ESMO DIAGNOSTICKÉ A LIEČEBNÉ POSTUPY U KOLOREKTÁLNEHO KARCINÓMU

Transcription

1 MUDr. Zuzana Berátšová ESMO DIAGNOSTICKÉ A LIEČEBNÉ POSTUPY U KOLOREKTÁLNEHO KARCINÓMU ÚVOD Kolorektálny karcinóm /KRK/ je najčastejšie diagnostikovanou malignitou v Európe a jednou z vedúcich príčin úmrtí na svete. V posledných rokoch došlo k pokrokom v jeho diagnostike a liečbe. Zlepšenie zobrazovacích vyšetrení umožňuje detailnejšiu diferenciáciu prognostických podskupín u rektálneho karcinómu a tiež selektívny liečebný prístup založený na TNM štádiu a potenciálnom postihnutí mezorektálnej fascie. V niektorých prípadoch metastatického ochorenia s mts v pečeni a/alebo pľúcach sa môže multimodálnym liečebným prístupom dosiahnuť vyliečenie. V súčasnosti prebiehajú štúdie a retrospektívne analýzy, ktoré dajú ďalšie odpovede na otázky ako sú výber a trvanie liečby, kombinácia cytostatík s targetovými molekulami a na mieru šitá individualizovaná liečba. DIAGNÓZA A LIEČBA HEREDITÁRNEHO KOLOREKTÁLNEHO KARCINÓMU Všetci pacienti s KRK musia mať v rámci vstupných vyšetrení odobratú rodinnú anamnézu s prihliadnutím k výskytu črevných polypov a nádorových ochorení. Približne 5% KRK má hereditárny pôvod. Sú to Lynchov syndróm, familiárny kolorektálny X syndróm, FAP-familiárna adenomatózna polypóza a MAP-MUTYH asociovaná polypóza. V prípade podozrenia na tieto ochorenia, by mal byť pacient odoslaný na genetické vyšetrenie. U osôb s Lynchovym syndrómom /nosiči MLH1 alebo MSH2 mutácie/ je potrebné inicializovať kolonoskopický skríning vo veku rokov a opakovať každé 1-2 roky. Tiež je nutný každoročne gynekologický skríning, a to od veku rokov. Profylaktická kolektómia sa u zdravých nosičov mutácii neodporúča. Klinická diagnóza FAP je založená na identifikácií viac ako 100 kolorektálnych adenómov. Celoživotné riziko vzniku KRK je u FAP 100%, Genetické testovanie - dôkaz APC mutácie - sa robí u postihnutých jedincov a v prípade pozitivity aj u najbližších príbuzných. V rodinách s klasickou formou FAP sa ako skríning vykonáva flexibilná sigmoidoskopia, a to každé 2 roky od rokov veku.v prípade nálezu adenómov sa vykonáva ročne, až do absolvovania kolektómie. Štandardným liečebným postupom u pacientov s klasickou formou FAP po objavení sa adenómov je chirurgická resekcia, a to buď totálna kolektómia s ileo-análnou anastomózou, ktorá sa endoskopicky kontroluje každé 1-2 roky alebo subtotálna kolektómia s ileo-rektálnou anastomózou a následnou endoskopickou kontrolou každých 6 až 12 mesiacov.

2 PROGNOSTICKÉ FAKTORY Prognóza ochorenia je determinovaná jednak štádiom a biológiou tumoru a jednak faktormi charakterizujúcimi pacienta a môže byť modifikovaná samotnou liečbou. U včasného KRK ukazovatele zlej prognózy sú: v skupine klinicko-patologických faktorov T4 tumor, N+ po predoperačnej CHT/RT, postihnutie CRM u rektálneho karcinómu, obštrukcia alebo perforácia čreva, ruptúra počas operácie, menej ako 12 vyšetrených LU, vaskulárna/ venózna/lymfatická/ a perineurálna invázia, zlá diferenciácia-g3/4 v skupine molekulárne-genetických faktorov - MSI-H (high frequency mirkosatelite instabilita/ a dmmr/ mismatch repair deficiencia/. U pokročilého KRK sú to : PS 2 a viac, biologický vek nad 70 rokov, hladina CEA > 50mikrog/l, AFP >_300U/l, počet trombocytov >_ 400 x10na 9/l, hemoglobin < 11g/dl, počet leukocytov >_10x10na 9/l, vysoké LDH a nízka hladina albumínu. V molekulárne-genetickej skupine je to BRAF mutácia. PREDIKTÍVNE FAKTORY Napriek veľkému počtu potenciálnych prediktívnych markerov, v bežnej praxi, mimo klinických štúdií, sú doporučené len tie, kde bola ich prediktívna hodnota dokázaná a sú nevyhnutné pre výber liečby. U včasného KRK zatiaľ neexistuje dôkaz markera predikujúceho účinnosť adjuvantnej chemoterapie. U pokročilého KRK mutácia KRAS vylučuje účinnosť liečby inhibítormi EGFR a preto stanovenie KRAS stavu je podmienkou pred jej začatím. Pre liečbu bevacizumabom zatiaľ neexistuje žiaden prediktívny marker. REKTÁLNY KARCINÓM DIAGNÓZA A STAGING Vstupné vyšetrenie musí zahŕňať fyzikálne vyšetrenie pacienta, RA s ohľadom na výskyt črevných polypov, KRK a iných nádorových ochorení, stanovenie hladiny CEA, kolonoskopické vyšetrenie predoperačne alebo v prípade urgentnej operácie pre obštrukciu čreva postoperačne, CT /prípadne rtg/hrudníka a brucha a tiež MRI malej panvy. Na stanovenie liečebnej stratégie je nutné presné určenie rozsahu a miesta nádoru, stavu LU, potenciálneho postihnutia radiálneho resekčného okraja /circumferential resection margin=crm/ resp. mezorektálnej fascie /MRF/ a extramurálnej alebo venóznej invázie. Rektálne karcinómy sú lokalizované v rozsahu do 15cm od análneho okraja a delia sa na nízko /do 5 cm/, stredne /5-10 cm/ a vysokosediace /10-15 cm/. Stanovenie TNM štádia T : endorektálny ultrazvuk /ERUS/ a endorektálne MRI sú porovnateľne presné pri rozlíšení medzi superficiálnymi /T1,T2/ a T3 nádormi. U T1 štádia je preferovaný endorektálny ultrazvuk, kým u ostatných nádorov je metódou voľby endorektálne MRI. U T3/T4 stredne a vysoko uložených nádorov je v prípade nedostupnosti endorektálneho MRI alternatívou MDCT. Pri posudzovaní infiltrácie sfinktera má ERUS a MRI rovnakú presnosť, kým na predikciu infiltrácie mesorektálnej fascie je metódou voľby MRI. N: predikcia nádorového postihnutia je založená na veľkosti LU a ich vzhľade /väčšie ako 8 mm, okrúhle, heterogénne, s nerovným okrajom sú definované ako malígne/. Okrem veľkosti sa stanovuje počet a lokalizácia /v alebo mimo mezorekta/ LU. MRI a ERUS majú pri detekcii postihnutých LU rovnakú účinnosť, avšak MRI je metódou voľby, keďže zachytí väčšie pole. M: k detekcii vzdialených mts je minimálnou požiadavkou MDCT brucha a rtg alebo CT hrudníka. MRI môže napomôcť aj pri diferenciálnej diagnostike ložísk v pečeni. FDG-PET nie je rutinnou metódou pri iniciálnom vyšetrení, ale doporučuje sa u pacientov so synchrónnymi pečeňovými mts, u ktorých sa plánuje kuratívny chirurgický zákrok. Scintigrafia skeletu a na CNS zamerané zobrazovanie metódy sú indikované len u symptomatických pacientov.

3 HISTO-PATOLOGICKÉ HODNOTENIE Po lokálnej resekcii je potrebné posúdiť resekčné okraje, vrátane bazálneho. Aby bolo možné predikovať postihnutie LU a doporučiť následnú radikálnu resekciu, musí sa určiť grading, lymfo-angioinvázia a hĺbka nádorovej invázie podľa Kikuchi klasifikácie-sm1-3. Po TME resekcii sa hodnotí úroveň resekcie a to: v muscularis propria - pôvodne označená ako nekompletná, v mezorektálnom tuku - takmer kompletná a v úrovni mezorektálnej fascie-mrf - kompletná. Po abdominoperitoneálnej resekcii je v preparáte zahrnutý aj anus. Tu môže byť úroveň resekcie v submukóze, v oblasti sfinkteru alebo v oblasti za sfinktermi. Najdôležitejší z posudzovaných okrajov je radiálny resekčný okraj-crm, vytvorený chirurgom, v ideálnom prípade pozdĺž MRF. Vzdialenosť CRM od okraja nádoru sa určuje v mm. Existuje vysoké riziko lokálnej recidívy, vzdialených mts a horšieho prežívania pacienta, ak je CRM infiltrovaný nádorom, alebo vzdialený od nádoru menej ako 1 mm. Pacienti s vzdialenosťou menej ako 2 mm sú tiež vo vyššom riziku. U pacientov bez predoperačnej liečby musí byť vyšetrených najmenej 12 LU. U tých, ktorí absolvovali predoperačnú liečbu, nie je tento počet presne určený. MANAŽMENT LOKALIZOVANÉHO REKTÁLNEHO KARCINÓMU Rozhodnutiu o liečbe rektálneho karcinómu môže napomôct jeho rozdelenie do 5 skupín : veľmi včasný - ct1, sm1/2 včasný - >ct1sm2- ct2, ct3a/b MRF-N0 v hornom alebo strednom rekte intermediárny - > ct3b MRF-,cT4 limitovaný na levátor v hornom a strednom rekte alebo >_ct3a/b MRF-N0 v dolnom rekte lokálne pokročilý - ct3mrf+,ct4, pozitívne laterálne LU synchrónne mts Nasledujúce liečebné postupy sa vzťahujú na nádory do 10 cm od okraja anu. Vyššie uložené nádory sa liečia ako kolosigmoidálne nádory. Predoperačné liečebné modality Cieľom predoperačnej liečby je redukcia rizika lokálnej recidívy, zlepšenie resekability s možnosťou R0 resekcie u MRF+ alebo T4 ochorenia, uchovanie sfinkterových funkcii u nízkosediacich nádorov a vyhnutie sa stómii. Predoperačná rádioterapia sa aplikuje v 2 modalitách krátka /=akcelerovaná/- 5x5Gy /d.1.-5./s následnou bezprostrednou chirurgickou liečbou - na deň dlhá / =predoperačná RT so štandardnou frakcionáciou/ ,4Gy v 25 až 28 frakciách. Môže sa aplikovať boost do celkovej dávky 55,4Gy. Chirurgická liečba nasleduje po 4-8 týždňovej prestávke. Ožarovaný objem má, okrem prípadov veľmi včasných alebo vysoko uložených nádorov, zahŕňať celé mezorektum aj mezorektálne LU. V prípade mts postihnutia iných LU, zisteného zobrazovacími vyšetreniami, sa ožarovaný objem rozšíri aj na túto oblasť. Externé iliacké LU sa ožarujú v prípade postihnutia orgánov ako močový mechúr, prostata alebo ženské vnútorné genitálie. Pri nádorovom postihnutí levátorov alebo vnútorného a vonkajšieho sfinktera je potrebné ožiariť aj fossa ischiorectalis. Chemo-rádioterapia - predoperačná dlhá RT by sa mala vždy kombinovať s chemoterapiou s 5FU kontinuálnou infúziou alebo capecitabinom. Kombinácia s oxaliplatinou, inými cytostatikami alebo bevacizumabom a cetuximabom by sa nemala mimo klinických štúdii používať. Výhodou krátkej predoperačnej RT je jej trvanie, lepšia tolerancia a menšia finančná náročnosť. U dlhej predoperačnej CHT-RT je v porovnaní s krátkou RT vyššia šanca downstagingu, vrátane kompletných klinických remisií, zlepšenie resekability, možnosti anus- záchovnej operácie u nízko sediacich nádorov, redukcia lokálnych rekurencií a zlepšené dlhodobé prežívanie. Preto sa krátka predoperačná RT používa v prípadoch, kde nie je dôležitý downstaging a u MRF nádorov.

4 Pre lokálne pokročilé nádory ako MRF+ alebo ct4 je indikovaná CHT-RT. V porovnaní s postoperačnou adjuvantnou CHT-RT vykazuje predoperačná CHT-RT s následnou adjuvantnou chemoterapiou menšiu akútnu aj dlhodobú toxicitu, redukuje lokálne recidívy a umožňuje anus - záchovné operácie. Definitívna lokálna liečba- chirurgická liečba. U veľmi včasných štádií /ct1, sm1/2/ je adekvátnou chirurgickou liečbou lokálna excízia až do muskulárnej vrstvy realizovaná ako transanálna endoskopická mikrochirurgia-tem. Totálna mezorektálna excízia - TME - je štandardom chirurgickej liečby lokalizovaného rektálneho karcinómu v strednej a dolnej tretine. Extirpuje sa všetok mezorektálny tuk, včetne LU. U lokalizovaných nádorov v hornej tretine rekta je možná parciálna mezorektálna excízia. Abdomino-perineálna resekcia - APR - je indikovaná u nádorov infiltrujúcich ano-rektálne spojenie, análny sfinkter alebo ako záchranná /salvage/ terapia u lokálnych recidív po lokálnej excízii. Kedykoľvek je to možné t.j. u nádorov, ktoré je možné resekovať s distálnym okrajom viac ako 1 cm, je cieľom zachovanie sfinkterov. V prípade kompletnej klinickej remisie po predoperačnej CHT-RT štandardnou operáciou je TME. U všetkých nízkych kolo-rektálnych a kolo-análnych anastomóz je štandardom protektívna ileostómia. Postoperačná adjuvantná liečba. Postoperačná chemo-rádioterapia s následnou adjuvantnou chemoterapiou je indikovaná u pacientov, ktorí nedostali predoperačnú CHT-RT a to v týchto prípadoch: ak majú infiltrovaný radiálny okraj CRM+, ak došlo k perforácii nádoru počas operácie a vo všetkých prípadoch so zvýšeným rizikom lokálnej recidívy / >_ pt3b a /alebo N+/. po lokálnej excízii nádorov pt1 s negatívnymi prognostickými faktormi /postihnuté okraje, vysoký grading, sm3 a lymfovaskulárna invázia/ alebo u pt2 nádorov s vysokým rizikom rekurencie. Rovnako aj u pacientov, ktorí odmietli radikálny chirurgický zákrok. Postoperačná liečba sa aplikuje ako 6 mesačná chemoterapia s 5FU alebo kapecitabinom a konkomitantná rádioterapia /50Gy, 1,8-2Gy na frakciu/ na začiatku chemoterpie alebo počas 3. a 4. cyklu. Postoperačná chemoterapia je indikovaná vo všetkých prípadoch, kde je potrebná adjuvantná liečba t.j. vo vysokorizikovom štádiu II a štádiu III. Doporučuje sa chemoterapia s 5FU iv alebo orálne s alebo bez oxaliplatiny - viď tab. 12. Adjuvantná liečba nie je indikovaná u pacientov s nízkorizikovým II.štádiom /pt3n0 nádory po TME, s vyšetrenými minimálne 12 LU a adekvátnou resekciou /a u pacientov, ktorí neodpovedali na predoperačnú CHT-RT. Adjuvantná liečba by sa mala začať 4-12 týždňov po chirurgickej liečbe. V prípadoch s predoperačnou CHT-RT sa podáva postoperačná chemoterapia počas 4-4,5 mesiaca. Regimen 5-FU mg/m 2 + LV mg/m 2 i.y. bolus, day 1-5, q 4 weeks 5-FU 500 mg/m 2 i.y. continuous infusion, day 1-5, q 4 weeks 5-FU 500 mg/m 2 + LV 100 mg, i.y. bolus, day 1 and 2, q 2 weeks Capecitabine mg/m 2 po day 1-14, q 3 weeks Cycles 4 (-6) [84, 85] 4 [68] 8 [237] 5-6 (-8) [60, 102] Tabuľka 12. Standard adjuvant chemotherapy regimens in rectal cancer (number of cycles without chemoradiation are given in brackets)

5 LIEČEBNÉ ŠTANDARDY PODĽA KLINICKÉHO ŠTÁDIA OCHORENIA V ČASE DIAGNÓZY 1/ veľmi včasné štádiá - ct1, sm1, G1, 2 indikovaná je TEM - ct1, sm2, G1, 2- indikovaná je TEM alebo TME, alternatívou je lokálna RT, ak sa po operácii ukáže, že je nádor vo vyššom štádiu > pt1sm2 alebo vykazuje negatívne prognostické črty indikovaná je TME 2/ včasné štádiá - >ct1sm2-ct2- indikovaná je transabdominálna resekcia, vrátane TME bez predoperačnej liečby - ct3a/b, MRF-N0 horná a stredná časť rekta indikovaná je resekcia s následným sledovaním alebo krátka predoperačná rádioterapia s následnou resekciou Postoperačná CHT-RT je indikovaná u pacientov s pozitívnym radiálnym okrajom, perforáciou nádoru alebo v iných prípadoch vyššieho rizika recidívy, ak nebola aplikovaná predoperačná RT. 3/ intermediárne štádiá >ct3b,mrf- alebo ct4 limitované na levator v hornej a strednej časti rekta alebo >_ct3a/b, MRF-N0 v dolnej časti rekta - indikovaná je predoperačná liečba /CH-RT alebo krátka RT/ s následnou TME 4/ lokálne pokročilé štádiá - ct3mrf+ alebo ct4 alebo pozitívne laterálne LU- indikovaná je predoperačná CHT-RT s 5FU /iv alebo p.o/ s následnou chirurgickou liečbou Postoperačná liečba závisí od výsledkov histologického vyšetrenia preparátu /viď vyššie/. OBR.1. Treatment algorithm for localized rectal cancer. (Lateral LN: drainage of the a rectalis media (if present) or along the obturatorius or internal iliac vessels).

6 MANAŽMENT PRIMÁRNEHO NÁDORU SO SYNCHRÓNNYMI MTS Liečená stratégia je založená na možnosti dosiahnutia R0 resekcie. R0 resekabilné pečeňové +/- pľúcne mts: u lokálne pokročilých primárnych nádorov/ >_ T3 alebo N+/ je indikovaná 3 mesačná chemoterapia FOLFOX, následne lokálna liečba podľa štádia nádoru, chirurgická resekcia nádoru a mts s následnou postoperačnou 3 mesačnou chemoterapiou - FOLFOX u včasných primárnych nádorov /<T3, N0/ je indikovaná resekcia primárneho nádoru a mts s následnou postoperačnou 6 mesačnou chemoterapiou FOLFOX, a podľa ptnm postoperačná lokálna liečba. Potenciálne resekabilné metastatické ochorenie: indikovaná je najúčinejšia indukčná chemoterapia. Ak sa mts stanú resekabilné, aplikuje sa lokálna liečba podľa štádia a následne resekcia primárneho nádoru a mts. Postoperačne sa pokračuje v chemoterapii rovnakého zloženia, celkovo počas 6 mesiacov. Ak sa mts nestanú resekabilnými pokračuje sa v chemoterapii alebo sa zmení schéma /podľa stupňa liečebnej odpovede/. Nereskabilné mts ochorenie: cieľom liečby je paliácia a podľa toho sa musí určiť zloženie chemoterapie. Je potrebné sa vyhnúť radikálnym a mutilujúcim chirurgickým výkonom. CHT-RT alebo krátkodobá RT je vyhradená pre prípady nekontrolovateľného rastu primárneho tumoru. OBR 2. Treatment algorithm for resectable synchronous metastatic rectal cancer.

7 OBR 3. Treatment algorithm for unresectable synchronous metastatic rectal cancer. KARCINÓM HRUBÉHO ČREVA-KOLOSIGMOIDÁLNY KARCINÓM DIAGNÓZA A STAGING Pri vstupnom vyšetrení pacienta sa odoberie rodinná anamnéza s prihliadnutím k výskytu polypov a nádorov hrubého čreva a iných onkologických ochorení, samozrejmosťou je fyzikálne vyšetrenie pacienta a odber CEA. K predoperačnému stagingu kolosigmoidálneho karcinómu je potrebné CT brucha, ktoré zobrazí jeho lokalizáciu a vzťah k okolitým štruktúram a kompletná kolonoskopia, buď pred alebo postoperačne. K vylúčeniu alebo potvrdeniu vzdialených mts sa používa CT hrudníka a brucha, kým FDG-PET sa pre iniciálny staging neodporúča. Scintigrafia skeletu a zobrazovacie vyšetrenia CNS sa realizujú len v prípade výskytu príslušných symptómov. HISTO-PATOLOGICKÉ HODNOTENIE Záver patologického vyšetrenia musí obsahovať typ nádoru, hĺbku penetrácie, zhodnotenie proximálneho, distálneho a radiálneho okraja preparátu, prípadnú infiltráciu okolitých štruktúr a peritonea, grading nádoru, jeho perineurálny rast a lymfovaskulárnu inváziu. Taktiež stav regionálnych LU, pričom musí byť vyšetrených minimálne 12 LU. LIEČEBNÝ MANAŽMENT ŠTÁDIA 0-III Primárna liečba spočíva v chirurgickom riešení s následnou adjuvantnou chemoterapiou. Chirurgická liečba malígnych polypov: u nádorov štádia 0/ TisN0M0/ a u časti štádia I /T1N0M0/ je alternatívou lokálna excízia nádoru. V prípade T1 nádorov s G1-2, bez lymfatickej invázie je riziko mts menej ako 4%, preto nie je po R0 polypektómii potrebná široká resekcia v prípade vyššieho rizika- grading > 2, invázia submukózy, lymfatická a cievna invázia, resekčné okraje <1 mm alebo v prípade invazívneho karcinómu v sesilnom polype by mala nasledovať štandardná resekcia u nádorov> T1N0 je indikovaná široká chirurgická resekcia u pendulujúcich polypov s invazívnym karcinómom len v oblasti hlavy polypu, bez rizikových faktorov postačuje endoskopická polypektómia Chirurgická liečba lokalizovaných nádorov: U štádia >_ T2N0M0 je indikovaná široká resekcia postihnutého segmentu čreva s minimálnym 5 cm okrajom na oboch stranách nádoru a odstránenie LU, drenujúcich túto oblasť. Aby sa jasne rozlíšilo štádium II a III, minimálny počet vyšetrených LU musí byť 12, inak sa zvyšuje riziko nadhodnotenia štádia choroby.

8 Laparoskopická liečba je alternatívou laparotomickej operácie, a to predovšetkým u ľavostranných nádorov za podmienky, že ju vykonávajú chirurgovia skúsení v laparoskopických operáciách, nie sú prítomné vnútrobrušné adhézie a nejde o lokálne pokročilé ochorenie alebo črevnú obštrukciu či perforáciu. Postoperačná liečba: Rozhodnutiu o adjuvantnej chemoterapii musí predchádzať posúdenie faktorov týkajúcich sa pacienta /vek, PS, komorbidita a preferencie pacienta/ ako aj charakteristík samotného nádoru /patologické štádium,grading a celkové riziko recidívy/. Adjuvantná chemoterapia by sa mala začať najskôr 3 týždne po operačnej liečbe, najneskôr do týždňa a mala by trvať 6 mesiacov. Štádium II sa s ohľadom k indikácii adjuvantnej CHT delí na vysoko a nízkorizikový a to podľa prítomnosti aspoň jedného z dole uvedených rizikových faktorov: menej ako 12 vyšetrených LU, nízko diferencovaný nádor, vaskulárna, lymfatická alebo perineurálna invázia, pt4 štádium, alebo prítomnosť intestinálnej oklúzie alebo perforácie. U nízkorizikového II štádia nie je indikovaná adjuvantná chemoterapia, kým pacienti s vysokorizikovým II štádiom by mali byť postoperačne liečení chemoterapiou založenou na 5FU s alebo bez oxaliplatiny. Jej zaradenie do chemoterapeutickej schémy sa doporučuje zvážiť u pacientov s viacerými rizikovými faktormi a u mladších jedincov. U štádia III je indikovaná adjuvantná chemoterapia kombináciou 5FU s oxaliplatinou, keďže dosahuje lepšie prežívanie bez prejavov ochorenia / disease free surival, DFS/ a celkové prežívanie / overall survival, OS / v porovnaní s monoterapiou 5FU. Vzhľadom k lepšej tolerabilite sa uprednostňuje kontinuálne iv podanie 5FU alebo orálne 5FU pred jeho bolusovým podanímteda schémy FOLFOX alebo XELOX. U starších pacientov /nad 70 rokov/ sa uprednostňuje monoterapia s 5FU. Kombinovanú liečbu s oxaliplatinou je možné zvážiť len u pacientov bez komorbidity, v dobrej celkovej kondícii. OBR.4. Treatment algorithm for early colon cancer. MANAŽMENT PRIMÁRNEHO NÁDORU SO SYNCHRÓNNYMI MTS Liečebná stratégia metastatického kolosigmoidnálneho karcinómu je založená na možnosti R0 resekcie primárneho nádoru a mts a to buď iniciálne alebo po indukčnej chemoterapii. U primárne resekabilných pečeňových +/- pľúcnych mts je štandardom predoperačná 3 mesačná chemoterapia /FOLFOX/, následná chirurgická liečba a 3 mesačná postoperačná chemoterapia. Alternatívou je primárna operačná liečba s následnou 6 mesačnou adjuvatnou chemoterapiou FOLFOX.

9 U potenciálne resekabilného ochorenia je potrebné začať liečbu najefektívnejšou chemoterapiou, v prípade dosiahnutia resekability nasleduje operačné riešenie a adjuvantná liečba /celkové trvanie vrátane predoperačnej chemoterapie je 6 mesiacov/. U neresekabilného mts ochorenia je indikovaná systémová chemoterapia. V prípade črevnej obštrukcie alebo krvácania z primárneho nádoru sú indikované paliatívne chirurgické zákroky-stent, stomia, terapia laserom. OBR 5. Treatment algorithm for synchronous metastatic colon cancer. MANAŽMENT RESEKABILNÝCH PEČEŇOVÝCH A/ALEBO PĽÚCNYCH MTS KOLOREKTÁLNYCH KARCINÓMOV Chirurgická resekcia R0 - resekabilných kolorektálnych mts do pečene a pľúc je potenciálne kuratívnou liečbou s 5 ročným prežívaním 20-45%. Resekabilita pečeňových mts nie je limitovaná ich počtom ani veľkosťou. Dôležité faktormi sú ale dostatočná veľkosť reziduálneho pečeňového tkaniva /viac ako 30%/, lokalizácia mts, prítomnosť extrahepatálnej choroby a komorbidita pacienta. Štandardom u primárne resekabilných mts je predoperačná 3 mesačná chemoterapia FOLFOX, s následnou chirurgickou liečbou a postoperačnou 3 mesačnou chemoterapiou FOLFOX. V prípadoch s objavením sa mts do 12 mesiacov po predchádzajúcej adjuvantnej CHT s oxaliplatinou, je indikovaná iná účinná chemoterapia napr. FOLFIRI. U pacientov s dobrou prognózou /solitárna mts do 2cm/ a u pacientov s primárnou R0 - resekciou mts bez predoperačnej chemoterapie sa indikuje adjuvatná 6 mesačná liečba FOLFOX, v prípadoch kontraindikácie podania oxaliplatiny monoterapia s 5FU. Dosiahnutie CR po neoadjuvantnej chemoterapii má u pečeňových mts pozitívny prognostický význam, ale je vhodnejšie sa jej vyhnúť, aby sa umožnila resekcia mts pred ich vymiznutím. Preto je potrebný intenzívny follow-up. Progresia ochorenia počas neoadjuvantnej liečby znamená agresívnu biológiu nádoru a predikuje zlú prognózu a to aj v prípade resekcie. Preto sa v týchto prípadoch uprednostňuje salvage-záchranná terapia. Po R1 resekcii sa doporučuje pokračovať v chemoterapii aj postoperačne. U pozitívnych resekčných okrajov je možné použiť kryo alebo rádiofrekvenčnú abláciu k zníženiu rizika lokálnej rekurencie. V prípadoch s R2 resekciou je potrebné prehodnotiť terapeutický plán. Pacienti, ktorí sú stále kandidáti na kuratívny postup, by mali dostať modifikovanú a intenzifikovanú chemoterapiu. V prípadoch kontraindikácie chirurgickej liečby alebo neresekabilných oligo-mts možno použiť lokálne ablatívne metódy- SBRT, RFA.

10 OBR.6. Treatment algorithm for management of resectable liver/lung metastases. PRVOLÍNIOVÁ CHEMOTERAPIA POKROČILÉHO KOLOREKTÁLNEHO KARCINÓMU Výber liekov prvej línie chemoterapie závisí od cieľa liečby, ktorý je určený 3 skupinami faktorov: faktory charakterizujúce nádor - jeho klinické prejavy, lokalizácia, potenciálna resekabilita, biológia nádoru, prognostické a molekulárne faktory faktory charakterizujúce pacienta - biologický vek, komorbidita, fyzická a psychická kapacita tolerovať intenzívnu liečbu faktory týkajúce sa liekov - potenciál indukovať maximálnu regresiu mts, predlžiť PFS alebo OS, toxicita, prediktívne markery - KRAS mutácia vylučuje použitie EGFR protilátok. Použijúc tieto faktory, môžeme pacientov rozdeliť do 4 skupín. Skupina 0 - pečeňové alebo pľúcne mts, R0 resekabilné aj bez predoperačnej chemoterapie Skupina 1 - pečeňové alebo pľúcne mts, primárne R0 neresekabilné indikovaná je predoperačná liečba intenzívnou chemoterapiou s cieľom dowstagingu nádoru a umožnenia R0 resekcie Skupina 2 - početné mts s rýchlou progresiou a/alebo symptomatickým, rýchlo sa zhoršujúcim ochorením u pacientov bez závažnej komorbidity - indikovaná je stredne intenzívna liečba, cieľ je skôr paliatívny ako kuratívny, avšak potrebná je rýchla regresia nádorových más a tým zmiernenie symptómov. Preto sa používa účinná chemoterapia, ktorá s veľkou pravdepodobnosťou navodí remisiu, v čo najkratšom čase. Eskalujúca stratégia /monoterapia nasledovaná kombinovanou CHT/ nie je vhodná. Skupina 3 - početné mts, nevhodné k resekcii a/alebo nádory bez výraznej symptomatológie a rizika rýchleho zhoršenia a/ alebo pacienti so závažnou komorbiditou, ktorá vylučuje chirurgickú resekciu a intenzívnu chemoterapiu - cieľom liečby nie je maximálna regresia nádoru, ale skôr prevencia progresie ochorenia s vymiznutím symptómov, pri použití čo najmenej zaťažujúcej liečby. Preto je vhodná eskalačná stratégia, na začiatku s monoterapiou alebo dobre tolerovanou dvojkombináciou. VÝBER LIEKOV Kombinácia cytostatík: Dvojkombinácie v prvolíniovej chemoterapie sú zložené z 5FU/FA prednostne podávaného ako kontinuálna hodinová infúzia alebo orálna liečba /kapecitabine/ s irinotekanom alebo oxaliplatinou. Trojkombinácia 5FU s oxaliplatinou a irinotecanom je ďaľšou možnosťou. Na základe prebehnutých štúdií sa uprednostňuje talianska schéma FOLFOXIRI. Kombinácia s targetovými molekulami: Bevacizumab sa môže kombinovať s monoterapiou 5FU/FA alebo kapecitabinom a tiež so všetkými dvojkombináciami 5FU s oxaliplatinou alebo irinotecanom. U oxaliplatinovej chemoterapie s bevacizumabom je lepšia efektivita kombinácie XELOX verzus FOLFOX a kombinácie s infúznym 5FU verzus bolusovým 5FU, kým u irinotecanovej chemoterapie s bevacizumabom je efektivita bolusového a infúzneho 5FU porovnateľná. Dostupné výsledky klinických štúdií hovoria o zlepšení prežívania bez

11 progresie ochorenia /progression free survival, PFS /prípadne OS, nie však percenta odpovedí na liečbu /overall response rate, ORR/. Preto kombinácie bevacizumabu a chemoterapie nie sú toho času prednostne používané u pacientov vyžadujúcich rýchle zmenšenie nádoru. EGFRprotilátky: Cetuximab v kombinácii s FOLFIRI alebo FOLFOX a panitumumab s FOLFOX zvýšili RR /hlavne u mts v pečeni/ a tiež PFS a OS. Doporučujú sa preto v prípadoch, kde je potrebná rýchla indukcia remisie, napríklad pre navodenie resekability pečeňových mts. Oba lieky sú účinné len u KRAS wild type, pričom na základe dnešných poznatkov majú byť používané len v kombinácii s 5FU infúznymi režimami chemoterapie, keďže sa nedokázal benefit ich kombinácie s bolusovým 5FU alebo kapecitabinom. Kombinácie bevacizumabu plus EGFR protilátok s dvojkombinačnou chemoterapiou nevykázali žiaden benefit, len zvýšenú toxicitu a znížené prežívanie. Nové targetové lieky: Alibercept - posledné údaje hovoria o signifikantne zvýšenom RR, PFS a OS v kombinácii s FOLFIRI v druhej línii, a to aj po zlyhaní liečby s bevacizumabom. Regorafenib - je duálne cielený VEGFR2-TIE2 inhibítor tyrozin kinázy, ktorý ako monoterapia v porovnaní s placebom vykázal signifikantne zlepšený PFS a OS v tretej línii. Skupina 1 - v prípade KRASwt nádorov je indukčná liečba s FOLFIRI/FOLFOX s EGRF protilátkami účinnejšia, čo sa týka regresie nádorových más a sekundárnej resekability, ako kombinácie s bevacizumabom. V prípade KRAS mutácie alebo nedostupnosti targetových liekov je alternatívou trojkombinácia FOLFOXIRI. Skupina 2 - cieľom je čo najrýchlejšia regresia nádoru a zlepšenie symptómov, preto sa ako indukčná liečba doporučuje trojkombinačná alebo aspoň dvojkombinačná liečba, pričom o jednotlivých liekoch sa rozhoduje individuálne Skupina 3 - otázkou je predsunutie monoterapie pred kombinovanú chemoterapiu. Zistilo sa, že prvá línia s monoterapiou 5FU nemá signifikantne negatívny vplyv na konečný výsledok v porovnaní s kombinovanou liečbou. U starších pacientov je kombinácia 5FU s bevacizumabom dobre tolerovanou a účinnou alternatívou. Ďalšou alternatívou u KRASwt pacientov je monoterapia EGFR protilátkami. V prípade malého objemu nádoru, bez možnosti sekundárnej resekcie, indolentného ochorenia, asymptomatických pacientov, je po dohovore s pacientom možná aj stratégia watch and wait. Trvanie indukčnej liečby závisí od liečebného cieľa - u pacientov v skupine 1 sa pokračuje v chemoterapii, kým sa nedosiahne resekabilita, v ideálnom prípade 3-4 mesiace, s prvým zhodnotením jej účinnosti po 6-8 týždňoch. Liečba rovnakou schémou dlhšia ako 8 mesiacov sa nedoporučuje. Ak sa do tohto obdobia nedosiahla resekabilita nádoru alebo v prípade nedostatočného účinku chemoterapie po 3-4 mesiacoch liečby, je potrebná zmena schémy. U pacientov, kde nie je možné dosiahnuť resekabilitu a u tých, kde jej dosiahnutie nie je liečebným cieľom, by mala liečba pokračovať podľa individuálnej situácie /agresivita nádoru, kumulatívna toxicita, pacientove preferencie/. Chirurgické riešenie sa načasuje po zotavení sa pacienta z predoperačnej liečby, väčšinou 4 týždne po chemoterapii s cetuximabom alebo 6 týždňov po chemoterapii s bevacizumabom. Resekciu mts je potrebné realizovať hneď ako sa mts stanú resekabilnými, pretože dlhšie trvajúca chemoterapia vedie k zvýšeniu perioperačnej morbidity. Ak je možné, treba resekovať všetky lézie, v prípade neresekabilných mts je metódou voľby rádiofrekvenčná ablácia alebo stereotaktická RT. U mts s kompletnou remisiou je potrebné odstrániť pôvodné miesto mts, keďže často obsahuje vitálne nádorové bunky. UDRŽIAVACIA LIEČBA U pacientov s neresekabilným ochorením, limitovaným na pečeň a tiež u tých, s agresívnym nádorom a zlými prognostickými znakmi zastavenie indukčnej chemoterapie obsahujúcej oxaliplatinu po 3 mesiacoch vedie k zhoršenému prežívaniu. Preto sa v tejto skupine pacientov doporučuje pokračovať v udržiavacej chemoterapii až do progresie alebo nezvládnuteľnej toxicity. U ostatných pacientov možno indukčnú liečbu zastaviť po 3-4 mesiacoch a to až do progresie ochorenia, kedy sa môže podať chemoterapia rovnakého zloženia /stop and go postup/, prípadne zastaviť len podávanie liekov s vysokou toxicitou a pokračovaťv liečbe s 5FU, 5FU+bevacizumab alebo cetuximab. Intervaly zastavenia a znovuzahájenia chemoterapie môžu byť aj dopredu plánované, napr. každé 3-4 mesiace, čo sa nazýva intermitentná liečba.

12 DRUHÁ A ĎALŠIE LÍNIE CHEMOTERAPIE V prípade, že je nutné zmeniť prvolíniovú liečbu /progresia ochorenia, nezvládnuteľná toxicita/ indikovaná je druhá línia chemoterapie, ktorej zloženie závisí od liečiv použitých v prvej línii. Mali by sa teda zameniť oxaliplatina a irinotecan, avšak v podávaní 5FU a bevacizumabu možno pokračovať, pretože pravdepodobne fungujú ako chemosenzitizéri. Čo sa týka EGFR protilátok, nie je ich ponechanie do druhej línie jasné. Sekvencia záchrannej /salvage/ liečby má vychádzať z dostupných výsledkov klinických štúdií a individuálnej situácie pacienta: sekvencia je buď 5FU/oxaliplatina s následným 5FU/irinotecanom alebo naopak po prvej línii s bevacizumabom, možno k druholíniovej chemoterapii pridať bevacizumab a aflibercept po prvej línii 5FU/irinotecan má v druhej línii lepšie RR,PFS a OS kombinácia FOLFOX+bevacizumab, v porovnaní so samotným FOLFOXom po prvej línii FOLFOX má v druhej línii lepšie RR, PFS a OS FOLFIRI + aflibercept v porovnaní so samotným FOLFIRI u KRASwt pacientov, ktorí neboli predliečení EGFR protilátkami, je možnou kombináciou cetuximab s alebo bez irinotecanu alebo panitumumab s alebo bez FOLFIRI posledná línia záchrannej liečby s regorafenibom vykazuje oproti placebu lepší OS. OBR. 8 Proposal for sequence of salvage-chemotherapy. (1) only KRAS wt; (2) continuation of Bev not beyond second line, in case of optional first line and first line both with Bev; FU, fluoropyridmidines; Iri, irinotecan; Ox, oxaliplatin; Bev, bevacizumab; Afli, aflibercept; Cet, cetuximab; Pan, panitumumab SUPORTÍVNA LIEČBA U stredne emetogénnych chemoterapií /FOLFOX, FOLFIRI, CAPOX, CAPIRI/ sa v akútnej fáze - d.1. - používajú antagonisti 5HT3 receptorov /preferujúc palonosetron/ + Dexametazon 8mg, v neskorej fáze - d samotný dexametazon. U nízkoemetogénnych chemoterapií /5FU, cetuximab, panitumumab/ sa v akútnej fáze používa dexametazon 4-8mg, v neskorej fáze nie je profylaxia emézy nutná. U kapecitabinu je možné profylakticky podávať malé dávky steroidu alebo setrony. V prípadoch kožnej toxicity, spôsobenej EGRF protilátkami sa profylakticky doporučuje premasťovanie kože, jej hydratácia, vyhýbanie sa expozícii slnku, ev systémové antibiotiká - TTC. V prípade dermatotoxicity väčšej ako 2st. sú indikované systémové antibiotiká /tetracyklin, doxycyklin/. Lokálne antibiotiká sú účinné len pri ich včasnom použití, úloha lokálnych steroidov ostáva kontroverzná. Oxaliplatinou indukovaná chronická periférna senzorická neuropatia 3. stupňa vzniká u 10-20% pacientov po kumulatívnej dávke oxaliplatiny mg/M2. Posledné štúdie ukazujú profylaktický účinok infúzie CaMg bez straty účinnosti oxaliplatiny.

13 Chemoterapiou indukovaná hnačka je častým problémom pri použití 5FU ako bolusu, alebo pri kombinácii irinotecanu a 5FU. K jej liečbe je indikované použitie loperamidu, octreotidu alebo opiovej tinktúry. Riziko febrilnej neutropénie je u chemoterapie s oxaliplatinou a irinotecanom menej ako 20%, preto sa nedoporučuje rutinná profylaxia s G-CSF alebo antibiotikami. SLEDOVANIE Prvé 3 roky po kuratívnej liečbe sa doporučujú 3 mesačné kontroly, ďalšie 2 roky polročné kontroly s klinickým vyšetrením pacienta, zhodnotením chronickej toxicity liečby a stanovením CEA. Kompletná kolonoskopia sa realizuje pri stanovení diagnózy a následne každých 5 rokov, v prípade negatívnych nálezov. Niektoré štandardy doporučujú častejšie kolonoskopické kontroly, napr. rok po operácii, resp. ukončení adjuvantnej liečby a následne každé 2 roky. U pacientov s vysokorizikovým ochorením možno zvážiť CT hrudníka a brucha každých 6-12 mesiacov a to hlavne u tých, ktorí by v prípade pečeňových a pľúcnych mts, boli schopní absolvovať resekciu. Sonografia brucha s frekvenciou 3-6 mesiacov môže u mts do pečene nahradiť CT brucha. Pacienti po lokálnej excízii rektálneho karcinómu by mali byť starostlivo sledovaní pre možnosť lokálnej recidívy. Štandardom je digitálne rektálne vyšetrenie a sigmoidoskopia každých 3-6 mesiacov po dobu 3 rokov a ďalšie 2 roky každých 6-12 me siacov.