov ima depresijo. Posamezne simptome depresije in tesnobe pa najdemo celo pri več kot polovici bolnikov z akutnim miokardnim infarktom (1). Depresija pri koronarnih bolnikih je pogosto spregledana (2). Nepravilno zdravljena ima večinoma kroničen potek in ovira zdravljenje ter funkcioniranje koronarnih bolnikov, zmanjšuje kakovost njihovega življenja in povečuje tveganje za infarkt, pojav komplikacij po operativnih posegih na srcu in smrt (1). Raziskovalci so želeli odgovoriti na vprašanje, kako zdraviti depresijo pri koronarnih bolnikih in ali je mogoče z zgodnjim odkrivanjem in učinkovitim zdravljenjem depresije izboljšati potek koronarne bolezni. Psihične motnje koronarnih bolnikov Skoraj vsi bolniki, ki so doživeli miokardni infarkt ali prestali kirurški poseg na srcu, so prve dni prestrašeni, spremlja jih občutek, da so življenjsko ogroženi (3). Strah in tesnobo lahko spremljajo telesni simptomi, kot so tiščanje v prsih, pospešen pulz ali palpitacije. Bolniki si telesne simptome tesnobe in strahu običajno napačno razlagajo (4). Prepričani so, da je z njihovim srcem nekaj narobe. Bolj kot so prestrašeni, bolj so izraženi telesni simptomi, ki spremljajo strah. Bolniki se znajdejo v začaranem krogu. Dobrodošla bi bila takojšnja psihološka pomoč. Potrebujejo jasne, pozitivno naravnane informacije o bolezni in o zdravljenju ter zagotovilo, da upanje na izboljšanje obstaja. Pomiri jih, če jim zdravnik razloži, da vegetativna simptomatika, ki spremlja tesnobo, ni znak bolezni srca in ni nevarna. Manj so prestrašeni in lažje sodelujejo pri zdravljenju, če verjamejo, da lahko svoje zdravje izboljšajo. Ko se bolniki vrnejo domov iz varnega bolnišničnega okolja, se jim stopnja tesnobnosti ponovno poveča. Ne vedo, koliko njihovo srce zmore, bojijo se ponovnega infarkta in smrti. Skrbi jih, da ne bodo zmogli prevzeti obveznosti doma in v službi. Potrti so, ker se težko sprijaznijo z izgubo nekaterih sposobnosti in z omejitvami, ki jih prinaša bolezen. Tudi v tem obdobju bi bolnikom s psihološkimi intervencijami lahko pomagali, da bi se znebili pretirane črnogledosti in jih spodbudili k aktivnemu reševanju problemov ter k zdravemu načinu življenja (3, 4). Veliko bolnikov se prilagodi novim okoliščinam in depresivnost ter tesnobnost v nekaj tednih mineta. Če pa je depresija mesec ali dva po infarktu še prisotna, lahko brez zdravljenja pričakujemo kronični potek bolezni (1). Odkrivanje depresije pri koronarnem bolniku Pri bolnikih s telesno boleznijo je depresija pogosto spregledana, podcenjena in neustrezno zdravljena (2). Zdravnik lahko odkrije depresijo le, če nanjo pomisli in aktivno išče njene znake in simptome. Diagnostični kriteriji za depresijo po klasifikaciji psihiatričnih bolezni DSM IV ameriškega psihiatričnega združenja so naslednji: več kot dva tedna trajajoče (skoraj ves čas): depresivno razpoloženje (ali razdražljivost pri otrocih) in/ali bistveno zmanjšanje interesov in zadovoljstva pri skoraj vseh dejavnostih, prisotnost vsaj še štirih od naslednjih simptomov: zvečan ali zmanjšan apetit in sprememba telesne mase, nespečnost ali pretirana zaspanost, psihomotorična upočasnjenost ali nemir, utrujenost, izguba energije, občutki manjvrednosti in krivde, ki se lahko stopnjujejo do depresivnih blodenj, motnje koncentracije in spomina, neodločnost, misli o smrti in samomoru. 1 Dragica Zupan-Resman, dr. med., Psihiatrična bolnišnica Begunje, Begunje 55, 4275 Begunje na Gorenjskem. 16

24 Zupan-Resman D. Zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih Depresija se pri vsakem bolniku kaže malo drugače; vendar je ni težko odkriti, kadar bolniki sami spontano opisujejo njene znake in simptome. Povedo, da so potrti ali razdražljivi, da so izgubili voljo in veselje do aktivnost. Utrujeni so, črnogledi, zaskrbljeni, imajo motnje spanja in apetita, pogosto potožijo tudi zaradi različnih bolečin ter motenj spomina in koncentracije. Običajno bolniki navedejo le nekaj simptomov, o ostalih jih mora zdravnik povprašati. Na psihične težave lahko zdravnika opozorijo svojci. Povedo, da se je bolnik spremenil. Prej, da je bil samozavesten, družaben, aktiven, zdaj pa da je zaprt vase, da se izogiba ljudem, je pasiven, ne prenaša hrupa in govori le o bolezni. Morda opazijo, da pogosteje uživa alkohol. Koronarni bolniki včasih težko prepoznajo svoje čustvene težave ali pa o njih ne želijo govoriti. Ker so zaskrbljeni za svoje telesno zdravje, so pozorni predvsem na telesne simptome, ki običajno spremljajo depresijo in tesnobo. Tožijo, da jim razbija srce, da jih tišči v prsih, bolijo jih glava, sklepi in mišice, imajo prebavne motnje, so utrujeni ali omotični. To lahko zdravnika zavede, da simptome pripiše telesni bolezni in spregleda depresijo. Zdravnik mora preveriti, ali je koronarni bolnik depresiven, kadar slabše sodeluje pri zdravljenju, prepogosto išče zdravniško pomoč, je nezadovoljen, želi več preiskav, podaljšuje bolniški stalež in slabše funkcionira, kot bi pričakovali glede na njegovo telesno stanje ali kadar je zdravljenje manj uspešno (nestabilna angina pektoris, neurejena arterijska hipertenzija, pooperativni zapleti ). Zdravnik ne sme spregledati samomorilno naravnanih bolnikov, zato je potrebno vsakega depresivnega bolnika naravnost vprašati o želji po smrti, o samomorilnih mislih in o načrtih. Pri odkrivanju depresije so lahko zdravniku v pomoč tudi različni vprašalniki in presejalni testi. Zdravljenje depresije pri koronarnem bolniku Depresijo pri koronarnih bolnikih lahko učinkovito zdravimo tako z antidepresivi kot s psihoterapijo (5, 6). Psihološko zdravljenje ima nekatere prednosti, saj nima stranskih učinkov in interakcij z zdravili. Depresija se redkeje ponovi pri bolnikih, ki so bili deležni kognitivno-vedenjske terapije, kot pri tistih, ki so prejemali le zdravila (7). Vendar psihoterapija zahteva izkušenega psihoterapevta in veliko več časa ter truda s strani terapevta in bolnika kot zdravljenje z zdravili. Depresivni koronarni bolniki se na začetku bolezni lažje odločijo za zdravljenje z zdravili kot pa za naporno psihoterapijo (6). Dosedanje raziskave kažejo, da z antidepresivi ne odpravimo le depresije, pač pa lahko celo izboljšamo potek koronarne bolezni, kar za psihoterapijo ni dokazano (8). V praksi se običajno odločimo za medikamentozno terapijo, ki jo dopolnimo s posameznimi psihoterapevtskimi intervencijami. Če tako zdravljenje ni uspešno, bolniku skušamo pomagati tudi s psihoterapijo. Z zdravljenjem depresije je potrebno začeti čim prej. Dlje, kot traja depresija, večja je verjetnost, da zdravljenje ne bo uspešno. Zdraviti je potrebno tudi blago depresijo, saj tudi blaga depresija in celo posamezni simptomi depresije povečujejo tveganje za nastanek koronarne bolezni in slabšajo uspeh zdravljenja koronarne bolezni (9). Medikamentozno zdravljenje Študije so pokazale, da je zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih z antidepresivi učinkovito pri približno % bolnikov; to je toliko, kot pri telesno zdravih depresivnih bolnikih (5). Antidepresive lahko predpiše internist, osebni ali družinski zdravnik. Bolnik bo lažje sodeloval pri zdravljenju, če bo dobil dovolj informacij o depresiji in delovanju antidepresivov. Pomembno je, da ve, da se antidepresivni učinek zdravila pokaže šele po nekaj tednih in da stranski učinki običajno niso nevarni ter da minejo. Pri bolnikih, ki zdravilom ne zaupajo in so pretirano pozorni na stranske učinke, je smiselno začeti zdravljenje z nizkimi odmerki antidepresiva ter odmerek postopno večati. V prvih tednih, ko še ni antidepresivnega učinka zdravila, lahko tesnobnim in nespečim bolnikom dodamo anksiolitik. Dolgotrajna terapija z njimi pa zaradi nevarnosti nastanka odvisnosti ni priporočljiva. 17

25 Zupan-Resman D. Zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih Cilj zdravljenja je doseči popolno remisijo, saj rezidualni simptomi depresije predstavljajo veliko tveganje za ponovitev depresije ali kronični potek bolezni. Zdravljenje depresije je dolgotrajno. Bolnik s prvo epizodo depresije naj jemlje antidepresiv še 6 do 9 mesecev po umiku vseh simptomov depresije, po drugi epizodi 2 do 3 leta, po tretji epizodi pa naj jemlje zdravilo vsaj 5 let. Z dolgotrajnim zdravljenjem želimo preprečiti ponovitve depresije (10). Kadar zdravljenje z antidepresivi ni učinkovito, bolnik potrebuje pomoč psihiatra. Le-ta bo skušal odkriti, kaj depresijo vzdržuje in morebiti medikamentozno zdravljenje dopolnil s psihoterapijo. Samomorilno ogroženi bolniki in bolniki s hudo depresijo ali celo z depresijo s psihotičnimi simptomi potrebujejo zdravljenje v psihiatrični bolnišnici. Izbira antidepresiva Izbiramo med antidepresivi, ki niso kardiotoksični, ki ne povzročajo motenj srčnega ritma, ki nimajo vpliva na arterijski pritisk, ki ne rušijo elektrolitskega ravnotežja in nimajo pomembnih interakcij z zdravili, ki jih običajno jemljejo koronarni bolniki (tabela 1) (10, 11). Tabela 1. Antidepresivi za zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih grede na obseg tveganja. *SSRI - selektivni inhibitorji ponovnega privzema serotonina nizko tveganje SSRI* mianserin mirtazapin duloksetin tianeptin srednje tveganje moklobemid reboksetin visoko tveganje triciklični antidepresivi venlafaksin Selektivni inhibitorji ponovnega privzema serotonina so antidepresivi prvega izbora za zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih. Klinične študije so pokazale, da lahko s SSRI varno in učinkovito zdravimo depresijo pri koronarnih bolnikih in zmanjšamo umrljivost po srčnem infarktu (5). Kardioprotektivni učinek je najverjetneje povezan z inhibitornim delovanjem SSRI na aktivnost trombocitov in z imunoregulatornim učinkom. Selektivni inhibitorji ponovnega privzema serotonina imajo poleg antidepresivnega tudi anksiolitični učinek. To je pomembno, saj imajo koronarni bolniki poleg depresije pogosto tudi anksiozne motnje, npr. panično motnjo ali generalizirano anksioznost. Selektivni inhibitorji ponovnega privzema serotonina tudi zmanjšujejo agresivnost, ki spada med rizične dejavnike za nastanek koronarne bolezni (9, 11). Selektivni inhibitorji ponovnega privzema serotonina ne vplivajo bistveno na delovanje kardiovaskularnega sistema (tabela 2) (11). Tabela 2. Vpliv SSRI na delovanje kardiovaskularnega sistema. SSRI ortostatska hipotenzija hipertenzija tahikardija bradikardija prevodne motnje escitalopram, citalopram fluoksetin fluvoksamin paroksetin sertralin

26 Zupan-Resman D. Zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih Najpogostejši neželeni učinki uporabe SSRI so gastrointestinalne težave, glavobol, motnje spanja, suha usta in tremor. Težave so običajno blage in prehodne narave. Pogosto se pojavljajo spolne motnje, ki pa ne minejo. Najugodnejši profil neželenih učinkov imajo citalopram, escitalopram in sertralin. Tesnobni bolniki so običajno bolj občutljivi na stranske učinke, zato smo previdni z uvajanjem antidepresiva; začnemo z nizkimi odmerki in nato odmerek postopno povečujemo (11). Koronarni bolniki pogosto prejemajo tudi druga zdravila (antihipertenzive, antiaritmike, hipolipemike, blokatorje adrenergičnih receptorjev beta, antikoagulantna zdravila), zato pri izbiri antidepresiva ne smemo pozabiti na možne interakcije. Veliko zdravil se presnavlja v jetrih preko izoencimov citokroma P450. Najmanj interakcij pričakujemo pri zdravljenju s sertralinom, s citalopramom in z escitalopramom, ker ne vplivajo bistveno na citokrom P450. Ne smemo pozabiti, da SSRI povečujejo učinek antikoagulantov. V kombinaciji z diuretiki moramo biti pozorni na elektrolitske motnje (11). Znana raziskava o varnosti in učinkovitosti zdravljenja depresije pri koronarnih bolnikih s SSRI je SADHART (Sertraline AntiDepressant Heart Attack Trial). 369 depresivnih bolnikov z miokardnim infarktom ali nestabilno angino pektoris so razdelili v dve skupini. Prva je prejemala sertralin od 50 do 100 mg, druga pa placebo. Raziskava je trajala 24 tednov. Negativnih vplivov sertralina na delovanje kardiovaskularnega sistema ni bilo opaziti. Zdravljenje depresije je bilo v skupini, ki je prejemala sertralin, bistveno bolj učinkovito (pri 67 %), kot v skupini, ki je prejamala placebo. V skupini, ki je prejemala sertralin, je bila umrljivost nižja, tudi zapleti koronarne bolezni so se pojavljali redkeje v primerjavi s skupino, ki je jemala placebo, vendar razlika ni bila statistično pomembna (8). Kadar zdravljenje s SSRI kljub najvišjim terapevtskim odmerkom ni učinkovito, izberemo antidepresiv iz druge skupine. Bolniki z anhedonijo, z apatijo, z brezvoljnostjo, s pretirano utrujenostjo, s somatskimi simptomi, s kognitivnimi motnjami in s socialno izolacijo imajo verjetno porušeno delovanje tudi noradrenalinskega in dopaminskega sistema. Zato je v takem primeru smiselno izbrati mirtazapin (Mirzaten) ali duloksetin (Cymbalta) (10). Pri bolnikih, ki jemljejo veliko različnih zdravil, se lahko odločimo za tianeptin (Coaxil), ki ima malo interakcij s kardiovaskularnimi zdravili (1). Izogibamo se uporabi tricikličnih antidepresivov (Amyzol, Anafranil, Ladiomil), ker so kardiotoksični, povečajo srčno frekvenco, zmanjšujejo variabilnost srčnega ritma, povzročajo ortostatsko hipotenzijo in motnje ritma srca. Moklobemid (Aurorix) in venlafaksin (Effectin), posebno v visokih odmerkih, lahko povišata arterijski pritisk. Reboksetin (Edronax) pa lahko v višjih odmerkih povzroča ortostatsko hipotenzijo in tahikardijo (10). Psihološko zdravljenje Raziskave kažejo, da je zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih s psihoterapijo, kot je kognitivno-vedenjska ali interpersonalna psihoterapija, enako uspešno kot zdravljenje z antidepresivi. Rezultati o učinku psihoterapije na prognozo koronarne bolezni pa so si zaenkrat nasprotujoči (6). V psihoterapevtskem procesu skušamo odkriti, kaj depresijo vzdržuje in vzrok omiliti ali odpraviti. Morda bolnik težje sodeluje pri zdravljenju zaradi predsodkov o psihičnih težavah in zdravilih. Morda je depresija povezana s preveč pesimističnimi mislimi in s prepričanji v zvezi s telesno boleznijo, z lastnimi sposobnostmi, z lastno vrednostjo ali pa s prevelikim strahom pred reakcijo okolice. Zdravljenje lahko ovira nefunkcionalno vedenje, kot je pretirano izogibanje psihičnim in fizičnim naporom, izogibanje socialnim stikom, pretirano uživanje alkohola ali zloraba anksiolitikov. Depresijo lahko ohranjajo stresne okoliščine, kot so težka bolezen, izguba službe, medosebni konflikti, prevelike zahteve na delovnem mestu ali osamljenost. Zdravljenje je manj uspešno, če ima bolnik poleg depresije tudi druge motnje, in sicer nevrotske motnje, osebnostne motnje ali bolezni odvisnosti. Morda so svojci preveč zaskrbljeni in zaščitniški ali pa preveč zahtevni in kritični. Včasih je bolnik manj motiviran za zdravljenje zaradi bolezenskih koristi. Morda upa na invalidsko upokojitev ali pa dobi kot tak več naklonjenosti in pozornosti ter se lažje izogne obveznostim in odgovornostim. 19

27 Zupan-Resman D. Zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih V psihoterapevtskem procesu dobijo bolniki veliko informacij o nastanku in zdravljenju depresije ter tesnobe. Z različnimi tehnikami sproščanja in preusmerjanja pozornosti se naučijo obvladovati simptome. Pomagamo jim, da sebe v dani situaciji vidijo bolj realno; tako si lažje postavijo realne cilje. Naučimo jih aktivno reševati probleme. Spodbujamo jih k redni, aerobni fizični aktivnosti, ki je primerna za njihovo telesno zmogljivost. To jim pomaga, da spet dobijo zaupanje v svoje zdravje in v svoje sposobnosti. Aerobna vadba ne zmanjšuje le tesnobe in depresije, ampak hkrati tudi izboljšuje delovanje kardiovaskularnega sistema ter zmanjšuje verjetnost ponovnega infarkta in smrti (6). Bolnike skušamo motivirati, da opustijo škodljive vedenjske vzorce. Zavedati se moramo, da je zdravljenje depresije dolgotrajen proces. Ne moremo pričakovati, da bo depresiven bolnik kar čez noč popolnoma spremenil svoj način življenja. Če smo prezahtevni in nestrpni, ga lahko pahnemo nazaj v depresijo. Depresivne bolnike na začetku razbremenimo in jih spodbujamo predvsem k načrtovanju prijetnih aktivnosti. Ko se depresivnost zmanjša, zahteve postopno večamo (12, 13). Pri načrtovanju zdravljenja je potrebno upoštevati, da je lažje začeti z neko novo aktivnostjo (jemanje zdravil, učenje sprostitvenih tehnik, športna aktivnost), kot pa opustiti škodljivo vedenje, posebno, če si je bolnik s tem lajšal psihično napetost (prenajedanje, zatekanje v bolniški stalež). Najtežje je odpraviti vedenje, ki je povezano s telesno odvisnostjo (kajenje, uživanje alkohola) (14). Sklep Raziskave so pokazale, da z antidepresivi lahko učinkovito zdravimo depresijo pri koronarnih bolnikih, vendar niso vsi antidepresivi enako varni. Triciklični antidepresivi zaradi kardiotoksičnosti povečujejo verjetnost srčnožilnih zapletov in umrljivost. Selektivni inhibitorji ponovnega privzema serotonina so bistveno bolj varni. Videti je, da celo izboljšajo potek koronarne bolezni in zmanjšajo umrljivost bolnikov po srčnem infarktu. Učinkovito je tudi psihološko zdravljenje depresije, na primer kognitivno-vedenjska terapija in interpersonalna terapija, vendar so si dosedanji rezultati raziskav o vplivu psihoterapije na potek koronarne bolezni nasprotujoči. Tudi z redno aerobno fizično aktivnostjo je depresijo možno odpraviti in zmanjšati umrljivost koronarnih bolnikov. Literatura: 1. Krishnan KRR. Broken Heart: Depression in Cardiovascular Disease. Dialogues in Clinical Neuroscience 2003; 5: Ivaškovič D, Rebolj V. Raziskava o pojavljanju depresije po akutnem miokardnem infarktu srca ali po operaciji srca zaradi koronarne bolezni. Krka Med Farm 2003; 24: Keber I, Kralj Z. Psihološki dejavniki pri rehabilitaciji bolnikov po miokardnem infarktu. In: Romih J, Žmitek A, eds. Na stičiščih psihiatrije in interne medicine 1. del, Begunje: Psihiatrična bolnišnica Begunje, 2000: Lewin B. The Place of Psychological Therapies and Coronary Arthery Disease. In: House A, Aayou R, Mallinson C. Psychiatric Aspect of Physical Disease. London: Royal College of Physicians, 1995: Roose SP, Miyazaki M. Pharmacologic Treatment of Depression in Patients with Heart Disease. Psychosom Med 2005; 67: Lett HS, Davidson J, Blumenthal JA. Nonpharmacologic Treatments for Depression in Patients with Coronary Heart Disease. Psychosom Med 2005; 67: Barlow DH, Hofman SG. Efficacy and Dissemination of Psychological Treatments. In: Clark DM, Fairburn CG. Science and Practice of Cognitive Behaviour Therapy. New York: Oxford University Press; 1999: Joynt KE, O'Connor CM. Lessons from SADHART, ENRICHD; and other trials. Psychosom Med 2005; 67: Sheps DS, Rozanski A. From Feeling Blue to Clinical Depression: Exploring the Pathogenicity of Depressive Symptoms and Their Management in Cardiac Practice. Psychosom Med 2005; 67: Bazire S. Psychotropic Drug Directory. The Professionals' Pocket Handbook and Aide Memoire. Bath: The Bath Press;

28 Zupan-Resman D. Zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih 11. Jakovljević M. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina u suvremenoj psihijatriji i medicini. Zagreb: Promente; Leahy RL, Holland SJ. Treatment Plans and Interventions for Depression and Anxiety Disorders. New York: The Guilford Press; 2000: Resman D. Kognitivno vedenjska terapija anksioznih in depresivnih motenj pri bolnikih s koronarno boleznijo. Krka Med Farm 2003; 24: Rozanski A. Integrating Psychologic Approaches into the Behavioral Management of Cardiac Patients. Psihosom Med 2005; 67:

29 Zupan-Resman D. Zdravljenje depresije pri koronarnih bolnikih 22

30 Nove smernice pri zdravljenju rakave bolečine 23

31 24

32 Stepanović A. Kaj je novega pri zdravljenju bolečine pri bolnikih z rakom Kaj je novega pri zdravljenju bolečine pri bolnikih z rakom Aleksander Stepanović 1 Uvod Bolečina je eden najpogostejših simptomov, zaradi katerega bolniki iščejo pomoč pri zdravniku v osnovni zdravstveni dejavnosti. Za bolnika je posebno hudo takrat, ko je bolečina močna in kronična ter povezana z resno boleznijo, ki močno ogroža njegovo življenje. Značilen primer take bolečine se pojavi pri bolnikih z rakom, kjer je bolečina pogost spremljevalec zlasti faze napredovale bolezni. Bolečina je prisotna pri približno eni četrtini bolnikov z na novo diagnosticiranim rakavim obolenjem in pri treh četrtinah bolnikov z napredovalo boleznijo (1). V % primerov lahko bolečino lajšamo z ustreznimi zdravili. Le redko je stanje táko, da bolečine z zdravili ne moremo ustrezno nadzirati in je potrebno poglobljeno delo specialistov za lajšanje bolečine. Uspešnost zdravljenja bolečine pri bolniku z rakom je torej predvsem odvisna od znanja zdravnikov, uspešnega sodelovanja z ostalimi strokovnjaki in sodelovanja z bolnikom ter njegovo družino (2). Na žalost pogosto opažamo, da vodenje bolečine pri bolnikih z rakom ni vedno optimalno. Razlogov za to je več. Spremljanje napredka znanosti v medicini je vse težje. Pogosto se dogaja, da se znanje le počasi prenese v vsakdanje delo. Poleg tega so za optimalno zdravljenje bolečine, poleg ustreznega znanja, potrebne še dodatne veščine, predvsem sposobnost organizacije zdravstvene oskrbe in sposobnost sporazumevanja tako z bolnikom kot z njegovo okolico. Zato predstavlja vodenje bolnika, ki trpi zaradi kronične bolečine, nastale zaradi raka, eden največjih izzivov za zdravnika v ambulanti in na domu. Posledice neustreznega vodenja so, da bolniki trpijo bolečine tudi takrat, ko za to ni pravega razloga, da se jih po nepotrebnem pošilja na specialistične preglede; končno je tudi neustrezna poraba sredstev za zdravila. Prva priporočila za zdravljenje bolečine pri odraslem bolniku z rakom so pri nas izšla leta V obliki brošure so bila poslana vsem splošnim zdravnikom v Sloveniji. Leta 2002 so bila priporočila na konferenci v Ljubljani revidirana in interdisciplinarno usklajena. Zaradi novih spoznanj na tem področju je bilo priporočila potrebno ponovno posodobiti. Zato smo leta 2006 predstavniki onkologov, anesteziologov in splošnih zdravnikov pripravili nova»priporočila za zdravljenje bolečine pri odraslem bolniku z rakom«. Nekaj novosti, ki jih prinašajo nova priporočila, je predstavljenih v nadaljevanju tega prispevka. V Sloveniji smo v zadnjih nekaj letih zagotovo naredili pomemben korak naprej pri predpisovanju opioidnih analgetikov. Poraba se je namreč od leta 1999 s 6,0 mg morfina/prebivalca dvignila na 38,2 mg morfina na prebivalca v letu Med ostalimi protibolečinskimi zdravili se znižuje poraba nesterodnih antirevmatikov (NSAR), medtem ko se poraba paracetamola in tramadola povečujeta (3). Vsi ti podatki so ugodni, saj kažejo na izboljšanje navad pri predpisovanju protibolečinskih zdravil. Ocenjevanje bolečine Osnovna lestvica za ocenjevanje bolečine je vidna analogna lestvica (VAL), ki jo pretvorimo v vidno numerično lestvico. Na bolečino moramo biti posebej pozorni pri bolnikih, ki ne morejo sodelovati. Predvsem starejši bolniki imajo lahko težave zaradi kognitivnih motenj ali težav z ročnimi spretnostmi. V tem primeru si lahko pomagamo z numerično analogno lestvico (NAL) ali s kategorično besedno lestvico. Če bolnik ne more sodelovati, bolečino oceni zdravnik glede na njegovo stanje in anamnestične ter heteroanamnestične podatke. 1 Asist. Aleksander Stepanović, dr. med., OZG OE ZD Kranj, Gosposvetska c. 10, 4000 Kranj. 25

33 Stepanović A. Kaj je novega pri zdravljenju bolečine pri bolnikih z rakom Vidna analogna lestvica (VAL): Bolnik bolečino oceni tako, da na lestvici označi, kako močna je bolečina. brez bolečine najmočnejša bolečina, ki si jo lahko predstavljate Numerična analogna lestvica (NAL): Bolnik bolečino oceni s številko od 0 do 10, pri čemer 0 pomeni brez bolečine in 10 pomeni najmočnejšo bolečino, ki si jo lahko predstavlja Kategorična besedna lestvica: Bolnik lahko bolečino oceni tudi besedno, s 5-točkovno kategorično lestvico: brez bolečine, blaga bolečina, srednje močna bolečina, močna bolečina, zelo močna bolečina (4, 5). Zdravljenje bolečine Za zdravljenje bolečine pri bolnikih z rakom je osnova lestvica Svetovne zdravstvene organizacije (SZO), ki temelji na petih načelih zdravljenja bolečine: skozi usta, ob uri, stopenjsko, individualno, prilagojeno bolniku. V zadnjem času razmišljajo o pomanjkljivostih teh priporočil. To pa predvsem zato, ker priporočila SZO ne omenjajo prebijajoče bolečine in ker je na razpolago vedno več zdravil. Omenja se tudi t. i. 4. stopnja zdravljenja in preskok 2. stopnje, torej direkten prehod na močne opioide (4). Smernice SZO imajo tudi številne metodološke omejitve: majhen vzorec, visoka stopnja predčasne izključitve, neprimerno spremljanje in pomanjkljiva primerjava stopnje analgezije pred uvedbo lestvice. Porajajo se številna vprašanja. Ali naj morfin ostane opioid izbora? Morfin je daleč od idealnega analgetika. Ima slabo oralno bio-razpoložljivost, potrebna doza je pri različnih posameznikih lahko zelo različna, lahko pride do kopičenja aktivnih metabolitov, zlasti pri ledvični odpovedi. Nove formulacije imajo zato nekaj prednosti. Hidromorfon povzroča manj sedacije in pruritusa, pri oksikodonu pa je manj slabosti in halucinacij. Fentanil bolniki bolje sprejemajo, kar je verjetno bolj posledica poti vnosa kot zdravila samega. Opažajo tudi manj zaprtja in zaspanosti, poleg tega je nekoliko varnejši za uporabo pri bolnikih z ledvično odpovedjo. Metadon je najbolj varen pri za uporabo pri bolnikih z ledvično odpovedjo, hkrati pa je tudi najcenejši. 26

34 Stepanović A. Kaj je novega pri zdravljenju bolečine pri bolnikih z rakom Zaključimo lahko, da imajo nekateri novejši opioidi v določenih primerih prednost pred morfinom, vendar pa leta vseeno ostaja temelj zdravljenja bolečine zaradi raka. Ali naj kombiniramo močne opioide med seboj? Po nekaterih podatkih ima kar 20-40% bolnikov stranske učinke zaradi uporabe opioidov, bolečina pa kljub temu ni v celoti obvladana. Nekateri zdravniki zato pogosto uporabljajo kombinacije močnih opioidov, z namenom zmanjšati stranske učinke in izboljšati nadzor nad bolečino. Za uspešnost takih kombinacij ni nobenih znanstvenih dokazov, zato naj bodo omejene na klinične študije. Ali naj še uporabljamo šibke opioide pri zdravljenju bolečine zaradi raka? Nekateri novejši izsledki raziskav so pokazali, da lahko direkten prehod na močne opioide nudi učinkovitejše olajšanje bolečine pri bolnikih z rakom, vendar pa je ob tem treba biti pozoren na stranske učinke, predvsem na obstipacijo in slabost. Kakšna naj bo aplikacija opioidov (intratekalna ali epiduralna)? Na to vprašanje ni natančnega odgovora. V splošnem velja, da je taka pot vnosa primerna takrat, ko zaradi stranskih učinkov kljub bolečinam ni več možno povišati doze, prav tako pa je neuspešna rotacija opioidov. Tri različne študije (8, 9) niso uspele dokazati prednosti zgodnje uporabe spinalnih opioidov, dve (10, 11) pa sta pokazali prednosti v primeru, ko potrebujemo visoke doze oralnih opioidov. Če dovolj zgodaj predpišemo ustrezno terapijo z opioidi, bo le majhen delež bolnikov potreboval opioide aplicirane spinalno. Kakšna je primerna doza opioidov za prebijajočo bolečino? Po do sedaj veljavnih smernicah je to 1/6 dnevne doze. Podatki o uspešnosti takega lajšanja bolečin so skopi oz. nimamo randomiziranih kliničnih študij. Izsledki nekaterih raziskav kažejo, da je povezava med dozama za kronično bolečino in prebijajočo bolečino šibka in lahko služi le za varen začetek terapije prebijajoče bolečine, medtem ko je za nadaljnje zdravljenje potrebna individualna titracija (12). Ali naj uporabljamo selektivne zaviralce ciklooksigenaze tipa 2? Dokazov, da bi za zdravljenje bolečine zaradi raka imeli prednost selektivni zaviralci ciklooksigenaze tipa 2, (COX 2) ni. Zaviralci COX 2 so na začetku zaradi manj izraženih stranskih učinkov na prebavila veliko obetali, vendar pa so kasneje ugotovili večje tveganje za pojav kardiovaskularnih dogodkov (13, 14). Svetujejo uporabo NSAR s čim bolj varnim profilom delovanja. Ali ima katero izmed dodatnih zdravil prednost za zdravljenje nevropatske bolečine pri bolnikih z rakom? Največ raziskav o uspešnosti zdravljenja nevropatske bolečine je bilo narejenih pri bolnikih z diabetično nevropatijo in postherpetično nevralgijo. Še največ dokazov za učinkovitost zdravljenja nevropatskih bolečin pri bolnikih z rakom ima gabapentin (15). Alternativna zdravila pri posameznem bolniku iščemo glede na mehanizem delovanja, varnost in interakcije z ostalimi zdravili. Ali bisfosfonati olajšajo kostno bolečino? Obstaja precej raziskav, ki na to vprašanje dajejo pritrdilni odgovor, zlasti pri kostnih metastazah raka pljuč, prostate in ledvic. Manj je znanega o izboru optimalnega zdravila, doze in trajanju zdravljenja. Pri nas imamo še največ izkušenj s pamidronatom. Stranski učinki so ponavadi blagi, potreben pa je nadzor nad ledvično funkcijo. (16) Načela, ki jih moramo vedno upoštevati Bolniku predpišemo zdravila s podaljšanim sproščanjem. Zdravila je potrebno jemati ob uri. Bolnik naj ima tudi t.i. rešilni odmerek zdravila s hitrim delovanjem. Če uporabljamo opioide, že preventivno predpišemo tudi odvajala. Zdravila uvajamo stopenjsko, glede na moč bolečine, in individualno. 27

35 Stepanović A. Kaj je novega pri zdravljenju bolečine pri bolnikih z rakom V vseh stopnjah lajšanja bolečine lahko uporabljamo dodatna zdravila. Bolnik mora vedeti, kakšna zdravila jemlje in zakaj. Le tako bo sodeloval pri zdravljenju, ki ga moramo spremljati in ga po potrebi spreminjati. Cilj protibolečinskega zdravljenja je odpraviti bolečino v čim večji meri. Reagiranje na analgetično terapijo je individualno. V najkrajšem možnem času (v nekaj dneh) naj bi dosegli: da je bolnik brez hujših bolečin (VAL 3), čim manj neželenih učinkov, izboljšanje kakovosti življenja. Ker v splošni oz. družinski medicini za zdravljenje bolečine tudi pri bolnikih z rakom na začetku bolezni ali če bolečina ni tako huda, največkrat uporabljamo neopioidna zdravila in šibke opioide, jih v nadaljevanju tega prispevka opisujem nekoliko bolj podrobno. Neopioidni analgetiki Med neopioidne analgetike sodijo nesteroidni antirevmatiki (NSAR) in ostala neoipioidna zdravila. Nesteroidni antirevmatiki so učinkoviti pri lajšanju somatske in visceralne bolečine (npr. rak trebušne slinavke, kostne metastaze). Ne povzročajo odvisnosti in tolerance. Ker dražijo sluznico prebavil, lahko povzročijo razjedo želodca ali dvanajstnika. Ocenjujejo, da je incidenca smrti zaradi gastrointestinalnih krvavitev po najmanj dveh mesecih jemanja NSAR 1 na 1200 (17). Rizične skupine (starejši od 65 let, anamneza razjede v prebavilih, sočasno jemanje aspirina ali kortikosteroidov) moramo zaščititi z zaviralcem protonske črpalke. Nesteroidni antirevmatiki učinkujejo na čas strjevanja krvi tako, da ga podaljšajo, kar je pomembno pri bolnikih, ki jemljejo še druga zdravila. Ne uporabljamo jih pri bolnikih s hujšo ledvično okvaro, pozorni pa moramo biti tudi pri bolnikih z večjim tveganjem za nastanek srčnožilnih zapletov (18, 19). Izbiramo jih glede na stanje bolnika in iz skupine zdravil z boljšim profilom neželenih učinkov. Med ostale neopioidne analgetike sodita paracetamol in metamizol natrij. Paracetamol je učinkovit pri lajšanju somatske in visceralne bolečine. Je relativno varno zdravilo, čeprav je potencialno toksičen za jetra in ga zato pri hujši jetrni okvari ne uporabljamo. Metamizol natrij ima analgetično in spazmolitično delovanje. Uporabljamo ga zlasti za lajšanje visceralne bolečine. Med nevarnosti njegove uporabe spada agranulocitoza, ki pa se pojavi redko (1/ primerov). Resnejša nevarnost je preobčutljivostna reakcija (1/5000 primerov), zaradi česar moramo biti previdni zlasti pri parenteralni aplikaciji tega zdravila. Šibki opioidi Med šibke opioide sodita tramadol in dihidrokodein. Tramadol je neselektivni čisti agonist opioidnih receptorjev μ, δ in κ (z večjo afiniteto do receptorjev μ). Analgetično deluje tudi tako, da zavira ponoven privzem ( reuptake ) noradrenalina in zveča sproščanje serotonina. Uporaba tramadola je kontraindicirana pri bolnikih, ki dobivajo zaviralce monoaminooksidaze (MAO). Najpogostejša neželena učinka pri njegovi uporabi sta slabost in omotica. Največji odmerek tramadola je 400 mg, ki primerjalno ustreza 60 mg morfina. Na trgu je tudi kombinacija tramadola s paracetamolom, ki lahko v nekaterih primerih nudi enako olajšanje bolečine z manj stranskimi učinki. Dihidrokodein je manj v uporabi kot tramadol. Primerjalni odmerek morfina z nadzorovanim sproščanjem pri zdravljenju z 240 mg dihidrokodeina je 40 mg. 28

36 Stepanović A. Kaj je novega pri zdravljenju bolečine pri bolnikih z rakom Sklep Pri zdravljenju bolečine zaradi raka smo v Sloveniji v zadnjih nekaj letih naredili pomemben korak naprej, vendar pa je stanje še daleč od idealnega. Zaradi novih spoznanj na tem področju smo v letu 2006 pripravili nova priporočila za zdravljenje bolečine pri bolnikih z rakom. Na voljo so nova zdravila, ki imajo v določenih primerih prednost pred morfinom, vendar ta še vedno ostaja temelj zdravljenja. Kombiniranje različnih močnih opioidov med seboj ni na mestu. Pri zdravljenju bolečine zaradi raka lahko preskočimo 2. stopnjo na lestvici SZO (šibki opioidi), a moramo biti pozorni na stranske učinke. Le majhen delež bolnikov potrebuje opioide aplicirane spinalno. Orientacijski rešilni odmerek naj bo približno 1/6 dnevne doze močnega opioida, vendar je potrebna individualna titracija. Svetujejo uporabo NSAR s čim bolj varnim profilom delovanja, selektivni COX-2 inhibitorji nimajo prednosti pred ostalimi. Bisfosfonati so učinkoviti pri zdravljenju kostne bolečine zaradi metastaz. Zdravljenje je vedno individualno, poleg bolečine moramo biti pozorni tudi na kakovost življenja. Literatura: 1. Goudas LC, Bloch R, Gialeli-Goudas M, et al. The Epidemiology of Cancer Pain. Cancer Invest 2005; 23(2): De Leon-Casasola OA, Quedvedo-Vela A. Cancer Patients: Special Considerations. Seminars in Pain Medicine 2004; 2(1): Furst J, Samaluk V. Predpisovanje zdravil v letu Zdrav vestn 2006; 75: Collins SL, Moore RA, McQuay HJ. The Visual Analouge Pain Intensity Scale: What is Moderate Pain in Milimeters? Pain 1997; 72: Serlin RC, Mendoza TR, Nakamura Y, Edwards KR, Cleeland CS. When is Cancer Pain Mild, Moderate or Severe? Grading Pain Severity by its Interference with Function. Pain 1995; 61: Davis MP, Walsh D, Lagman R, LeGrand SB. Controversies in Pharmacotherapy of Pain Management. Lancet Oncol 2005; 6: Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, Passardi A, Calpona S, et al. A Validation Study of the WHO Analgesic Ladder: a Two-step vs. Three-step Strategy. Support Care Cancer. 2005; 13(11): Grach M, Massala W, Pud D, et al. Can Coadministartion of Oxycodone and Morphine Produce Analgesic Synergy in Humans? An Experimental Cold Pain Study. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: Kalso E, Heiskanen T, Rantio M, et al. Epidural and Subcutaneous Morphine in Management of Cancer Pain: a Doubleblind Cross-over Study. Pain 1996; 67: Smith TJ, Coyne PJ, Staats PS, et al. An Implantable Drug Delivery System (IDDS) for Refractory Cancer Pain Provides Sustained Pain Control, Less Drug Toxicity, and Possibly Better Survival Compared with Comprehensive Pain Management (CMM). Ann Oncol 2005; 16: Rauck RL, Cherry D, Boyer MF, et al. Long-term Intrathecal Opioid Therapy with a Patient Activated, Implanted Delivery System for the Treatment of Refractory Cancer Pain. J Pain 2003; 4: Hanks GW, de Conno F, Cherny N, et al. Morphine and Alternative Opioids in Cancer Pain: the EAPC Recommendations. Br J Cancer 2001; 95: Simmons DL, Botting RM, Hla T. Cyclooxygenase Isoenzymes: the Biology of Prostaglandin Synthesis and Inhibition. Pharmacil Rev 2004; 56: James MJ, Cleland JG. Cyclooxygenase-2 Inhibitors: what went Wrong? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006; 9(2): Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, et al. Gabapentin for Naturopathic Cancer Pain: a Randomized Controlled Trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: Saad F, Gleason GM, Murray R, et al. A Randomized Placebo-controlled Trial of Zoledronic Acid in Patients with Hormone Refractory Metastatic Prostate Carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: Garcia Rodrigeuez LA, Jick H. Risk of Upper Gastrointestinal Bleeding and Perforation Associated with Individual Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs. Lancet 1994; 343: Henry D, Page J, Whyte I, Nanra R, Hall C. Consumption of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs and the Development of Functional Renal Impairment in Elderly Subjects. Results of a Case-control Study. Br J Clin Pharmacol 1997; 44: Murray MD, Black PK, Kuzmik DD, Haag KM, Manatunga AK, Mullin MA, et al. Acute and Chronic Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs on Glomerular Filtration Rate in Elderly Patients. Am J Med Sci 1995; 310:

37 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom Nevenka Krčevski-Škvarč 1 Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom Uvod Nevropatska bolečina nastane zaradi poškodbe ali disfunkcije perifernega in/ali osrednjega živčnega sistema. Do sprememb lahko pride na perifernem živcu (periferna nevropatska bolečina), na spinalni korenini (radikularna bolečina) ali v osrednjem živčnem sistemu (centralna bolečina). Nevropatska bolečina je patološka bolečina, ki nima biološke funkcije, povzroča distres in trpljenje. Zanjo sta značilni delna ali popolna somatosenzorična sprememba v definiranem nevroanatomskem področju in zvišana občutljivost na bolečinske dražljaje, kar se izrazi kot hiperalgezija ali hiperpatija. Do pojava bolečine lahko pride ob sicer nebolečih dražljajih (alodinija) ali celo brez kakršnegakoli draženja (spontana bolečina). Zaradi pogostnosti pojavljanja in težavnosti obravnave predstavlja nevropatska bolečina pomemben delež bolečine pri bolnikih z rakom. Onkološki bolniki najpogosteje trpijo za mešano nociceptivno in nevropatsko bolečino. Čeprav je patofiziologija nevropatske bolečine enaka pri vseh bolnikih, jo bolniki z rakom pogosto doživljajo intenzivneje kot drugi bolniki (1). Posebnost obravnave nevropatske bolečine pri onkoloških bolnikih je, da se pogosto soočamo z oslabelimi, izčrpanimi bolniki, ki so lahko kognitivno prizadeti, imajo jetrno ali ledvično okvaro, kar vpliva na izbiro dodatnih zdravil in metod zdravljenja. Zaradi težko določljivega mehanizma in težke diagnostike je obravnava nevropatske bolečine zapletena. Diagnozo postavimo na osnovi bolnikovega opisa bolečine, kliničnega pregleda in mehanizma živčne okvare. Na razpolago imamo enostavne vprašalnike, s katerimi si lahko pomagamo pri prepoznavanju nevropatske bolečine, kot sta npr. LANSS (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs) in DN4 (Douleur Neuropathique 4) (2-4). Nevropatska bolečina predstavlja težavo pri zdravljenju. Lahko jo blažimo z uporabo nekaterih antikonvulzivov, tricikličnih antidepresivov, lokalnih anestetikov in z nekaterimi drugimi učinkovinami, ki se primarno uporabljajo za zdravljenje drugih bolezni. Te učinkovine imenujemo dodatna zdravila s sekundarnim analgetičnim učinkom, tudi sekundarni ali adjuvantni analgetiki. Nevropatsko bolečino blažijo tudi opioidni analgetiki, vendar na njih ni tako odzivna kot vnetna nociceptivna bolečina. Za zdravljenje nevropatske bolečine izbiramo dodatna zdravila s sekundarnim analgetičnim učinkom, ki delujejo na predvideni mehanizem bolečine in so najbolj primerna za posameznega bolnika. Ta zdravila so prva izbira za zdravljenje nevropatske bolečine pri bolnikih, ki nimajo raka. Optimalno zdravljenje nevropatske bolečine pri bolnikih z rakom vključuje uporabo opioidov in adjuvantnih analgetikov (5, 6). Adjuvantne analgetike lahko uporabljamo v vsakem stadiju raka. Podatki iz literature kažejo, da se zdravila za zdravljenje nevropatske bolečine uporabljajo v relativno majhnem odstotku (antidepresivi v 17 % in triciklični antidepresivi v 14 %) (7). Sistemska analgezija je temeljna farmakološka metoda za zdravljenje bolečine in je učinkovita pri večini bolnikov. Pri 2-10 % bolnikov bolečine s takšnim načinom zdravljenja ostane neobvladana. Pri njih pride v poštev uporaba spinalne analgezije in nevromodulacijskih ter nevrodestruktivnih blokad v perifernem, osrednjem in simpatičnem živčnem sistemu (8). Pojavnost nevropatske bolečine pri bolniku z rakom Tretjina bolnikov z ugotovljeno maligno boleznijo doživlja bolečino. Pri napredovali bolezni se bolečina pojavlja pri % bolnikov. Bolečina pri teh bolnikih je v % povezana z rakom, v % je združena 1 Prim. mag. Nevenka Krčevski-Škvarč, dr. med., Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor. 30

38 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom z rakavo boleznijo, v 5-20 % pa se pojavlja kot posledica zdravljenja. V 3-10 % nastane iz drugih vzrokov, ki niso povezani z rakom. Bolečino po patogenezi delimo na somatsko, visceralno in nevropatsko. Nevropatska bolečina se pri bolnikih z rakom pojavlja v 40 %. Lahko je povezana z rakom ali z zdravljenjem raka, lahko nastane zaradi deaferentacije in posledičnih centralnih mehanizmov, zaradi disfunkcije simpatičnega živčnega sistema ali kot posledica drugih bolezni (PZN - postzosterna nevralgija) (9, 10). Z rakom povzročena nevropatska bolečina lahko nastane zaradi tumorske infiltracije in/ali pritiska tumorja na živce, pleteže, korenine in hrbtenjačo. Bolečinski sindromi so zelo različni. Bolniki lahko čutijo tope bolečine ali dizestezije kjerkoli v dermatomski regiji živca. Bolečine lahko spremljajo motorični izpadi in/ali avtonomna disfunkcija. Z zdravljenjem raka povzročena nevropatska bolečina je pogosta in je v glavnem posledica kemoterapije. Lahko pa nastane tudi zaradi kirurških poškodb, amputacij ali radioterapije. Največjo oviro za učinkovito obravnavo bolečine pri bolniku z rakom predstavljajo nevropatski bolečinski sindromi (tabela 1). Tabela 1. Nevropatski bolečinski sindromi pri bolniku z rakom. Nevropatska bolečina zaradi raka Nevropatska bolečina zaradi zdravljenja raka Boleče periferne monopatije: Po kirurškem zdravljenju: interkostalna po odstranitvi dojke radikularna po odpiranju prsnega koša Boleče polinevropatije: po radikalni operaciji na vratu paraneoplastični sindromi po odstranitvi ledvice Pleksopatije: bolečina v krnu in fantomska bolečina cervikalna Bolečinski sindromi po obsevanju: brahialna fibroza po obsevanju: lumbosakralna cervikalna sakralna brahialna Radikulopatije lumbosakralna Kompresija hrbtenjače radiacijsko inducirana neoplazma radiacijska mielopatija Bolečinski sindromi po kemoterapiji: polinevropatije Periferne nevropatije zaradi raka lahko razdelimo na mononevropatije in simetrične polinevropatije. Vsak živec je lahko s tumorjem prizadet neposredno, najpogostejše pa so radikulopatije in interkostalne utesnitve zaradi rebrnih metastaz. Najpogosteje se simetrične polinevropatije pojavljajo v sklopu paraneoplastičnih sindromov ali pa nastanejo zaradi kemoterapije. Paraneoplastični sindrom, ki se pojavlja pri raku pljuč, dojk, kolona in jajčnikov je boleča senzorična nevropatija, ki se klinično izrazi kot mravljinčenje, pekoča bolečina ali prebadanje v okončinah. Lahko je celo prvi znak bolezni. Pri multiplem mielomu se pogosteje pojavlja senzorično-motorična polinevropatija, kakor tudi v progresu raka jajčnikov, pljuč in dojke. Brahialna pleksopatija je pogosta nevrološka komplikacija raka. Nastane zaradi vraščanja metastaz v brahialni pletež ali zaradi obsevanja. Periferne polinevropatije so najpogostejše nevropatske bolečine pri bolniku z rakom. Natančni mehanizem senzorične nevronske in aksonske poškodbe ni popolnoma znan, novejša spoznanja pa kažejo na veliko možnost vpletenosti imunskih posrednikov. 31

39 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom Kemoterapija pogosto povzroči bolečo periferno nevropatijo z dizestezijami. Tipični znaki so: pekoča bolečina v stopalih in dlaneh ter izguba proprioceptivnega občutka in občutka za vibracijo (11). Učinkovine s platino (cisplatin, oksaliplatin, karboplatin) povzročajo bolečo polinevropatijo. Takseni (paklitaksel, docetaksel), vinkristin in suramin pa povzročajo senzorično-motorično polinevropatijo z ali brez vpletenosti avtonomnega sistema. Periferna nevrotoksičnost je pogosto odvisna od kumulativnega odmerka, čeprav je pri zelo občutljivih bolnikih možno, da se nevropatija pojavi že po enkratnem odmerku. Če bolniki že imajo metabolično nevropatijo, je možnost dodatne periferne nevropatije zaradi kemoterapije večja. Mehanizmi nevropatske bolečine pri bolnikih z rakom V pojav nevropatske bolečine so vpleteni različni mehanizmi. Bolečina lahko nastane ali se vzdržuje z mehanizmi periferne in/ali centralne senzitizacije, zaradi ektopičnega in efaptičnega prevajanja, zaradi imunske aktivnosti, zaradi senzorično-simpatičnih povezav, lahko pa nastane tudi zaradi spremenjenega ravnovesja nevrotransmitorjev (tabela 2). Zaradi tega pride do stalne genotipske spremembe senzoričnega procesiranja. Povečana nociceptorska aktivnost sproži in vzdržuje centralno senzitizacijo in povzroča strukturno reorganizacijo v osrednjem živčnem sistemu. Tabela 2. Mehanizmi nevropatske bolečine. Periferni nivo Spinalni nivo Možgani Senzitizacija in kolateralno vejanje živčnih končičev v delno denervirani koži Centralna senzitizacija Nenormalna elektrogeneza v poškodovanih živcih: - spontano ektopično izbijanje - ektopična hiperekscitabilnost Zvišana aktivnost ekscitatornega sistema Zmanjšana segmentna inhibicija Nevronalna hiperekscitabilnost v nociceptivnih strukturah Nenormalna modulacija bolečine: - zvišana facilitacija - zmanjšana inhibicija Nenormalna adrenosenzitivnost: - povečanje števila adrenoreceptorjev - simpatično-senzorične veze Strukturna reorganizacija Strukturna reorganizacija Glavni patofiziološki substrat nevropatske bolečine je povečana električna vzdražnost senzoričnih nevronov po bolezni ali poškodbi in pojav ektopičnega prenosa dražljaja. Ektopična nevronska prevodnost predstavlja enega izmed pomembnejših mehanizmov nevropatske bolečine v perifernem živčnem sistemu. Vzrok ektopični prevodnosti je množenje natrijevih kanalov na membrani živčne celice. Zaradi tega lahko pride do proženja akcijskega potenciala že po minimalnem draženju. Takšno ektopično prevajanje po vlaknih C in A-delta povzroča paroksizmalno, sunkovito bolečino. Ektopično prevajanje po vlaknih A-beta pa povzroča parestezije. Pri nastanku nevropatske bolečine po poškodbi ali okvari živca sodeluje tudi imunski sistem, in sicer preko delovanja vnetnih citokinov (TNF - dejavnik tumorske rasti in IL - interlevkini) in nevrotrofičnih dejavnikov (NGF - dejavnik živčne rasti, NT - nevrotrofini). Simpatično-senzorični vplivi so posledica brstenja adrenergičnih receptorjev na poškodovanih nociceptivnih vlaknih. Spremembe membranskih lastnosti živčnih celic so posledica spremembe delovanja ionskih kanalov. Množenje natrijevih kanalov poveča membransko ekscitabilnost. Kalcijevi kanali so odgovorni za sproščanje nevrotransmitorjev iz živčnih terminalov v nociceptivnem in simpatičnem živčevju. Zmanjšanje števila kalijevih kanalov zviša ekscitabilnost živčevja (12). 32

40 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom Klinična slika in diagnosticiranje nevropatske bolečine pri bolniku z rakom Pri diagnosticiranju in zdravljenju nevropatske bolečine v klinični praksi pogosto naletimo na težave. Razlogi so naslednji: nimamo univerzalnega diagnostičnega testa za opredelitev poškodbe ali disfunkcije živca, zaznava nevropatske bolečine je subjektivni fenomen, ki ga težko ocenimo, meje med zanesljivo, možno in izključitveno diagnozo niso jasne; pogosto gre za mešano nociceptivno in nevropatsko bolečino, nociceptivni sistem je dinamičen, zanj so značilne spremembe, ki jih ne moremo predvideti, znaki in simptomi nevropatije se spreminjajo, pri nevropatijah ni jasnega določila o disfunkcijskih motnjah, sistematski pregledi so pokazali, da je zdravljenje, ki temelji na anatomskih ali etioloških vzrokih, le delno uspešno samo pri tretjini bolnikov (13). Diagnostika nevropatske bolečine se začne z dobro anamnezo in s kliničnim pregledom bolnika. Najpomembnejši del kliničnega pregleda je opredelitev negativnih in pozitivnih simptomov ter opredelitev hiperalgezije, alodinije in spontane bolečine (tabela 3). Pridobljeni podatki nam lahko nakažejo mehanizem bolečinskega dogajanja, ki je osnova za izbiro zdravljenja (14). Simptomi in mehanizmi niso zanesljivo povezani, en mehanizem lahko povzroča več simptomov in en simptom je lahko posledica večih mehanizmov. Tabela 3. Ocenjevanje negativnih senzoričnih simptomov pri nevropatski bolečini (Jensen 2003). Negativni senzorični Pripomoček Mehanizem simptom/znak Klinični pregled zmanjšano zaznavanje dotika dotik kože z vato von Fray lasje vlakna Aβ zmanjšano zaznavanje vboda vbod kože s topo iglo specifični von Fray vlakna Aδ zmanjšano zaznavanje ugotavljanje praga za dotik s hladnim/toplim vlakna Aδ/C hladnega/toplega hladno/toplo predmetom (20/45 C) zmanjšano zaznavanje vibracij vibracija vilic vibrameter vlakna Aβ Napredek pri diagnosticiranju in zdravljenju nevropatske bolečine so dolgo ovirali neenotni diagnostični kriteriji, pomanjkanje lestvic za ocenjevanje jakosti simptomov nevropatske bolečine in vprašalnikov za ločevanje med nociceptivno in nevropatsko bolečino. Novejše smernice za ocenjevanje nevropatske bolečine ter lestvice za diagnosticiranje in zdravljenje nevropatske bolečine nam omogočajo lažjo opredelitev in obravnavo le-te. NPS (Neuropathic Pain Scale) in NPSI (Neuropathic Pain Symptom Inventory) ocenjujeta simptome pri bolnikih z nevropatsko bolečino, opredeljujeta učinkovitost različnih metod zdravljenja in pomagata opredeliti mehanizme učinkov zdravljenja. Nobena izmed lestvic ne razlikuje bolnikov z nevropatsko bolečino, od tistih z nenevropatsko. Lestvici sta uporabni bolj v raziskovalne namene. Razlikovanje bolnikov z nevropatsko bolečino od tistih, ki nevropatske bolečine nimajo, je možno z lestvicami LANSS (Leeds Assessment of Neuropathic Pain), NPQ (Neuropathic Pain Questionaire) in DN4 (Douleur Neuropathique 4) (tabela 4) (15, 16). Zdravljenje nevropatske bolečine pri bolniku z rakom Na osnovi znanstveno utemeljenih podatkov vemo, da je zdravljenje nevropatske bolečine, ki temelji na etioloških in anatomskih vzrokih, le nekoliko uspešno samo pri eni tretjini bolnikov. Pristopi, ki temeljijo na k mehanizmu usmerjenem zdravljenju, so boljši in uspešnejši. Med splošna načela zdravljenja nevropatske bolečine sodi individualen in stopenjski pristop k obravnavi bolnika. Nevropatska bolečina je pogosto slabše odzivna na opioide, blažijo pa jo učinkovine, ki se sicer primarno uporabljajo za druga bolezenska stanja - zdravila s sekundarnim analgetičnim učinkom. To so zdravila prve 33

41 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom izbire za zdravljenje nevropatske bolečine pri bolnikih, ki nimajo bolečine zaradi raka. Pri bolnikih, ki raka imajo, je zdravljenje bolečine primarno z opioidi in sekundarno z dodatnimi zdravili z analgetičnim učinkom. Tabela 4. Vprašalnik za oceno nevropatske bolečine DN4. Prosimo, da na vsa vprašanja odgovorite z DA ali NE (prekrižajte ustrezen kvadratek). A. BOLNIKOVA ANAMNEZA 1. Ali ima bolečina katero od naštetih značilnosti? 1) pekoča 2) mrazeča 3) strese kot elektrika DA NE 2. Ali vašo bolečino v istem predelu spremlja kateri od naštetih občutkov? 4) mravljinčenje 5) zbadanje 6) odrevenelost 7) srbečica DA NE B. KLINIČNI PREGLED BOLNIKA 3. Ali se bolečina pojavlja na telesnem delu, kjer smo s kliničnim pregledom ugotovili katero od naštetih značilnosti? 8) zmanjšana občutljivost za dotik 9) zmanjšana občutljivost za vbod 4. Ali na bolečem področju bolečino izzove ali poveča? DA NE 10) poteg s čopičem DA NE Rezultat štiri točke ali več od možnih desetih pomeni, da je sum na nevropatsko bolečino podkrepljen. V farmakoterapiji nevropatske bolečine uporabljamo antidepresive (triciklični antidepresivi, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina), antikonvulzive (prve in druge generacije), antiaritmike, topične učinkovine, antagoniste NMDA receptorjev in opioidne analgetike (17, 18). Triciklični antidepresivi (TCA), gabapentin in pregabalin so trenutno najboljše dokumentirani načini in prva izbira farmakološkega zdravljenja. Triciklični antidepresivi delujejo preko ojačanja descendentne zaviralne kontrole bolečine, na NMDA receptorje in na ionske kanale. Nove generacije antidepresivov nimajo vseh učinkov tricikličnih. Gabapentin in pregabalin 34

42 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom delujeta na kalcijeve kanale. Pri uporabi teh učinkovin odmerek titriramo do željene učinkovitosti, do pojava neželenih stranskih učinkov ali do zgornje priporočene meje. Antidepresivi se uporabljajo v odmerkih nižjih od priporočenih za zdravljenje depresije. Lahko povzročajo neželene učinke na srcu, vendar se v dobri klinični praksi in pri uporabi pravilnih odmerkov to zgodi le redko. Antikonvulzivi se uporabljajo v odmerkih, ki so v območju priporočenih za antikonvulzivno zdravljenje. Vedno se držimo načela racionalne polifarmacije, ker tako lahko vplivamo na različne mehanizme bolečine. Zdravila, ki blokirajo NMDA receptorje, zmanjšajo spontano bolečino in hiperalgezijo. Imajo ozko terapevtsko okno in so namenjeni specialistični obravnavi nevropatske bolečine. Opioidi in tramadol so lahko učinkoviti. Izbiramo jih glede na jakost bolečine (19, 20). Transkutana elektična nevrostimulacija (TENS) in stimulacija hrbtenjače (SCS - Spinal Cord Stimulation) sta učinkoviti metodi zdravljenja. Nevrodestruktivni posegi so zadnja izbira, v kolikor sploh pridejo v poštev. Med najboljša merila za ocenjevanje učinkovitosti in varnosti zdravljenja sodita NNT (Number Needed to Treat) in NNH (Number Needed to Harm). NNT je najnižji za triciklične antidepresive, sledijo opioidi, gabapentin in pregabalin. Zaporedje izbire zdravil glede lajšanja bolečine je: TCA, opioidi/tramadol, gabapentin/pregabalin. Če v kriterije učinkovitosti štejemo olajšanje bolečine in kakovost življenja, pa se algoritem izbire analgetika spremeni v gabapentin/pregabalin, tramadol/opioidi, TCA (16). Zdravila s sekundarnim analgetičnim učinkom Zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina Serotonin in noradrenalin sta pomembna transmitorja v descendentni zaviralni modulaciji bolečine. Triciklični antidepresivi so se izkazali kot najbolj učinkoviti pri lajšanju bolečine. Zvišajo namreč razpoložljivost serotonina in noradrenalina v sinapsi. Za bolnike z rakom izbiramo antidepresive glede na njihovo stanje in možni mehanizem nastanka nevropatske bolečine. Pri bolnikih, ki trpijo zaradi pomanjkanja spanja, uporabljamo sedativne triciklične antidepresive, za tiste, ki so zaskrbljeni in prestrašeni, pa uporabljamo anksiolitične SSRI (selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina) in SNRI (selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina). Za tiste, ki so sedirani, uporabljamo bupropion. Venlafaksin, zaviralec ponovnega privzema serotonina in noradrenalina, je učinkovitejši pri lajšanju bolečine v višjih odmerkih ( mg/dan). V nižjem odmerku (75 mg/dan) ima venlafaksin zmeren učinek na lajšanje postmastektomijske bolečine in atipične obrazne bolečine. Duloksetin je uravnoteženi zaviralec ponovnega privzema serotonina in noradrenalina. Je učinkovit pri lajšanju boleče diabetične nevropatije v odmerku od mg/dan. Kot pri amitriptilinu, se analgetični učinek pojavi v prvem tednu zdravljenja. Bupropion je noradrenergična učinkovina, ki poleg delovanja na nevropatsko bolečino deluje stimulativno, kar izkoriščamo pri hipoaktivnih, depresivnih, sediranih in oslabelih bolnikih. Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, kot so citalopram, fluoksetin in paroksetin, imajo slabši učinek na nevropatsko bolečino v primerjavi s tricikličnimi antidepresivi. Poleg zaviranja ponovnega privzema serotonina in noradrenalina imajo triciklični antidepesivi še druge mehanizme delovanja, preko katerih zavirajo bolečino (tabela 5). Med splošne neželene učinke uporabe tricikličnih antidepresiviv sodijo: suha usta, okrnjena vidna adaptacija, retenca urina, konstipacija, sedacija in hipotenzija (tabela 6). Sekundarni aminski triciklični antidepresivi, kot sta npr. nortriptilin in despiramin, so manj holinergični in jih zato bolniki prenašajo lažje od terciarnih (10). 35

43 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom Tabela 5. Antidepresivi za zdravljenje nevropatske bolečine (TCA - triciklični antidepresivi, SNRI - zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina). Zdravilo Mehanizem delovanja Učinkoviti odmerek Aktivni metaboliti amitriptilin (TCA) zavira ponovni privzem serotonina in noradrenalina, blokira H1 receptorje, blokira antiholinergične in NMDA receptorje mg/dan nortriptilin venlafaksin (SNRI) duloksetin (SNRI) zavira ponovni privzem serotonina v nizkih odmerkih in noradrenalina v odmerkih nad 200 mg/dan ter dopamina v odmerkih nad 225 mg/dan zavira ponovni privzem serotonina in noradrenalina mg/dan 0-desmetilvenlafaksin mg/dan Tabela 6. Neželeni učinki uporabe tricikličnih antidepresivov. Neželeni učinki Antiholinergični: suha usta, konstipacija, zamegljen vid, retenca urina, zaspanost, tahikardija, motnje spomina Sedacija: Alfa 1 adrenergični učinki: ortostatska hipotenzija Zamik prevajanja v srčni mišici/srčni blok: aritmije, podaljšanje dobe Q-T Drugi neželeni učinki: pridobivanje na telesni teži, potenje, seksualna disfunkcija Resnost terciarni > sekundarni triciklični antidepresivi Zaviralci natrijevih kanalov V mehanizem nevropatske bolečine so vpleteni napetostno odvisni natrijevi kanali. Po poškodbi živca se na mestu poškodbe pojavljata preobčutljivost in spontano izbijanje, kar je posledica akumulacije natrijevih kanalov. Natrijeve kanale lahko blokirajo številne učinkovine, kot so antidepresivi, antikonvulzivi in lokalni anestetiki. Večina antikonvulzivov blokira natrijeve kanale (tabela 7). Tabela 7. Mehanizem delovanja antikonvulzivov pri nevropatski bolečini. Antikonvulziv Mehanizem delovanja karbamazepin blokada natrijevih kanalov, zaviranje sproščanja glutamata, zaviranje metabolizma noradrenalina in dopamina okskarbamazepin blokada natrijevih kanalov, odpiranje kalijevih kanalov, modulacija kalcijevih kanalov fenitoin blokada natrijevih kanalov lamotrigin blokada natrijevih kanalov, zaviranje sproščanja glutamata valproična kislina podaljšanje repolarizacije natrijevih kanalov, zvišanje koncentracije GABA v možganih topiramat modulacija natrijevih kanalov, ojačanje GABA-ergičnega zaviranja, blokada glutamata in kalcijevih kanalov 36

44 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom Lamotrigin ima pomemben stabilizacijski vpliv na razpoloženje in je lahko koristen pri bolnikih, ki imajo hkrati depresijo ali bipolarne motnje. Ob njegovi uporabi je zaradi tveganja nastanka hudih dermatoloških zapletov potrebna počasna titracija (25 mg/2 tedna). V primerjavi z drugimi antikonvulzivi ga bolniki dobro prenašajo. Uporabo karbamazepina in fenitoina omejujejo neželeni učinki (22). Lidokain se že zelo dolgo uporablja za lajšanje nevropatske bolečine, v glavnem v obliki intravenske infuzije. Zdi se, da je najbolj učinkovit odmerek 5mg/kg v 30-minutni infuziji. Meksiletin se lahko uporablja oralno, učinek je odvisen od odmerka, in se giblje od 750 mg/dan navzgor. Njegovo uporabo značilno omejujejo neželeni učinki (21). Zaviralci kalcijevih kanalov Gabapentin in pregabalin se selektivno vežeta na specifično enoto kalcijevega kanala. Zavirata presinaptično sproščanje ekscitatornih nevrotransmitorjev iz stimuliranih nevronov. Zdravili se izločata skozi ledvice. Ker z drugimi zdravili nimata farmakokinetičnih interakcij, sta primerni za uporabo v kombinacijah z njimi. Gabapentin nima linearne farmakokinetike, zato ga moramo titrirati do višjih odmerkov. V kombinaciji z morfinom ima boljši učinek in zmanjša odmerjanje obeh učinkovin (23-25). Pregabalin ima linearno farmakokinetiko, učinkovit odmerek je 150 mg/dan. Izboljša spanje in deluje anksiolitično. Antagonisti NMDA receptorjev Ketamin v subanestetičnih odmerkih deluje analgetično. Uporablja se lahko intravensko, subkutano, spinalno ali oralno. V kratkotrajni infuziji se uporablja odmerek 0,1-1,5 mg/kg/h, v dolgotrajni pa 0,1-0,15 mg/kg/h. Biološka razpoložljivost pri peroralni uporabi še ni dovolj raziskana. V dosedanjih raziskavah so uporabljali mg ketamina štiri- do šestkrat dnevno (26). Drugi avtorji priporočajo precej večje odmerke ( mg dnevno) (27). Nekateri so ketamin učinkovito uporabili tudi intraspinalno (28). Bifosfonati Bifosfonati se z veliko afiniteto vežejo na hidroksiapatitne kristale v kosteh. Z zaviranjem delovanja osteoklastov zavirajo resorpcijo kosti. Znanstveno je utemeljeno, da zmanjšajo kostno bolečino in skeletno patologijo pri bolnikih z rakom dojke, prostate, pljuč in mielomom (tabela 8). Tabela 8. Primarni kostni odgovor na tumorje določenih organov/tkiv. Osteoblastični Osteolitični prostata ščitnica dojke ledvice karcinoid debelo črevo, rektum Hodgkinov limfom dojke ne-hodgkinov limfom pljuča multipli mielom Najpogosteje se uporabljajo: pamidronat intravensko (90 mg na 4 tedne), klodronat peroralno (1600 mg dnevno) in zoledronat intravensko (4 mg na 3-4 tedne) (8). Zoledronat je 2-3-krat učinkovitejši od pamidronata, vpliva na osteoblastne in osteolitične lezije. Za uporabo je ugoden, aplikacija v 15-minutni infuziji je varna, primeren je tudi za bolnike z zmerno do srednjo ledvično okvaro (10). 37

45 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom Kortikosteroidi Po kliničnih izkušnjah so kortikosteroidi koristni kot adjuvantni analgetiki za lajšanje hude kostne bolečine, bolečine zaradi infiltracije živcev, obstrukcije črevesa, limfedema, bolečine zaradi zvišanega intrakranialnega tlaka, kompresije hrbtenjače in za lajšanje bolečine zaradi napenjanja jetrne kapsule. V uporabi sta deksametazon in prednizolon. Deksametazon se uporablja do odmerka 16 mg/dan, nato se odmerek znižuje na 1-2 mg enkrat do dvakrat dnevno. Odmerek in trajanje učinka sta odvisna od klinične odzivnosti. Zadnjega odmerka ne dajemo po 18. uri, ker lahko povzroči nespečnost. Prednizolon se za dlje časa uporablja v odmerku 5-10 mg dnevno. Med neželene učinke uporabe kortikosteroidov sodijo: glivične infekcije, edemi, dispeptični simptomi in krvavitve iz prebavil. Za zmanjševanje neželenih učinkov odmerke hitro znižujemo na najmanjšega še učinkovitega. Kortikosteroidi imajo tudi nekatere druge indikacije. Lahko izboljšajo apetit, blažijo slabost in bruhanje. Anesteziološki postopki zdravljenja bolečine Spinalna analgezija Spinalna analgezija je indicirana takrat, ko bolečine ne moremo obvladati s sistemskimi analgetiki ali če ti povzročajo neobvladljive neželene učinke. S spinalnim dovajanjem opioidov bistveno omejimo njihove sistemske učinke, ker uporabimo manjše odmerke, ki imajo hiter dostop do opioidnih receptorjev v hrbtenjači. Za ekvivalentno epiduralno analgezijo potrebujemo eno desetino parenteralnega odmerka opioida, za intratekalno pa eno desetino epiduralnega odmerka opioida. Uporabljamo morfin, ki je hidrofilen in se večsegmentno razširi po cerebrospinalni tekočini. Lipofilni opioidi, kot sta fentanil in sufentanil, imajo hitrejši nastop analgezije in krajše segmentno delovanje. Za spinalno dovajanje se uporabljajo tudi lokalni anestetiki (bupivakain in ropivakain), ki povzročajo nevraksialno blokado in zmanjšajo potrebo po opioidnih analgetikih. Kot zdravila druge izbire uporabljamo dodatna zdravila s sekundarnim analgetičnim učinkom, ki delujejo na modulacijo bolečine v hrbtenjači. Sem sodijo klonidin, kot blokator alfa 2 adrenergičnih receptorjev, baklofen, ki deluje na GABA receptorje, in ketamin, ki deluje na NMDA receptorje. Nevrolitične blokade Nevrolitične blokade uporabljamo pri bolnikih s pričakovanim kratkim preživetjem, ki imajo hudo, neobvladljivo, vendar dobro lokalizirano bolečino. Običajno se po diagnostični blokadi z lokalnim anestetikom nevroliza izvaja s 6-10 % fenolom ali z absolutnim alkoholom. Subarahnoidna nevrolitična blokada osrednjega živčevja je zelo učinkovita za lajšanje perinealne bolečine. Priporočajo tudi kontinuirane blokade z lokalnim anestetikom, preko katetra vstavljenega ob živcu ali živčnem pletežu (29). Pri bolnikih s kratkim pričakovanim preživetjem in neznosno bolečino je enostavneje in lažje opraviti nevrolitično blokado, kot pa vzdrževati sistemsko ali spinalno analgezijo. Če pričakujemo nekajmesečno preživetje, je bolje opraviti radiofrekvenčno ali krioanalgezijo, ker zmanjša možnost nastanka postnevrolitične nevropatske bolečine. Nevrolitična simpatična blokada obsega celiakalni pletež za visceralno bolečino, superiorni hipogastrični pletež za pelvično bolečino in ganglion impar za perinealno bolečino. Lumbalna simpatična blokada je primerna za periferno žilno bolečino v nogah. 38

46 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom Sklep Nevropatska bolečina predstavlja pogost problem pri zdravljenju bolečine pri bolniku z rakom. Oviro predstavljata opredelitev bolečine in izbira načina zdravljenja. Pri opredelitvi nevropatske bolečine sta glavni vodili anamneza in klinični pregled, dodatno nam lahko pomagajo vprašalniki za opredelitev nevropatske bolečine. Osnovno sredstvo za zdravljenje bolečine pri bolniku z rakom je opioidni analgetik. V primerih nezadostnega lajšanja nevropatske bolečine bolnikom predpisujemo dodatna zdravila s sekundarnim analgetičnim učinkom. Izbiramo jih glede na bolnikovo stanje in predvideni mehanizem nastanka bolečine. S pravilno vodeno analgetično terapijo lahko veliki večini bolnikov bolečino učinkovito olajšamo. Le manjšini moramo lajšanje bolečine zagotoviti z bolj invazivnimi anesteziološkimi ali kirurškimi metodami. Literatura: 1. Fallon M. The Current Situation with Cancer Pain. In: Pain 2005-An updated Review: Refresher Course Syllabus. Ed. Justins DM., Seattle. IASP Press: Bennett M. The LANSS Pain Scale - the Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs. Pain 2001; 92: Potter J, Higginson IJ, Scadding JW, Qulgley C. Identifying Neuropathic Pain in Patients with Head and Neck Cancer: use of the Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs Scale. J Royal Society Med 2003; 96: Bouhassira D, Attal N, Alchaar H, et al. Comparison of Pain Syndromes Associated with Nervous or Somatic Lesions and Development of a New Neuropathic Pain Diagnostic Questionnaire (DN4). Pain 2005; 114: Farrar JT, Portenoy RK. Neuropathic Cancer Pain: the Role of Adjuvant Analgesics. Oncology 2001; 15: Grond S, Radbruch L, Meuser T, et al. Assessment and Treatment of Neuropathic Cancer Pain Following WHO Guidelines. Pain 1999; 79: Berger A, Dukes E, Mercadante S, Oster G. Use of Antiepileptic and Tricyclic Antidepressants in Cancer Patients with Neuropathic Pain. Eur J Cancer Care 2006; 15: Goh CR. Management of Incidental Pain and Bone Metastases in the Palliative Care Setting. In: Pain An updated Review: Refresher Course Syllabus. Ed. Justins DM, Seattle. IASP Press: Patt RB. Cancer Pain. Philadelphia. JB Lippincott Company 1993: Lussier D, Huskey G, Portenoy RK. Adjuvant Analgesics in Cancer Pain Management. The Oncologist 2004; 9: Warfield CA, Bajwa ZH. Principles and Practice of Pain Medicine. New York. McGraw-Hill 2004: Zhang JM, Ghaleb AH, Munir MA, et al. Cancer-related Neuropathic Pain: Mechanism and Therapy. Journal of Neuropathic Pain and Symptom Management 2005; 1: Jensen TS, Baron R. Translation of Symptoms and Signs into Mechanisms in Neuropathic Pain. Pain 2003; 102: Campbell JN, Basbaum AI, Dubner R, et al. Emerging Strategies for the Treatment of Neuropathic Pain. Seattle. IASP Press 2006: 3-87, Benzon HT. The Neuropathic Pain Scales. Reg Anesth Pain Med 2005; 30: Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for Neuropathic Pain Treatment: an Evidence Based Proposal. Pain 2005; 118: Jackson KC. Pharmacotherapy for Neuropathic Pain. Pain Practice 2006; 6: Radbruch GS, Meuser T, Sabatowski R, et al. Assessment and Treatment of Neuropathic Cancer Pain Following WHO Guidelines. Pain 1999; 79: Eisenberg E, McNicol E, Carr DB. Opioids for Neuropathic Pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art No.: CD DOI: / CD Hollingshead J, Duhmke RM, Cornblath DR. Tramadol for Neuropathic Pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art No.: CD DOI: / CD Kalso E, Tramer MR, McQuay HJ, More RA. Systemic Local-Anaesthetic Type Drugs in Chronic Pain: a Systematic Review. Eur J Pain 1998; 2:

47 Krčevski-Škvarč N. Nevropatska bolečina pri bolniku z rakom 22. McQuay H, Carroll D, Jadad AR, et al. Anticonvulsant Drugs for Management of Pain: A Systematic Review. BMJ 1995; 311: Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, et al. Improving Neuropathic Pain due to Cancer using Gabapentin. J Clin Oncol 2004; 22: Ross JR, Goller K, Hardy B, et al. Gabapentin is Effective in the Treatment of Cancer-related Neuropathic Pain: A Prospective Open-Label Study. J Palliat Med 2005; 8: Gilron I, Bailey J, Tu D, et al. Morphine, Gabapentin or their Combination for Neuropathic Pain. NEJM2005; 352: Strohscheer I. Oral Ketamine in Patients with Difficult Cancer Pain. EJ Palliat Care 2005; 12: Tarumi J, Watanabe S. High-dose Ketamine in the Management of Cancer-related Neuropathic Pain. J Pain Symptom Manage 2000; 19: Benrath J, Scharbert G, Gustorff B, et al. Long-term Intratechal S(+)-ketamine in a Patient with Cancerrelated Neuropathic Pain. BJA 2005; 95: Swarm RA, Karanikolas M, Cousins MJ. Anaesthetic Techinques for Pain Control. In: Doyle D, Hanks GW, Cherny NI, Calnan K (Eds). Oxford Textbook of Palliative Medicine. Oxford: Oxford University Press 2004:

48 Lahajnar S. Titracija in rotacija opioidov Titracija in rotacija opioidov Slavica Lahajnar 1 Uvod Izbira analgetika za zdravljenje kronične bolečine zaradi raka je odvisna od jakosti in vrste bolečine. Smernice za zdravljenje bolečine sledijo priporočilom Svetovne zdravstvene organizacije (1). Bolnikom z blago bolečino predpišemo neopioidne analgetike. Bolniki s srednje močno in z močno bolečino potrebujejo opioide. V primeru nevropatske bolečine predpišemo še dodatna zdravila za zdravljenje bolečine. Stalno prisotno in močno ter kronično bolečino zdravimo z močnimi opioidi, ki imajo nadzorovano sproščanje in jih bolnik jemlje redno, ob uri. Dnevni odmerek opioida, ki odvzame bolečino brez hudih neželenih učinkov, določimo s titracijo. Titracija je potrebna vedno, kadar začenjamo zdravljenje z opioidi oz. če prejšnji odmerek dolgo delujočega opioida ne zadošča več. Za titracijo uporabljamo titracijski odmerek kratko delujočega morfina, ki ga bolnik zaužije vsake 4 ure. Farmakogenetične raziskave so pokazale različno individualno odzivnost na zdravljenje z različnimi opioidi. Pri nekaterih bolnikih je zaradi slabega analgetičnega učinka ali hujših neželenih učinkov izbranega opioida potrebna zamenjava z drugim, tj. rotacija. Titracija Učinkovit dnevni odmerek močnega opioida je odvisen od številnih dejavnikov, zato ga za posameznega bolnika določimo s titracijo. Namen titracije je najti dnevni odmerek opioida, ki bo imel pri bolniku dober analgetičen učinek in čim manj neželenih učinkov. Pri bolniku, ki ima bolečine kljub jemanju največjega predpisanega dnevnega odmerka šibkega opioida, začnemo zdravljenje z močnim opioidom. Predpišemo mu 5-10 mg kratko delujočega morfina na 4 ure (Sevredol). Nočni odmerek lahko zaužije skupaj z večernim. Med 4-urnimi intervali po potrebi, v primeru prebijajoče bolečine, zaužije dodatni,»rešilni«odmerek kratko delujočega morfina, ki je enak 4-urnemu»titracijskemu«odmerku. Če bolečine kljub temu vztrajajo ali če bolnik zelo pogosto potrebuje rešilne odmerke,»titracijski«odmerek kratko delujočega morfina zvišamo za %. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih s slabšim delovanjem ledvic, kjer začenjamo zdravljenje z manjšimi odmerki ali daljšimi intervali med posameznimi odmerki zaradi možnosti akumulacije aktivnega morfinskega metabolita in nastanka neželenih učinkov. Ko je bolečina olajšana, bolniku predpišemo potreben celodnevni odmerek močnega opioida v obliki opioida z nadzorovanim sproščanjem (primer št. 1). Titracija lahko traja nekaj dni. Primer št. 1 Bolnik je bil brez bolečin, če je jemal 20 mg Sevredola na vsake 4 ure, zato smo mu predpisali dnevni odmerek 120 mg morfina ali primerjalni odmerek drugega močnega opioida, npr. transdermalni fentanil 50 μg/uro. Sevredol mg/4 ure Ura 1 Prim. Slavica Lahajnar, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška 2, 1000 Ljubljana. 41

49 Lahajnar S. Titracija in rotacija opioidov Dnevni odm. MO z nadzorovanim sproščanjem mg MO/12 ur Ura 6 18 Tristopenjska lestvica SZO je bila objavljena pred skoraj 20 leti. V tem času je bilo narejenih malo randomiziranih in prospektivnih študij, ki bi podale močne dokaze za njeno učinkovitost. Nasprotno, nekatere študije kažejo, da so nizki odmerki močnih opioidov enako učinkoviti in imajo enako izražene neželene učinke, kot visoki odmerki srednje močnih opioidov z dodatkom nesteroidnih antirevmatikov. Predvsem v paliativni medicini, kjer se zaradi napredovanja bolezni jakost bolečine hitro stopnjuje, priporočajo uvajanje močnih opioidov brez predhodne uporabe srednje močnih opioidov, tj. opustitev druge stopnje lestvice (2). Če bolnik še ni jemal opioidov, učinkovit dnevni odmerek močnega opioida določimo s titracijo s kratko delujočim morfinom, kot je opisano v prvem primeru, ali se odločimo za močan opioid z nadzorovanim sproščanjem v najmanjšem registriranem odmerku. Morfinu (10 mg/12 ur), hidromorfonu (2 mg/12 ur) ali transdermalnemu fentanilu (12,5 μg/uro) dodamo»rešilni«odmerek kratko delujočega morfina, ki ga bolnik vzame po potrebi. Glede na porabo odmerkov kratko delujočega morfina določimo dnevni odmerek močnega opioida z nadzorovanim sproščanjem (primer št. 2). Primer št. 2 Bolnik je poleg 4 mg hidromorfona na dan potreboval še 60 mg Sevredola, zato smo mu predpisali dnevni odmerek 12 mg hidromorfona. Sevredol mg p.p Dnevni odmerek mg hidromorfona /12 ur 2 2 Ura Dnevni odmerek mg hidromorfona 6 6 /12 ur Ura V času, ko uvajamo zdravljenje z morfini ali večamo odmerke, so najbolj pogosti neželeni učinki slabost, sedacija in zaprtje. Bolnika seznanimo o možnih učinkih. Če nastopi slabost, naj bolnik dobi antiemetik (haloperidol, metoklopramid). Ob hudi sedaciji moramo zmanjšati odmerek in upočasniti titracijo. Če za uporabo odvajal ne obstajajo zadržki, jih predpišemo preventivno (3). 42

50 Lahajnar S. Titracija in rotacija opioidov Zelo pomembno je redno spremljanje bolnika. Bolniku naročimo, naj beleži porabo zdravil. Sprotno naj nas obvešča o učinkovitosti zdravljenja bolečine (bolečino ocenjuje s pomočjo numerične skale od 0 do 10 ali opisno kot blago, srednje močno, močno ali nevzdržno) in o neželenih učinkih opioida. Rotacija Analgetični učinek močnega opioida izboljšamo tako, da odmerek titriramo, sočasno uporabimo dodatna zdravila ali anesteziološke postopke za zdravljenje nevropatske bolečine, uporabimo NSAR pri kostni bolečini, spazmolitike pri količni visceralni bolečini itd. Neželene učinke zdravimo z odvajali, z antiemetiki in s prilagajanjem velikosti odmerka potem, ko smo izključili ali odpravili druge medicinske vzroke za neželene učinke, npr. infekt. Če analgetični učinek kljub temu ni zadosten ali titracija zaradi neobvladanih neželenih učinkov ni mogoča, je potrebna zamenjava z drugim močnim opioidom. Pri nas je na razpolago več močnih opioidov v obliki z nadzorovanim sproščanjem: morfin, transdermalni fentanil, hidromorfon in metadon za tretjo stopnjo ter oksikodon in buprenorfin, ki ju lahko uporabljamo že za zdravljenje bolečine na drugi stopnji bolečinske lestvice SZO. Morfin je standard za zdravljenje močne bolečine, s katerim primerjamo analgetične in neželene učinke drugih opioidov. Klinične izkušnje zdravnikov so, da so analgetični in neželeni učinki drugih močnih opioidov podobni morfinovim, vendar niso pri vseh bolnikih enako izraženi. Pri morfinu so nevrotoksični učinki (sedacija, zmedenost, halucinacije in mioklonus) tisti, ki med neželeni učinki največkrat zahtevajo zamenjavo z drugim močnim opioidom. Vzroki za neučinkovitost ali hujše neželene učinke opioida pri nekaterih bolnikih niso v celoti znani. Večina močnih opioidov se veže na μ-opioidne receptorje. Pri ljudeh so odkrili različne podtipe teh receptorjev (4). Pri izbiri zdravila za bolnike z zmanjšanim delovanjem ledvic in/ali jeter so pomembne farmakološke lastnosti opioidov (5). Nekatere študije kažejo, da je rotacija potrebna pri 40 % bolnikov, ki jemljejo močne opioide. Včasih je potrebna večkratna rotacija (6). Pri zamenjavi enega močnega opioida z drugim, upoštevamo tabelo primerjalnih odmerkov, ki prikazuje relativno potentnost različnih opioidov (tabela 1). Ker pričakujemo boljši analgetični učinek drugega opioida, zmanjšamo odmerek prvega za tretjino ali polovico in takega zamenjamo z drugim po tabeli. Učinkovit odmerek novega opioida titriramo tako, da bolnik po potrebi vzame še rešilni odmerek kratko delujočega opioida, ki znaša 1/6 dnevnega odmerka opioida z nadzorovanim sproščanjem. Tabela 1. Primerjalni odmerki opioidov. dihidrokodein tramadol morfin oksikodon (per os) hidromorfon (per os) fentanil TTS buprenorfin TTS 35 52, , ,5 140 Primer št. 3 Bolnik je jemal 300 mg morfina z nadzorovanim sproščanjem. 200 mg zamenjamo z 28 mg hidromorfona in dodamo 30 mg Sevredola po potrebi. 43

51 Lahajnar S. Titracija in rotacija opioidov Primerjava močnih opioidov z morfinom Transdermalni fentanil Transdermalni fentanil je dobro nadomestilo za oralni morfin za bolnike, ki tablet ne morejo ali nočejo jemati. Obstajajo klinični dokazi, da transdermalni fentanil povzroča manj zaprtja kot morfin (7). Pri bolnikih, ki potrebujejo stabilen odmerek oralnega opioida, je 3-dnevno delovanje transdermalnega fentanila prednost. Za bolnike v terminalnem stanju bolezni so bolj primerni drugi močni opioidi s krajšim delovanjem, ker se stanje bolnika in jakost bolečine lahko hitro spreminjata in je potrebno hitro prilagajanje odmerka. Hidromorfon Hidromorfon je, tako kot morfin, μ-selektivni, čisti opioidni agonist in je približno 7,5-krat bolj potenten kot morfin. Med farmakološkimi učinki hidromorfona in morfina ni pomembnejših razlik. Terapevtsko aktivnih metabolitov nima, vendar je odmerek pri bolnikih z ledvično insuficienco potrebno prilagoditi. Zaradi manjše vezave na plazemske albumine in metabolizma brez sodelovanja jetrnega CYP izoencima je manjša verjetnost interakcije z ostalimi zdravili, ki jih bolnik dobiva, kar je pri starejših in onkoloških bolnikih pogosto (8, 9). V številnih primerih iz klinične prakse je imel manj nevrotoksičnih učinkov kot morfin (sedacija, zmedenost, halucinacije idr.) (10). Če bolnik ne more zaužiti cele kapsule, lahko njeno vsebino strese v majhno količino hrane ali tekočine. Oksikodon Oksikodon je približno 2-krat bolj potenten kot morfin. Z njim lajšamo zmerno in močno bolečino, odvisno od velikosti odmerka. Učinkovina se iz tablete z nadzorovanim sproščanjem sprošča dvofazno. Posledica začetnega sproščanja je hitrejši začetek analgetičnega delovanja kot pri morfinu, tj. v 1 uri, kar je za bolnika lahko klinično pomembno. Temu sledi bolj nadzorovano sproščanje, ki zagotavlja 12-urno delovanje. Klinični izsledki kažejo, da povzroča manj slabosti in bruhanja kot morfin (11). Ima afiniteto za opiatne receptorje kapa, mi in delta. Nekaj študij je pokazalo, da je pri zdravljenju nevropatske bolečine bolj učinkovit kot morfin (12). Metadon Metadon je peroralni sintetični opioid. Nima aktivnih metabolitov in je primeren za dializne bolnike. Po peroralni aplikaciji se absorbira hitro. Terapevtsko raven doseže 30 minut po aplikaciji, maksimalno pa 4 ure po aplikaciji. Zaradi različno dolge razpolovne dobe pri posameznih bolnikih je odmerjanje bolj zapleteno in ga je potrebno prilagoditi vsakemu posameznemu bolniku. Zaradi delovanja na NMDA receptorje ima posebno vlogo pri zdravljenju nevropatske bolečine. (13) Transdermalni buprenorfin Transdermalni buprenorfin je močan opioidni analgetik, ki deluje kot delni agonist na μ-receptorjih. Zaradi teoretičnega učinka zgornjega odmerka ga uporabljamo za zdravljenje zmerne do močne bolečine, torej zaseda na 3-stopenjski lestvici 2. stopnjo in prvo polovico 3. stopnje zdravljenja bolečine. Buprenorfin, glede na ostale močne opioide, povzroča manj zaprtja (14). Pri zdravljenju bolnikov z ledvičnim popuščanjem odmerkov ni potrebno prilagajati, saj se njegova farmakokinetika ne spremeni (15). V terapevtskih odmerkih ima dokazano manjši vpliv na dihanje, kot ostali močni opioidi (16). Kronična uporaba sublingvalnih tablet ne povzroča tolerance in klasičnega odtegnitvenega sindroma po ukinitvi zdravila (17). Buprenorfin nima imunomodulatornega učinka (18). Večina močnih opioidov, v nasprotju z njim, zavira imunski odgovor organizma. Sklep Za vse močne opioide velja, da so začetek analgetičnega delovanja, vrh in trajanje analgezije odvisni od izbrane učinkovine, poti dajanja in individualnih razlik med bolniki. Če kljub velikim odmerkom izbranega močnega 44

52 Lahajnar S. Titracija in rotacija opioidov opioida bolečine ne olajšamo in opioid povzroča moteče neželene učinke, ga zamenjamo z drugim močnim opioidom. Literatura: 1. Lahajnar S. Priporočila za zdravljenje bolečine pri odraslem bolniku z rakom. Onkologija (Ljubl) 2000; 4(2): Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. Use of Strong Opioids in Advanced Cancer Pain: a Randomized Trial. J Pain Symptom Manage 2004; 27: Klebstad P, Kaasa S, Skauge M, et al. Pain Intensity and Side Effects during Titration of Morphine to Cancer Patients Using a Fixed Schedule Dose Escalation. Acta Anasthesiol Scand 2000; 44: Gavril W Pasternak. Insight into the Genetic of μ-opioid Analgesic: Lessons from the Clinic. European Journal of palliative care 2003: Launay-Vacher V, Karie S, Fau JB, Izzedine H, Deray G. Treatment of Pain in Patients with Renal Insufficiency: The World Health Organization Three-Step Ladder Adapted. The Journal of Pain 2005; 6: Estfan B, Shaheen P, Walsh D, David MP, LeGrand SB. Opioid Rotation in Cancer Pain: a Prospective Longitudinal Study. Program and Abstracts of the American Academy of Hospice and Palliative Medicine/ Hospice and Palliative Nurses Assotiation. Annual Assembly; January 19-23, 2005; New Orleans, Luisiana. Abstract Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal Fentanyl versus Sustained Release Oral Morhine in Cancer Pain: Preference, Efficacy and Quality of Life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. J Pain Symptom Manage 1997; 13: Lötsch J, Skarke C, Tegeder I, et al.: Drug Interactions with Patient-Controlled Analgesia. Clin Pharmacokinet 2002; 41(1): Armstrong SC, Cozza KL: Pharmacokinetic Drug Interactions of Morphine, Codeine, and Their Derivatives: Theory and Clinical Reality, Part I. Psychosomatics 2003; 44(2): Junker U, Figge V: Retardiertes Hydromorphon bei älteren Patienten mit starken Schmerzen unterschiedlicher Ätiologie. MMW Fortschr Med Originalien 2005; 15: Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of Sustained-release Morphine with Sustained-release Oxycodone in Advanced Cancer Patients. Br J Cancer 2003; 89: Watson CPN, Moulin D, Watt-Watson J, Gordon A, Eisenhoffer J. Controlled-release Oxycodone Relieves Neuropathic Pain: a Randomized Controlled Trial in Painful Deabetic Neuropathy. Pain 2003; 105: Bruera D, Sweeney C. Methadone Use in Cancer Patients with Pain, a Review. J Palliat Med 2002; 5: Robbie DS. A Trial of Sublingual Buprenorphine in Cancer Pain. Br J Pharmacol 1979; 7 (Suppl 3): 315S- 317S 15. Filitz J, Griessinger N, Sittl R, Likar R, Schuttler J, Koppert W. Effect of Intermittent Hemodialysis on Buprenorphine and Norbuprenorphine Plasma Concentrations in Chronic Pain Patients Treated With Transdermal Buprenorphine. Eur J Pain 2006, in press. 16. Dahan A, Yassen A, Bijl H, Romberg R, et al. Comparison of Respiratory Effects of Intravenous Buprenorphine and Fentanyl in Human and Rats. BJA 2005; Adriansen H, Mettelaer B, Vanmeenen H. A Long-term Open, Clinical and Pharmacokinetic Assessment of Sublingual Buprenorphine in Patients Suffering from Chronic Pain. Acta Anaeshesiol Belg 1985; 36: Martucci C, Panerai A, Sacerdote P. Chronic Fentanyl Buprenorfin Infusin in the Mouse: Similar Analgesic Profile but Different Effect on Immune Responses. Pain 2004; 110:

53 Lahajnar S. Titracija in rotacija opioidov 46

54 Kombinacijsko zdravljenje dejavnikov tveganja za srčnožilne bolezni 47

55 48

56 Tušek-Bunc K. Kako najlažje zmanjšati srčnožilno tveganje Ksenija Tušek-Bunc 1 Kako najlažje zmanjšati srčnožilno tveganje Kar je vredno napraviti, je vredno napraviti dobro. (Chesterfield) Uvod Spremembe v socialnih in ekonomskih vzorcih obnašanja razvitih družb in nezdrav način življenja ljudi v zadnjih desetletjih so povzročili prevlado kroničnih nenalezljivih bolezni, predvsem bolezni srca in ožilja (BSO), ki so spremenile obolevnost in umrljivost ljudi in s tem postale najhujši zdravstveni in ekonomski problem sodobnega časa. V skupino kroničnih nenalezljivih oz. civilizacijskih bolezni sodijo še maligne bolezni, sladkorna bolezen in kronične pljučne bolezni. Gre za sicer popolnoma različne bolezni, ki pa imajo nekatere skupne značilnosti: so ugotovljive, so preprečljive, pri njihovem nastanku in razvoju sodelujejo skupni dejavniki - dejavniki tveganja, znamo jih zdraviti. Če jih dovolj zgodaj odkrijemo, pravočasno in učinkovito zdravimo, še posebej pa, če preprečujemo, da bi se sploh razvile, izboljšamo ne le zdravje posameznika, ampak dolgoročno zdravstveno stanje celotne populacije. Izhajajoč iz dejstva, da je možno večino teh bolezni preprečiti, je Svetovna zdravstvena organizacija že leta 1982 objavila projekt celovite preventive srca in ožilja, ki vključuje tri prvine: populacijsko strategijo, ki je usmerjena v spremembo življenjskega vzorca in dejavnikov tveganja v celotni populaciji (1), strategijo velikega tveganja s ciljem odkrivanja in zdravljenja oseb z velikim tveganjem za nastanek bolezni (2), sekundarno preventivo, ki je usmerjena v zdravljenje bolezni in preprečevanje njenega napredovanja, ter preprečevanja srčnih dogodkov (3). Dosedanje izkušnje v razvitih državah so pokazale, da sta trženje zdravja in ustvarjanje preventivnih programov najbolj praktičen in najcenejši način preprečevanja bolezni srca in ožilja. Vse bolj jasno pa postaja, da so za preprečevanje teh bolezni najprimernejše mesto prav ambulante splošne oz. družinske medicine, kamor prihajajo ljudje takrat, ko so še zdravi. Problematika bolezni srca in ožilja V razvitih deželah so BSO najpogostejši vzrok obolevanja in umiranja. Zelo pogosto je mogoče pri prebivalcih iz razvitega sveta najti določeno stopnjo ateroskleroze na koronarnem žilju že pri 40. letu starosti; tudi nenadna smrt pri mlajših od 40 let ni več nekaj izjemnega. Bolezni srca in ožilja so še posebno pomemben vzrok smrti pri moških srednjih let. Tretjina moških, starih od 54 do 64 let, in desetina žensk te starosti, umira zaradi bolezni srca in ožilja. Pri starejših od 65 let je pri treh od štirih ljudi vzrok smrti koronarna bolezen. Akutni miokardni infarkt je še vedno vzrok za visoko smrtnost, čeprav sta tehniki oživljanja in vzdrževanja vitalnih funkcij zelo napredovali. Po možganski kapi je smrtnost v prvem mesecu kar 30 %, večja torej kot pri srčnih boleznih in malignomih. V letih od se je v Evropi standardizirana umrljivost zaradi BSO do 64. leta starosti zmanjšala za približno 15 %: s 102/ prebivalcev je upadla na 87,3/ prebivalcev. Predvsem se je zmanjšala smrtnost zaradi možganske kapi. 1 Asist. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med., Medicinska fakulteta v Ljubljani, Katedra za družinsko medicino, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana. 49

57 Tušek-Bunc K. Kako najlažje zmanjšati srčnožilno tveganje Kardiovaskularna smrtnost v Evropi je zelo različna. Značilno je, da se povečuje razlika med smrtnostjo zaradi bolezni srca med Vzhodno in Zahodno Evropo. V Vzhodni je prezgodnja umrljivost zaradi BSO dvakrat večja. Tudi umrljivost zaradi koronarne bolezni med posameznimi evropskimi državami se zelo razlikuje. Najvišja umrljivost (282/ prebivalcev) je mnogokrat višja od najnižje (15/100000). Čeprav trenutno v deželah Vzhodne in Srednje Evrope trend smrtnosti zaradi BSO še narašča in drugje v Evropi upada, je delež umrljivosti še vedno visok, čeprav je pri ženskah (21/100000) bistveno nižji kot pri moških (81/100000). Evropske države se med seboj močno razlikujejo tudi v koeficientu smrtnosti pri cerebrovaskularni bolezni. Ta se giblje od 15 do 104/ za moške in od 10 do 69/ za ženske (4). Bolezni srca in ožilja v Sloveniji Pregled trendov izbranih kazalcev Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) kaže, da se je umrljivost zaradi BSO pred 65. letom znižala. Vsi kazalci umrljivosti bolezni obtočil in splošne umrljivosti kažejo upadanje. Pričakovano trajanje življenja se daljša. Število izgubljenih let (aktivnih) zaradi prezgodnje smrti se zmanjšuje. Kajenje se je v zadnjem obdobju začelo nekoliko zmanjševati. Primerjava stanja v Sloveniji leta 1995 z državami Evropske unije pokaže, da sta celostna in prezgodnja umrljivost pred 65. letom starosti v Sloveniji zaradi vseh vzrokov in zaradi BSO večji kot znaša povprečje evropskih držav. Če pogledamo samo ishemično bolezen srca, je umrljivost zaradi nje pred 65. letom starosti v Sloveniji nekoliko manjša, obratno pa je umrljivost pred 65. letom starosti zaradi bolezni možganskih žil precej večja od povprečja 15-ih gospodarsko najbolj razvitih evropskih držav. Trendi prezgodnje umrljivosti zaradi BSO v skupinah ekonomsko različno razvitih držav so se že v preteklem obdobju razlikovali in umrljivost je bolj upadala v gospodarsko razvitejših deželah. Slovenija je v primerjavi s svojimi sosedami na sredini, stanje je najboljše v Italiji in najslabše na Madžarskem (slika 1). Slika 1. Prezgodnja umrljivost zaradi bolezni obtočil v Avstriji, na Hrvaškem, na Madžarskem, v Italiji in v Sloveniji v letih med 1991 in

58 Tušek-Bunc K. Kako najlažje zmanjšati srčnožilno tveganje Opaziti je mogoče tudi razlike med slovenskimi regijami (slika 2), ki so analogne razlikam med sosednjimi državami (najugodnejše stanje je v sredozemski Italiji in v regiji Koper, najslabše na Madžarskem, ki je na vrhu evropske lestvice, in v regiji Murska Sobota). Razlika med slovenskimi regijami leta 1995 je manjša, kot je to moč zaslediti leta Verjetno so te razlike posledica različne prehrane in navad v primorskem območju, kar je podobno kot v Italiji in v panonskem območju, ki je bolj podobno Madžarski. Slika 2. Prezgodnja umrljivost zaradi kardiovaskularnih bolezni (KVB) po regijah Slovenije v letu Delež kardiovaskularnih bolezni med vsemi vzroki smrti v Sloveniji je velik, kar je značilno za razvite dežele, in je bil v zadnjih letih 46 %, leta 1996 pa 42 % (slika 3). Sledijo novotvorbe in druge skupine bolezni. Slika 3. Struktura vzrokov smrti v Sloveniji (porazdelitev vzrokov smrti po poglavju MKB-9, Slovenija, 1996). Specifična umrljivost zaradi BSO raste s starostjo in je večja pri moških kot pri ženskah. Razlika med spoloma je večja v srednji starosti in je večja pri ishemični bolezni srca kot pri bolezni možganskih žil. 51

59 Tušek-Bunc K. Kako najlažje zmanjšati srčnožilno tveganje Nastanek bolezni srca in ožilja Nastanek in razvoj kroničnih nenalezljivih bolezni je kompleksen. Pri razvoju vseh pa vselej sodelujejo isti skupni dejavniki, ki so jih poimenovali dejavniki tveganja. Njihova prisotnost nakazuje večjo ogroženost in večje tveganje za razvoj kronične bolezni. Dejavniki tveganja delujejo počasi, neopazno, leta in leta (tabela 1). Med najpomembnejše in najpogosteje prisotne dejavnike tveganja danes sodijo: starost, spol, kajenje, nepravilna prehrana, čezmerno pitje alkoholnih pijač, čezmerna telesna masa, telesna nedejavnost, zvišan krvni tlak, zvišan nivo krvnega sladkorja, zvišan nivo holesterola v serumu. Tabela 1. Dejavniki tveganja za pojav kroničnih nenalezljivih bolezni. Del dejavnikov tveganja je prirojen, zato nanje ne moremo vplivati. Moramo pa jih upoštevati pri določanju posameznikove ogroženosti; drugi so povezani z načinom življenja in razvadami, so torej odpravljivi ali vsaj zazdravljivi. Pogostost BSO in njihovih zapletov je premosorazmerna s starostjo, odvisna pa je tudi od spola. Moški so v vseh starostnih obdobjih prizadeti pogosteje kot ženske. Nekateri smatrajo moški spol za samostojni dejavnik tveganja. Morda je ta razlika pogojena s koncentracijo estrogenov v krvi, saj vemo, da estrogeni pomembno vplivajo na presnovo maščob, nižajo nivo skupnega holesterola v krvi in tako ščitijo žilje pred nastankom BSO. Znan dejavnik tveganja je tudi družinska obremenjenost, predvsem z boleznijo srca in ožilja, rakom na dojki in jajčnikih. Mladi s koronarno boleznijo imajo navadno v družini osebe, ki so imele koronarno bolezen ali so še sorazmerno mlade umrle nenadne smrti. Nekateri imajo dokazljivo in ugotovljivo dedno motnjo; najbolj znane so družinske bolezni presnove maščob. 52

60 Tušek-Bunc K. Kako najlažje zmanjšati srčnožilno tveganje Naslednji znan, pridobljen in odpravljiv dejavnik tveganja je kajenje. Incidenca koronarne bolezni pri kadilcih je vsaj dvakrat večja kot pri nekadilcih. Pomen kajenja je različen pri koronarni bolezni in pri periferni arterijski žilni bolezni; tveganje narašča s številom dnevno pokajenih cigaret, trajanje te razvade pa verjetno ni pomemben napovedni dejavnik. Naslednji pomemben dejavnik tveganja, ki je tesno povezan z nastajanjem ateromov, je zvišan nivo holesterola v serumu. Glavni napovedni dejavnik za zvišano koncentracijo holesterola v krvi je nepravilna prehrana - preveč holesterola, nasičenih maščob in preveč kalorij. Tudi povišan krvni tlak je povezan z naraščajočo incidenco in intenzivnostjo ateromskih sprememb. Prospektivne študije so pokazale jasno zvezo med višino krvnega tlaka in tveganjem za razvoj koronarne bolezni, zlasti pri starejših moških. Vemo tudi, da zvišan krvni tlak bistveno poveča tveganje za nastanek možganske žilne bolezni, manj pa koronarne bolezni. Glavni vzroki prezgodnje smrti diabetikov tako tipa I kot tipa II so koronarna bolezen, možgansko žilna bolezen ali periferna arterijska bolezen. Pri sladkornem bolniku je verjetnost, da bo umrl zaradi BSO, dvakrat večja kot pri nekom, ki sladkorne bolezni nima; pri ženskih sladkornih bolnicah pa je tveganje še večje. Za sladkornega bolnika je zvišan krvni tlak še posebno škodljiv, saj močno povečuje stopnjo tveganja za razvoj BSO. Telesna nedejavnost je ravno tako pomemben dejavnik tveganja. Pri telesno dejavnih ljudeh je incidenca koronarne bolezni dokazano nižja kot pri nedejavnih. Tveganje za možgansko kap ni v tako tesni zvezi s telesno dejavnostjo. Čezmerna telesna masa je dokazano povezana z zvišanim krvnim tlakom, s koronarno boleznijo in z možgansko kapjo. Prekomerno pitje alkoholnih pijač je povezano z zvišanjem krvnega tlaka in tako veča tveganje za nastanek možganske kapi. Hkrati pa poznamo obratno korelacijo med zmernim uživanjem alkoholnih pijač in koronarno boleznijo. Preprečevanje srčnožilnega tveganja Vzrokov za nastanek bolezni srca in ožilja je lahko več. Če pri posamezniku ugotovimo prisotnost ne le enega, ampak večih dejavnikov tveganja, je tudi njegovo tveganje za razvoj BSO zanesljivo večje. Določanje stopnje ogroženosti posameznika pomeni torej ugotavljanje morebitne prisotnosti dejavnikov tveganja za razvoj BSO. Vsak dejavnik tveganja je lahko različno močno izražen, npr. kajenje le nekaj ali pa veliko cigaret; le mejno ali rizično zvišan nivo holesterola v krvi; blaga, srednja ali huda arterijska hipertenzija ipd. Tudi posledice za zdravje so odvisne od»doze«. Tveganje narašča z naraščajočim številom pokajenih cigaret, z rastočo koncentracijo holesterola, z rastočim krvnim tlakom in z naraščajočo telesno maso. Večina ljudi je močneje ogrožena za razvoj BSO, ker se delovanje posameznih, sicer blagih dejavnikov tveganja, množi, in ne sešteva. Cilj prizadevanj zdravnika družinske medicine in njegovega tima je odkrivanje in odpravljanje dejavnikov tveganja ali vsaj zmanjševanje njihovih vplivov. To je naloga primarne preventive, ki obsega presejanje, ki pa mora biti dovolj specifično, da bi zagotovilo oz. omogočilo obvladljivost lažno pozitivnih rezultatov ter omogočilo zadostno občutljivost, da bi bilo moč odkriti večino zbolelih in bolezni, ki jih iščemo, nadalje bi omogočilo populacijsko presajanje (PAP) ter oportunistično presejanje (holesterol, krvni tlak...). Identifikaciji dejavnikov tveganja sledi intervencija: odpravljanje ugotovljenih dejavnikov tveganja, spremljanje rezultatov, kontrolni pregledi in nenazadnje promocija zdravja ter zdravega načina življenja. Pri izvajanju preventive lahko tim v osnovnem zdravstvu razdeli svoje varovance v dve skupini. V prvo skupino, ki potrebuje posebno intervencijo, vključimo posameznike s kliničnim tveganjem in z multiplim tveganjem. Ti potrebujejo individualno zdravljenje in vodenje: redne kontrole, pomoč pri spreminjanju načina življenja, npr. 53

61 Tušek-Bunc K. Kako najlažje zmanjšati srčnožilno tveganje pri prenehanju kajenja, redne kontrole učinkovitosti ukrepov in zdravljenje z zdravili. V drugo skupino pa sodijo tisti, ki potrebujejo splošno zdravstveno vzgojo in odpravljanje posameznih dejavnikov tveganja, npr. pomoč pri prenehanju kajenja in uživanja alkoholnih pijač, zdravstveno vzgojo za odpravljanje nepravilne prehrane, prekomerne telesne mase in telesne nedejavnosti. Poleg zdravstvene vzgoje za zdrav način življenja, pravilno prehrano in prenehanje kajenja v intervencijo vselej vključimo ugotavljanje ogroženosti. Zdravnik družinske medicine in sodelavci ter posameznik naj bi se sporazumno odločili za ukrepanje, saj intervencije nikoli ne smemo vsiljevati. Skupno z bolnikom poskušamo ugotoviti, koliko ve o zdravem načinu življenja, kakšna so njegova načela in način življenja, saj na tem temelji prepoznavanje lastne ogroženosti za razvoj BSO. Zdravnik naj bi vsakemu bolniku posebej na jasen način svetoval, z besedami, ki jih bo bolnik razumel, obenem pa mora znati odgovoriti na vsa njegova vprašanja, odstirati njegove strahove in prepoznati njegove stiske. Odločiti pa se mora bolnik sam, in to glede na prisotnost dejavnikov tveganja in način življenja, seveda pa je odločilnega pomena njegova motiviranost. Zdravstveni delavci lahko le svetujemo, kakšen je zdrav način življenja, ne smemo pa ga predpisovati, zato predstavlja največji izziv bolnikovo in zdravnikovo sodelovanje. V osnovnem zdravstvu naj bi uporabljali dva glavna pristopa pri preprečevanju BSO, ki naj bi se dopolnjevala in delovala sinergistično: zdravstveno vzgojo vse populacije, ciljane intervencije za ogrožene posameznike. V okvir priporočenih ukrepov za preprečevanje BSO v ambulanti družinske medicine sodita družinska in osebna anamneza, ko bomo bolnika povprašali in zabeležili ugotovitve glede koronarne bolezni, sladkorne bolezni, zdravljene arterijske hipertenzije, zvišanega nivoja holesterola, družinske hiperholesterolemije. Povprašali in zapisali bomo kadilsko anamnezo pri slehernem obiskovalcu ambulante (nekadilci, redni kadilci, bivši kadilci, število let kajenja, število pokajenih cigaret na dan). Bolniku bomo ob obisku v ambulanti izmerili in zapisali krvni tlak ter selektivno merili nivo holesterola v serumu. Nujno je tudi izmeriti telesno višino in telesno maso ter izračunati indeks telesne mase. Če pri posamezniku ugotovimo večjo ogroženost, moramo: priporočati zdravljenje, ki vsebuje tako zdravstveno vzgojo (pomoč pri odvajanju od kajenja, opuščanje nepravilnih prehranjevalnih navad) kot zdravljenje pri zvišanem nivoju holesterola in zvišanem krvnem tlaku, napotiti bolnike k ustreznemu specialistu, kadar je to potrebno (4). Zdravljenje bolezni srca in ožilja - sekundarna preventiva Če je primarno preprečevanje BSO usmerjeno bolj ali manj v spreminjanje življenjskega sloga, pomeni sekundarna preventiva akutno ali trajno zdravljenje tistih, ki so oboleli. Za uspešno zdravljenje in vodenje bolezni je potrebno dolgotrajno sodelovanje med bolnikom in zdravnikom ter seveda bolnikov pristanek na zdravljenje. Nadziranje bolezni zahteva poduk bolnika, da bo lahko sam obvladoval bolezen (znal pravilno jemati zdravila, se izogibal sprožilnim dejavnikom, nadziral svoje zdravstveno stanje), kadar je le-ta v remisiji in bo sam pravočasno ukrepal pri poslabšanju stanja. Obenem pomeni vodenje bolezni tudi poznavanje bolnikovega načina življenja, tako da lahko zdravljenje in vodenje bolezni potekata čim bolj uspešno. Cilj pa je načrtovanje takšnega zdravljenja, ki bo sprejemljivo za oba - tako za bolnika kot za zdravnika (5). Ker lahko ista bolezen pri različnih bolnikih in tudi pri istem bolniku v različnih obdobjih poteka zelo različno, je priporočljiva stopenjska obravnava. Namen takega načina je obvladovanje bolezni s kar najmanj zdravili. V ta namen in tudi za doseganje boljšega sodelovanja bolnikov so lahko zelo učinkovita kombinirana zdravila, npr. kombinacije antihipertonikov, kombinacije antihipertonikov z diuretiki in najnovejše kombinacije s statini. Kombinacije dveh ali več zdravil so zanimive in uporabne zaradi tega, ker dosežemo dober učinek z majhnimi 54

62 Tušek-Bunc K. Kako najlažje zmanjšati srčnožilno tveganje dozami posameznega zdravila. S tem se izognemo stranskim pojavom, ki so odvisni od doze zdravila. Tako npr. majhne doze diuretikov v kombinaciji z zaviralci angiotenzinske konvertaze potencirajo antihipertenzivni učinek, neugoden metabolni stranski učinek pa je slabo izražen. Kombinacija zaviralcev angiotenzinske konvertaze in dihidropiridinskih kalcijevih antagonistov zmanjša pogostost edemov gležnjev kot stranski učinek dihidropiridinov (6, 7). Ker pa pri posameznem bolniku redko nastopajo posamezni dejavniki tveganja, pač pa je dejavnikov več, in ker se, kot že rečeno, delovanje dejavnikov tveganja množi in ne sešteva, so nove kombinacije zdravil, s katerimi bi bilo moč obvladovali več dejavnikov tveganja, toliko bolj zaželene. Sklep Podatki o osnovnem vzroku smrti v Sloveniji in primerjava z drugimi deželami na osnovi kazalcev SZO kažejo, da so BSO zelo razširjene v vseh razvitih deželah, čeprav se stanje izboljšuje. Stanje v Sloveniji je slabše od povprečja držav Evropske unije in prezgodnja umrljivost pred 65. letom starosti zaradi njih je v Sloveniji večja od povprečja razvitih evropskih držav. S primarno preventivo, naravnano bolj v prebivalstvo kot k posamezniku, se mora ukvarjati širša družba in država, v zdravstvenem sistemu pa zdravnik dela bolj s posameznikom. Danes ni nobenega dvoma več, da sodi preprečevanje BSO v ambulante družinske medicine, s čimer se strinja večina zdravnikov družinske medicine po svetu in praktično vsa njihova združenja. Preventiva je najpomembnejši način, s katerim lahko medicina v tretjem tisočletju pripomore k izboljšanju ne le zdravstvenega stanja posameznika, ampak k izboljšanju zdravstvenega stanja celotnega prebivalstva in podaljševanju pričakovane in dejanske življenjske dobe. Ugotavljanje zdravstvenega stanja posameznika je le del primarne preventive. Enako pomemben del je zdravstvena vzgoja, ko bolnika vključimo v zdravstveno vzgojni program za odpravljanje dejavnikov tveganja. Vodenje, spremljanje in kontrolni pregledi pa so tisti del primarne preventive, s katerimi ocenjujemo uspešnost preventive. Zavedati se moramo, da število bolnikov s temi boleznimi zaradi podaljševanja pričakovane življenjske dobe, novih in sodobnih načinov zdravljenja ter življenjskega sloga, ki je povezan z dejavniki tveganja za nastanek BSO, neprestano raste. Poleg ukrepov sekundarne preventive, ukrepov ob nenadnih poslabšanjih bolezni in ukrepov za odpravljanje težav, moramo zdravniki družinske medicine v sodelovanju z vsemi, ki so vključeni v zdravljenje BSO, vključno z bolnikom, poskrbeti tudi za kakovost življenja. Le tako je mogoče doseči cilje sekundarne prevencije BSO: izboljšanje preživetja, izboljšanje kakovosti življenja, zmanjšanje števila akutnih ali kroničnih zapletov teh bolezni in števila hospitalizacij. Literatura: 1. Aravanis C, Blackburn H, et al, eds. A multi variante analysis of death and coronary heard disease. Cambridge, Mass, Harvard University Press, 1980; Kannel WB, Thomas HE, Kjelberg MO. Overall and coronary heard disease mortality rates in relation to maior risk factors in men screned for the MRFIT. Am Hearth J 1986; 112: Cardiovascular risk factors: new areas for research. Report of a WHO Tehnical Report Series 841. Geneva: World Health Organisation, Bulc M. Preprečevanje bolezni srca in ožilja v ambulanti splošne/družinske medicine. 4. Krkini rehabilitacijski dnevi. Otočec. Krka, 1998; Bulc M. Preprečevanje kroničnih nenalezljivih bolezni. In Švab I, Rotar Pavlič D. Družinska medicina. Združenje zdravnikov družinske medicine SZD. Ljubljana, 2002; Dobovišek J, Accetto R. Arterijska hipertenzija. Sekcija za arterijsko hipertenzijo SZD. Lek. Ljubljana Epstein M, Barkis G. Newer approches to anihipertensive therapy: use of fixed-dose combinathion therapy. Arch Intern Med 1996, 156:

63 Poredoš P. Biološke osnove skupnega srčnožilnega tveganja in možnosti intervencij Biološke osnove skupnega srčnožilnega tveganja in možnosti intervencij Pavel Poredoš 1 Uvod Ateroskleroza je kronična napredujoča bolezen arterijske stene. Kaže se s srčnožilnimi zapleti, ki so najpogostejši vzrok obolevnosti in umrljivosti prebivalstva v razvitem svetu. Pri nastanku in napredovanju ateroskleroze sodelujejo dejavniki tveganja. Nekateri od njih so zgolj statistično povezani z nastankom ateroskleroze, za druge pa že obstajajo dokazi, da se neposredno vpletajo v bolezenski proces. Klasični dejavniki tveganja so odgovorni za 2/3 do 3/4 srčnožilnih zapletov. Pri osebah z aterosklerotično boleznijo, ki takšnih dejavnikov tveganja nimajo, imajo verjetno odločilno vlogo nekateri novejši ali še ne povsem znani dejavniki tveganja. Različni dejavniki tveganja na različne načine okvarjajo arterijsko steno. Najverjetneje pa je skupni imenovalec kvarnega delovanja različnih dejavnikov tveganja okvara endotelija, ki se na začetku kaže z motnjo v delovanju endotelijskih celic (endotelijska disfunkcija); kasneje se pojavijo še spremembe v sestavi žilne stene. Okvara endotelijske funkcije najverjetneje poteka preko zvečanja oksidativnega stresa. Različni dejavniki tveganja povzročajo sproščanje prostih kisikovih radikalov, ki reagirajo z dušikovim oksidom (NO). Dušikov oksid se pri tem porablja in tako se njegov zaščitni učinek na žilno steno zmanjšuje. Dušikov oksid nastaja v endotelijskih celicah iz L-arginina in varuje endotelij pred kvarnim delovanjem dejavnikov tveganja tako, da preprečuje krčenje gladkih mišic v arterijski steni, zmanjša oksidativni stres in z njim povezan vnetni odgovor, preprečuje oksidacijo LDL holesterola ter njegovo kopičenje v arterijski steni, preprečuje razrast gladkih mišičnih celic in s tem preprečuje spremembe v sestavi arterijske stene. Pri zvečanem oksidativnem stresu se poveča poraba NO in neredko zmanjša tudi njegova tvorba, zato se v žilni steni sprožijo različni bolezenski procesi, zlasti vnetje, ki je neposredno vzročno povezano z nastankom aterosklerotičnih leh. Motnje v delovanju endotelija (endotelijska disfunkcija) lahko odkrivamo in spremljamo in vivo. Endotelijska disfunkcija je najzgodnejša merljiva sprememba v delovanju žilne stene. Ocenjujemo jo lahko na osnovi sestavin, ki jih pod vplivom različnih dejavnikov tveganja endotelijske celice sproščajo v krvni obtok. Mednje sodijo različne adhezijske molekule, ki omogočajo vstop različnih sestavin krvi (zlasti lipidov) v žilno steno. Endotelijsko disfunkcijo pa lahko ugotavljamo tudi na osnovi sprememb v delovanju arterijske stene, predvsem z merjenjem sposobnosti razširitve arterije pod vplivom najrazličnejših dejavnikov, ki pripeljejo do povečanega pretoka krvi in posledično do povečanja žilnega premera. Pri zdravi osebi se med reaktivno hiperemijo, ki jo izzovemo s kratkotrajnim zažemom uda, zaradi povečanega pretoka premer perifernih arterij poveča do 15 %. Pri ogroženih osebah, ki imajo dejavnike tveganja ali že razvito aterosklerotično bolezen, pa je zaradi pomanjkanja dušikovega oksida, ki je eden od najmočnejših endogenih vazodilatatorjev, razširitev arterije manjša ali povsem izostane. Obstaja tesna povezava med prisotnimi dejavniki tveganja in napredovalostjo endotelne disfunkcije. Tako lahko s spremljanjem endotelne funkcije neposredno merimo kvarne učinke dejavnikov tveganja na žilno steno in ocenjujemo učinke različnih preventivnih postopkov, vključno z uporabo zdravil za preprečevanje ateroskleroze. Pomen skupnega srčnožilnega tveganja Do sprememb v delovanju in sestavi arterijske stene, ki vodijo v nastanek ateroskleroze, pride tem prej ter s toliko večjo verjetnostjo, čim bolj je določena oseba ogrožena oz. čim več dejavnikov tveganja ima. Pri tem ni 1 Prof. dr. Pavel Poredoš, dr. med., Klinični center Ljubljana, Interna klinika, KO za žilne bolezni, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 56

64 Poredoš P. Biološke osnove skupnega srčnožilnega tveganja in možnosti intervencij pomembno le število dejavnikov tveganja, temveč izraženost in trajanje posameznega dejavnika tveganja. Upoštevati moramo tudi, da se učinki posameznih dejavnikov tveganja ne seštevajo, temveč potencirajo. Tako je skupni učinek dveh dejavnikov tveganja lahko večji kot seštevek kvarnega delovanja posameznih dejavnikov tveganja. V raziskavi, ki jo je opravila Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group, so ugotovili, da se z zvečevanjem krvnega tlaka od normalnih vrednosti do izrazito bolezenskih, tveganje za srčno smrt poveča za 4,7-krat, z zvečevanjem vrednosti holesterola pa za 4-krat. Če pa sta hkrati prisotna oba omenjena dejavnika tveganja v najbolj izraženi obliki, se srčnožilno tveganje poveča na 10,1-krat. Zato je pomembna ocena skupnega srčnožilnega tveganja, ki temelji na vseh prisotnih dejavnikih tveganja in njihovi intenziteti. Za oceno skupnega srčnožilnega tveganja so na voljo različni točkovni sistemi: evropski, Framinghamski in PROCAM. Individualna ocena skupnega srčnožilnega tveganja je pomembna zaradi načrtovanja preventivnih ukrepov in izbora načinov preprečevanja ter intenzitete obravnave posameznega dejavnika tveganja. Obravnava dejavnikov tveganja - globalni pristop Glede na medsebojno prepletenost in potencirajoči učinek hkratne prisotnosti večih dejavnikov tveganja je pri obravnavi potreben integralni pristop. Učinkovitost ukrepov je namreč veliko večja, če hkrati delujemo na več oz. na vse prisotne dejavnike tveganja. Tako so v eni od raziskav ugotovili, da zmerno hkratno zmanjšanje vrednosti krvnega tlaka in nivoja holesterola (za 10 %) zmanjša tveganje za kardiovaskularne dogodke za 45 %. V raziskavi ASCOT, v katero je bilo vključenih bolnikov z zvečanim krvnim tlakom in mejno zvečanimi vrednostmi holesterola, so spremljali skupne učinke antihipertenzivnih zdravil (amlodipina, perindoprila in doksazosina) in 10 mg odmerka atorvastatina. Pri bolnikih, ki so hkrati dobivali tudi atorvastatin, se je po treh letih in pol pogostost srčnožilnih dogodkov zmanjšala za 36 %, pogostost možganske kapi pa za 27 %. Glede na tako prepričljiv rezultat je bila raziskava predčasno prekinjena. Podobno so v raziskavi CARDS, v katero je bilo vključenih skoraj 3000 sladkornih bolnikov, proučevali dodatni učinek atorvastatina (10 mg). Večina bolnikov je poleg zdravil za zniževanje nivoja krvnega sladkorja dobivala tudi antihipertenzivna zdravila. Pri tistih, ki so bili zdravljeni z atorvastatinom, je bilo relativno tveganje za srčnožilne dogodke glede na skupino, ki atorvastatina ni dobivala, manjše za 37 % in to neodvisno od stopnje znižanja nivoja holesterola. Učinki kombiniranega zdravljenja različnih dejavnikov tveganja so torej pomembno večji, kot če zdravimo le posamezen dejavnik tveganja; skupni učinek je neredko večji od vsote učinkov posameznih zdravil. To velja zlasti za kombinacijo statinov in antihipertenzivnih zdravil. Zato domnevajo, da obstaja sinergistični učinek med zniževanjem vrednosti krvnega tlaka in nivoja lipidov. Tako je v raziskavi ASCOT-LLA prišlo pri bolnikih, ki so hkrati dobivali atorvastatin in atenolol, do 53 % zmanjšanja koronarnih dogodkov; v skupini, ki je dobivala le atenolol, pa se je tveganje zmanjšalo le za 16 %. Sodobni pristop preprečevanja ateroskleroze temelji torej na zmanjševanju skupnega srčnožilnega tveganja, kar pomeni hkratno obravnavo vseh prisotnih dejavnikov tveganja in spremembo življenjskega sloga. Po drugi strani pa morajo biti naša prizadevanja usmerjena k zmanjševanju tveganja za srčnožilne dogodke celotne populacije, ne le posamičnih skupin z velikim tveganjem. Vsako najmanjše zmanjšanje pojavnosti ali izraženosti določenega dejavnika tveganja v celotni populaciji ima namreč velik učinek na zdravstveno stanje populacije. Pomen intenzitete obravnave dejavnikov tveganja Pri zmanjševanju skupnega srčnožilnega tveganja je prav tako pomembno upoštevati, da je učinek preventivnih ukrepov tem večji, čim bolj nam uspe zmanjšati določene dejavnike tveganja oz. si moramo prizadevati, da vrednosti spremenljivk, kot sta npr. zvečan krvni tlak in povečane vrednosti holesterola, znižamo do dogovorjenih normalnih vrednosti. Učinkovitost takšnega pristopa je potrdila tudi raziskava REVERSAL, v kateri so primerjali učinke dveh statinov v različnih odmerkih: pravastatina (40 mg) in atorvastatina (80 mg). S pomočjo znotrajžilne ultrazvočne preiskave so merili velikost aterosklerotičnih leh in ugotovili, da pri tistih 57

65 Poredoš P. Biološke osnove skupnega srčnožilnega tveganja in možnosti intervencij bolnikih, ki so dobivali atorvastatin, v opazovanem obdobju ni prišlo do napredovanja aterosklerotičnih leh, temveč se je nakazovalo celo nazadovanje le-teh, medtem ko se je pri skupini, ki je dobivala pravastatin, velikost aterosklerotičnih leh zvečala. Tudi v raziskavi PROVE IT-TIMI 22 so ugotovili, da je intenzivnejše zniževanje vrednosti nivoja holesterola z večjimi odmerki atorvastatina (80 mg) bolj učinkovito kot standardno zdravljenje s pravastatinom v odmerku 40 mg. Že po dveh letih je intenzivnejše zmanjševanje nivoja holesterola pomembneje zmanjšalo srčnožilne dogodke kot zdravljenje z manjšimi odmerki. V TNT raziskavi pa so primerjali učinkovitost dveh različnih odmerkov atorvastatina: 10 in 80 mg. Pri osebah, ki so dobivale večje odmerke atorvastatina, se je vrednost holesterola pomembneje zmanjšala, kot pri tistih z manjšimi odmerki. Razlika v povprečnih koncentracijah holesterola je bila statistično pomembna, čeprav so se absolutne vrednosti holesterola le malo razlikovale (2,6:2,0 mmol/l). Toda pri skupini oseb, ki so bile zdravljene z večjimi odmerki atorvastatina, je prišlo do dodatnega 22 % zmanjšanja relativnega tveganja za pomembne srčnožilne dogodke. Danes že dodobra poznamo pomen posameznih dejavnikov tveganja na razvoj ateroskleroze in imamo tudi učinkovita sredstva za zdravljenje teh dejavnikov, kar velja zlasti za zvišan krvni tlak in povečane vrednosti holesterola. Toda le majhen delež teh bolnikov ima vrednosti omenjenih spremenljivk v okviru normalnih oz. ciljnih vrednosti. Tako je npr. ena od raziskav pokazala, da ima manj kot 10 % zdravljenih bolnikov z zvečanim krvnim tlakom vrednosti tlaka v okviru dogovorjenih evropskih standardov (> 140/90 mm Hg). Vzroki za nedoseganje ciljnih vrednosti so različni. Ena od raziskav je pokazala, da le okrog 50 % bolnikov jemlje zdravila tako, kot so jim bila predpisana. Tudi statine po enem letu od začetka zdravljenja jemlje le še 45 do 50 % bolnikov, nato se vrednost jemanja zdravil še nadalje zmanjšuje. Sklep Nastanek in razvoj ateroskleroze sta tesno povezana z dejavniki tveganja. Skupna pot kvarnega delovanja različnih dejavnikov tveganja na žilno steno je najverjetneje povečan oksidativni stres in posledična okvara endotelija. Najprej pride do motenj v delovanju endotelija (endotelne disfunkcije), kasneje pa se pojavijo spremembe v sestavi endotelijskih celic in celotne arterijske stene. Bolezen se bo prej pojavila in tem hitreje napredovala, čim več dejavnikov tveganja ima določena oseba, zato je pomembno, da pri vsakem posamezniku ocenimo skupno srčnožilno tveganje. Tudi za preprečevanje ateroskleroze in z njo povezanih srčnožilnih zapletov je pomemben celovit (globalni) pristop. Veliko bolj je namreč učinkovito sočasno delovanje na več prisotnih dejavnikih tveganja, kot zgolj zdravljenje enega dejavnika; zlasti pa to velja za obravnavo pomembnih klasičnih dejavnikov tveganja, kot sta npr. zvišan krvni tlak in povečan nivo holesterola. Vsako najmanjše hkratno zmanjšanje obeh omenjenih dejavnikov tveganja je povezano z večjim zmanjšanjem tveganja od pričakovanega. Gre torej za sinergizem hkratne obravnave več dejavnikov tveganja oz. za potencirajoč učinek kombinacije zdravil, ki jih uporabljamo v preventivi ateroskleroze. Zato so prizadevanja farmacevtske industrije v zadnjem času usmerjena v iskanje kombinirane tablete, pri čemer se zlasti intenzivno proučujejo učinki kombinacije antihipertenzivnih zdravil in statinov. S tem bi se tudi izboljšala rednost jemanja predpisanih zdravil in doseganje ciljnih vrednosti krvnega tlaka ter holesterola v večjem obsegu kot sedaj, ko le-ta ne dosega niti 30 % obravnavane populacije. Druga pomembna novost pri preprečevanju ateroskleroze pa je spoznanje, da je potreben populacijski pristop, kar pomeni, da pozornosti ne smemo posvečati le visoko ogroženim posameznikom, temveč celotni populaciji. Literatura: 1. ALLHAT Colaborative Research Group. JAMA 2002; 288:

66 Poredoš P. Biološke osnove skupnega srčnožilnega tveganja in možnosti intervencij 2. Chapman, et al. Arch Intern Med 2005; 165: Cothoun, et al. Diabet Med 2002; 19: Emberson, et al. Eur Heart J 2004; 25: LaRosa, et al. N Engl J Med 2005; 352: Mason. Cerebrovasc. Dis 2003; 16: Nissen, et al. JAMA 2004; 291: Sever, et al. For the ASCOT Investigation. J Hypertens 2001; 19: The Research Group. Arch Intern Med 1992; 152: Volpe, et al.: Am J Hypertens 2004; 17: Yusuf, et al. Lancet 2004; 364:

67 Keber I. Pomen antagonistov aldosterona pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja Pomen antagonistov aldosterona pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja Irena Keber 1 Uvod Kronično srčno popuščanje kot končna posledica različnih srčnih bolezni predstavlja velik javno-zdravstveni problem, saj naraščata tako njegova incidenca kot prevalenca (1). Pričakujejo, da bo zaradi staranja populacije in vse večjega števila kroničnih koronarnih bolnikov, ki zaradi boljšega zdravljenja preživijo akutni miokardni infarkt, kmalu doseglo epidemične razsežnosti. Bolniki s srčnim popuščanjem imajo slabo kakovost življenja. Zaradi poslabšanj bolezni so potrebne pogoste hospitalizacije, smrtnost pri napredovalem srčnem popuščanju pa je primerljiva ali celo večja kot pri nekaterih rakavih boleznih (2). Obolevnost in umrljivost bolnikov s srčnim popuščanjem zaradi sistolične disfunkcije lahko bistveno zmanjšamo s sodobnim farmakološkim zdravljenjem, ki zavira nevrohormonalne mehanizme, ki jih sproži srčno popuščanje (3, 4). Med ta zdravila sodijo zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci renin-angiotenzinaldosteronskega sistema: zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), zaviralci angiotenzinskih receptorjev in zaviralci aldosterona. Zdravljenje z njimi je bilo utemeljeno s številnimi randomiziranimi kontroliranimi kliničnimi raziskavami (5). Vloga aldosterona v patofiziologiji srčnega popuščanja Aldosteron ima pomembno vlogo v patofiziologji srčnega popuščanja (4). Povzroča zadrževanje natrija in izgubo magnezija ter kalija. Poleg tega škodljivo vpliva na strukturo in funkcijo miokarda: povzroča fibrozo miokarda in žilne stene, aktivira simpatik in zavira parasimpatik (6, 7). Za srčno popuščanje je značilen sekundarni hiperaldosteronizem, ker angiotenzin II stimulira nadledvično žlezo. Poleg tega pa lokalno v samem srcu sorazmerno s stopnjo srčnega popuščanja nastaja aldosteron (8), ki stimulira mineralokorotikoidne receptorje v srcu, kar ima nanj škodljive vplive (9). Raziskave z antagonisti aldosterona pri srčnem popuščanju Med antagonisti aldosterona smo imeli do nedavnega na voljo le spironolakton. Ta se je v študiji RALES izkazal za zelo uspešnega pri bolnikih z napredovalim sistoličnim srčnim popuščanjem v funkcijskem razredu III ali IV po NYHA klasifikaciji in s povprečnim iztisnim deležem levega prekata 0,25 (10). Bolniki so bili sočasno zdravljeni z ACE zaviralci in diuretiki, nekateri so dobivali tudi digoksin. V študijo niso vključili bolnikov, pri katerih je bila vrednost serumskega kreatinina več kot 221 µmol/l ali kalija več kot 5.0 meq/l. Študijo so po povprečnem zasledovanju 24 mesecev predčasno prekinili, ker je prišlo v skupini, ki je dobivala spironolakton (25 do 50 mg/dan), do pomembnega zmanjšanja skupne umrljivosti (za 30 %), v skupini z aldosteronom je bila umrljivost 35 %, v skupini s placebom pa 46 %. To je bila posledica zmanjšane umrljivosti zaradi srčnega popuščanja in nenadne smrti. Zmanjšala se je tudi pogostost hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja (za 35 %). Učinek spironolaktona se je pokazal že po treh mesecih in je bil očiten v celotnem dvoletnem obdobju študije. Umrljivost se je zmanjšala pri vseh podskupinah bolnikov, tako pri bolnikih z ishemično kot neishemično etiologijo srčnega popuščanja. Zmanjšanje pogostosti nenadne smrti je bilo verjetno posledica manjše pogostosti prekatnih aritmij (11). Endokrini stranski učinki, značilni za uporabo spironolaktona (ginekomastija, bolečine v dojkah, menstrualne 1 Prof. dr. Irena Keber, dr. med., Klinični center Ljubljana, Interna klinika, KO za žilne bolezni, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 60

68 Keber I. Pomen antagonistov aldosterona pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja nepravilnosti, impotenca in zmanjšan libido) so se pojavili pri 10 % zdravljenih, v primerjavi s 3 % pri placebu. Ti endokrini sopojavi so posledica neselektivne inhibicije aldosteronskih receptorjev. Spironolakton, namreč poleg mineralokortikoidnih in glukokortikoidnih, zavira tudi androgenske in progesteronske receptorje. Nov antagonist aldosterona, eplerenon, ki ima večjo specifičnost za mineralokortikoidne receptorje in zato manj endokrinih stranskih učinkov (12), so pri srčnem popuščanju proučevali v raziskavi EPHESUS (13). Vanjo so vključili bolnike 3 do 14 dni po akutnem miokardnem infarktu s sistolično disfunkcijo levega prekata (iztisni delež manj kot 0,40, v povprečju 0,33) in znaki srčnega popuščanja (pri 90 %) in/ali s sladkorno boleznijo. Enako kot v študiji RALES, v raziskavo niso vključili bolnikov z nivojem serumskega kreatinina nad 221 µmol/l in kalija več kot 5.0 meq/l ali tistih, ki so dobivali diuretik, ki varčuje s kalijem. Odmerek eplerenona je bil prve štiri tedne 25 mg/dan, nato pa 50 mg dnevno. Po 16 mesecih je bila skupna umrljivost pri bolnikih, ki so dobivali eplerenon, pomembno manjša. V skupini z eplerenonom je bila umrljivost 14,4 %, v skupini s placebom pa 16,7 %. Relativna ogroženost v skupini z eplerenonom je bila 0,85. Znižanje je bilo v celoti posledica zmanjšanja kardiovaskularne umrljivosti, ki je bila v skupini z eplerenonom 12,3 %, v skupini s placebom pa 14,6 %. Ob eplerenonu se je pomembno zmanjšala pogostost nenadne srčne smrti in pogostost hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja. Učinek eplerenona na umrljivost se je pokazal že po 30 dneh od randomizacije (14). Endokrini stranski učinki (ginekomastija, impotenca, bolečine v dojkah) so se pojavljali enako pogosto v obeh skupinah (1,0 in 1,1 %). Učinek eplerenona na umrljivost je bil v študiji EPHESUS manjši, kot je bil učinek spironolaktona v študiji RALES. To lahko razložimo z več razlikami med vključenimi bolniki v obeh študijah. V študiji EPHESUS je bilo bistveno več bolnikov zdravljenih z beta blokatorji (75 % v primerjavi z 11 %), imeli so manj prizadeto sistolično funkcijo levega prekata in manj hudo srčno popuščanje. Prav to pa je pomemben prispevek študije EPHESUS, saj povečuje indikacijsko področje za antagoniste aldosterona pri srčnem popuščanju tudi na bolnike z manj težkim srčnim popuščanjem in manj oslabljeno sistolično funkcijo levega prekata (15). Mehanizmi ugodnega delovanja antagonistov aldosterona K izboljšanju preživetja bolnikov s srčnim popuščanjem pri zdravljenju z zaviralci aldosterona prispevata dva mehanizma: zmanjšana izguba kalija v urinu, zaradi česar se vzdržuje večja plazemska koncentracija kalija in preprečevanje škodljivih učinkov aldosterona na miokard. Pomen zvečanja ravni kalija v plazmi kažejo izsledki študije EPHESUS, v kateri ni bilo pomembnega izboljšanja preživetja pri bolnikih z bazalno koncentracijo kalija v serumu 4 meq/l ali več. (14). Patogenetsko vlogo aldosterona pri bolnikih s srčnim popuščanjem pa podpirajo opazovanja iz študije RALES. Bolniki z večjo koncentracijo markerjev kolagenske sinteze so imeli večjo pogostost smrti in hospitalizacij. Spironolakton zmanjša koncentracijo teh markerjev, izboljšanje preživetja s spironolaktonom pa je bilo očitno predvsem pri bolnikih z visoko koncetracijo markerjev kolagenske sinteze. Pomen sočasnega zdravljenja z ACE zaviralci Predpostavili bi lahko, da bodo zaviralci aldosterona manj koristni pri bolnikih, zdravljenih z ACE zaviralci, saj je angiotenzin II glavni fiziološki dražljaj za izločanje aldosterona, zato naj bi se med zdravljenjem z ACE zaviralci zaradi zmanjšanega nastajanja angiotenzina II, zmanjšala raven aldosterona. Kljub temu pa je bilo zdravljenje z zaviralci aldosterona v študijah RALES in EPHESUS koristno tudi pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z ACE zaviralci (10, 13). Mnogi bolniki, zdravljeni z ACE zaviralci, imajo namreč koncentracijo aldosterona nad zgornjo mejo normale, čeprav je angiotenzinska konvertaza v krvi popolnoma zavrta (16). Dražljaj za sekrecijo aldosterona bi lahko pri takih bolnikih potekal preko tkivnega renin-angiotenzinskega sistema, ki ga ACE inhibicija ne zavre, nastajanje angiotenzina II preko poti, ki ne potrebujejo angiotenzinske konvertaze ali drugi dražljaji, kot so visoka plazemska raven kalija, kar ni redko pri bolnikih z napredovalim srčnim popuščanjem. 61

69 Keber I. Pomen antagonistov aldosterona pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja Nevarnost hiperkaliemije ob antagonistih aldosterona Hiperkaliemija je ob zdravljenju s spironolaktonom in z eplerenonom pri bolnikih z zmernim do hudim srčnim popuščanjem pomemben sopojav. V študiji RALES je bila incidenca hiperkaliemije (nivo serumskega kalija nad 5,5 meq/l) povezana z odmerkom spironolaktona in se je pojavljala v 5 do 24 % pri odmerkih 12,5 mg in 75 mg na dan. Incidenca hude hiperkaliemije (nad 6 meq/l) je bila v celoti 2 % (10). V študiji EPHESUS je bil eplerenon povezan z majhnim, a s signifikantnim porastom resne hiperkaliemije. Nivo serumskega kalija nad 6 meq/l se je pojavil pri 5,5 % bolnikov z eplerenonom in pri 3,9 % s placebom. Nevarnost hiperkaliemije je večja pri bolnikih s plazemskim očistkom kreatinina, manjšim od 50 ml/min, kjer je bila incidenca hiperkaliemije v primerjavi s placebom 10,1 in 5,9 %, medtem ko je bila pri očistku nad 50 ml/min incidenca hiperkaliemije 4,6 in 3,5 %. (13). Po objavi študije RALES je prišlo do večje uporabe spironolaktona pri srčnem popuščanju, sočasno pa tudi do večjega pojava hiperkaliemije. Opazovalna populacijska raziskava o porabi zdravil in hospitalizacijah v Ontariu v Kanadi med letoma 1994 in 2001 je pokazala, da se je po letu 1999, ko je bila objavljena raziskava RALES, povečala pogostost predpisovanja spironolaktona od 30 predpisov/1000 bolnikov v začetku leta 1999 na 149 predpisov na 1000 bolnikov ob koncu leta V istem obdobju se je povečala pogostost hospitalizacij zaradi hiperkaliemije od 4,0 do 11,0 na 1000 bolnikov in bolnišnična umrljivost zaradi hiperkaliemije od 0,7 na 2,0 na 1000 bolnikov (17). Pri pojavu hiperkaliemije med bolniki, zdravljenimi s spironolaktonom, je vpletenih več dejavnikov: višja starost, hujše srčno popuščanje, prisotnost sladkorne bolezni, hipovolemija, sočasna ledvična odpoved, visoka začetna koncentracija kalija v plazmi, odmerek spironolaktona 50 mg dnevno, visok odmerek ACE zaviralca ali zaviralca angiotenzinskih receptorjev, sočasno zdravljenje z beta zaviralcem, uporaba nadomestkov kalija, uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil in nekaterih zeliščnih pripravkov (18-21). Zaradi nevarnosti hiperkaliemije je med zdravljenjem z antagonisti aldosterona potrebno skrbno spremljanje. V praksi pa temu pogosto ni tako. Pri pregledu 840 bolnikov z na novo predpisanim spironolaktonom, so pri skoraj vseh določili bazalno vrednost kreatinina in kalija, kar pri tretjini pa teh parametrov niso ponovno kontrolirali v roku treh mesecev po uvedbi zdravila, kar priporočajo smernice (21). Priporočila o uporabi antagonistov aldosterona pri srčnem popuščanju Ameriška priporočila ACC/AHA iz leta 2005 (22) za zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja zaključujejo, da je dovolj dokazov o koristih antagonistov aldosterona pri izbranih bolnikih z zmerno hudimi do hudimi simptomi srčnega popuščanja in zmanjšanim iztisnim deležem levega prekata. Zdravljene bolnike je potrebno skrbno spremljati tako glede ledvične funkcije kot serumske koncentracije kalija. Bazalna serumska koncentracija kreatinina mora biti manj kot 221 µmol/l pri moških in manj kot 177 µmol/l pri ženskah, bazalna koncentracija kalija pa manj kot 5 meql/l. Uporabe antagonistov aldosterona ne priporočajo pri bolnikih, ki dobivajo kombinacijo ACE zaviralca in zaviralca angiotenzinskih receptorjev. Pri bolnikih z nedavnim miokardnim infarktom pa ameriška priporočila ACC/AHA o obravnavi miokardnega infarkta z elevacijo ST spojnice iz leta 2004 svetujejo dolgotrajno zdravljenje z antagonisti aldosterona pri bolnikih, ki že dobivajo terapevtske odmerke ACE zaviralcev in imajo iztisni delež levega prekata manj kot 40 % ter imajo ali simptomatsko srčno popuščanje ali sladkorno bolezen (23). Tudi v teh priporočilih veljajo enake zahteve glede ledvične funkcije in nivoja serumskega kalija. Tudi v novih evropskih (ESC) smernicah za zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja iz leta 2005 (24) priporočajo uporabo antagonistov aldosterona pri zdravljenju napredovalega srčnega popuščanja skupaj z zaviralcem ACE, beta-adrenergičnim zaviralcem in diuretikom ter po nedavnem miokardnem infarktu s srčnim popuščanjem in sistolično disfunkcijo levega prekata skupaj z zaviralcem ACE in beta-adrenergičnim zaviralcem. Prav tako opozarjajo na potrebo skrbnega zasledovanja zaradi nevarnosti hiperkaliemije. Ker se je zdravljenje bolnikov po akutnem miokardnem infarku z eplerenonom izkazalo za učinkovito že po 30 dneh od 62

70 Keber I. Pomen antagonistov aldosterona pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja začetka zdravljenja, je verjetno koristno uvesti ta zdravila bolnikom z akutnim STEMI že pred odpustom iz bolnišnice. Čeprav je ob uporabi eplerenonu manj endokrinih stranskih učinkov kot pri uporabi aldosterona (1 proti 10 %), pa je to korist treba soočiti z znatno višjo ceno eplerenona. Verjetno je smotrno, da začnemo zdravljenje z aldosteronom (25 do 50 mg/dan) in preidemo na eplerenon (25 mg/dan, po 4 tednih 50 mg/dan), če pride do stranskih sopojavov. Sklep Bolnike, ki jih zdravimo s spironolaktonom ali eplerenonom, moramo redno laboratorijsko kontrolirati zaradi nevarnosti hiperkaliemije; zlasti bolnike, zdravljene z ACE zaviralci in če gre za slabšanje srčnega popuščanja. Pri kliničnem delu opažamo, da se teh priporočil ne upošteva in da se sprionolakton uporablja ne glede na razred NYHA in iztisni delež levega prekata ter brez optimizacije osnovne terapije srčnega popuščanja z ACE zaviralci in beta adrenergičnimi zaviralci. Uporablja pa se ga tudi z manj natančno kontrolo kliničnih in laboratorijskih kazalcev. Taka uporaba je povezana z večjo incidenco zapletov (25, 26). Medtem ko izsledki raziskav RALES in EPHESUS kažejo, da so antagonisti aldosterona učinkoviti ob sočasnem zdravljenju z ACE in beta adrenergičnimi zaviralci, pa ni dokazov o učinkovitosti in varnosti antagonistov aldosterona ob sočasnem zdravljenju z ACE zaviralci in antagonisti angiotenzinskih receptorjev (27). Zaradi tega v ameriških smernicah iz leta 2005 ne priporočajo sočasne uporabe vseh treh zaviralcev renin-angiotenzinaldosteronskega sistema (23). Literatura: 1. McMurray J, McDonagh T, Morrison CE, et al. Trends in Hospitalization for Heart Failure in Scotland Eur Heart J 1993; 14: Stewart S, MacIntyre K, Hole DJ, et al. More 'Malignant' than Cancer? Five-year Survival Following a First Admission for Heart Failure. Eur J Heart Fail 2001; 3: Francis GS, Goldsmith SR, Levine TB, et al. The Neurohumoral Axis in Congestive Heart Failure. Ann Intern Med 1984; 101: Dzau VJ. Renal and Circulatory Mechanisms in Congestive Heart Failure. Kidney Int 1987; 31: Cleland JGF, Gemmell I, Khand A, Boddy A. Is the Prognosis of Heart Failure Improving? Eur J Heart Failure 1999; 1: Lijnen P, Petrov V. Induction of Cardiac Fibrosis by Aldosterone. J Mol Cell Cardiol 2000; 32: Fullerton MJ, Funder JW. Aldosterone and Cardiac Fibrosis: in Vitro Studies. Cardiovasc Res 1994; 28: Mizuno Y, Yoshimura M, Yasue H, et al. Aldosterone Production is Activated in Failing Ventricle in Humans. Circulation (Online) 2001; 103: Ouvrard-Pascaud A, Sainte-Marie Y, Benitah JP, et al. Conditional Mineralocorticoid Receptor Expression in the Heart Leads to Life-threatening Arrhythmias. Circulation 2005; 111: Pitt B, Zannad F, Remms WJ, et al. The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Faillure. N Engl J Med 1999; 341: Ramires FJ, Mansur A, Coelho O, et al. Effect of Spironolactone on Ventricular Arrhythmias in Congestive Heart Failure Secondary to Idiopathic Dilated or to Ischemic Cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 85: De Gasparo M, Joss U, Ramjoue HP, et al. Three New Epoxy-Spirolactone Derivatives: Characterization in Vivo and in Vitro. J Pharmacol Exp Ther 1987; 240: Pitt B, Remme W, Zannad, F, Neaton J. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2003; 348: Pitt B, White H, Nicolau J, et al. Eplerenone Reduces Mortality 30 Days after Randomization following Acute Myocardial Infarction in Patients with Left Ventricular Systolic Dysfunction and Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46: Jessup M. Aldosterone Blockade and Heart Failure. N Engl J Med 2003; 348:

71 Keber I. Pomen antagonistov aldosterona pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja 16. Jorde UP, Vittorio T, Katz SD, et al. Elevated Plasma Aldosterone Levels despite Complete Inhibition of the Vascular Angiotensin-Converting Enzyme in Chronic Heart Failure. Circulation 2002; 106: Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of Hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004; 351: Schepkens H, Vanholder R, Billiouw JM, Lameire N. Life-threatening Hyperkalemia during Combined Therapy with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Spironolactone: an Analysis of 25 Cases. Am J Med 2001; 110: Wrenger E, Muller R, Moesenthin M, et al. Interaction of Spironolactone with ACE Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers: Analysis of 44 Cases. BMJ 2003; 327: Palmer BF. Managing Hyperkalemia Caused by Inhibitors of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. N Engl J Med 2004; 351: Shah KB, Rao K, Sawyer R, Gottlieb SS. The Adequacy of Laboratory Monitoring in Patients Treated with Spironolactone for Congestive Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46: Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult-Summary Article A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2005; 46: Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with ST-elevation Myocardial Infarction - Executive Summary: a Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004; 110: Swedberg K. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure. Eur Heart J 2005; 26: Bozkurt B, Agoston I, Knowlton AA. Complications of Inappropriate Use of Spironolactone in Heart Failure: When an Old Medicine Spirals out of New Guidelines. J Am Coll Cardiol 2003; 41: McMurray JJ, O'Meara E. Treatment of Heart Failure with Spironolactone-Trial and Tribulations. N Engl J Med 2004; 351: McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of Candesartan in Patients with Chronic Heart Failure and Reduced Left-Ventricular Systolic Function Taking Angiotensin-converting-enzyme Inhibitors: the CHARM-Added Trial. Lancet 2003; 362:

72 Nove smernice pri zdravljenju hude osteoporoze 65

73 66

74 Pfeifer M. Vpliv gibanja in prehrane na kosti Vpliv gibanja in prehrane na kosti Marija Pfeifer 1 Uvod Kosti so pomemben organ, saj dajejo telesu oporo in mu omogočajo gibanje. Kosti se vse življenje pregrajujejo: na površini kostnih letvic ves čas nastajajo lakune (kostna resorbcija), ki jih nato osteoblasti izpolnijo z novo kostnino. Tako se kosti obnavljajo in ohranjajo vitalnost. V prvih treh desetletjih življenja tvorba kosti znatno presega razgradnjo. Kosti rastejo v dolžino in širino ter se krepijo. V otroštvu in adolescenci se kostna masa zaradi rasti ter zorenja veča. Mladi moški ustvarijo 5 do 10 % večjo kostno maso kot mlade ženske, predvsem zaradi večjega odlaganja kostnine subperiostalno pod vplivom testosterona (1). Največjo kostno maso dosežemo v tretjem desetletju življenja in jo potem vzdržujemo do 50. leta. Nato se kostna masa začne manjšati - pri ženskah pospešeno prva leta po menopavzi, pri moških pa desetletje kasneje in bolj počasi (za 0,5 % na leto). Največja kostna masa je izhodišče, ki določa kdaj in če sploh se bo razvila osteoporoza. Največja kostna masa je pri posamezniku v največji meri odvisna od dednih dejavnikov, ki jo določajo v 50 do 80 % (2). Pozitivna družinska anamneza za osteoporozo je močan napovedni dejavnik, da bo osebek dosegel manjšo maksimalno kostno maso (3). Na kostno maso vpliva več genov. Najpomembnejši in najbolj raziskani so geni receptorja za vitamin D, estrogenskega receptorja, kolagena tipa 1 alfa, apolipoproteina E, inzulinu podobnega rastnega faktorja 1, interlevkina 6 in še nekateri drugi (4). Pomembno vlogo igrajo tudi hormoni: estradiol oz. testosteron in rastni hormon. Izločanje in delovanje rastnega hormona je tudi odvisno od podedovanih genov (5). Sami pa lahko s pravilno prehrano, z redno telesno dejavnostjo in z opuščanjem razvad (kajenje, uživanje alkohola) vplivamo na maksimalno kostno maso v 20 do 50 % Telesna dejavnost V otroštvu in adolescenci ima telesna dejavnost skupaj s prehrano, bogato s kalcijem, pomembno vlogo v primarnem preprečevanju osteoporoze. Do 10. leta je za otroke značilno, da se veliko spontano gibljejo. Po 10. letu pa je potrebno telesne aktivnosti načrtno spodbujati, tako da postanejo redna človekova potreba za vse življenje (6). Tvorbo kosti najbolj spodbujajo dejavnosti, kjer delujejo velike sile: razni poskoki in vaje z utežmi. Prav tako učinkovite so v obdobju rasti razne športne igre, kot so nogomet, košarka in rokomet, posebno, če otrok ali mladostnik intenzivno trenira. V odrasli dobi s telesno dejavnostjo pomagamo vzdrževati obnovo kosti. Metaanaliza različnih programov telesnih dejavnosti je pokazala, da so skupine, ki so bile redno telesno aktivne v primerjavi z neaktivnimi skupinami pridobile na leto 1% mineralne kostne gostote (7). Najbolj učinkovite dejavnosti so tiste z velikimi obremenitvami (z utežmi, s poskoki, na napravah, ki nudijo upor - v fitnes centrih). Vadba ugodno vpliva tudi na delovanje živčno-mišičnega sistema. Dobra telesna pripravljenost, ohranjena gibčnost, mišična moč in koordinacija pa preprečujejo padce ter posledične zlome. Priporočljive dejavnosti so ciklična gibanja v pokončnem položaju: tek, hoja, planinarjenje in aerobika. Aktivnosti je potrebno prilagoditi starosti in telesnim sposobnostim. Tudi po zlomu kosti naj bo aktivnost prilagojena in naj se prične čim prej. 1 Doc. dr. Marija Pfeifer, dr. med., Klinični center Ljubljana, Interna klinika, KO za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 67

75 Pfeifer M. Vpliv gibanja in prehrane na kosti Škodljivi učinki športa se kažejo pri ženskah v nekaterih športnih panogah, kot so gimnastika, balet in tek na dolge proge, kjer športnice čezmerno trenirajo in ob tem skrbijo še za majhno telesno maso ter vitkost. Posledici sta amenoreja in zmanjšano izločanje estrogenov, premajhen pa je tudi vnos kalcija, zato se sčasoma razvije osteopenija, lahko tudi osteoporoza. Podobni mehanizmi botrujejo nastanku amenoreje in nizki mineralni kostni gostoti pri anoreksiji nervozi (8). Vpliv prehrane na kosti Rek»Smo, kar jemo.«lahko razumemo dobesedno: raznolika mešana prehrana vsebuje sestavine, ki se vgrajujejo v različne organe, tudi v kosti. To je pomembno v obdobju otroštva in v mladosti, ko organizem raste; prav tako v odraslem obdobju, ko se organi - tudi kosti - obnavljajo. Gradbeni elementi kosti so beljakovine in rudninske snovi, med katerimi je daleč najpomembnejši kalcij. Običajno je v zdravi mešani prehrani dovolj beljakovin, mineralov in vitaminov, razen kalcija ter vitamina D. Oba sta zelo pomembna, zato je potrebno prehrano skrbno načrtovati in izračunavati vsebnost kalcija v živilih, da ga zavestno dovolj zaužijemo. Da je skrb za kosti v razvitem svetu splošno razširjena, dokazujejo najnovejše smernice za prehrano, ki jih sicer vsakih pet let izdata Ministrstvo za zdravje in Ministrstvo za poljedelstvo Združenih držav Amerike. Izšle so lani (2005) in priporočajo tri skodelice posnetega ali polposnetega mleka na dan ter obilo sadja in zelenjave večkrat na dan. Taka prehrana je idealna za rast in obnovo kosti. Pomembno je torej, da je v hrani dovolj kalcija, vitamina D, kalija, magnezija in vitaminov C in K. Kalcij Kalcij je najpomembnejša rudninska snov, ki se vgrajuje v kosti in jim daje trdnost. Če ga ni dovolj, postanejo kosti mehke in lomljive. Večina (99 %) telesnega kalcija se nahaja v kosteh, 1 % pa ima pomembno vlogo pri delovanju mišic, živcev in srca ter v mnogih biokemičnih procesih. Koncentracija kalcija v serumu je stalna, za kar skrbijo številni regulatorni mehanizmi. Če ga ne zaužijemo dovolj, se kalcij za te izjemno pomembne življenjske procese in vzdrževanje normalne serumske koncentracije izplavlja iz kosti, ki se redčijo. Najpomembnejše obdobje, ko potrebuje telo največ kalcija, je doba rasti in zorenja. Največ kalcija potrebujejo mladostniki pred puberteto, med njo in nekaj let po njej. V tem obdobju je tudi resorbcija kalcija iz črevesja najbolj učinkovita. To je najpomembnejši čas za primarno preventivo osteoporoze, zato morajo otroci in mladostniki uživati veliko mleka in mlečnih izdelkov, da si izgradijo čim večjo kostno maso. V celjski regiji so ugotavljali, da le 11,7 % osnovnošolcev in srednješolcev dnevno zaužije dovolj kalcija (9). Odločilen vpliv ima kalcij tudi v zrelih letih in v starosti (pri ženskah po 50. letu, pri moških malo pozneje), ko se začne kostna masa manjšati. Če v tem obdobju ne uživamo dovolj kalcija, bo izgubljanje kostne mase pospešeno, osteoporoza pa se bo razvila prej. Pri starostnikih, starejših od 70 let, so s kalcijem in vitaminom D zmanjšali pojavnost zlomov kolka do 40 % (10). Največji učinek ima kalcij pri tistih ljudeh, ki so doslej v hrani uživali premalo kalcija. V starosti je absorbcija kalcija iz črevesja v kri slabša, zato moramo zaužiti več kalcija, da ga v telo dobimo dovolj. Dnevne potrebe po kalciju (v mg na dan) v različnih starostnih obdobjih so predstavljene v tabeli 1. Tabela 1. Dnevne potrebe po kalciju v različnih starostnih obdobjih. Dnevne potrebe po kalciju (mg/dan) 1-10 let let let 1000 moški > let 1000 moški > 65 let 1500 nosečnost in dojenje ženske > 51 let

76 Pfeifer M. Vpliv gibanja in prehrane na kosti Najboljši vir kalcija je mleko. Posneto mleko in izdelki iz njega imajo enako količino kalcija kot polnomastno mleko. Pri izbiri sirov priporočamo manj slane. Z mlekom in mlečnimi izdelki zadostimo 75 do 80 % potreb po kalciju, s preostalimi živili pa ga dobimo povprečno 250 mg. Druga živila, na primer zelena listnata zelenjava, vsebujejo prav tako precej kalcija, ki pa ga telo lahko izkoristi v bistveno manjšem obsegu. Zato naj bi bili mleko in mlečni izdelki na jedilniku vsak dan. Pomembno je, da so izdelki posneti (nemastni, lahki); tako ne zaužijemo prevelikega deleža maščob (11). Velikih potreb po kalciju, posebno v starosti, pa ni možno vedno zadostiti s hrano. Zato so na voljo pripravki kalcija v tabletah. Ugotovili so, da prehajajo iz črevesja v kri najlažje kalcijeve soli organskih kislin (npr. citrat ali glukonat v šumečih tabletah), kalcijev karbonat pa v manjši meri, posebno pri ljudeh, ki imajo premalo želodčne kisline. Priporočamo, da bolnik zaužije tableto (ali jo raztopi) s pomarančnim sokom ali skupaj z drugo hrano. Na trgu so številni kalcijevi pripravki z različnimi vsebnostmi čistega kalcija. Tableta z enim gramom kalcijevega karbonata vsebuje 400 mg kalcija. Kalcijeve pripravke običajno jemljemo zvečer ali pozno popoldan, enkratni odmerek naj ne bo večji od 500 mg, ker je absorbcija iz črevesja omejena. Bolnikom z ledvičnimi kamni kalcijeve pripravke odsvetujemo, potrebno količino kalcija pa naj dobijo z ustrezno hrano. Če imajo povečano kalciurijo, jo lahko zmanjšamo s tiazidnim diuretikom. Strah pred kalcijem Nekateri zmotno mislijo, da se kalcij, ki ga zaužijemo, odlaga v žilno steno in povzroča aterosklerozo. Če smo zaužili preveč kalcija, se celotna zaužita količina ne bo absorbirala iz črevesja v kri, ampak ga bomo izločili z blatom. Odvečni kalcij se iz krvi izloči tudi skozi ledvice s sečem. Odlaganje kalcija v žilno steno ni povezano z uživanjem kalcija, ampak z dejavniki, ki okvarjajo žile, npr. z zvečano vrednostjo maščob (holesterola in trigliceridov) v krvi, zvišanim krvnim tlakom ter še nekaterimi drugimi. V že okvarjene predele žilne stene se lahko odlaga tudi kalcij, ki je v krvi na voljo ves čas, ne glede na to, koliko ga zaužijemo. Priporočene količine kalcija lahko uživamo brez strahu, da bi škodovali svojemu ožilju. Vitamin D Vitamin D 3 (holekalciferol) je v maščobah topni vitamin, ki za razliko od drugih vitaminov lahko nastaja v človeškem telesu. Nastaja v koži pod vplivom ultravijoličnih B (UVB) žarkov sončne svetlobe z valovno dolžino nm ali pa ga vnašamo s hrano (13). Rastline tvorijo vitamin D2 (ergokalciferol), ki ima pri ljudeh enake učinke kot holekalciferol. Osnovna vloga vitamina D je uravnavanje presnove kalcija in fosfatov. V zadnjem času so odkrili, da vitamin D tudi pomembno vpliva na razvoj, delovanje in ohranjanje mišičnih vlaken, vpliva na imunski sistem (preprečuje razvoj avtoimunskih bolezni ter veča odpornost proti okužbam) (14), uravnava arterijski tlak (z zaviranjem tvorbe renina v ledvicah) in spodbuja diferenciacijo različnih vrst epitelijskih celic, kar zmanjšuje pojavnost ter rast nekaterih vrst raka. Vitamin D ima torej ključni pomen za ohranjanje zdravja v širokem pomenu besede (13, 15). Vitamin D biološko ni aktiven. Potem ko ga zaužijemo ali nastane v koži, vstopi v krvni obtok. Pri prehodu skozi jetra se hidroksilira v 25-(OH) D3, glavno obliko vitamina D v cirkulaciji, katere koncentracijo določamo kot kazalec»preskrbljenosti«z vitaminom D (13, 15, 16). Sončenje ali uživanje pripravkov vitamina D poveča serumsko koncentracijo 25-(OH) D3. V ledvicah in nekaterih drugih tkivih oz. celicah (makrofagi, prostata, dojke, črevesje itd.) se 25-(OH) D3 s pomočjo encima 1-alfa hidroksilaza aktivira v hormon D ali 1-alfa,25- dihidroksivitamin D [1,25-(OH) 2D], ki predstavlja končno aktivno obliko vitamina D. Ta stopnja aktivacije je za razliko od hidroksilacije v jetrih strogo uravnavana. Odvisna je od potreb organizma po aktivni obliki vitamina D. Nanjo vplivajo koncentracije 1,25-(OH) 2D, kalcija in parathormona (PTH). Hidroksilacija v ledvicah je motena pri bolnikih z boleznimi ledvic, upočasnjena pa pri starejših ljudeh. Večina fizioloških učinkov vitamina D v telesu je posledica delovanja hormona D. Le-ta omogoča absorbcijo kalcija iz črevesja v kri, spodbuja nastajanje osteoblastov, spodbuja odlaganje kalcija v novonastalo kostnino, povečuje 69

77 Pfeifer M. Vpliv gibanja in prehrane na kosti resorbcijo kalcija iz urina in ima pomembne učinke na imunski sistem ter mišice. Z vezavo na svoj jedrni receptor (VDR) aktivira prepisovanje več kot 200 različnih genov v različnih tkivih človeškega telesa (13). V krvi je večina vitamina D v obliki 25-OH D3, ki nastane ob prvem prehodu holekalciferola skozi jetra. To obliko vitamina tudi merimo. Glede na koncentracije vitamina D v serumu razlikujemo naslednja stanja: hudo pomanjkanje vitamina D: 25-OH D3 < 25 nmol/liter (= 10 µg/l), blago pomanjkanje vitamina D: 25-OH D3 = nmol/l, normalna koncentracija vitamina D (po starih kriterijih): 25-OH D3 > 50 nmol/l, normalna koncentracija vitamina D (po novih kriterijih): 25-OH D3 > nmol/l. Ko primanjkuje vitamina D v telesu, se kompenzatorno poveča izločanje PTH. Tako telo z izplavljanjem kalcija iz kosti še vzdržuje normalne serumske koncentracije kalcija. Razvije se torej sekundarni hiperparatiroidizem. Normalne koncentracije PTH so opazovali šele pri koncentracijah vitamina D > 76 nmol/l (17). Da bi dosegli normalne koncentracije 25-OH D3, je dovolj, da smo na soncu nekajkrat na teden po pol ure. Sončenje celega telesa brez zaščitnega faktorja v minutah na opoldanskem poletnem soncu tvori v koži do IE vitamina D3. V zimskih mesecih ni dovolj sončnih dni, predvsem pa sonce nima dovolj»moči«. Pri nas vitamin D pod vplivom sončnih žarkov učinkovito nastaja le v času od marca do oktobra. V koži starejšega človeka se tvori veliko manj vitamina D kot pri mladem. Večina starejših ljudi gre na sonce le redkokdaj. Zato veliko starejšim ljudem vitamina D primanjkuje: geriatričnim bolnikom v %, starejšim zdravim pa v 2-60 % (5). Pomanjkanje vitamina D so ugotovili tudi pri 36 % mladih odraslih v ZDA (18). Zaradi tega je včasih kalcij potrebno dodajati v obliki zdravil. Predpisujemo kapljice holekalciferola (Plivit D3-4 kapljice, AD3 Krka - 8 kapljic). Starejši z okrnjeno ledvično funkcijo pa potrebujejo aktivno obliko vitamina D v obliki kapsul alfakalcidiola (običajni dnevni odmerek pri primarni osteoporozi je 0,5 µg) ali kalcitriola (0,25 µg). Po uvedbi obeh aktivnih oblik vitamina D je potrebno preverjati nivo serumskega kalcija, ker obstaja nevarnost nastanka hiperkalcemije, posebno pri prikritih oblikah primarnega hiperparatiroidizma. Dnevne potrebe po neaktivni obliki vitamina D so od enot (20-25 µg). Vitamin D je tudi v različnih multivitaminskih pripravkih, običajno v odmerku 400 enot. Kalij, vitamin C, vitamin K in magnezij Tudi druge sestavine v hrani vplivajo na tvorbo in zdravo obnovo kosti. Hrana, bogata s kalijem (sadje, zelenjava), zmanjšuje izločanje kalcija s sečem in ustvarja alkalno okolje, npr. en krompir ali ena velika banana zadržita v telesu 60 mg kalcija. Vitamin C (agrumi, paradižnik, zelje, paprika) je potreben pri tvorbi beljakovinskega dela kosti (prokolagena). Vitamin K (listnata zelenjava, jetra, rastlinska olja) je potreben za nastanek nekolagenskih kostnih beljakovin. Magnezij (zelena listnata zelenjava, jedrca, žita, ribe in morski sadeži) je potreben za aktivacijo vitamina D in za sproščanje ter delovanje parathormona. Magnezij je tudi kofaktor alkalne fosfataze, ki sodeluje pri tvorbi nove kosti. Škodljive sestavine v prehrani Nekatera živila v prevelikih količinah povečajo izločanje kalcija s sečem. Beljakovinska živila tvorijo v telesu kisline in povečajo kalciurijo. Skuta in siri vsebujejo veliko beljakovin in soli (NaCl), zato je mleko boljši vir kalcija. Tudi natrij (sol) v hrani poveča izgubo kalcija s sečem, prav tako čezmerno pitje kave (kofein). Zaradi nastajanja netopnih kalcijevih oksalatov ovirajo absorpcijo kalcija tudi živila, ki vsebujejo veliko oksalne kisline. Uživanje teh živil (rabarbara, špinača, kakav, čokolada) bi moralo biti omejeno. Sklep Prehrana, bogata s kalcijem, z vitaminom D, s sadjem in z zelenjavo ter redna telesna dejavnost imajo največji vpliv na okostje v dobi rasti in zorenja ter so najpomembnejši dejavniki primarnega preprečevanja osteoporoze. 70

78 Pfeifer M. Vpliv gibanja in prehrane na kosti Kasneje predstavljajo skupaj z izogibanjem tobaku in alkoholu osnovno skrb za zdrave kosti. V zreli dobi pa ne morejo preprečiti nastanka osteoporoze ali nadomestiti zdravil za osteoporozo. Pri bolnikih z osteoporozo so poleg zdravljenja z zdravili nujno potrebni dopolnilni ukrepi. Literatura: 1. Seeman E. Periosteal Bone Formation - a Neglected Determinant of Bone Strength. N Engl J Med 2003; 349: Howard GM, Nguyen TV, Harris M, et al. Genetic and Environmental Contributions to the Association between Quantitative Ultrasound and Bone Mineral Density Measurements: a Twin Study. J Bone Miner Res 1998; 13: Rubin LA, Hawker GA, Peltekova VDE, et al. Determinants of Peak Bone Mass: Clinical and Genetic Analyses in a Young Female Canadian Cohort. J Bone Miner Res 1999; 14: Eisman JA. Genetics of Osteoporosis. Endocr Rev 1999; 20: Rissell-Aulet M, Shapiro B, Jaffe CA, et al. Peak Bone Mass in Young Healthy Men is Correlated with the Magnitude of Endogenous Growth Hormone Secretion. J Clin Endcrincol Metab 1998; 83: New SA. Exercise, Bone and Nutrition. Proc Nutr Soc 2001; 60: Wallace BA, Cumming RG. Systematic Review of Randomized Trials of the Effect of Exercise on Bone Mass in Pre- and Postmenopausal Women. Calcif Tissue Int 2000; 67: Miller KK. Mechanisms by Which Nutritional Disorders cause Reduced Bone Mass in Adults. J Womens Health (Larchmt) 2003; 12: Fokter SK, Repše Fokter A, Fokter N. Vnos kalcija v preventivi osteoporoze med mladostniki celjske regije. Zdrav vestn 2003; 72: Chapuy MC, Arlot ME, Duboef F, et al. Vitamin D3 and Calcium to Prevent Hip Fractures in Elderly Women. N Engl J Med 1992; 327: Nieves JW. Calcium, Vitamin D, and Nutrition in Elderly Adults. Clin Geriatr Med 2003; 19: Pfeifer M, Beregow B, Minne W. Vitamin D and Muscle Function. Osteoporosis International 2002; 13: Holick MF. Resurrection of Vitamin D Deficiency and Rickets. J Clin Invest 2006; 116: Liu PT, et al. Toll-like Receptor Triggering of a Vitamin D-mediated Human Antimicrobial Response. Science 2006; 3: Grant WB, Holick MF. Benefits and Requirements of Vitamin D for Optimal Health: a Review. Altern Med Rev 2005; 10: Holick MF. High Prevalence of Vitamin D Inadequacy and Implications for Health. Mayo Clin Proc 2006; 81: Hollis BW. Circulating 25-hydroxyvitamin D Levels Indicative of Vitamin D Sufficiency: Implications for Establishing a New Effective Dietary Intake Recommendation for Vitamin D. J Nutr 2005; 135: Tangpricha V, Pearce EN, Chen TC, Holick MF. Vitamin D Insufficiency among Free-living Healthy Young Adults. Am J Med 2002; 112:

79 Preželj J. Kako izbrati ustrezno zdravilo za zdravljenje osteoporoze Janez Preželj 1 Kako izbrati ustrezno zdravilo za zdravljenje osteoporoze Uvod Ko je diagnoza osteoporoze v vsej svoji kompleksnosti potrjena, je na vrsti zdravljenje. Cilj zdravljenja je preprečiti oz. zmanjšati možnost nastanka bodisi prvih ali pa nadaljnjih osteoporoznih zlomov. Možnost nastanka osteoporoznih zlomov preprečujemo oz. zmanjšujemo z»izvenkostnimi«ukrepi (prilagajanje bivalnega okolja, preverjanje ustreznosti in odmerkov zdravil, ki jih bolniki jemljejo, in katerih stranski učinki lahko povečajo tveganje za padce itd.) in z uporabo zdravil, ki delujejo na čvrstost kosti. Čvrstost kosti opredeljujeta mineralna kostna gostota (MKG) in kakovost kosti (nemineralni del, mikro- in makroarhitektura itd.). Na voljo imamo zdravila, ki delujejo pretežno na eno ali na obe komponenti čvrstosti kosti. Še vedno pa je potrebno poudariti, da je pred uvedbo zdravljenja osteoporoze potrebno izključiti sekundarno osteoporozo. Le-ta zahteva specifično zdravljenje osnovne motnje. Ker je večina bolnic z osteoporozo še vedno žensk, je naslednji prispevek osredotočen na zdravljenje pomenopavzne osteoporoze. Pristop k zdravljenju bolnika z osteoporozo Za pravilno in smiselno uporabo zdravil je potrebno poznati osnovne karakteristike skupin zdravil, ki so nam danes na voljo za zdravljenje osteoporoze. Za klinično uporabo je smiselna delitev zdravil glede na osnovni mehanizem delovanja na kost na: antiresorptivna (antikatabolna) zdravila, anabolna zdravila in na zdravila s kombiniranim delovanjem. Zdravljenje osteoporoze ima tri zaporedne stopnje, ki jih ne smemo preskakovati. V prvo stopnjo spada odstranjevanje vseh nezdravih razvad ali stanj, ki kostem škodujejo (kajenje, uživanje alkohola, pretirano uživanje kofeina) in spodbujanje dejavnosti, ki kostem koristijo (gibanje, pravilna prehrana). Na drugi stopnji skušamo zagotoviti optimalno okolje za normalno remodelacijo kosti z zadostnimi količinami kalcija in vitamina D, ki ju odmerjamo glede na oceno primanjkljaja. Šele na tretji stopnji predpišemo antiosteoporozna zdravila v ožjem smislu. Izbor zdravil za zdravljenje osteoporoze Pred desetletjem je bilo zdravljenje osteoporoze relativno enostavno. Na razpolago smo imeli le eno, največ dve zdravili. Dandanes pa nas širša paleta možnosti zdravljenja obvezuje, da skušamo bolniku predpisati zanj najustreznejše zdravilo. Pri načrtovanju zdravljenja izhajamo iz več predpostavk, ki temeljijo na sledečih podatkih: starost bolnice oz. menopavzna starost, prisotnost ali odsotnost osteoporoznih zlomov (vretence, kolk), pridružene bolezni ali stanja (GIT težave, prebolela GVT, dislipidemije), pričakovanja in želje bolnika, cena zdravila in omejitve s strani ZZZS. Za ženske brez zlomov takoj po menopavzi so včasih predpisovali nadomestno hormonsko zdravljenje (NHZ), ki je učinkovito. V skladu z izsledki študije WHO iz leta 2002 pa ga predpisujejo le še zaradi hudih vegetativnih menopavznih težav, in še to le prehodno (1). Pri ženskah nekaj let po menopavzi, ki nimajo več vegetativnih težav, pa ob istih indikacijah uspešno predpisujemo selektivni modulator estrogenskih receptorjev (SERM) 1 Prof. dr. Janez Preželj, dr. med., Klinični center Ljubljana, Interna klinika, KO za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 72

80 Preželj J. Kako izbrati ustrezno zdravilo za zdravljenje osteoporoze raloksifen (2). Kontraindiciran je pri ženskah s predhodno GVT. Zaradi sočasnih izvenkostnih učinkov (nižanje ravni holesterola, zmanjšanje možnosti nastanka raka dojk) ga večina žensk s pravilno indikacijo dobro sprejema in prenaša. Ob kontrolah zdravljenja z raloksifenom je potrebno vedeti, da čeprav deluje tudi antiresorptivno, ima prijemališča tudi na»kakovosti«kosti. Ta kombinacija ne privede do tako velikih porastov MKG kot pri bisfosfonatih, čeprav ima podoben učinek na preprečevanje zlomov. Zato»nepovišanja«MKG ne vrednotimo kot pomanjkljiv učinek, pozorni smo le pri dodatnem znižanju MKG. V obdobju, ko se menopavza odmika in s starostjo narašča možnost zlomov, so se in se še v največji meri uporabljajo bisfosfonati. To so antiresorpcijska zdravila, ki predvsem z zvišanjem MKG povečajo čvrstost kosti in tako zmanjšujejo možnost nastanka zlomov. Največ so v uporabi alendronat, risedronat in ibandronat. Mehanizem delovanja je kvalitativno enak (3). V kliničnih študijah so imeli podobne rezultate, obstajajo le manjše razlike, ki so verjetno posledica različnih karakteristik proučevanih populacij (4-6). Razlikujejo se po času prisotnosti na našem tržišču in po režimu dajanja (dnevno, enkrat tedensko ali enkrat mesečno). Pri klinično pomembnih kontraindikacijah smo pozorni le pri težavah v zgornjem prebavnem traktu. Zaradi slabše resorpcije imajo bisfosfonati tudi strog režim jemanja. Glede trajanja zdravljenja imamo podatke, da je jemanje tudi po več letih varno, ni pa še razrešeno vprašanje, ali dobimo pri podaljševanju zdravljenja preko 5 let še dodatne koristi (7). Ko bodo tudi po zdravstvenih domovih dostopne zanesljive in poceni metode določevanja označevalcev kostne resorpcije, nam bodo ti nedvomno v pomoč pri odločanju o dolžini trajanja zdravljenja. Na našem tržišču imamo tudi zdravilo s kombiniranim antiresorptivno-anabolnim delovanjem - stroncijev ranelat (8). Uspešno zmanjšuje pojavnost tako vretenčnih kot nevretenčnih zlomov in ima dokazano učinkovitost tudi pri zelo stari populaciji. Je v obliki zrnc in manj obremenjujoč za prebavni trakt, potrebno pa je vsakodnevno jemanje. V drugih evropskih državah ga uvrščajo v»prvo bojno vrsto«pri zdravljenju pomenopavzne osteoporoze, pri nas pa ima, zaradi nekoliko višje cene kot bisfosfonati, določene omejitve s strani ZZZS. Nekdaj veliko uporabljano zdravilo kalcitonin predpisujemo danes le v izjemnih primerih, ko so ostala zdravila kontraindicirana. Omejujoča dejavnika sta nekoliko slabša protizlomna učinkovitost (9), v primerjavi z ostalimi zdravili, in pa relativno visoka cena. Na voljo imamo tudi zdravilo iz skupine anabolnih zdravil, ki je izredno učinkovito pri preprečevanju vretenčnih in nevretenčnih zlomov - teriparatid (10). Zdravilo je drago in se daje vsakodnevno pod kožo, zato je omejeno le na zdravljenje hude osteoporoze, kjer zdravljenje z ostalimi zdravili ni bilo učinkovito. Sklep Za zdravljenje osteoporoze imamo danes na voljo več zdravil z različnimi prijemališči delovanja. Uporabljamo jih šele po izključitvi sekundarne osteoporoze in ko so izpolnjene zahteve prve in druge stopnje ukrepanja pri bolniku z osteoporozo. Poleg poznavanja zdravil samih in bolnikovih sočasnih bolezni oz. stanj se pri predpisovanju oziramo tudi na bolnikove želje in pričakovanja. Aktiven sogovornik je lahko le bolnik, ki ga dobro informiramo tako o njegovem stanju kot tudi o možnostih zdravljenja. Literatura: 1. Skouby SO, Barlow D, Samsioe G, et al. Climacteric Medicine: European Menopause and Adropause Society (EMAS) Statements on Postmenopausal Hormonal Therapy. Maturitas 2004; 48: Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of Verebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene: Results from a 3-year Randomized Clinical Trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. Jama 1999; 282: Luckman SP, Hughes DE, Coxon FO, et al. Nitrogen-containing Bisphosphonates Inhibit the Mevalonate Pathway and Prevent Post-translational Prenylation of GTP-binding Proteins, Including Ras. J Bone Muner res 1998; 13: Lieberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of Oral Alendronate on Bone Mineral Density and the Incidence of Fractures in Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333:

81 Preželj J. Kako izbrati ustrezno zdravilo za zdravljenje osteoporoze 5. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of Risedronate Treatment on Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women with Postmenopausal Osteoporosis. A randomized controled trial. JAMA 1999; 282: Chesnut CH, Skag A, Christiansen C, et al. Effect of Oral Ibandronate Administered Daily or Intermittently on Fracture Risk in Postmenopausal Osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19: Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten Years of Experience with Alendronate for Osteoporosis in Postmenopausal Women. N Engl J Med 2004; 350: Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The Effects of Strontium Ranelate on the Risk of Vertebral Fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med 2004; 350: Chestnut CH, Silverma S, Andriano K, et al. A Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in Postmenopausal Women with Established Osteoporosis: the Prevent Reccurence of Osteoporotic Fracture Study (PROOF). Am J Med 2000; 109: Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of Parathyroid Hormone (1-34) on Fractures and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344:

82 Pavlin-Klemenc M. Osteoporoza praktični pristop Osteoporoza praktični pristop Maja Pavlin-Klemenc 1 Uvod Osteoporoza je do zloma tiha bolezen, ki zelo vpliva na premičnost, neodvisnost in kakovost življenja ter na umrljivost bolnikov, ki utrpijo zlom kolka ali vretenca. Družinski zdravnik odkriva bolnice s povečanim tveganjem za zlome, vodi diagnostiko in zdravljenje primarne osteoporoze ter zdravi tiste, ki so že utrpeli osteoporotični zlom. Ima tudi pomembno vlogo pri preprečevanju padcev. Ob upoštevanju trenutno veljavnih smernic za zdravljenje osteoporoze mora družinski zdravnik bolnika poznati celostno, upoštevati interakcije med zdravili in dobro vedeti, kaj bolniku plača Zavod za zdravstveno zavarovanje. Ob zdravljenju več kroničnih bolezni in velikem znanju ter želji po dobrobiti svojega bolnika pa ne sme pozabiti na zrno kmečke pameti. Najdražje zdravilo ni vedno najboljša izbira, zdravljenje mora vedno vključevati tudi navodila o zdravi prehrani, o primerni telesni aktivnosti, o škodljivih učinkih kajenja in prekomernega pitja alkoholnih pijač. Definicija osteoporoze Osteoporoza je presnovna bolezen kosti, za katero so značilni zmanjšana mineralna kostna gostota, spremenjena kostna zgradba in posledično povečano tveganje za zlome. Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) priporoča naslednje diagnostične kriterije za razlago meritev kostne gostote (1, 2): osteoporoza je zmanjšanje mineralne gostote kosti (BMD - bone mineral density) za več kot 2,5 standardne deviacije (SD) od povprečne kostne gostote žensk v odrasli dobi; osteopenija je BMD med -1 in -2,5 SD; hudo osteoporozo označujejo eden ali več zlomov in BMD < -2,5 SD; normalna kostna gostota je BMD znotraj ± 1 SD. Napovedna vrednost mineralne kostne gostote za zlom kolka je podobna napovedni vrednosti višine krvega tlaka in tveganja za možgansko kap ter večja od napovedne vrednosti nivoja serumskega holesterola za nastanek srčnožilnih bolezni (3). Epidemiologija osteoporoze V Sloveniji je zaradi zloma kolka letno hospitaliziranih okrog 2200 ljudi. Od tega jih je 79 % starejših od 65 let (5). Zdravljenje v bolnišnici traja v povprečju 17 dni. Pričakovati je, da bodo z naraščanjem pričakovane življenjske dobe in s posledično večjim deležem ljudi, ki so starejši od 65 let, naraščali tudi stroški zaradi zlomov kolka. Cilj družinskega zdravnika je zdrav, samostojen, vitalen starostnik, brez zlomov in z dobro vodenimi kroničnimi boleznimi v domačem okolju. Klinična slika osteoporoze Osteoporoza je do zloma kosti pogosto klinično nema bolezen. Najpogosteje se zlomijo vretenca, kolk ali zapestje, vendar pa se lahko zlomi katerakoli kost. Zlomi vretenc najpogosteje nastanejo pri hoji ali pri padcih doma, npr. v kopalni kadi ali s stola. V dveh tretjinah primerov so osteoporozni zlomi lahko nemi - opazimo jih na rentgenskem posnetku hrbtenice, bolnik pa ne ve, kdaj so se pripetili. Tudi močna bolečina, ki se pojavi ob kompresijskem zlomu vretenca in se med gibanjem stopnjuje, v enem do dveh mesecih spontano izzveni. Pri kompresijskih zlomih vretenc pride do klinastih deformacij, ki pripomorejo k zmanjšanju telesne višine, nastanku dorzalne kifoze in močno poudarjene cervikalne lordoze. Anglosaksonska literatura slikovito označuje deformacijo prsne hrbtenice kot»vdovsko grbo«. Lok ledvene hrbtenice se izravna, 1 Maja Pavlin-Klemenc, dr. med., ZD Nova Gorica, Rejčeva 4, 5000 Nova Gorica. 76

83 Pavlin-Klemenc M. Osteoporoza praktični pristop trebuh pa izboči navzven (6, 7). Zlom vretenca za petkrat poveča tveganje za naslednji vretenčni zlom in dvakrat za nevretenčni zlom, tudi za zlom kolka (8). Zlomi kolka so najresnejša posledica osteoporoze, ki vedno zahteva kirurško zdravljenje, osteosintezo ali vstavitev endoproteze. Balonska kifoplastika hitro ublaži bolečino, prepreči zmanjšanje telesne višine in izboljša kakovost življenja bolnikov s kompresijskim zlomom vretenca. V naši državi je večina osteoporotičnih zlomov vretenc zdravljena konzervativno. Etiopatogeneza osteoporoze Osteoporoza je najpogostejša metabolična bolezen kosti. Ločimo dve veliki skupini osteoporoze: primarna (juvenilna, idiopatska, pomenopavzalna, senilna), sekundarna (posledica drugih bolezni ali delovanja toksičnih snovi na kost). Specialist družinske medicine običajno samostojno diagnosticira in zdravi bolnice s primarno osteoporozo (pomenopavzalno ali senilno), vedno pa mora z anamnezo, s kliničnim pregledom ter z laboratorijskimi preiskavami izključiti morebitne vzroke za sekundarno osteoporozo. Dejavniki tveganja Človek doseže največjo kostno maso v zgodnjem odraslem obdobju. Količina kortikalnega dela kosti se veča do približno 35. leta, količina trabekularne kosti pa do 25. leta starosti. Največja kostna masa je pri posamezniku v največji meri odvisna od dednih dejavnikov, ki jo določajo v % (11). Bolj so ogroženi ljudje bele in azijske rase, tisti z nežno telesno zgradbo in ženske. Na kostno maso vpliva več genov. Najpomembnejši in najbolj raziskani so geni receptorja za vitamin D, estrogenskega receptorja, kolagena tipa 1 alfa, apolipoproteina E, inzulinu podobnega rastnega faktorja 1, interlevkina 6 in nekateri drugi (12). Razvoj osteoporoze pospeši zgodnja menopavza. Prehrana, ki ne vsebuje dovolj kalcija, prekomerno pitje alkoholnih pijač, kajenje in telesna neaktivnost pripomorejo k hitrejšemu razvoju osteoporoze. Ob vsesplošni informatizaciji družbe je bolnikom na voljo veliko informacij tudi na spletnih straneh, do katerih babice in dedki lahko dostopajo tudi s pomočjo vnučkov. Na spletni strani International Osteoporosis Foundation (IOF) je na voljo spletni vprašalnik za odkrivanje tveganja za zlom (Tabela 1). Ob katerem koli odgovoru z»da«, svetujejo obisk pri osebnem zdravniku. Napovednik tveganja zlomov, ki naj bi ga uporabljali zdravniki kot pomagalo v obliki CD ROM, vključuje 7 vprašanj in omogoča takojšen izračun petletnega tveganja za zlom v odstotkih. Tabela 1. International Osteoporosis Foundation (IOF) test. OPRAVITE ENOMINUTNI TEST TVEGANJA ZA OSTEOPOROZO Je imel kdo od staršev osteoporozo ali si je zlomil kolk po manjši poškodbi ali padcu? DA NE Ste vi doživeli zlom po manjši poškodbi ali padcu? DA NE Ste jemali kortikosteroide več kot tri mesece (medrol)? DA NE Ste se zmanjšali za več kot tri cm? DA NE Redno pijete večje količine alkohola? DA NE Pokadite več kot 20 cigaret dnevno? DA NE Pogosto trpite zaradi drisk? (Imate kronovo bolezen, celiakijo?) DA NE Ste stopili v menopavzo pred 45. letom? DA NE Ste imeli izostanke menstruacije dolge 12 mesecev in več? (izključeni sta nosečnost in menopavza) DA NE Še enostavnejši je samoocenitveni test za osteoporozo za menopavzalne ženske, ki nudi hitro orientacijo z uporabo le dveh dejavnikov tveganja, starosti in telesne mase (tabela 2) (25). 77

84 Pavlin-Klemenc M. Osteoporoza praktični pristop Tabela 2. Samoocenitveni test za osteoporozo (STO). masa (kg) starost (leta) > O S T E O P O R O Z A? T N V I E Z G K S A O V R N I E J S D E O N K J O E Diagnostične metode Dvoenergijska rentgenska absorbciometrija (DXA) je še vedno zlati standard za diagnostiko in spremljanje zdravljenja osteoporoze. Ob že dokazanih osteoporotičnih zlomih lahko uvedemo zdravljenje tudi brez predhodno opravljene DXA meritve. V sedanji praksi izvajajo DXA ledvenih vretenc (od L1 do L4) in kolka, vključujoč vrat stegnenice, Wardov trikotnik in veliki trohanter (14). Meritve v Wardovem trikotniku imajo velika odstopanja, zato so majhnega kliničnega pomena. Rezultati so predstavljeni slikovno in z grafom, vključno s T-vrednostjo (diagnostični kriteriji WHO) in z Z- vrednostjo (mineralna gostota kosti pri bolniku v primerjavi z mineralno gostoto kosti pri ljudeh iste starosti, izražena v standardni deviaciji nad ali pod povprečno kostno gostoto iste starostne skupine). Pri mlajših pomenopavzalnih ženskah se osteoporotične vrednosti pojavijo prej v ledveni hrbtenici kot v kolku. Meritve ledvenih vretenc pa so lahko lažno visoke pri starejših ženskah, predvsem zaradi degenerativnih in arteriosklerotičnih sprememb, ki so v tej starosti pogoste (15). Z-vrednosti, ki so enake ali nižje od -2, kažejo na možnost sekundarne osteoporoze, zato moramo v teh primerih še posebej natančno izljučiti sekundarne vzroke, čeprav je upoštevajoč slovenske smernice potrebno to storiti pri vseh bolnicah z osteoporozo. Kvantitativna ultrasonografija (QUS) je pogosto uporabljana metoda. Pri nas jo izvaja Zveza osteoloških društev Slovenije kot presejalni test za osteoporozo na terenu. Vsa svetovna združenja so si enotna, da je DXA meritve potrebno opraviti pri vseh bolnicah, ki so stare 65 let in več (15). Na ta način pa lahko zamudimo zdravljenje bolnic, ki imajo osteoporozo že v zgodnejšem pomenopavzalnem obdobju. Prepozno je tudi za preventivno delovanje, ko lahko s spremembo življenjskega sloga še ohranimo kostno maso. Pri odločanju za napotitev na DXA meritev moramo tako pri moških kot pri ženskah upoštevati tudi dodatne dejavnike tveganja, kot so zlomi kosti pri sorodnikih prvega reda, že zdravljen predhodni zlom, nizka telesna masa in/ali zgodnja menopavza (16). Vse bolnike je potrebno povprašati tudi o drugih dejavnikih tveganja, kot 78

85 Pavlin-Klemenc M. Osteoporoza praktični pristop so prehrambene navade (predvsem nas zanimata vnos kalcija in pitje alkoholnih pijač), o telesni aktivnosti in o kajenju. Zdravljenje osteoporoze Cilj vsakega terapevtskega ukrepa je preprečitev zloma pri bolnikih, ki ga še niso imeli, oz. dodatnih zlomov pri tistih, ki so osteoporotični zlom kosti že doživeli. Družinski zdravnik lahko s sodelavci učinkovito svetuje in pomaga preprečevati padce, saj na hišnih obiskih spozna tako bolnikovo okolje kot tudi njegovo družino. V starosti s telesno dejavnostjo pomagamo vzdrževati obnovo kosti. Telesna vadba vpliva na mišično moč in na izboljšanje usklajevanja gibov ter ravnotežja, kar je zelo pomembno za preprečevanje padcev. Priporočena je redna zmerna telesna vadba, predvsem vaje, pri katerih je okostje obremenjeno z maso telesa in aerobne vaje (6, 7). Osnova vsakega zdravljenja je primerna prehrana, ki naj zadosti telesnim potrebam po kalciju, vitaminu D, kaliju, magneziju ter vitaminih C in K. Najboljši vir kalcija je mleko, pri čemer je potrebno bolniku vedno povedati, da imajo posneto mleko in izdelki iz njega enako količino kalcija kot polnomastni izdelki. Potrebe po kalciju se v življenju spreminjajo. Ženskam, starejšim od 51 let, in moškim, starejšim od 65 let, priporočamo 1500 mg kalcija na dan. Tako velikim potrebam po kalciju je težko zadostiti samo s hrano, zato so na voljo pripravki kalcija v obliki tablet. Na trgu so številni kalcijevi pripravki z različnimi vsebnostmi čistega kalcija, predvsem kot soli organskih kislin. Bolnicam je potrebno povedati, da jemanje kalcija v obliki tablet ne pospečuje aterosklerotičnih procesov, previdnost pa je potrebna pri bolnikih z ledvičnimi kamni. Vitamin D nastaja v koži pod vplivom ultravijoličnih žarkov. V telesu ima različne pomembne učinke: omogoča absorbcijo kalcija iz črevesja v kri, omogoča odlaganje kalcija v novonastalo kostnino, povečuje resorbcijo kalcija iz urina in ima ugoden učinek na imunski sistem ter mišice. V koži starejšega človeka se tvori veliko manj vitamina D kot pri mladem. Od decembra 2005 dalje je možno v breme obveznega zdravstvenega zavarovanja bolnikom s primarno osteoporozo predpisati le holekalciferol. Analoga vitamina D, alfakalcidiol (Alpha D3) in kalcitriol (Rocaltrol, Osteo D), je mogoče predpisati za bolnike z glukokortikoidno osteoporozo in pri drugih indikacijah ter za bolnike s pomenopavzalno osteoporozo z očistkom kreatinina pod 40 ml/min. To so osebe s kronično ledvično insuficienco in z zmanjšano zmožnostjo hidroksilacije vitamina D v aktivno obliko (17). Zdravila za zdravljenje osteoporoze Glede na način delovanja razvrščamo zdravila za zdravljenje osteoporoze na: zaviralce kostne resorbcije (zavirajo aktivnost osteoklastov), spodbujevalce tvorbe kosti (spodbujajo osteoblaste k tvorbi nove kosti). Za zdravljenje osteoproze najpogosteje uporabljamo zaviralce kostne resorbcije. Zaviralci kostne resorbcije Estrogeni so hormoni, ki zmanjšujejo razgradnjo kosti, zmanjšujejo pojavnost zlomov vretenc za 34 %, ostalih zlomov pa za 24 %. Žal ima nadomestno zdravljenje z estrogeni tudi stranske učinke. Povečujejo namreč pojavnost infarkta srčne mišice, možganske kapi, globoke venske tromboze in pljučne embolije ter raka dojke, zmanjšajo pa pojavnost raka na debelem črevesju (9). Estrogenov zato za zdravljenje osteoporoze ne uporabljamo več. Preparati oralnih kontraceptivov z nizko vsebnostjo hormonov imajo morda ugoden učinek na ohranjanje kostne mase pri oligomenoroičnih premenopavzalnih ženskah (18). Selektivne modulatorje estrogenskih receptorjev so razvili kot adjuvantno zdravilo pri raku dojke in zdravilo za osteoporozo. Pri nas se kot zdravilo za osteoporozo uporablja raloksifen (Evista). Raloksifen zmanjšuje pojavnost vretenčnih zlomov kosti in zmanjšuje pojavnost estrogensko odvisnega raka dojke, vendar pa podobno 79

86 Pavlin-Klemenc M. Osteoporoza praktični pristop kot estrogeni povečuje tveganje za venske trombembolične zaplete (19). Raloksifen znižuje vrednosti LDL holesterola v serumu, ne vpliva pa na vrednosti trigliceridov in HDL holesterola. Primeren je predvsem za mlajše bolnice za preprečevanje vretenčnih zlomov, lahko pa ga jemljejo tudi bolnice, ki so že doživele zlom vretenca, pa tudi starejše. Študije, ki proučujejo vpliv raloksifena na srčnožilne dogodke in pojavnost zloma kolkov, so še v teku. V prvih mesecih zdravljenja se lahko pojavijo vročinski valovi z znojenjem. Holestiramin zmanjša resorbcijo raloksifena. Ob sočasnem jemanju varfarina pa je priporočljivo pogosteje spremljati protrombinski čas. Bisfosfonati so močni zaviralci kostne resorbcije, ki zmanjšujejo tako vretenčne kot tudi nevretenčne zlome. Na našem tržišču so prisotni alendronat, alendronat s holekalciferolom (Fosamax, Fosavance), risedronat (Actonel) (7, 9, 17) in ibandronat (Bonviva). Bolniki jih jemljejo enkrat tedensko ali enkrat mesečno. Zaradi izjemno slabe resorbcije je ta zdravila potrebno jemati zjutraj na tešče s polnim kozarcem vode. Proizvajalci priporočajo, da se bolniki vsaj pol ure ne uležejo ali sklanjajo in pol ure tudi ne zaužijejo hrane, pijače ali zdravil. Stranski učinki so vezani predvsem na zgornja prebavila, kjer lahko povzročijo ezofagitis in razjede ter zožitve požiralnika. Redkejši stranski učinki so tudi spremenjen okus, bolečine v mišicah, kosteh in sklepih. Lahko se pojavijo tudi gripi podobni simptomi, ki so običajno prehodnega značaja. Parenteralna uporaba bisfosfonatov, kot je pamidronat, je bolj vezana na sekundarno specialistično obravnavo. Z bisfosfonati zdravimo osteoporozo pet let, lahko pa tudi več. Kalcitonin dajemo v dnevnem odmerku 200 IE v obliki pršila za nos. Zavira kostno resorbcijo in zmanjšuje pojav vretenčnih zlomov za 36 % v skupini bolnic, ki so že imele predhodni zlom. Ker je veliko manj učinkovit in dražji kot bisfosfonati, se uporablja le pri bolnikih, ki ne prenašajo nobenih drugih zdravil. Ima tudi nespecifični analgetični učinek in ga uporabljamo tudi za zdravljenje Sudeckove distrofije. Spodbujevalci tvorbe kosti V to skupino spadata dve relativno novi zdravili, stroncijev ranelat (Protelos), ki hkrati stimulira tvorbo in zavira resorbcijo kosti, in teriparatid (Forsteo), rekombinantni humani paratiroidni hormon. Stroncijev ranelat zmanjšuje tveganje tako za vretenčne kot tudi za nevretenčne zlome kosti. Zdravilo ima blage prehodne stranske učinke, a ga bolniki dobro prenašajo (23). V začetku zdravljenja se lahko pojavljata slabost in driska. Bolniki ga jemljejo v obliki praška, kot raztopino v kozarcu vode pred spanjem. Ob sočasnem jemanju tetraciklinov ali kinolonov je potrebno zdravljenje s stroncijevim ranelatom začasno prekiniti. Z omejitvijo predpisovanja v breme zdravstvenega zavarovanja je določen kot zdravilo druge izbire (za bisfosfonati). Teriparatid je čisto anabolno zdravilo, rezervirano za zdravljenje hude osteoporoze, ki se ne odziva na druge vrste zdravljenja. Takim bolnikom se ga lahko daje le določen čas. Pooblastilo za izbor bolnikov in nadzor nad zdravljenjem ima komisija za endokrinologijo Kliničnega centra v Ljubljani. Po enem letu zdravila za osteoporozo jemlje manj kot 50 % bolnikov (23). Vedno je potrebno poudariti pomen dolgotrajnega zdravljenja, ob uvedbi le-tega pa doseči bolnikovo soglasje in skupno izbrati najustreznejši pristop, bolnika pa vselej obravnavati celostno, z dobrim poznavanjem domačega ter socialnega okolja. Sklep Uspešnost zdravljenja osteoporoze spremljamo z denzitometrijo po najmanj enem letu, kasneje pa tudi v daljših časovnih presledkih. Priporočamo sledenje na istem DXA aparatu. Naraščanje kostne gostote ocenjujemo kot uspešno zdravljenje, vendar tudi zgolj vzdrževanje le-te ne pomeni neuspešnega zdravljenja. Ob spremljanju učinkovitosti zdravljenja z DXA aparatom ne ocenjujemo spremembe T-vrednosti, temveč mineralno gostoto kosti izraženo v g/cm 2. Na splošno velja, da je pomembna sprememba kostne gostote za več kot 3 % v ledvenih vretencih in 4 % v vratu stegnenice. To so odstotki, ki izključijo napako meritve (22). Zanesljivo pa je uspešno zdravljen bolnik tisti, ki ostane aktiven in samostojen še v pozni starosti. Vključitev v osteološko društvo bolnikom omogoča redno organizirano in vodeno telesno vadbo, stalno obnavljanje znanja, 80

87 Pavlin-Klemenc M. Osteoporoza praktični pristop širjenje vedenja o zdravi kosti na generacije vnukov in veliko družabnih uric, kar nenazadnje tudi vpliva na kakovost življenja (24). Literatura: 1. Osteoporosis International Consensus Developement Statement. VZ 1997: Kanis JA. Diagnosis of Osteoporosis. Osteoporos Int 1997; 7: International Osteoporosis Foundation. Osteoporosis in Europe: Indicators of Progress. Feb Rok Simon M, Šelb Šemrl J. Epidemiologija poškodb pri starejših. Smrkolj V, Komadina R. Gerontološka travmatologija. Celje: Grafika Gracer, 2004: Pavlin Klemenc M. Osteoporoza. Družinska medicina. Švab I, Roter Pavlič D. Združenje zdravnikov družinske medicine SZD. Ljubljana 2002; Pfeifer M. Preprečevanje in zdravljenje osteoporoze. 47. Tavčarjevi dnevi, zbornik prispevkov. Fras Z, Poredoš P. Ljubljana 2005: Ross PD, Davis JW, Epstein RS, Wasnich RD. Pre-existing Fractures and Bone Mass Predict Vertebral Fracture Incidence in Women. Ann Intern Med 1991; 114: Wilkins CH, Birge SJ. Prevention of Osteoporotic Fractures in the Elderly. Am J Med 2005; 118: Kocijančič A. Smernice za odkrivanje in zdravljenje osteoporoze. Dosegljivo na: URL: Howard GM, Nguyen TV, Harris M, et al. Genetic and Enviromental Contributions to the Association between Quantitative Ultrasound and Bone Mineral Density Measurements: a Twin Study. J Bone Miner Res 1998; 13: Eisman JA. Genetics of Osteoporosis. Endocr Rev 1999; 20: Krane SM, Holick MF. Metabolic Bone Disease - Osteoporosis. V: Harrison's principles of internal medicine, 14ed CD-ROM ver. 1.1, McGraw Hill Khan AA, Brown J, Faulkner K, et al. Standards and Guidelines for Performing Central Dual X-ray Densitometry from Canadian Panel of International Society for Clinical Densitometry. J Clin Densitom 2002; 5: Raisz LG. Screening for Osteoporosis. N Engl J Med 2005; 353: Dargent Molina P, Piault S, Breat G. Identification of Women at Increased Risk of Osteoporosis: No Need to use Different Screening Tools at Different Ages. The European Menopause Journal; v tisku. 16. Fürst J. Jesenska lista zdravil. Recept 2005; 2: Gambacciani M, Capagli B, Lazzarini V, et al. Longitudinal Evaluation of Perimenopavzal Bone Loss: Effects of Low Dose Oral Contraceptive Preparations on Bone Mineral Density. The European Menopause Journal; v tisku. 18. Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD, et al. Efficacy of Raloxifene on Vertebral Fracture Risk Reduction in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Four Year Results from a Randomised Clinical Trial. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Miller PD, McClung MR, Macovei L, et al. Monthly Oral Ibandronat Therapy in Postmenopausal Osteoporosis: 1-year Results From the MOBILE study. JBMR 2005; 20(8): Marie PJ. Strontium as Therapy for Osteoporosis. Current Opinion in Pharmacology 2005; 5: Agarwal M. Bone Densitometry. Postgraduate Medicine 2006; 119(1): Gantar Rott U. Dosedanje zdravljenje osteoporoze. Med razgl 2006; 45: S1: Pavlin Klemenc M. Praktični pristop do bolnic z osteoporozo v ambulanti družinskega zdravnika. Med razgl 2006; 45: S1: Geusens P, Hochberg MC, van der Voort DJ, et al. Performance of Risk Indices for Identifying Low Bone Density in Postmenopausal Women. Mayo Clin Proc 2002; 77(7):

88 Pavlin-Klemenc M. Osteoporoza praktični pristop 82

89 Nespečnost 83

90 84

91 Dolenc-Grošelj L. Nespečnost Nespečnost Leja Dolenc-Grošelj 1 Uvod Nespečnost je subjektivna motnja spanja. Bolniki navajajo dolgo uspavanje, pogosta prebujanja med spanjem ali zgodnje jutranje prebujanje; zaradi slabega spanja vedno navajajo tudi težave preko dneva (težave s koncentracijo in spominom, utrujenost, prekomerna zaspanost itd.). Nespečnost je najpogostejša motnja spanja in je natančno definirana v Mednarodni klasifikaciji motenj spanja, ki jo uporabljamo že od leta 1990 (International classification of sleep disorders - ICSD). Zadnjo izdajo ICSD je Ameriška akademija za motnje spanja izdala oktobra 2005 (1). Klasifikacija je mednarodno priznana; za natančno diagnosticiranje motenj spanja jo uporabljamo tudi v slovenski somnologiji. Motnje spanja Mednarodna klasifikacija motenj spanja deli motnje spanja in budnosti na 8 sklopov (1): nespečnost, motnje dihanja vezane na spanje, hipersomnije centralnega vzroka, motnje spanja vezane na cirkadiane ritme, parasomnije, motnje gibanja v spanju, izolirane simptome, ostale motnje spanja. Nespečnost je najpogostejša motnja spanja. Glede na klasifikacijo jo delimo na: prilagoditveno nespečnost (akutno), psihofiziološko nespečnost, paradoksno nespečnost, idiopatsko nespečnost, nespečnost zaradi mentalne bolezni, nespečnost zaradi nepravilne higiene spanja, vedenjsko nespečnost v otroštvu, nespečnost kot posledico uporabe drugih substanc, nespečnost kot posledico druge bolezni, ostale oblike nespečnosti. Osnovni kriteriji za vseh deset oblik nespečnosti so: A. Dolga latenca uspavanja, težko vzdrževanje spanja ali zgodnje jutranje prebujanje. B. Navedbe pod točko A vztrajajo kljub zadovoljivim možnostim in pogojem za spanje. C. Prisotnost vsaj ene od naslednjih dnevnih sprememb, vezanih na nočno spanje: utrujenost ali slabost, motnje pozornosti, koncentracije ali spomina, slabše funkcioniranje v socialnem okolju, na delovnem mestu ali v šoli, motnje razpoloženja ali razdražljivost, prekomerna dnevna zaspanost, pomankanje motivacije, energije ali iniciativnosti, 1 Asist. dr. Leja Dolenc-Grošelj, dr. med., Klinični center Ljubljana, Inštitut za klinično nevrofiziologijo, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 85

92 Dolenc-Grošelj L. Nespečnost napake ali nesreče pri delu ali med vožnjo, napetost, glavoboli ali GIT težave kot odgovor na slabo spanje, zaskrbljenost zaradi slabega spanja. 1. Prilagoditvena nespečnost (akutna) Prilagoditvena nespečnost je akutna reakcija na stresni dogodek, ki se odraža kot nespečnost, in je časovno vezana na stresni dogodek. Prilagoditvena nespečnost ustreza kriterijem za nespečnost, njeno trajanje je krajše od 3 mesecev. Akutne nespečnosti ne moremo razložiti z drugo boleznijo, uporabo zdravil ali odvisnostjo (1). 2. Psihofiziološka nespečnost Psihofiziološka nespečnost je najpogostejša oblika nespečnosti (slika 1). Ustreza osnovnim kriterijem za nespečnost. Njeno trajanje je daljše od meseca dni. Gre za pogojeno motnjo spanja, za katero so značilne: povečana anksioznost za spanje, oteženo uspavanje zvečer v postelji (za razliko od drugih situacij - bolnik brez težav zaspi ob gledanju televizorja), zmožnost boljšega spanja izven svojega doma in povečana somatska tenzija (nezmožnost sprostitve telesa, ki bi omogočala uspavanje). Tudi te oblike nespečnosti ne moremo razložiti z drugo boleznijo, uporabo zdravil ali odvisnostjo (1). Slika 1. Hipnogram bolnika s psihofiziološko nespečnostjo. Arhitektura spanja je slabo oblikovana: prisotna so pogosta prebujanja, močno so porušene globoke faze spanja (posneto v somnološkem laboratoriju Inštituta za klinično nevrofiziologijo v Ljubljani). 3. Paradoksna nespečnost Bolniki navajajajo kronično hudo pomanjkanje spanja ali popolno nespanje, medtem ko objektivno testiranje spanja v somnološkem laboratoriju pokaže normalno arhitekturo spanja, ki je tudi normalno dolgo (slika 2). Preiskovanci navajajo skoraj popolno zavedanje stimulusov iz okolja med spanjem (npr. ponoči slišijo skoraj vse zvoke iz okolja). Dnevni simptomi pa so bistveno manjši kot pri drugih oblikah nespečnosti. Paradoksna oblika nespečnosti ustreza osnovnim kriterijem za nespečnost, traja vsaj mesec dni in je ne moremo razložiti drugače (bolezen, zdravila, odvisnost) (1). 4. Idiopatska nespečnost Je zelo redka oblika nespečnosti, katere začetek vedno sega v otroštvo. Gre za kronično stanje brez obdobij izboljšanja. Bolniki so vse življenje nespeči. Nespečnost ustreza osnovnim kriterijem za nespečnost in je ne moremo razložiti z drugo boleznijo, jemanjem zdravil ali odvisnostjo (1). 86

93 Dolenc-Grošelj L. Nespečnost Slika 2. Hipnogram bolnika s paradoksno nespečnostjo. Zgradba spanja pri bolniku, ki navaja simptome nespečnosti, je povsem normalna in objektivno ne potrdi slabega spanja (posneto v somnološkem laboratoriju Inštituta za klinično nevrofiziologijo v Ljubljani). 5. Nespečnost zaradi mentalne bolezni Nespečnost je časovno vezana na mentalno motnjo, ki je bila diagnosticirana po kriterijih: DSM-IV. Nespečnost ustreza osnovnim kriterijem za opredelitev nespečnosti. Slabo spanje je le simptom osnovne mentalne bolezni in traja vsaj mesec dni (slika 3). Ne moremo ga razložiti drugače (druga bolezen, zdravila, odvisnost). Pri tej obliki nespečnosti je najpomembnejša časovna povezava med nastankom mentalne motnje in pojavom nespečnosti (1). Slika 3. Motnje spanja pri depresiji. Subjektivne težave bolnikov in poligrafske najdbe na nočnem polisomnografskem snemanju (3). 6. Nepravilna higiena spanja Nepravilna higiena spanja je pogost vzrok nespečnosti. Pri bolnikih moramo vedno preveriti, ali ne gre morda za nepravilni čas in trajanje ležanja in/ali spanja. V poznem popoldanskem in večernem času moramo bolnikom prepovedati uživanje substanc z visoko vsebnostjo alkohola, nikotina ali kofeina. Bolnikom moramo odsvetovati pogosto uporabo postelje za druge aktivnosti (gledanje televizije, študij, hranjenje). Tudi nepravilno spalno okolje (neprimerna temperatura, osvetljenost, hrup) je pogosto vzrok slabega spanja. Nespečnost zaradi slabe higiene spanja ustreza kriterijem za 87

94 Dolenc-Grošelj L. Nespečnost nespečnost, katere trajanje je daljše od meseca dni in je ne moremo razložiti z drugo boleznijo, kot posledico prejemanja zdravil ali odvisnosti (1). 7. Vedenjska nespečnost v otroštvu Vedenjska nespečnost je pogosta oblika nespečnosti v otroštvu in jo lahko srečamo že v prvem letu starosti; če postane moteča, starši iščejo pomoč šele pri otrokovi višji starosti. Otrok kaže znake motenega uspavanja ali motenega vzdrževanja spanja. Uspavanje je podaljšano in potrebuje posebne pogoje (nujna prisotnost določene igrače ali enega od staršev, posebnih ritualov pred spanjem). Uspavanje je po navedbah staršev skrajno problematično in zahtevno. Le-ti navajajo popolno nezmožnost uspavanja otroka brez posebnih pogojev. Tudi otrokovo nočno prebujanje največkrat potrebuje posredovanje starša ali skrbnika. Govorimo o vedenjski motnji, ki nastane zaradi nezadostnih ali nepravilnih kriterijev staršev. Motnje spanja ne moremo razložiti z morebitnimi drugimi otrokovimi boleznimi (1). 8. Nespečnost kot posledica uporabe drugih substanc Nespečnost je pogosto posledica hkratnega prejemanja drugih snovi (zdravil ali prepovedanih drog), ki imajo za posledico moteno spanje. Pogosto je nespečnost stranski učinek osnovnega zdravljenja (zdravilo, ki ga bolnik potrebuje zaradi neke druge bolezni, ima kot stranski učinek porušeno spanje). Po definiciji nespečnost ustreza kriterijem za nespečnost, traja vsaj mesec dni in je ne moremo razložiti s slabo higieno spanja ali z drugimi boleznimi (1). 9. Nespečnost kot posledica druge bolezni Ta oblika nespečnosti je jasno vezana na drugo bolezensko stanje. Njen potek je odvisen od poteka osnovne bolezni. Ustreza kriterijem za nespečnost in traja vsaj mesec dni ter je ne moremo razložiti drugače (1). 10.Ostale oblike nespečnosti V to skupino spadajo ostale oblike nespečnosti, ki jih nismo uspeli uvrstiti v prvih 9 skupin. Sem ne spadajo različne etiološke oblike nespečnosti, ki so v klasifikaciji uvrščene glede na njihove vzroke (npr. sindrom nemirnih nog in periodični gibi udov med spanjem) (1). Obravnava bolnika z nespečnostjo Pri bolnikih z nespečnostjo je pomemben prvi obisk v ambulanti, saj so anamneza, heteroanamneza in klinični pregled (internistični in okvirni nevrološki ter ORL pregled) pomembni zaradi izključitve etioloških vzrokov nespečnosti. Primarno je vedno potrebno iskati morebitne etiološke vzroke nespečnosti in preveriti, ali ni nespečnost iatrogeno povzročena. Pomembna je partnerjeva heteroanamneza, ki nam pove, kaj se dogaja med preiskovančevim spanjem doma. Nevrološki in ORL pregled sta pomembna za izključitev pogostih obolenj, ki bi lahko povzročala moteno spanje. Pomemben je tudi vtis o preiskovančevem mentalnem stanju in možnosti pojava nespečnosti kot simptoma osnovne bolezni. Pri bolnikih z nespečnostjo je potrebno napraviti osnovne laboratorijske preiskave in pregled krvi za določitev nivoja ščitničnih hormonov, s katerimi izključimo najpogostejše internistične vzroke nespečnosti (3). Ko izključimo možne etiološke vzroke za nespečnost, bolnike vedno povprašamo po spalnih navadah in jih seznanimo z navodili za pravilno higieno spanja. Nepravilna higiena spanja je pogost vzrok nespečnosti pri mladih. Predvsem v ZDA se vedno bolj uveljavljajo psihološke in vedenjske terapije (kontrola stimulusov, restrikcija spanja, relaksacijske tehnike, kognitivna terapija), s katere osnovami seznanimo bolnike v somnološki ambulanti in po potrebi bolnike pošljemo k ustreznemu specialistu psihiatru (4). Šele, ko smo izčrpali vse možnosti nefarmakološke terapije, se zatečemo k uporabi zdravil. 88

95 Dolenc-Grošelj L. Nespečnost Farmakološko zdravljenje nespečnosti Ko smo izključili vse možne etiološke vzroke za slabo spanje, so nam za simptomatsko zdravljenje nespečnosti na voljo uspavala in različne sedativne substance (5). Od uspaval imamo zaenkrat v Sloveniji na voljo benzodiazepinske in nebenzodiazepinske hipnotike. Benzodiazepinski hipnotiki neselektivno delujejo na vse 3 podtipe GABA-A receptorjev (periferne in centralne, agonistično delovanje) in imajo zato anksiolitični, hipnotični, sedativni, antikonvulzivni in miorelaksantni učinek. Nebenzodiazepinski hipnotiki pa imajo selektivno agonistično delovanje na centralne GABA-A receptorje, zato je prisoten predvsem hipnotični učinek (3). Obetajoče rezultate zdravljenja nespečnosti kažejo študije z ramelteonom (agonistom melatoninskih receptorjev) in gaboksadolom (selektivnim ekstra-sinaptičnim GABA-A receptorskim agonistom, ki deluje na podenoto delta, lokalizirano izven sinaps talamičnih in kortikalnih nevronov). Zdravili v Sloveniji še nista na voljo (5, 6, 7). Med ostale sedativne substance, ki izboljšajo spanje, spadajo tudi sedativni antidepresivi, nekateri antipsihotiki, antihistaminiki, gama-hidroksibutirat in manj uporabljani mišični relaksanti ter antikonvulzivi. V zadnjih letih se za nespečnost pogosto predpisuje tudi melatonin, ki se v večini držav dobi v prosti prodaji. Od naravnih preparatov, ki so na voljo v prosti prodaji, se največ uporabljajo preparati Valeriane officinalis (baldrijan) (3). Pri bolnikih, kjer je nespečnost simptom osnovne bolezni, je smiselno zdravljenje primarnega vzroka. Pri bolnikih z depresijo gre med drugim za porušeno arhitekturo spanja zaradi motenega REM spanja, kar se v hipnogramu odraža kot kratka latenca REM faze spanja (slika 4), ki se po zdravljenju z antidepresivom normalizira (8, 9). Slika 4. Hipnogram depresivnega bolnika s porušeno arhitekturo spanja (kratko latenco REM spanja, brez globokega spanja in z dolgim prebujanjem sredi noči) in izboljšan hipnogram po zdravljenju z antidepresivom s hipnotičnim delovanjem (normalna latenca REM spanja, blago izboljšanje globokega spanja, skrajšanje budnosti med spanjem) (3). 89