Liečba DLBCL pacientov v detskom veku

Transcription

1 Liečba DLBCL pacientov v detskom veku Eva Bubanská Klinika pediatrickej onkológie a hematológie SZU v DFNsP, Banská Bystrica Lymfómové fórum 2013

2 Epidemiológia malígnych lymfómov v detskom veku a miesto DLBCL Malígne lymfómy sú tretia najčastejšia malignita v detskom veku, - z toho NHL tvoria % detských malígnych lymfómov, - čo predstavuje 6 10 % detských malignít Na Slovensku sa za posledných 18 rokov ročne diagnostikovalo 4 16 detí s NHL (priemerne 10 detí) DLBCL: % NHL v detskom veku 3. najčastejší typ NHL v detskom veku (1. Burkitt/B-AL, 2. LBL, 4. ALCL)

3 Rozdielna liečebná stratégia DLBCL podľa veku Deti a adolescenti do 18 rokov veku Dospelí Liečba podľa protokolov pediatric lymphoma study groups BFM study group CCG Children s Cancer Group SFOP Société Francaise d Oncologie Pédiatrique - LMB protokol UKCCSG United Kingdom Children s Cancer Study Group Liečba podľa protokolov adult lymphoma study groups CHOP CHOP - like + Rituximab Protokoly NHL BFM Medzinárodná study group -protokol 3 pediatrických kooperatívnych skupín: FAB/LMB96

4 Liečba DLBCL v detskom veku Zrelé B-NHL (Burkittov lymfóm/zrelá B-AL aj DLBCL) sa napriek rozdielnej biológii týchto nádorov liečia podľa rovnakých protokolov Výsledky liečby sú výborné, prežíva okolo 90 % detí (pri hodnotení pre všetky klinické štádiá) Limitované ochorenie liečba v rizikovej skupine A (LMB89, FAB-LMB96) a R1 (BFM) 5-ročný EFS % Intermediárne štádiá ochorenia liečbe v B, resp. R2 a R3 rizikovej skupine 5-ročný EFS % Pokročilé ochorenie liečba v C, resp. R4 rizikovej skupine 4-ročný EFS %

5 Stratégia liečby zrelých B-NHL v detskom veku Krátka, ale veľmi intenzívna liečba (2 6 cyklov liečby) v krátkych časových intervaloch Intenzita chemoterapie v jednotlivých cykloch a počet podaných cyklov sú rozdielne v jednotlivých rizikových skupinách Pri zaradení do rizikovej skupiny je rozhodujúce klinické štádium, resekovateľnosť nádoru, veľkosť nádorovej masy vyjadrená hodnotou LDH a prítomnosť postihnutia kostnej drene a CNS (v niektorých study groups aj rýchlosť odpovede na liečbu a lokalizácia postihnutia) Kľúčové cytostatiká v liečebných schémach sú HD-MTX a frakcionované podanie alkylačných látok (cyklofosfamid, ifosfamid) Prevencia postihnutia CNS i. th. podaním CHT

6 Liečebná stratifikácia a prognostické faktory v jednotlivých klinických štúdiách Zaradenie do rizikových skupín podľa kritérií pred začatím liečby (klinické štádium, resekovateľnosť, hodnota LDH, postihnutie kostnej drene a CNS) všetky klinické štúdie Rýchlosť odpovede na liečbu LMB protokoly non-responderi po predfáze COP + i. th - nasleduje intenzívnejšia liečba AIEOP LNH92 talianska skupina nedosiahnutie kompletnej remisie po prvých dvoch blokoch nasleduje zintenzívnenie liečby BFM : reziduálny nádor po 3. bloku CHT odber PBCS autológna transplantácia Prídatné klinické prognostické faktory: vek a pohlavie NHL-BFM : prognóza adolescentných dievčat s DLBCL bola signifikantne horšia ako u mladších dievčat alebo u chlapcov Zhodnotenie biologických markerov špecifické cytogenetické aberácie Prebiehajúce štúdie pre zhodnotenie prognostického významu MDD (minimal disseminated disease) a MRD (minimal residual disease)

7 Klinické štádiá detských NHL (St. Jude Murphyová) Štádium Postihnutie I. Jedna uzlina alebo jedna extranodálna manifestácia bez lokálneho šírenia, s výnimkou mediastinálnej, abdominálnej alebo epidurálnej lokalizácie II. III. IV. Viac uzlín a/alebo extranodálna manifestácia s lokálnym šírením alebo bez neho. Nepatrí sem mediastinálne, epidurálne alebo rozsiahle, neresekovateľné abdominálne postihnutie Lokalizácia na oboch stranách bránice, všetky manifestácie v hrudníku (mediastínum, pleura, týmus), všetky rozsiahle, neresekovateľné abdominálne manifestácie, epidurálna lokalizácia Postihnutie kostnej drene (infiltrácia menej ako 25 %) a/alebo infiltrácia CNS

8 P Protokol B-NHL-BFM 04 - rizikové skupiny Riziková skupina Resekcia Štádium LDH (U/l) CNS R1 kompletná I + II všetky R2 nekompletná I + II všetky III < 500 R3 III < 1000 IV, B-ALL < 1000 negat. R4 III, IV, B-ALL 1000 všetky pozit.

9 Protokol NHL BFM 95 II. terapeutická skupina randomizácia za účelom zistenia efektivity a toxicity dĺžky podávania infúzie s MTX Riziková skupina R1 R A 24 A 4 B 24 B 4 R2 v R A 24 A 4 B 24 B 4 A 24 A 4 B 24 B 4 R3 v AA 24 R AA 4 BB 24 BB 4 CC AA 24 AA 4 BB 24 BB 4 R4 v AA 24 R AA 4 BB 24 BB 4 CC AA 24 AA 4 BB 24 BB 4 CC G-CSF Reziduálny nádor Odber periférnych kmeňových buniek Reziduálny nádor Second-look operácia Nekrotický A 4, B 4 MTX 1 g/m 2 v 4-hodinovej infúzii A 24,B 24 MTX 1 g/m 2 v 24-hodinovej infúzii AA 4, BB 4 MTX 5g/m 2 v 4-hodinovej infúzii AA 24, BB 24 MTX 5g/m 2 v 24-hodinovej infúzii Vitálny ABMT

10 Protokol B-NHL BFM 04 Lymfómová skupina Slovenska

11 Aké je vysvetlenie pre výbornú prognózu detských pacientov s DLBCL? Rozdielne liečebné protokoly v porovnaní s dospelými pacientmi Nie celkom známe faktory jedinca (detský vek) Predpokladá sa biologická odlišnosť detských DLBCL (viac homogénna skupina, iné molekulárne charakteristiky u detí a dospelých, podporuje to hypotézu od veku závislej patogenézy a biológie DLBCL) Pediatrické DLBCL sú: Prevažne centroblastický podtyp Prevažne GCB podtyp Prakticky sa nevyskytuje t(14;18) (20-30 % dospelých) Expresia Bcl-2 alebo IRF4/MUM1 proteínu sa vyskytujú zriedkavejšie Prognosticky nepriaznivé faktory u dospelých zlyhali v predikcii prognózy u detí (vysoký proliferačný index, prítomnosť c-myc, prítomnosť non-gcb fenotypu)

12 Prognosticky nepriaznivé faktory u dospelých zlyhali v predikcii prognózy u detí FAB International Study Group - 83 % (55/66) stredne až vysoký proliferačný index - 84 % (27/32) c-myc pozitivita - 73 % (58/79) GCB subtyp Rodney et al., Pediatr Blood Cancer 2008;51: BFM multicentrická štúdia (63 detí) Oschlies et al., Blood 2006;107:

13 Refraktérne a relapsované B-NHL a B-AL u detí a adolescentov Refraktérne ochorenie a relapsy majú veľmi nepriaznivú prognózu. Stratégia liečby v 1. línii má byť vedená tak, aby k relapsu vôbec nedošlo (zintenzívnenie liečby podľa odpovede, autológna transplantácia v prvej línii liečby, nové lieky Rituximab?) 2. línia liečby iné kombinácie (CYVE, ICE, ICN) + Rituximab Následne transplantácia kmeňových buniek krvotvorby - autológna - alogénna Pacienti, ktorí neodpovedajú na 2.-líniovú liečbu, sú v súčasnosti nevyliečiteľní Retrospektívna analýza detských pacientov po transplantácii, získaná spracovaním údajov zo Statistical Center of the Center for International Blood and Marrow transplant researche (CIBMTR)

14 Relapsy detských NHL a transplantácia Biol Blood Marrow Transpl.2010;16:

15 Rituximab v liečbe zrelých B-NHL/AL u detí a adolescentov Rituximab ešte nie je zaradený do štandardnej liečby u detí hlavne preto, že chýbajú prospektívne štúdie, ktoré by určili jeho rolu Prínos efektu rituximabu pri liečbe dospelých pacientov s B-NHL nemožno jednoducho previesť na deti, pretože: 1. výsledky liečby B-NHL u detí liečených samotnou CHT sú lepšie ako u dospelých 2. štandardné schémy CHT sú zásadne odlišné medzi detskou a dospelou populáciou a benefit rituximabu u dospelých sa líši v závislosti od intenzity CHT 3. odlišnosti v biológii B-NHL u detí a dospelých

16 Štúdie pre výskum efektu rituximabu v liečbe 1. línie Phase II window study on rituximab in newly diagnosed pediatric mature B-Cell Non Hodgkin s lymphoma and Burkitt leukemia NHL-BFM group Apríl 2004 august 2008 Cieľ: zhodnotenie efektu jednorázového podania rituximabu 5 dní pred podaním kombinovanej CHT Podľa štatistického plánu bolo akceptovateľné dosiahnuť liečebnú odpoveď - respons rate (RR) u 65 % detí Odpoveď bola zistená u 41 % detí Safety, kinetics and outcome following rituximab in combination with FAB chemotherapy in children and adolescents with stage III/IV (Group B) and BM+/CNS+ (Group C) Mature B-NHL: A Children s Oncology Group report Protokol FAB-LMB dávok rituximabu Group B: R-R-COPADM 2 x po sebe + R-R- CYM Group C: R-R-COPADM 2 x po sebe + R-R-CYVE Výsledky Group B: 2-ročný EFS aj OS 96 % Group C: 2-ročný EFS 86 %, OS 88 % Meinhardt et al., JCO, 2010;28: Cairo et al., JCO,2010;28:15s, Abstracts 9356

17 B-NHL BFM Rituximab Primary objective to study the response rate to rituximab in newly diagnosed B-NHL/B-AL Lymfómová skupina Slovenska Eligible patients children and adolescents CD20 positive mature B-cell lymphoma Risk group R2, R3 and R4 (not R1 = completely resected NHL) Patient recruitment selected centers of the BFM total 136 pts, evaluable 87 pts Design Meinhardt et al., JCO, 2010

18 P Lymfómová skupina Slovenska B-NHL Rituximab: EFS (2yrs) according to rituximab response (R2/R3/R4, rituximab response evaluable) rituximab nonresponder (N= 70, 1 event) rituximab responder (N= 50, 2 events) years Lisfeld et al, Abstract, NY 2012

19 Inter-B-NHL 2010 Lymfómová skupina Slovenska For children/adolescents with B-cell lymphoma (except PMLBL) and stage III + LDH > Nx2, Stage IV or L3-ALL COP COPADM COPADM CYVE CYVE m1 m2 R COP COPADM COPADM CYVE CYVE m1 m2 375 mg/m² rituximab B-NHL 2013: Treatment plan for B-NHL/B-AL R1 A 4 B 4 R2 V A 4 B 4 A 4 B 4 R3, R4 R W V AA(Z1) 24 BB(Z1) 24 CC AA(Z2) 24 BB(Z2) 24 CC only in R4 W V AA(Z1) 24 BB(Z1) 24 CC AA(Z2) 24 BB(Z2) 24 CC only in R4 375 mg/m² rituximab; AA(Z1) 24 etc in CNS+ pts.

20 Záver a perspektívy V súčasnosti pri použití štandardných chemoterapeutických režimov sa dosahuje prežívanie % detí so zrelými B-NHL/B-AL Sú tri hlavné aspekty pre budúci výskum a optimalizáciu liečby 1. Uskutočniť klinické štúdie na zistenie, či štandardné CHT schémy sú na základe vedomostí o biológii lymfómov - pri rôznych molekulových a histologických subtypoch, vhodné na liečbu jednotlivých skupín B-NHL (napr. FL, PMBCL) 2. Súčasné CHT režimy optimalizovať s cieľom redukovať toxicitu a predchádzať relapsom. Vyžaduje to detailné porozumenie hodnoty v súčasnosti dostupných cytostatík a nových liekov napr. miesto rituximabu v liečbe CD20+ malignít u detí 3. Nájsť efektívnu liečbu refraktérnych a relapsovaných B-NHL a B-AL.

21 Lymfómová skupina Slovenska Ďakujem za pozornosť Záver Výsledky liečby NHL v Slovenskej republike sa v poslednom desaťročí zlepšili a sú porovnateľné s výsledkami v literatúre. 5 a viac rokov prežíva viac ako 80 % detí Rezervy pre ďalšie zlepšovanie výsledkov stále sú včasná diagnostika ochorení - od úrovne primárnej starostlivosti cez včasné odoslanie pacienta do detského onkocentra a rýchla diagnostika v centre zníženie počtu úmrtí pacientov v indukcii na komplikácie v súvislosti s rozsahom nádoru, metabolických a infekčných komplikácií hľadanie nových terapeutických prístupov u skupín s vysokým rizikom zlyhania