chromozóm 9 chromozóm 22 bcr

Transcription

1 CHRONICKÁ MYELOIDNÁ LEUKÉMIA NOVÉ TRENDY V LIEČBE Ľudmila Demitrovičová, Eva Mikušková Oddelenie klinickej hematológie a transfuziológie, NOÚ, Bratislava Manažment pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou v chronickej fáze sa dramaticky zmenil s príchodom imatinibu (Glivec). Stále sa diskutuje, či deťom s HLA identickým darcom má byť ponúknutá alogénna transplantácia ako iniciálna liečba, ale pre všetkých nových dospelých pacientov je štandardnou prvolíniovou liečbou imatinib 400 mg denne. Pacienti, ktorí zlyhajú na liečbe imatinibom alebo stratia odpoveď, by mali byť liečení inhibítormi tyrozínkinázy druhej generácie (dasatinib, nilotinib), ak nemajú mutáciu kinázovej domény T315I, ktorá spôsobuje rezistenciu leukemických buniek na tieto inhibítory tyrozínkinázy. Alogénna transplantácia kmeňových krvotvorných buniek je indikovaná po zlyhaní liečby inhibítormi tyrozínkinázy u pacientov s vhodným darcom okrem progresie do akcelerovanej/blastickej fázy alebo pri dôkaze mutácie T315I, kedy je vhodné vykonať alogénnu transplantáciu skôr. Kľúčové slová: chronická myeloidná leukémia, cytogenetické vyšetrenie, inhibítory tyrozínkinázy, alogénna transplantácia krvotvorných buniek, zlyhanie imatinibu. CHRONIC MYELOID LEUKEMIA NEW TRENDS IN THE TREATMENT The management of patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase has changed dramatically with the introduction of imatinib (Glivec). Whether allogeneic transplantation should be offered as front-line therapy for children with HLA-identical donors is still controversial, but for all new adult patients it is now standard practise to start treatment with imatinib 400 mg daily. Patients who fail to respond to imatinib or lose the response should be treated with a second generation tyrosine kinase inhibitor, such as dasatinib or nilotinib, unless they have a T315I kinase domain mutation, which would render their leukemic cells resistant to these agents. Allogeneic stem cell transplantation may be offered for patients with suitable donors after failure of treatment with tyrosine kinase inhibitors except progression to accelerated/ blastic phase or if the mutation T315I is proved, the stem cell transplantation should be performed earlier. Key words: chronic myeloid leukemia, cytogenetic analysis, thyrosine kinase inhibitors, allogeneic stem cell transplantation, imatinib failure. Onkológia (Bratisl.), 2008, roč. 3 (5): Definícia Chronická myeloidná leukémia (CML) je klonálne myeloproliferatívne ochorenie vznikajúce malígnou transformáciou hemopoetickej pluripotentnej kmeňovej bunky, dominuje proliferácia myeloidného radu so zastúpením všetkých druhov vývojovej línie neutrofilov. U 90 % chorých možno dokázať Philadelphia chromozóm (Ph), ktorý je výsledkom recipročnej translokácie distálnych častí dlhých ramien chromozómov 9 a 22 t(9; 22), (q34; q11) (obrázok 1). Vzniká chimérický fúzny bcr/abl gén, ktorý kóduje informáciu pre fosfoproteín (p 210 typický pre CML) s tyrozínkinázovou aktivitou. Fosfoproteínov je niekoľko (p210, p190, p230) podľa miest zlomu na chromozómoch. Tyrozínkináza fosforyluje a aktivuje proteíny signálnych dráh a výsledkom je zvýšená proliferácia patologického klonu, porucha apoptózy, znížená adhezivita k stróme. Ochorenie je charakteristické svojím bifázickým alebo trifázickým priebehom. Iniciálne je diag nostikované v chronickej fáze u viac ako 80 % pacientov. 1. Chronická fáza (CF): bez výraznejších ťažkostí, nespĺňa kritériá akcelerovanej fázy. 2. Akcelerovaná fáza (AF): obtiažne definované štádium. Nie je univerzálne akceptovaná definícia pre AF. V tabuľke 1 sú 3 klasifikácie akcelerovanej fázy (1). V Slovenskej republike používame WHO kritériá, ale Obrázok 1. Schematické znázornenie translokácie t(9,22)(q34,q11) a fúzie génov bcr/abl. abl chromozóm 9 chromozóm 22 bcr v štúdiách s imatinibom sa používajú kritériá z M. D. Anderson Cancer Center, Houston, USA. Klonová evolúcia (CE) je jedným z kritérií transformácie ochorenia. Pri liečbe imatinibom CE je spojená s nižšou pravdepodobnosťou odpovede na liečbu, vyšším rizikom relapsu a horším prežívaním. Niekoľko štúdií potvrdilo, že pacienti s klonovou evolúciou v čase diagnózy bez iných kritérií pre AF dobre odpovedali na imatinib, podobne ako tí, čo nemali chromozóm 9 q+ Philadelphia chromozóm (alebo 22q-) bcr-abl fúzny proteín s tyrozínkinázovou aktivitou CE (2, 3). CE je nezávislý zlý prognostický faktor pre prežívanie a riziko relapsu. Ak sa vyskytne počas liečby imatinibom, je jedným z najčastejších mechanizmov rezistencie, ktorý nachádzame u pacientov v AF (30 %) a BF (80 % má CE) (4). 3. Blastická fáza (BF): blasty 20 % v kostnej dreni a periférnej krvi (WHO), 30 % (IBMTR, MDACC), blasty a promyelocyty nad 50 % v KD a PK, 5 / 2008 ONKOLÓGIA / 305

2 Tabuľka 1. Porovnanie troch klasifikácií pre akcelerovanú fázu CML. MDACC (6) IBMTR (7) WHO (5) blasty (%) blasty + promyleocyty (%) NA bazofily (%) 20 20* 20 trombocyty (x 10 9 /l) < 100 perzistujúce zníženie alebo zvýšenie neodpovedajúce na liečbu extramedulárna infiltrácia orgánov. V súčasných štúdiách s imatinibom sa viac používa hranica 30 % blastov pre BF (1). Diagnostika 1. Krvný obraz a diferenciálny rozpočet bielych krviniek v periférnom krvnom nátere: leukocytóza s posunom doľava so zastúpením všetkých vývojových foriem granulocytov. 2. Znížený index alkalickej fosfatázy v leukocytoch. 3. Vyšetrenie kostnej drene: zmnoženie granulopoézy s posunom doľava, zvyčajne aj megakaryocytového radu. 4. Cytogenetický dôkaz Ph chromozómu alebo dôkaz bcr/abl. Na cytogenetické vyšetrenie sa používajú bunky kostnej drene a/alebo bunky periférnej krvi. Klasická cytogenetika je užitočná najmä vo fáze stanovenia diagnózy, pri kontrole efektu liečby je z genetických metód najmenej senzitívna (rádovo 10-1 ). K metódam molekulovej cytogenetiky patrí metóda fluorescenčnej in situ hybridizácie FISH. Možno ňou detekovať chromozómové zmeny aj na nedeliacich sa, interfázových bunkách (I-FISH) má vyššiu citlivosť. Hodnotených je najmenej 200 interfázových jadier, udáva sa počet pozitívnych metafáz v percentách. Používa sa na rutinné monitorovanie cytogenetickej odpovede až do dosiahnutia kompletnej cytogenetickej odpovede (FISH bcr/abl negat.). Minimálna reziduálna choroba, počet transkriptov bcr/abl sa sleduje molekulárno-genetickými metódami, kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou v reálnom čase (RQ-PCR) s citlivosťou Redukcia transkriptov bcr/abl sa hodnotí ako log redukcia. V súčasnosti sa výsledok vyjadruje pomerným číslom počtu kópií transkriptov fúzneho génu bcr/abl ku kontrolnému génu podľa medzinárodnej stupnice (international scale, IS), pre lepšiu názornosť Obrázok 2. Vzťah medzi odpoveďou, počtom leukemických buniek a hladinou bcr/abl transkriptov. znižovanie reziduálnej leukémie počet leukemických buniek diagnóza, hematologický relaps kompletná hematologická remisia kompletná cytogenetická remisia veľká molekulová remisia nedetekovateľný transkript (kompletná molekulová remisia) < 100 alebo > 1000 neodpovedajúce na liečbu cytogenetika klonová evolúcia klonová evolúcia klonová evolúcia leukocyty (x 10 9 /l) NA ťažko kontrolovateľné, NA zdvojovací čas < 5 dní anémia NA neodpovedá na liečbu NA splenomegália NA progredujúca NA iné NA chloróm, myelofibróza megakaryocytová proliferácia, fibróza Skratky: MDACC M. D. Anderson Cancer Center, USA; IBMTR International Bone Marrow Transplant Registry; WHO World Health Organisation; NA nie sú k dipozícii, nezaradené; *Bazofily + eozinofily ,1 0,01 0,001 0,0001 BCR-ABL ratio aj v percentuálnom vyjadrení. Pokles počtu transkriptov bcr/abl o 3 log a viac alebo 0,1 % znamená veľkú molekulovú remisiu a nedetekovanie transkriptu bcr/abl hodnotíme ako kompletnú molekulovú remisiu (pokles o viac ako 4 log) (obrázok 2). Fúzny gén bcr/abl možno dokázať kvalitatívne s určením fúznych variantov podľa miest zlomu (e1/a2 p190, b3/a2 p210, b2/a2 p210, c3/a2 p230). Liečba Cieľom je dosiahnuť kompletnú molekulovú remisiu, to znamená stav, kedy nemožno detekovať ochorenie ani najcitlivejšou metodikou, t. j. kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou (PCR). Hodnotenie odpovede na liečbu (8) 1. Hematologická odpoveď Kompletná hematologická remisia (CHR): vymiznutie klinickej symptomatológie, organomegálie, normalizácia hodnôt krvného obrazu pokles leukocytov pod 10 x 10 9 /l bez nálezu nezrelých foriem v periférnom nátere, pokles trombocytov pod 450 x 10 9 /l, menej ako 5 % bazofilov 2. Cytogenetická odpoveď hodnotená podľa FISH Kompletná cytogenetická remisia (CCyR): Ph+ 0 % Parciálna cytogenetická remisia (PCyR): Ph+ 1 % 35 % Veľká cytogenetická remisia (parciálna + kompletná) (MCyR): Ph % Malá (minor) cytogenetická odpoveď: Ph+ 36 % 65 % Minimálna cytogenetická remisia: Ph+ 66 % 95 % Žiadna: Ph+ > 95 % 3. Molekulová odpoveď (pomer BCR-ABL ku kontrolnému génu podľa IS) hodnotená RQ-PCR Kompletná molekulová remisia (CMR): transkript nekvantifikovateľný a nedetekovateľný. Veľká molekulová remisia (MMR): 0,10 alebo 3-log redukcia bcr-abl transkriptov. Prognózu pacienta možno odhadnúť pomocou prognostických indexov (Sokalov a Hasfordov index), ktoré boli vyvinuté v obdobiach liečby busulfanom a interferónom, ale používajú sa aj v súčasnosti. Pacienti s vysokým rizikom sú iniciálne štandardne liečení, ale majú byť dôsledne monitorovaní a v prípade progresie sú kandidátmi na zmenu liečby ( warnings pozri nižšie). V minulosti používané perorálne chemoterapeutiká (busulfan, hydroxyurea) sa indikujú nasledovne: busulfan súčasť prípravného režimu pred alogénnou transplantáciou krvotvorných buniek, hydro / ONKOLÓGIA 5 / 2008

3 xyurea cytoredukcia pri hyperleukocytóze v čase stanovenia diagnózy. 5-ročné prežívanie pacientov liečených busulfanom je cca 30 %, hydroxyureou 45 %, interferónom-alfa 60 % (obrázok 3). Podobne prežíva asi 60 % pacientov po alogénnej transplantácii krvotvorných buniek transplantovaných v chronickej fáze (obrázok 4), avšak pacientov liečených imatinibom v 1. línii prežíva po 5 rokoch cca 90 % (obrázok 5). Obrázok 3. Prežívanie pacientov v CF CML liečba busulfanom, hydroxyureou, rifn α. prežívanie 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 INF-α Hydroxyurea Busulfan (n = 133) medián prežívania 63,2 mes. (n = 194) medián prežívania 56,0 mes. (n = 186) medián prežívania 45,4 mes. INF-α vs busulfan: P = 0, Roky Obrázok 4. Prežívanie podľa štádia po alogénnej transplantácii ( ). % prežívajúcich prvá chronická fáza (n = 1903) acelerovaná a druhá chronická fáza (n = 744) blastická fáza (n = 159) 10 P = 0, roky po transplantácii Obrázok 5. 5-ročné prežívanie pacientov liečených imatinibom v 1. línii. celkové prežitie (%) prežitie po 60 mesiacoch (bez úmrtí nesúvisiacich s CML) 95 % (95 % CI, 93 98) celkové prežitie po 60 mesiacoch (všetky úmrtia) 89 % (95 % CI, 86 92) mesiace od randomizácie 95 % 89 % Terapeutické míľniky v liečbe CML Rekombinantný interferón-alfa (rifn-α): prvý liek, ktorým bolo možné dosiahnuť aj cytogenetickú remisiu v kombinácii s nízkodávkovaným cytozín-arabinosidom (low dose ara-c, LDAC). V štúdii porovnávajúcej rifn-α a kombináciu rifn-α +LDAC dosiahli pacienti lepšiu cytogenetickú odpoveď pri kombinovanej liečbe, ale celkové prežívanie sa nelíšilo (9). V štúdii IRIS (The International Randomized Study of Interferon and STI 571) v 18. mesiaci u pacientov v chronickej fáze dosiahlo liečbou rifn-α / LDAC veľkú cytogenetickú remisiu (MCyR) 34,7 % pacientov a kompletnú cytogenetickú remisiu (CCyR) 14,5 % pacientov (10). Avšak v ramene s imatinibom dosiahlo 87,1 % veľkú a 76,2 % pacientov kompletnú cytogenetickú remisiu, čo malo za následok, že imatinib bol schválený do 1. línie liečby CML aj vďaka svojej farmakokinetike a dobrej tolerabilite. rifn-α sa v súčasnosti používa v pegylovanej forme (Pegasys, PegIntron) v rámci klinických štúdií v kombinácii s imatinibom, v praxi ako možná voľba pri intolerancii imatinibu a inhibítorov tyrozínkinázy 2. generácie u pacientov nevhodných na transplantáciu alebo ako cytoredukcia u gravidných pacientok (kedy je imatinib kontraindikovaný). Alogénna transplantácia krvotvorných buniek v súčasnosti stále jediná kuratívna liečebná metóda, ale za cenu vysokej mortality (20 30 %), dlhodobo prežíva cca 60 % pacientov (obrázok 4). CIBMTR (The Center for International Blood and Marrow Transplant Research) publikovalo výsledky alogénnej transplantácie u pacientov s mediánom veku 35 rokov, ktorí boli transplantovaní v rokoch Celkové prežívanie v 18. roku bolo 50 % u pacientov v 1. chronickej fáze a 20 % u ostatných pacientov (ďalšia CF, AF, BF). Kumulatívna incidencia relapsu v 18. roku bola 25 % v CF a 37 % u ostatných pacientov. EBMT (The European Group for Blood and Marrow Transplantation) analyzovala pacientov (medián veku 36 rokov), ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu kostnej drene v každej fáze CML v rokoch (11). Boli hodnotené 3 obdobia ( , , ). Počet transplantácií rástol do roku 1999, v ďalších rokoch poklesol, čo bolo spôsobené uvedením imatinibu do praxe (lepšie prežívanie a minimálne nežiaduce účinky), nastal ústup od skorých alogénnych transplantácií v 1. línii, autológne transplantácie boli úplne zastavené. Po 20 rokoch celkovo prežíva 34 % pacientov a 49 % pacientov s nízkym rizikom. 2-ročné prežívanie sa zlepšilo v posledných rokoch z 53 % na 61 %, a to redukciou peritransplantačnej mortality zo 41 % na 30 % u všetkých pacientov. Najviac prežíva pacientov transplantovaných v 1. CF od HLA identického príbuzného darcu (74 %) s TRM 22 %, v prípade rizikového skóre 0 1 až 80 % s TRM 17 %. U detí je 3-ročné prežívanie 66 % (v CF od príbuzného darcu 75 %, nepríbuzného 65 %, v pokročilej fáze 46 % resp. 39 %) (12). 5 / 2008 ONKOLÓGIA / 307

4 Tabuľka 2. Schéma pre výpočet Gratwohlovho skóre. vek pacienta čas od diagnózy do transplantácie stav ochorenia darca kombinácia pohlavia darca/príjemca pod 20 rokov 0 bodov rokov 1 bod nad 40 rokov 2 body do 1 roku 0 bodov nad 1 rok 1 bod 1. chronická fáza 0 bodov akcelerovaná fáza 1 bod blastický zvrat alebo ďalšia chronická fáza 2 body HLA ident. súrodenec 0 bodov HLA kompatibilný nepríbuzný darca 1 bod žena/muž 1 bod iná kombinácia 0 bodov Analýza dát rokov viedla k formulácii prognostického skóre Gratwohlovo skóre (13). V závislosti od rizikového skóre (Gratwohl 1 7) prežívanie sa pohybovalo od 69 % (0 1) do 11 % (5 7) u všetkých pacientov a od 70 % do 25 % u pacientov transplantovaných vo včasnej CF. U starších a komorbidných pacientov možno vykonať tzv. minialogénnu transplantáciu s redukovaným režimom (reduced intensity conditioning, RIC). Cieľom bolo znížiť toxicitu režimu s využitím GVL efektu (graft versus leukemia effect). EBMT publikovala údaje z registra, podľa ktorých bolo v rokoch 1994 až 2002 vykonaných 187 minialogénnych transplantácií hlavne od príbuzných darcov u pacientov s priemerným vekom 50 rokov. 3-ročné prežívanie bolo 70 % u pacientov s rizikovým skóre 0 2, 50 % s rizikovým skóre 3 4, a len 30 % so skóre 5 7 (14). Relaps po alogénnej transplantácii kostnej drene sa vyskytuje v chronickej fáze u % pacientov a až u 50 % transplantovaných v blastickej fáze. Najvyššie riziko relapsu je u pacientov, ktorí sú bcr/abl pozitívni do 12. mesiaca po transplantácii kostnej drene. Minimálnu reziduálnu chorobu sa snažíme eliminovať inhibítormi tyrozínkinázy, alebo použitím DLI infúzie darcovských lymfocytov. Alogénna transplantácia krvotvorných buniek (príbuzenská/nepríbuzenská) sa ako iniciálna liečba vykonáva v súčasnosti u pacientov v akcelerovanej alebo blastickej fáze. Dlhodobo prežíva po transplantácii v AF 30 % pacientov a pacientov transplantovaných v BF len 10 %. Vzhľadom na zvýšené riziko komplikácií a mortality je u pacientov v chronickej fáze CML alogénna transplantácia indikovaná až v 3. línii po zlyhaní imatinibu a inhibítorov tyrozínkinázy (TKI) 2. generácie okrem zlyhania do akcelerovanej a blastickej fázy alebo pri dôkaze mutácie T315I (rezistentnej na používané TKI), kedy ju indikujeme skôr. Zlyhanie v chronickej fáze (podľa Kantarjiana, 2008): 1. splenomegália a hematologický relaps, 2. žiadna cytogenetická odpoveď po 3 6 mesiacoch liečby TKI 2. generácie, 3. dôkaz mutácie T315I rezistentnej na všetky doteraz používané TKI alebo prítomnosť mutácií vysoko necitlivých na TKI. Imatinib nemá negatívny vplyv na výsledky transplantácií, nemá vplyv na celkové prežívanie, PFS (prežívanie bez progresie), dokonca mierne znižuje riziko chronickej GVHD (15). Inhibítory BCR-ABL tyrozínkinázy Imatinib mesylát patrí do triedy fenylaminopyrimidínov, selektívne inhibuje tyrozínkinázovú aktivitu ABL, blokuje aktívne miesto enzýmov p210 a p190 tak, že obsadí miesto pre ATP a tým nedochádza k fosforylácii substrátu, tým selektívne inhibuje proliferáciu BCR/ABL pozitívnych leukemických línií. Výhodou imatinibu je vysoká účinnosť, bezpečnosť a dobrá tolerancia, nevýhodou vysoká cena a nemožnosť ukončenia liečby. Medzinárodná, randomizovaná štúdia IRIS dokázala vyššie percento odpovedí u pacientov liečených vo včasnej CF dávkou imatinibu 400 mg v porovnaní s liečbou rifn-α/ldac (CHR 95 % vs 55 %, CCyR 76 % vs 15 %, MMR v 12. mesiaci 40 % vs 2 %) (10). Imatinib bol lepší aj pri hodnotení compliance, toxicity, kvality života. Po 6 rokoch je celkové prežívanie na imatinibe 88 %, len menej ako 5 % pacientov zomrelo na CML. 82 % pacientov liečených imatinibom dosiahlo kompletnú cytogenetickú remisiu, 63 % všetkých randomizovaných pacientov je stále v kompletnej cytogenetickej remisii na štúdiovej liečbe. Medzi 5. a 6. rokom žiadny pacient netransformoval do AF/BF (16, 17). Dôležité je dosiahnutie kompletnej cytogenetickej remisie pacienti, ktorí dosiahli CCyR v rôznom čase (aj po 18. mesiaci), mali prežívanie nad 90 %, pričom signifikantne horšie prežívali tí, čo nedosiahli CCyR (len 63 %). Inicálne bol imatinib podávaný pacientom v neskorej CF, ktorí boli rezistentní alebo netolerovali rifn-α, alebo boli liečení konvenčnou chemoterapiou. Aj u týchto pacientov je imatinib účinný, poukázali na to výsledky štyroch medzinárodných štúdií, v ktorých kompletnú cytogenetickú remisiu dosahovalo % pacientov s 5-ročným prežívaním bez progresie 69 %. V AF CML pri dennej dávke 600 mg imatinibu dosiahlo CHR 37 %, CCyR 19 %, s 3-ročným prežívaním bez progresie 40 %. V BF dosiahlo CHR 25 %, niektorí z tých, čo odpovedali dosiahli aj CCyR, ale prežívanie bez progresie bolo krátke s mediánom 10 mesiacov alebo menej. Dávka imatinibu Iniciálna dávka v chronickej fáze je 400 mg denne. V AF/BF je efektívnejšia vyššia dávka mg. Dávka mg je účinnejšia aj u pacientov, ktorí neodpovedajú optimálne alebo progredujú. Niekoľko štúdií (Right Trial, Tidel, ELN, TOPS) porovnávalo efekt zvýšenej iniciálnej dávky oproti štandardnej dávke 400 mg pacienti v ramene s vysokodávkovaným imatinibom 800 mg dosiahli MMR skôr a vo vyššom percente. Ako už vyplynulo aj zo štúdie IRIS, skorá odpoveď minimalizuje riziko progresie. Pri iniciálnej dávke imatinibu 400 mg nemajú všetci pacienti optimálnu hladinu, čo môže byť príčinou suboptimálnej odpovede. Hladiny imatinibu > 1000 ng/ ml sú dôležité na dosiahnutie CCyR a MMR. Príčiny rezistencie na imatinib (IM) Biologická rezistencia amplifikácia a overexpresia BCR-ABL BCR-ABL mutácie kinázovej domény klonová evolúcia Farmakologická rezistencia zvýšená expresia multidrug rezistentných proteínov (P-glykoproteín) mechanizmus bunkového influxu/efluxu Mutácie v ABL kinázovej doméne Mutácie v regióne BCR-ABL kódujúce tyrozínkinázovú doménu majú vplyv na väzbu lieku (prerušia kritické kontaktné body medzi IM a BCR-ABL), alebo vplývajú na kinázovú aktivitu (indukujú prechod z inaktívnej do aktívnej konfigurácie, s ktorou IM nie je schopný spojenia). Je niekoľko oblastí, kde mutácie vznikajú (P-loop, activation loop, katalytická doména). V súčasnosti poznáme viac ako 50 mutácií, sú rôzne citlivé na imatinib. Niektoré sú relatívne citlivé a rezistenciu možno prekonať zvýšením dávky, iné (T315I, Y253F/H, E255K/V) sú vysoko necitlivé (18). Nežiaduce účinky (NÚ) imatinibu Imatinib je vo všeobecnosti veľmi dobre tolerovaný. V klinickom skúšaní IRIS po 60 mesiacoch < 4 % pacientov prerušilo liečbu imatinibom kvôli NÚ (16). Toxicita sa znižuje s časom podávania. Väčšina NÚ je mierneho až stredne závažného charakteru stupňa 1/2, dobre ovplyvniteľná podpornou liečbou a najčastejšia v prvom roku podávania. Pri toxicite stupňa liek vysadíme a počkáme, kým toxicita je stupeň 1 a podľa dĺžky vysadenia sa pokračuje v liečbe rovnakou alebo zníženou dávkou, ktorú pri dobrej tolerancii možno opäť eskalovať. Toxicita môže byť hematologická (myelosupresia: neutropénia, trombocytopénia, anémia) alebo nehematologická (edémy, retencia tekutín, zvýšené hepatálne testy, nauzea, vomitus, exantém na koži, svalové kŕče). Dasatinib duálny inhibítor Src/Abl (BMS ), prípravok Sprycel Dasatinib je derivátom aminopyrimidinu, je 325-krát účinnejší in vitro ako imatinib. Je účinný voči väčšine mutovaných foriem Bcr-Abl (okrem T315I, / ONKOLÓGIA 5 / 2008

5 ďalším miestom je F317), na rozdiel od imatinibu je schopný sa viazať s aktívnou konformáciou Bcr-Abl a účinkuje aj na Src kinázy, ktorých aktivita je u CML zvýšená. Dasatinib nie je substrátom Pgp a preniká hematoencefalickou bariérou (imatinib nepreniká). Dasatinib dosahuje významné liečebné odpovede u pacientov s CML vo všetkých fázach CML, ktorí sú rezistentní alebo netolerujú imatinib. V CF CML (START C) v 8. mesiaci sledovania dosiahlo CHR 90 %, MCyR 52 % a CCyR 39 % pacientov (19). V AF CML (START A) dosiahlo v 8. mesiaci sledovania CHR 39 %, MCyR 33 % a CCyR 24 % pacientov (20) V BF CML (START B) dasatinib indukoval v 8. mesiaci sledovania CHR u 26 % v oboch ramenách (myeloblastová BF aj lymfoblastová BF), MCyR u 31 % (MBL- BF) a u 50 % (LBL-BF) pacientov (21). Odpovede sú rýchle a trvajúce, liek bol dobre tolerovaný, nežiaduce účinky boli zvládnuteľné, nebola pozorovaná skrížená intolerancia vzhľadom k imatinibu. Štúdia START-R je randomizovaná prospektívna štúdia, ktorá porovnávala efekt dasatinibu v dávke 140 mg a imatinibu 800 mg u chorých v CF CML po zlyhaní imatinibu ( 600 mg) v 1. línii. Dasatinib bol účinnejší ako imatinib, v 15. mesiaci sledovania bolo dosiahnutých na dasatinibe 93 % CHR vs 82 % na imatinibe, MCyR 52 % vs 33 %, CCyR 40 % vs 16 %, MMR 16 % versus 4 % (22) Najčastejšie pozorovaná toxicita bola hematologická (myelosupresia), nehematologická bola mierna (hnačky, nevoľnosť, zvracanie, kožný exantém) a v ramene s dasatinibom bola pozorovaná retencia tekutín (pleurálny a perikardiálny výpotok). Štúdia optimalizácie dávky porovnávala efekt a toxicitu dasatinibu pri dávkovaní 100 mg 1 x denne, 50 mg 2 x denne, 140 mg 1 x denne, 70 mg 2 x denne. Dávkovanie dasatinibu 100 mg 1 x denne sa ukázalo rovnako efektívne ako pri dennej dávke 140 mg a malo najlepší bezpečnostný profil (najmenej nežiaducich účinkov, najmenej redukcií dávky) (23). V súčasnosti je v chronickej fáze CML odporučená iniciálna dávka 100 mg 1 x denne, v pokročilej fáze AF/BF 140 mg (2 x 70 mg). Nilotinib vysoko selektívny inhibítor Bcr/Abl (AMN 107), prípravok Tasigna Nilotinib je derivátom aminopyrimidínu, je x účinnejší ako imatinib, má vyššiu afinitu a selektivitu pre ABL kinázu ako imatinib, taktiež inhibuje, ale slabšie PDGFRα,β a KIT (imatinib inhibuje rovnaké ciele, ale najsilnejšie PDGFRα,β > KIT > ABL). Má malý alebo žiadny účinok na väčšinu iných skúmaných tyrozínkináz vrátane Src. Inhibuje 32 z 33 vyšetrovaných mutácií okrem T315I. Nilotinib je signifikantne účinný v chronickej fáze CML u pacientov rezistentných alebo s intoleranciou na imatinib. V multicentrickej klinickej štúdii fázy II CHR dosiahlo 77 %, MCyR 57 % a CCyR Tabuľka 3. Definícia zlyhania a suboptimálnej odpovede u pacientov vo včasnej CF liečených imatinibom 400 mg denne. Čas Zlyhanie Suboptimálna odpoveď Warnings Diagnóza High risk, del9q+, ACA vo Ph+ bunkách 3. mesiac žiadna HR (SD,PD) < CHR 6. mesiac < CHR, no CyR (Ph+ > 95 %) 12. mesiac < PCyR (Ph+ > 35 %) 41 % pacientov. Prežívanie v 12. mesiaci bolo 95 %, nilotinib bol excelentne tolerovaný s minimálnym výskytom gr. 3/4 toxicity (24). V akcelerovanej fáze CML boli v štúdii fázy II dosiahnuté tiež signifikantné odpovede (HR 54 %, CHR 26 %, MCyR 31 %,CCyR 19 %). Prežívanie v 12. mesiaci bolo 81 % (25). U pacientov v blastickej fáze CML je nilotinib tiež účinný, celkové prežívanie v 12. mesiaci bolo 42 %. Keďže štúdie neboli ešte ukončené, v súčasnosti je nilotinib indikovaný ako 2-líniová liečba u pacientov s CML v chronickej a akcelerovanej fáze po zlyhaní imatinibu alebo s intoleranciou na imatinib v dávke 2 x 400 mg (nalačno). Bola pozorovaná len minimálna skrížená intolerancia s imatinibom. Z nežiaducich účinkov sa vyskytla hematologická (myelosupresia) a nehematologická toxicita, častejšie boli pozorované zvýšenie sérovej lipázy, amylázy, bilirubínu a transamináz, predĺženie QTc intervalu na EKG. Lieky v klinickom skúšaní Bosutinib (SKI-606) duálny Src/ABl inhibítor, ktorý má aktivitu voči Bcr/Abl 200-krát vyššiu ako imatinib, ale má minimálnu inhibičnú aktivitu na PDGFRα,β a c-kit, čoho dôsledkom je lepší toxický profil, menej nežiaducich účinkov. INNO-406 duálny Abl/Lyn kinázový inhibítor, 55 x účinnejší ako imatinib. Množstvo Bcr-Abl mutácií je citlivých na INNO-406 in vitro vrátane F317L. Má špecifickú aktivitu voči Lyn kináze so žiadnym alebo minimálnym účinkom na iné Src kinázy. Aurora kinázový inhibítor MK-0457 je potenciálne účinný pri mutácii T315I. < PCyR (Ph+ > 35 %) 18 mesiac < CCyR < MMR kedykoľvek Strata CHR, strata CCyR, mutácie (na IM- vysoko necitlivé) ACA vo Ph+ bunkách, strata MMR, mutácie (na IM- menej necitlivé) < CCyR < MMR Vzostup hladiny transkriptov, OCA vo Phbunkách Skratky: HR hematologická remisia; CHR kompletná hematologická remisia; CyR cytogenetická remisia; PCyR parciálna cytogenetická remisia; CCyR kompletná cytogenetická remisia; IM-imatinib; ACA prídatné chromozomálne abnormality (klonová evolúcia) v Ph+ bunkách; OCA iné chromozomálne abnormality vo Ph- bunkách; MMR veľká molekulová remisia. Definovanie odpovede na liečbu imatinibom a monitoring pacientov medzinárodný konsenzus Baccarani a kol. (8) Pacientov monitorujeme nasledovne: 1. vyšetrenie krvného obrazu a diferenciálneho rozpočtu leukocytov každé 2 týždne do dosiahnutia kompletnej hematologickej remisie, ďalej vždy pri kontrole, 2. cytogenetické vyšetrenie kostnej drene každých 6 mesiacov (klasická cytogenetika a FISH) do dosiahnutia kompletnej cytogenetickej remisie, následne každých 12 mesiacov (zachytenie klonovej evolúcie), 3. molekulová genetika RQ-PCR v 3-mesačných intervaloch (z periférnej krvi), 4. mutačná analýza v prípade zlyhania, suboptimálnej odpovede a zvýšenia hladiny transkriptov (molekulový relaps). Pri zlyhaní imatinibu (tabuľka 3) indikujeme zmenu liečby podľa typu progresie. 1. Ak je stále v CF, štandardnými druholíniovými liekmi sú v súčasnosti TKI 2. generácie (dasatinib a nilotinib), po ich zlyhaní alebo dôkaze mutácie T315I (prípadne iných vysokonecitlivých mutácií) v 3. línii alogénna transplantácia krvotvorných buniek. V prípade cytogenetického relapsu pri kompletnej hematologickej remisii možno najprv eskalovať imatinib a až potom prejsť na TKI 2. generácie. 2. Pri progresii do AF/BF je liečbou voľby alogénna transplantácia kostnej drene. 3. U pacientov nevhodných na alogénnu transplantáciu krvotvorných buniek (starší, komorbidní), ktorí sú rezistentní na TKI alternatívou by mohol byť rifn-α alebo hydroxyurea. Pri suboptimálnej odpovedi (tabuľka 3) pacient môže ešte profitovať na liečbe imatinibom, ale z dlhodobého hľadiska táto liečba nie je optimálna. Prvým krokom je zvýšenie dávky imatinibu na mg, druhým prechod na TKI 2. generácie, ďalším je alogénna transplantácia krvotvorných buniek. Pacienti, u ktorých nachádzame varovné príznaky warnings (tabuľka 3) sú liečení štandardnou dávkou imatinibu 400 mg, ale vyžadujú prísny monitoring, lebo sú rizikoví z hľadiska rezistencie alebo progresie a môžu sa stať kandidátmi na zvýšenie dávky IM, 5 / 2008 ONKOLÓGIA / 309

6 liečbu TKI 2. generácie alebo alogénnu transplantáciu. Pacienti, ktorí netolerujú imatinib, sú kandidátmi na TKI 2. generácie, prípadne možno zvoliť alogénnu transplantáciu alebo liečbu rifn-α/ldac. Liečba akcelerovanej a blastickej fázy 1. Imatinib v dávke mg (signifikantne účinný, ale u menšieho počtu pacientov ako v chronickej fáze), v 2. línii v BF dasatinib, v AF dasatinib alebo nilotinib. 2. Chemoterapeutický režim (cytosín-arabinosid + antracyklín). 3. Alogénna transplantácia krvotvorných buniek. 4. Použitie inhibítorov tyrozínkinázy po alogénnej transplantácii, infúzia darcovských lymfocytov. U mladších pacientov je vhodné zvoliť indukčnú chemoterapiu (bod 2) a TKI s následným plánovaním alogénnej transplantácie krvotvorných buniek. Záver V posledných rokoch došlo k výraznému zlepšeniu prognózy a prežívania pacientov s CML najmä vďaka uvedeniu nových liekov do praxe. Vďaka imatinibu (Glivecu) sa úplne zmenili terapeutické postupy v liečbe CML, ustúpilo sa od skorých transplantácií kostnej drene a do popredia sa dostala bezpečnejšia liečebná modalita. V pomerne krátkom čase boli vyvinuté a uvedené do praxe ešte účinnejšie inhibítory tyrozínkinázy 2. generácie, ktoré sa používajú pri intolerancii alebo zlyhaní imatinibu. Zostáva len veriť, že vývoj prinesie lieky, ktoré budú viesť k vyliečeniu CML aj s možnosťou vysadenia lieku v budúcnosti. MUDr. Ľudmila Demitrovičová OKHT, NOÚ Klenová 1, Bratislava ludmila.demitrovicova@nou.sk Literatúra 1. Cortes J. Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia. Hemat Oncol Clin N Am 2004;18: O Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G et al. The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI 571) in accelerated phase CML.Blood 2002; 100: Cortes J, Talpaz M, Giles F et al. Prognostic signifi cance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy. Blood 2003; 101: Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI 571) therapy. Leukemia 2002; 16: Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organisation (WHO) classifi cation of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100: Kantarjian HM, Dixon D, Keating MJ et al. Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia.cancer 1988; 61: Clift RA, Buckner CD, Thomas ED et al. Marrow Transplantation for patients in accelerated phase of chronic myeloid leukemia. Blood 1994; 84: Bacccarani M, Saglio G, Goldman J, Hochhaus A, Simonsson B, Appelbaum F, Apperley J, Cervantes F, Cortes J, Deininger M, Gratwohl A, Guilhot F, Horowitz M, Hughes T, Kantarjian H, Larson R, Niederweiser D, Silver R, Hehlmann R. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendation from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: Baccarani M, Rosti G, de Vivo A et al. A randomized study of interferon-alpha versus interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood. 2002; 99: O Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with interferon and low dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003; 348: Gratwohl A,Brand R, Apperley J et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica 2006; 91: Cwynarski K, Roberts I, Iacobelli S et al. Stem cell transplanation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 2003; 102: D Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogenic blood or marrow transplantation. Lancet 1998; 352: Crawley C, Szydlo RM, Lalancette M et al. Otcomes of reduced intensity transplantation for chronic myeloid leukemia: an analysis of prognostic factors from the Chronic leukemia Working Party of the EBMT. Blood 2006; 106: M Deininger, M Schleuning, H Greinix et al. The effect of prior exposure to imatinib on transplant-related mortality. Haematologica 2006; 91: Druker BJ, Guilhot F, O Brien SG et al. Five-Year Follow-up of Patients Recieving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2006; 335: Hochhaus A, Druker BJ, Larson RA, et al. IRIS 6-Year Follow-Up: Sustained Survival and Declining Annual Rate of Transformation in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic phase (CML-CP) Treated with Imatinib.Blood. 2007; 110(11), abstract # O Hare T, Eide CE, Deininger M.Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood, Oct 2007; 110: Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronicphase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy Blood 2007; 109: Guilhot F, Apperley J, Kim DW et al. Dasatinib induces signifi cant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or-intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood : Cortes, Rousselot P, Kim DW et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 2007; 109: Kantarjian, Pasquini R, Hamerschlak N, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of fi rst-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood 2007; 109: Shah NP, Kim DW, Kantarjian HM et al. Dasatinib 50 mg or 70 mg BID compared to 100 mg or 140 mg QD in patients with CML in chronic phase (CP) who are resistant or intolerant to imatinib: One-year results of CA ASCO Meeting Abstracts 2007; 25: Kantarjian HM, Hochhaus A, Cortes J et al. Nilotinib Is Highly Active and Safe in Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia (CML-CP) Patients with Imatinib-Resistance or Intolerance. Blood. 2007; 110(11): abstract # Le Coutre P, Giles FJ, Apperley J et al. Nilotinib Is Safe and Effective in Accelerated Phase Chronic Myelogenous Leukemia (CML-AP) Patients with Imatinib Resistance or Intolerance. Blood. 2007; 110(11): abstract # / ONKOLÓGIA 5 / 2008