Nr 2 Veebruar 2002 EESTI ARSTIDE LIIDU KUUKIRI. H. Everaus

Transcription

1 Nr 2 Veebruar 2002 EESTI ARSTIDE LIIDU KUUKIRI ILMUB ALATES AASTAST 81. AASTAKÄIK UURIMUSED Kemokiiniretseptori CCR5 geeni polümorfism eestlastel ja mutatsiooni ccr5 32 seos diabeediga I. Kalev, T. Podar, K. Oselin, P. Pärlist, G. Tasa, A.-V. Mikelsaar Kooliõpilaste seksuaalkäitumine M. Järvelaid ÜLEVAATED C-viirushepatiit K. Kutsar Pärilik lüsosomaalne ladestumishaigus Fabry tõbi K. Õunap, E. Anijalg, O. Pikk, T. Kukk Meediku ja statistiku koostöö on see vajalik? H. Pisarev Metabotroopsed nukleotiidi retseptorid perifeerses veres ja vereloomes K. Sak, H. Everaus Tõenduspõhine meditsiin kas universaalne ravialgoritm? A.-E. Kaasik PÄEVATEEMA Kardioloogia kui eriala tulevik MEDITSIINIÕIGUS Arsti vastutus II A. Nõmper UUSI RAVIMEID Movalis efektiivne mittesteroidne põletikuvastane ravim V. Sinisalu MÕELGE KAASA MEDITSIINIUUDISED EESTI ARSTIDE LIIDUS Eesti Arstide Liidu eestseisuse avaldus Eesti Arstide Liidu eestseisus taunib tervishoiukorralduse ülemäärast politiseerimist ja ravirahade kärpimist A. Lehtmets Valitsuskriis raputas tervishoidu A. Lehtmets Eesti Haiglate Liit pooldab uue ravikindlustusseaduse kiiret vastuvõtmist ARVAMUS Arstlik mõte rahakammitsates E. Merilind KROONIKA Kümme aastat Saksa-Balti Arstide Seltsi V. Sinisalu Meditsiinidoktor Annika Krüüner Uudiskirjandust Medicinalt ÕNNITLEME

2 Eesti Arst 2002; 81 (2): Kemokiiniretseptori CCR5 geeni polümorfism eestlastel ja mutatsiooni ccr5 32 seos diabeediga Ingrid Kalev 1, Toomas Podar 2, Kersti Oselin 3, Piret Pärlist 1, Gunnar Tasa 1, Aavo-Valdur Mikelsaar 1 1 TÜ ÜMPI inimese bioloogia ja geneetika õppetool, 2 TÜ Kliinikumi sisekliinik, 3 TÜ farmakoloogia instituut CC-kemokiiniretseptor 5, põliseestlased, geneetiline polümorfism, HIV-1, I ja II tüüpi diabeet Kemokiinid ehk kemotaktsed tsütokiinid on madalmolekulaarsed (8 10 kda), ainult imetajatel esinevad signaalvalgud, mis osalevad rakkude migratsioonis ja aktivatsioonis nii homeostaasis kui põletike ja infektsioonide korral (1). Kemokiinid klassifitseeritakse nelja perekonda vastavalt kahe esimese tsüsteiinijäägi (Cys, tähis C) paiknemisele valgus. Kaks suuremat kemokiiniperekonda on CXC ehk α, milles esimesed Cys-jäägid on eraldatud ühe aminohappe (X) poolt; ja CC ehk b, milles esimesed Cys-jäägid järgnevad üksteisele; väiksemad on C- ja CX 3 C-perekond (2). Kemokiinide seostumise rakuga määrab ära kemokiini ja tema retseptori struktuurne sarnasus. Retseptoriteks on raku pinnal paiknevad molekulid, mis jaotatakse vastavalt nendega seonduvatele signaalainetele (liganditele) CXC-, CC-, C- ja CX 3 C- retseptoriteks. Praeguseks on inimesel tuvastatud 9 β-kemokiini retseptorit CCR1 kuni CCR9 (uue klassifikatsiooni järgi CCL1 CCL9) (3, 4). CCR5 oli avastamise järjekorras viies CCkemokiiniretseptor, millest ka tema tähis. CC-retseptoriga 5 (CCR5) seostuvad kindlad β- kemokiinid MIP-1α ja MIP-1β (macrophage inflammatory protein 1α and 1β), RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted) ja MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1). MIP-1α ja MIP-1β on peamisteks signaalvalkudeks krooniliste põletike korral, RANTES aga allergilistes reaktsioonides (5). CCR5 retseptor on ka HIV-1 (human immunodeficiency virus 1) koretseptoriks (lisaks CD4+ rakupinna retseptorile) viiruse sisenemisel rakku. Inimesel asub β-kemokiinide CCR1 CCR5 retseptorite geeniklaster 3. kromosoomis lookuses p21.3 p24 (6). Arvatakse, et arenguliselt on klaster tekkinud ühe ürgse geeni kordistumise teel. Kemokiinide retseptorite geenid määravad G-valku siduvate ja seitsme transmembraanse ehk membraani läbiva segmendiga retseptorvalkude tekke (vt jn 1). Retseptori rakuväline osa funktsioneerib kemokiinide seostamisel, rakusisene osa aga signaali ülekandel. Kokkuvõttes põhjustab ligandi seondumine retseptoriga raku metaboolse aktiivsuse muutusi, liikuvust ja migratsiooni (tavaliselt mööda kemokiinide gradienti). CCR5 on 352 aminohappest koosnev valk molekulmassiga Da ainsa glükosüülimissaidiga valgu aminoterminaalses otsas. CCR5 avaldub ehk ekspresseerub monotsüütidel, makrofaagidel, T-mälurakkudel, dendriitrakkudel ja närvisüsteemis mikrogliiarakkudel. Ekspressioonis esineb sooline erinevus: naistel on retseptori tihedus CD4+ T-rakkude pinnal väiksem kui meestel (7). Ligikaudu 20 30% perifeersetest T-rakkudest ja 10% monotsüütidest on CCR5-positiivsed (4), s.t kannavad CCR5 retseptorit. Seni on CCR5 kodeerivas geenis avastatud 22 erinevat mutatsiooni (8), millest 16 on asendusmutatsioonid, mille korral üks nukleotiid DNA ahelas on asendatud teisega. Olulisemaks mutatsiooniks CCR5 geenis on 32 aluspaari kadu ehk deletsioon ( 32) geeni kodeerivas järjestuses, 62

3 Joonis 1. Metsik -tüüpi ehk muteerumata CCR5. Tüüpiline kemokiiniretseptori struktuur, millel on 3 rakuvälist ja 3 tsütoplasmaatilist lingu ning 7 transmembraanset domääni. Rakuvälised Cys-jäägid (C) on näidatud kriipsudega, N-seoseline glükosüleerimissait on tähistatud tärnikesega. Varjutatud horisontaalne ala kujutab rakumembraani. Ringidega on kujutatud aminohappejääke: mustad on identsed teise CC-kemokiiniretseptori CCR2 aminohapetega. (Modifikatsioon artiklist McNicholl, 1997; joonis internetiaadressil 1.htm). regioonis, mis vastab retseptori teisele rakuvälisele lingule (vt jn 2). Deletsioon tingib lugemisraami nihke, mille tagajärjel läheb valgu aminohappelises järjestuses kaotsi 168 aminohappejääki ja karboksüterminaalsesse lõppu lisandub 31 uut jääki (vt jn 3). Sellised muutused valgu koostises põhjustavad seitsmest transmembraansest segmendist kolme viimase kadumise, rakusisese tsütoplasmaatilise karboksüterminaalse saba puudumise ning seoses sellega retseptori ekspressiooni ja funktsiooni häireid (9). Juhul kui mutatsioon on homosügootne, s.t esineb mõlemal kromosoomil, on kogu produtseeritav CCR5 mittefunktsionaalne, indutseeritud signaali ülekannet ei toimu. Seetõttu ei pääse näiteks AIDSi põhjustav viirus HIV-1 rakku, tal puudub võimalus paljuneda ja levida ning organism on suure tõenäosusega HIV-1 nakkuse (AIDSi) eest kaitstud (10). Kaitse püsib ka pikaajalisel ja sagedasel kokkupuutel viirusega (11). Teadaolevalt ei esine homosügootset ccr5 32 mutatsiooni kandvatel isikutel mutatsioonikandvusega seostatavat suurenenud riski kliiniliselt avalduvate haiguste ega ka muude tõsisemate tervislike probleemide suhtes (12). Seega võib oletada, et teised kemokiiniretseptorid on võimelised kompenseerima mutantse retseptori funktsioone. Kui mutatsioon esineb vaid ühel kromosoomil, s.t on heterosügootses olekus, ei takista see HIV-1 63

4 Joonis 2. Osa inimese CCR5 geenist ja 32 aluspaari deletsiooni tagajärjel tekkinud valgu aminohappeline järjestus. Nukleotiidse järjestuse translatsioon normaalseks retseptoriks (CCR5, ülemised read) või lühenenud mutandiks (Dccr5, alumised read) (McNicholl, 1997; joonis internetiaadressil nakkust, kuid aeglustab serokonversioonijärgse AIDSi arengut, sest raku pinnal ekspresseerub siiski vaid 50% CCR5 retseptoreist. Ka on heterosügoodid enam kaitstud AIDSi-seoseliste lümfoomide (non-hodgkin s B cell malignancy) eest (8). Paradoksaalselt on aga heterosügootidel AIDSi diagnoosimise järel haiguse kulg kiirem kui muteerumata retseptoriga homosügootidel (13). Oletatakse, et kõnesolev mutatsioon on aset leidnud umbes aastat tagasi. Evolutsiooniliselt peetakse seda hiljutiseks sündmuseks, mille tõenduseks on mutatsiooni piiratud levik ja sekundaarsete mutatsioonide puudumine geenis. Euroopas eksisteerib ccr5 32 jaotumise põhja-lõunasuunaline gradient, ulatudes 2,4%st Kreekas 16%ni Soomes ja Mordvas. Arvatavasti on ccr5 32 tekkinud Kirde-Euroopas, täpsemalt soome-ugri hõimkonnas (12), kuna seal on mutatsiooni esinemissagedus kõige suurem. Mutantne alleel puudub Aafrika põliselanikel, Aasia ja Kaug-Ida rahvastel ning Ameerika indiaanlastel (14, 15). CCR5 ekspressiooni regulatsioon on ilmselt kompleksne ja arusaamine tema ekspressiooni kontrollivatest mehhanismidest võib olla olulise väärtusega eeskätt AIDSi profülaktikas ja ravis. Kirjandusest on teada, et kemokiin MIP-1α ja tema retseptori (CCR5) ajutine ekspressiooni tõus pankreases soodustab insuliidi ja spontaanse I tüüpi diabeedi arengut NOD-hiirtel (non-obese diabetic, NOD) (16). Samas on andmeid, et lastel, kes on haigestunud esimest tüüpi diabeeti, puudub statistiliselt oluline seos haigestumise ja muteerunud alleeli esinemissageduse vahel (17). Siiski väidavad mõned uurijad, et CC-kemokiinidel on oluline roll autoimmuunreaktsioonides (18). Kuna autoimmuunne alus on oluline I tüüpi diabeedi tekkes, otsustasime uurida seoseid CCR5 polümorfismi ning I tüüpi diabeeti haigestumise ja haiguskulu vahel Eesti haigetel. Võrdlusuuringute teostamiseks valisime II tüüpi diabeedihaigete grupi, kellel on mitteautoimmuunse tekkega haigus. Selle uurimuse konkreetseks eesmärgiks oli kindlaks teha, kas on olulisi seoseid mutantse alleeli ccr5 32 esinemise ning I ja II tüüpi diabeedi avaldumise ja kulu iseärasuste vahel. Uuritavad ja uurimismeetodid Uuriti 504 tervet suguluses mitteolevat eestlast erinevatest Eesti piirkondadest Saaremaa, Hiiumaa, Lääne-Eesti ja Lõuna-Eesti (vt tabel 1), kus eeldatavasti oli suurem tõenäosus leida põlisasukaid. Need andmed on eelnevalt avaldatud (19). Uurimuses on põliseestlased eesti rahvusest indiviidid, kelle vanemad ja kõik 4 vanavanemat on olnud eestlased ning elanud samas uuritavas Eesti piirkonnas. Eraldi arvestati gruppi segarühm, milles uuritavate esivanemad olid vahetanud elukohta (n = 61). Põliseestlus kui kriteerium määrati kindlaks intervjuu käigus uuritavaga. Järgnevas diabeedihaigete uuringus kasutati põliseestlaste rühma võrdlusgrupina. Uuriti 38 I tüüpi diabeediga patsienti vanuses (35,1 ± 13,9) aastat ja 111 II tüüpi 64

5 Joonis 3. Inimese mutantse CCR5 struktuur (modifitseeritult artiklist McNicholl, 1997; joonis internetiaadressil diabeediga patsienti vanuses (63,0 ± 8,1) aastat. Keskmine vanus I tüüpi diabeetikutel oli diagnoosimise hetkel 24 aastat (4 57 aasta piires) ja II tüüpi diabeedi diagnoosimisel 54 aastat (21 77 aasta piires). Diabeet diagnoositi vastavalt WHO kriteeriumitele. Diabeedi kaugtüsistustest diagnoositi retinopaatiat fundoskoopiliselt, nefropaatiat mikro- ja makroalbuminuuria näidu alusel ning neuropaatiat kliiniliselt. Uuringusse kaasati need I tüüpi diabeediga patsiendid, kes ajavahemikul aasta septembrist kuni aasta maini olid haiglaravil Tartu Ülikooli Kliinikumi ja Tallinna Magdaleena haigla endokrinoloogiaosakonnas diabeedi dekompensatsiooni tõttu. II tüüpi diabeediga patsiendid kaasati uuringusse regulaarsel polikliinilisel vastuvõtul Tartu Ülikooli Kliinikumi endokrinoloogiaosakonnas ajavahemikul aasta detsembrist kuni aasta veebruarini. Mutatsiooni ccr5 32 tuvastamiseks eraldati 5 ml EDTA verest genoomne DNA fenool-kloroformekstraktsiooni teel (20). CCR5 genotüpiseeriti 0,04 0,1 µg DNAga PCR-meetodil (9), kasutades järgmisi praimereid ehk lühikesi nukleiinhapete järjestusi, mis määravad ära DNA sünteesi alguskoha: praimer 1 (forward ehk DNA põhiahelal töötav praimer): CCTGGCTGTCGTCCATGCTG; praimer 2 (reverse ehk DNA vastasahelal töötav praimer): CTCATCTAGAGCCATGTGCACAACTCT. Amplifitseeritud produkte inkubeeriti restriktsiooniensüüm EcoRI-ga 37 C juures üle öö µl restritseeritud DNAd elektroforeesiti 10%-lises polüakrüülamiidgeelis. Restriktsiooniensüüm EcoRI lõikab 736 aluspaarilise PCRprodukti 332 aluspaariliseks DNA-lõiguks, mis on ühine nii muteerumata ( metsik -tüüpi) kui ka mutantsele alleelile, 404 aluspaariliseks lõiguks, mis on iseloomulik ainult muteerumata alleelile, ning 372 aluspaariliseks ainult mutantsele alleelile omaseks lõiguks (vt jn 4). Tulemus visualiseeriti värvimisega etiidium-bromiidis. 65

6 Joonis 4. Genotüüpide jaotuvuse vastavust Hardy- Weinbergi seadusele ja erinevusi populatsioonide vahel analüüsiti χ 2 -testiga. Hiliskomplikatsioonide ja kaasuvate haiguste esinemissageduste erinevuste olulisuse hindamiseks diabeediuuringus kasutati Whitney-Manni U-testi ja Studenti t-testi. Olulisuse nivoo p väärtuseks võeti 0,05. Ühepoolset t-testi kasutati geneetilise faktori mõju testimiseks kaugtüsistuste tekkele. Haiguskestuse mõju määramiseks kasutati lineaarset regressioonanalüüsi. Tulemused Mutantse alleeli ccr5 32 esinemise keskmiseks sageduseks põliseestlastel saadi 14,8%. Kõige sagedasem oli mutantne alleel Hiiumaal (18%) ja Saaremaal (16,2%). Homosügootse genotüübi ccr5 32/ccr5 32 ( / ) sageduseks saadi 3,2%; heterosügootsel genotüübil CCR5/ccr5 32 (W/ ) 23,2% (vt tabel 1). Mutantse alleeli ccr5 32 esinemissageduste uuringu tulemused I ja II tüüpi diabeedi korral on toodud tabelis 2. Ccr5 32 esinemissageduseks I tüüpi diabeedi korral saadi 14,1% ja II tüüpi diabeedi korral 10,8%. Võrreldes kontrollrühmaga ei olnud statistiliselt olulist erinevust kummagi haiguse korral. Otsest seost haiguse ja CCR5 polümorfismi vahel ei leitud, küll aga esines oluline seos (p = 0,024) I tüüpi diabeedi haiguskulu ja CCR5 retseptori polümorfismi vahel heterosügootse genotüübi puhul algas diabeet hilisemas eas. CCR5 muteerumata genotüübiga patsientidel esines tendents kaugtüsistuste sagedasemaks tekkeks. Kuna uuritavate arv insuliinsõltuva diabeediga patsientide rühmas oli väike, siis on tulemuste põhjal tehtud järeldused pelgalt hüpoteeside tasemel. II tüüpi diabeedi korral ei mõjuta CCR5 polümorfism haigestumise iga ega kulgu, kuid erinevate CCR5 genotüüpide vahel esines oluline (p = 0,0006) erinevus haigestumises kaasuvatesse haigustesse (rasvumine, kilpnäärmehaigused, vähk, kroonilised tõved), mis esinesid sagedamini CCR5 muteerumata genotüübi korral. 66

7 Tabel 1. CCR5 genotüübid ja ccr5 32 alleelisagedused Eesti alapopulatsioonides (19) Populatsioon CCR5 genotüübid 0 n* Dccr5 alleelid w / w w /?? /?/ n* * Saaremaa (26%) 3 (3,1%) 92 Hiiumaa (25,8%) 5 (5,2%) 94 SAARED (25,9%) 8 (4,2%) 86 sagedus 0,161 0,180 0,1710** * Lääne-Eesti (25,3%) 1 (0,6%) 316 0,1329 Kagu-Eesti (16,3%) 3 (3,3%) 184 0,1141 MANDRI-EESTI (22%) 4 (1,6%) 500 0,1260** * Segagrupp (19,7%) 4 (6,6%) 122 0,1639 KOKKU (23,2%) 16 (3,2%) ,1478 * - indiviidid ** - kromosoomid *** - erinevus Eesti saarte ja mandri-eesti vahel ei ole statistiliselt oluline genotüüpide jaotuvuse osas (c2 χ =4,32; p>0,05) ega ka ccr5d32 alleeli jaotuvuse osas (c2=3,69; p>0,05) w/w - mutatsioonita homosügoot w/? - heterosügoot /?/? - mutatsiooni suhtes homosügoot Arutelu Võrreldes mutantse alleeli ccr5 32 esinemissagedust põliseestlastel kirjanduses avaldatud Euroopa keskmise näitajaga (10%) (19), on sagedus eestlastel märgatavalt suurem (14,8%). Tulemus on igati ootuspärane, sest eelnevad uuringud teistel soome-ugri hõimlastel (soomlased, udmurdid) on kindlaks teinud mutantse alleeli suhteliselt suure esinemissageduse (16%). Alleeli ccr5 32 esinemissagedust Eesti inimestel on määratud ka varasemates uurimustes (21) ja saadud tulemuseks 13,8%, mis on ligilähedane meie poolt määratud sagedusele. Mõnevõrra ootamatu oli mutantse alleeli suurim esinemissagedus Saaremaal ja Hiiumaal, kus rahvastiku kujunemisel on olnud ajalooliselt tähtsal kohal skandinaavlaste sisseränne. Oletame, et mutatsioonide kuhjumine võiks olla tingitud geenitriivist ja/või loodusliku valiku toimest suhteliselt eraldatud elukeskkonnas. Võrreldes Euroopa keskmiste näitajatega esinesid erinevused ka genotüüpide jaotuvuses: heterosügootide sageduseks Euroopas on määratud keskmiselt 18%, eestlastel 23,2%; homosügootide sagedus eurooplastel 1 2%, eestlastel 3,2%. Genotüübid jagunesid Eesti geograafiliste piirkondade vahel võrdselt (vt tabel 1). Mutantse alleeli ccr5 32 esinemissageduses puudus statistiliselt oluline erinevus nii I kui II tüüpi diabeediga patsientide ning põliseestlaste kontrollrühma vahel. See näitab, et ccr5 32 ei ole otseselt seotud kummagi diabeeditüübi avaldumisega. Seega leiavad kinnitust eelnevate uuringute (16, 17) tulemused, mis väidavad, et CCR5 geen ei ole otseselt seotud diabeedi etioloogiaga. Esimest tüüpi diabeedi uurimisel saadud tulemusi võib pidada esialgseiks ja vajalikud on lisauuringud, sest valim oli väike. Siiski näitavad praegused andmed, et CCR5 polümorfism mõjutab I tüüpi diabeedi kulgu, kuna CCR5 muteerumata genotüübi puhul algas haigus uuringu tegemisest keskmiselt 5,4 aastat varem. Leidsime, et muteerumata CCR5 retseptorit omavatel I tüüpi diabeediga patsientidel esines sagedamini ka kaugtüsistusi. Sellist järeldust võimaldas teha CCR5 erinevatel genotüüpidel esinev keskmine kaugtüsistuste arv, mis muteerumata genotüübi puhul oli 1,63 (SD 1,08) ja mutantse genotüübi CCR5+/ 32 korral 0,91 (SD 0,83). Erinevus keskmiste vahel oli statistiliselt oluline (p < 0,03). Kuna tulemus võis olla mõjutatud haiguse kestuse erinevustest erinevatel genotüüpidel, tuli haiguskestuse olulisuse kontrollimiseks rakendada 67

8 Tabel 2. Ccr5 32 alleeli ja genotüüpide esinemissagedused I ning II tüüpi diabeediga patsientidel ja võrdlusgrupis n a Võrdlusgrupp I tüüpi diabeet II tüüpi diabeet C CR5 +/? (23,2%) 117 (23,2%) 024 (21,6%) CCR5?32/? ( 03,2% ) Mutantse alleeli?32 sagedus 000,148 b 000,141 c 000,108 n - vaatluste arv a võrdlusgrupp põliseestlastest (19) b p = 0,305; I tüüpi diabeediga patsientide grupi seos võrdlusgrupiga c p = 0,197; II tüüpi diabeediga patsientide grupi seos võrdlusgrupiga lineaarset regressioonanalüüsi, mille tulemuseks saadi järgmine väljund: Komplikatsioonide arv = 0,58 + 0,5 haiguse kestus + 0,29 CCR5 +/+ Selles valemis ei ole geneetilise faktori mõju (0,29) statistiliselt oluline. Kuid lähtudes mudelis olevast regressioonikordaja standardveast, saab arvutada teguri, mis näitab, et kui uuritavaid oleks 6 korda rohkem, oleks sama regressioonikordaja statistiliselt oluline ja geneetilise faktori mõju oleks sellega tõestatud. Kuigi esialgne, on ka see tulemus ootuspärane, sest on ju teada, et CD4+ T- lümfotsüütidel, mis kannavad CCR5 ja osalevad insuliidi tekkel, on oluline roll I tüüpi diabeedi patogeneesis NOD-hiirte puhul (16) ja eeldame, et samad rakud osalevad diabeedi patogeneesis ka inimesel. II tüüpi diabeedi korral leidus oluline seos väljaspool põhihaigust, nimelt haigestumises kaasuvatesse haigustesse. Seda võib pidada tõendiks, et CCR5 retseptori polümorfism II tüüpi diabeediga patsientidel on mingil moel seotud indiviidide üldise immunoloogilise vastupanuvõimega. Järeldused Eestlastel esineb CC-kemokiini retseptorgeeni mutatsiooni ccr5 32 sageli (14,8%), sealhulgas heterosügoote mutatsiooni suhtes on 23,2% ja homosügoote 3,2%. Mutantse alleeli ccr5 32 suur esinemissagedus võib avaldada mõju AIDSi epidemioloogiale Eestis. I tüüpi diabeet algab mutantset alleeli ccr5 32 kandva heterosügootse genotüübi puhul hiljem ja kulgeb väiksema kaugtüsistuste arvuga võrrelduna mittemutantse genotüübiga. II tüüpi diabeedi patogeneesile ei ole CCR5 retseptorgeeni mõju meie andmetel märgatav. Tänuavaldus. Täname teadur M. Viikmaad ja professor E.-M. Tiitu osutatud abi eest statistilisel andmeanalüüsil, dr T. Rajasalu ja dr K. Joosti sõbralike nõuannete eest ning kolleege A. Sünterit ja R. Remmelkoorti abi eest artikli vormistamisel. Töö on tehtud doktorandi sihtfinantseerimise summadest DAR MP Kirjandus 1. Murphy PM. The molecular biology of leukocyte chemoattractant receptors. Annu Rev Immunol 1994;12: Luster AD. Mechanisms of disease: Chemokineschemotactic cytokines that mediate inflammation. N Engl J Med 1998;338: Rothenberg ME, Zimmermann N, Mishra A, Brandt E, Birkenberger LA, Hogan SP, Foster, PS. Chemokines and chemokine receptors: their role in allergic airway disease. J Clin Immunol 1999;19: Mckay CR. Chemokines: immunology s high impact factors. Nat Immunol 2001;2: Stites DP, Terr AJ, Parslow TG. Basic and clinical immunology. 8 th ed. Norwalk, Connecticut: Appleton & Lange; Maho A, Bensimon A, Vassart G, Parmentier M. Mapping of the CCXCR1, CX3CR1, CCBP2 and CCR9 genes to the CCR cluster within the 3p21.3 region of 68

9 the human genome. Cytogenet Cell Genet 1999;87: Portales P, Clot J, Corbeau P. Sex differences in HIV-1 viral load due to sex difference in CCR5 expression. Ann Int Med 2001;1340: Carrington M, Dean M, Martin MP, O Brien S. Genetics of HIV-1 infection: chemokine receptor CCR5 polymorphism and its consequences. Hum Mol Gen 1999;8: Samson M, Labbe O, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M. Molecular cloning and functional expression of a human CC-chemokine receptor gene. Biochemistry 1996;35: Paxton WA, Liu R, Kang S, Wu L, Gingeras TR, Landau NR, et al. Reduced HIV-1 infectability of CD4+ lymhocytes from exposed-uninfected individuals: association with low expression of CCR5 and high production of betachemokines. Virology 1998;244: Quillent C, Oberlin E, Braun J, Rousset D, Conzales- Canali G, Metais P, et al. HIV-1 resistance phenotype conferred by combination of two separate inherited mutations of CCR5 gene. Lancet 1998;351: Libert F, Cochaux P, Beckman G, Samson M, Aksenova M, Cao A, et al. The ccr5 mutation conferring protection against HIV-1 in Caucasian populations has a single and recent origin in Northeastern Europe. Hum Molec Genet 1998;7: McNicholl JM, Smith DK, Shoukat HQ, Hodge T. Host genes and HIV: the role of the chemokine receptor gene CCR5 and its allele ( 32 CCR5). Emerg Inf Dis 1997;3(3). 14. Martinson JJ, Chapman NH, Rees DC, Liu Y-T, Clegg JB. Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion. Nat Genet 1997;16: Zimmerman PA, Buckler-White A, Alkhatib G, Spalding T, Kubofcik J, Combadiere C, et al. Inherited resistance to HIV-1 conferred by an inactivating mutation in CC chemokine receptor 5: studies in populations with contrasting clinical phenotypes, defined racial background, and quantified risk. Molec Med 1997;3: Cameron MJ, Arreaza GA, Grattan M, Meagher C, Sharif S, Burdick MD, et al. Differential expression of CC chemokines and the CCR5 receptor in the pancreas is associated with progression to type I diabetes. J Immunol 2000;165: Szalai C, Csaszar A, Czinner A, Szabo T, Pánczil P, Madácsy L, Falus A. Chemokine receptor CCR2 and CCR5 polymorphisms in children with insulin-dependent diabetes mellitus. Ped Res 1999;46: Gerard C, Rollins BJ. Chemokines and disease. Nat Immunol 2001;2: Kalev I, Mikelsaar A-V, Beckman L, Tasa G, Pärlist P. High frequency of the HIV-1 protective CCR5 32 deletion in native Estonians. Eur J Epidemiol 2000;16: Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory. 1989; Stephens JC, Reich DE, Goldstein DB, Shin HD, Smith MW, Carrington M, et al. Dating the origin of the CCR5 32 AIDS-resistance allele by the coalescence of haplotypes. Am J Hum Genet 1998;62: Summary CC-chemokine receptor CCR5 gene polymorphism in native Estonians and the relation of ccr5 32 mutation with diabetes The distribution of the CC-chemokine receptor 5 (CCR5) gene mutant allele, bearing a 32-base pair deletion was examined in 504 healthy unrelated individuals of Estonian nationality, whose at least 4 grandparents were born in Estonia and who have lived in the same region permanently. The general frequency of the mutant allele ccr5 32 in Estonian natives was On islands (Dagö and Ösel) the average frequency was 0.17 and in the mainland For native Estonians the frequency of the ccr5 32 heterozygotes and homozygotes was 23.2% and 3.2%, respectively. There were no statistical differences in the frequency of ccr5 32 mutation between diabetes Type I and Type II patients and the control group of healthy unrelated native Estonian inhabitants. A significant association (p<0,05) was found between CCR5 receptor polymorphism and the clinical course of Type I diabetes, which started earlier in the case of wild-type CCR5 in our study. Linear regression analysis revealed a tendency (because of small group of patients) that the frequencies of late complications in diabetes Type I are different for different CCR5 genotypes, being more frequent in CCR5 wild-type patients. In diabetes Type II, CCR5 gene polymorphism does not affect the time of the onset and clinical course of diabetes. ingridk@ut.ee 69

10 Kooliõpilaste seksuaalkäitumine Eesti Arst 2002; 81 (2): Mari Järvelaid Tartu Ülikooli polikliiniku ja perearstiteaduse õppetool kooliõpilane, seksuaalkäitumine, terviserisk Bioloogiline küpsemine, puberteet, algab Eesti tütarlastel keskmiselt 11,6 ja poistel 12,2 aasta vanuses ning menarhe on eestlannadel keskmiselt 13. eluaastal (1, 2). Selles vanuses kujuneb välja ka indiviidi seksuaalkäitumine. Kirjanduse andmetel on umbes pooltel tütarlastest ja kolmel neljandikul poistest 18. eluaastaks seksuaalvahekorra kogemus (3). A. Paldrocki a avaldatud andmetel oli Eestis vaid 1,1% meestest abiellumiseni seksuaalvahekorra kogemuseta (4). Seksuaalelu alustamisega kaasneb oht rasestuda. Teismeliseeas sünnitamine või aborditegemine on seotud riskidega. Lisaks on selles vanuserühmas suguhaiguste suur oht, seda eriti partnerite sagedase vahetamise korral (5). Kui ei kasutata rasestumisvastaseid vahendeid, siis kahe esimese seksuaalselt aktiivse kuu jooksul rasestuvad kuni 20% ning poole aasta jooksul kuni pooled seksuaalvahekorras olnud tütarlastest (3). Näiteks aasta jooksul ligi 7% Eesti 15 19aastastest tütarlastest kas sünnitasid või neile tehti abort, see moodustas 12% kõigist sünnitustest ja 12,5% kõigist abortidest aastal (6). Käesoleva uurimuse eesmärgiks oli saada ülevaade Tartumaa kooliõpilaste seksuaalkäitumisest. Uurimismaterjal- ja meetodid Küsimustiku, kus tuli vastata 72 küsimusele oma tervise ja tervisekäitumise kohta, täitsid kokku 1885 õpilast, neist 977 linna gümnaasiumide IX XII klasside õpilast (keskmine vanus 15,8 a), 419 kutsekooliõpilast (keskmine vanus 17,2 a) ja 489 maakonna gümnaasiumide VII, IX ja XII klasside õpilast (keskmine vanus 14,8 a). Küsimustik oli anonüümne, küsimustele tuli vastata 5astmelises skaalas ( alati, enamasti, mõnikord, vahel harva või mitte kunagi ); jah - ei või arvuna. Seksuaalkäitumist puudutavatele küsimustele vastas 98% küsitletutest. Linnagümnaasiumides puudusid küsimused armumise kohta. Andmed analüüsiti SPSS-programmiga (versioon 8.0.). Tulemused on esitatud rühma keskmisena. Tulemused Küsitluses osalenutest olid olnud vähemalt korra seksuaalvahekorras 22% linnagümnasistidest (n = 214), 26% (n = 79) IX ja XII klasside maagümnaasiumide õpilastest ja 58% (n = 245) kutsekooliõpilastest (vt tabel 1). Linnagümnaasiumis õppijatest oli seksuaalvahekorra kogemusega 21% tütarlastest ja 24% poistest, IX klassides 6% õpilastest ja XII klassides 48% (vt jn a1). Nendest õpilastest 56% oli olnud üks partner, 30% kaks või kolm ning 14% neli või enam partnerit. Seksuaalsuhte kogemus ühe partneriga oli 60% tütarlastest ja 52% poistest, neli või enam partnerit oli olnud 9% tüdrukutest ja 21% poistest (vt jn 1b). Maakoolides oli VII klassides 46% tüdrukutest ja 36% poistest olnud armunud ja 1,3% tüdrukutest ning 2% poistest oli seksuaalvahekorra kogemus. IX klassides oli seksuaalvahekorra kogemus 20% tüdrukutest ja 22% poistest ning XII klassides 38% tüdrukutest ja 40% poistest (vt jn 2a). IX klasside õpilastest oli neli või enam partnerit olnud 19% tütarlastel ning 18% poistest. XII klassis õppivatel seksuaalselt aktiivsetel tütarlastel oli olnud 50%-l üks ja 50%-l kaks või kolm partnerit. Küsitletud tüdrukutest polnud kellelgi üle kolme partneri olnud, samas 33%-l poistest oli olnud neli või enam 70

11 Tabel 1. Seksuaalvahekorra kogemusega õpilaste vanuseline protsentuaalne jaotus Vanus aastates Linnagümnaasiumide õpilased, n = 214 Seksuaal -vahekorra kogemusega tüdrukud, % Maagümnaasiumide õpilased, n = 79 Kutsekooliõpilased, n = 245 Seksuaalvahekorra kogemusega poisid, % Seksuaalvahekorra kogemusega tüdrukud, % Seksuaalvahekorra kogemusega poisid, % Seksuaalvahekorra kogemusega tüdrukud, % Seksuaalvahekorra kogemusega poisid, % 1 3, 0 2, 5 5, 6 8, , 9 8, 8 22, 2 15, 5 75, 0 30, , 2 24, 4 20, 0 38, 5 60, 9 42, , 6 46, 9 43, 6 32, 3 46, 7 57, , 0 42, 9 25, 0 45, 5 72, 7 63, , 0 75, 0 75, 0 71, , 0 89, 5 partnerit. Nendest, kel veel polnud seksuaalelu kogemust, soovisid seda VII klassides 14% tütarlastest ja 30% poistest, IX klassides 37% tütarlastest ja 45% poistest ning XII klassides 36% tütarlastest ja 80% poistest (vt jn 2b). Kutsekooliõpilastest olid armunud olnud 93% tüdrukutest ja 82% poistest. Vähemalt korra oli seksuaalvahekorras olnud 67% tüdrukutest ja 57% poistest. Seksuaalselt aktiivsetest tütarlastest 53% oli olnud üks partner, 24% kaks või kolm ja 23% neli või enam partnerit. Seksuaalselt aktiivsetest poistest 28% oli olnud üks partner, 27% kaks või kolm ning 44% neli või enam partnerit. Nendest, kel polnud veel seksuaalelu kogemust, soovis seda 61% tüdrukutest ja 68% poistest. Arutelu Noortele enestele on seksuaalsuhte tähendus küllalt erinev täiskasvanute omast. Nii on noortele oluline seksuaalelu alustamisel uudishimu, seksuaalsuhe on kui küpsuse tunnus, eakaaslaste tunnustus, suhtumise väljendamine ühiskonda ja ka vanematesse, reaalsusest põgenemise võimalus. Teismelises eas lapse seksuaalvahekorra tähendus assotsieerub nende noorte vanematele aga sageli kuritegevuse, pahede ja suguhaigustega (3). Siiski on täiskasvanuks saamise üks eesmärkidest ka seksuaalne küpsus. Kuigi fertiilseks eaks peetakse naistel vanust eluaastani, ei ole üldjuhul tütarlastel enne 19. eluaastat saavutatud veel emaduseks vajalikku sotsiaalset ja enne 16. eluaastat piisavat psühholoogilist küpsust. Varase seksuaalelu alustamise peamisteks põhjusteks on teismelistel emotsionaalsed vajadused, millel ei ole kas üldse või on siis väga vähe seost seksiga. Kõige sagedamini on seksuaalvahekorra eesmärgiks eneseusu parandamine, soov meeldida, kinnituse otsimine oma mehelikkusele või naiselikkusele, protest vanemate või sotsiaalsete normide vastu, viha ja tüdimuse leevendamine, ustavuse kinnitamine ja ka kadedus. Teismeliste rasedust seostatakse vaesuse, madala enesehinnangu, halva edasijõudmisega haridusteel, halbade peresuhete, sõltuvusainete kasutamise, perevägivalla, kehalise ja seksuaalse vägivalla ning hoolimatusega (3). Noorimad seksuaalvahekorra kogemusega õpilased on alla 15aastased, nende seas on pea võrdselt tüdrukuid ja poisse (vt tabel 1). Ka Eesti sünni- ja abordiregistri andmetel on noorimad rasestunutest alla 15aastased (1997. a oli 27 aborti ja 7 sünnitust kuni 14aastaste vanuserühmas) (6), kuigi tegelikult ollakse alles keskmises teismeliseeas ja ilmselgelt on saavutamata psüühiline ja sotsiaalne küpsus olla lapsevanem. Seejuures, nagu näitas see uuring, on oluline huvi seksuaalvahekorra kogemuse vastu juba VII klasside õpilaste hulgas: nii sooviks iga kolmas VII klasside poistest, kel veel polnud seksuaalelu kogemust, seda omada; XII klasside poistest aga juba 80%. Tütarlaste huvi oli väiksem: VII klassis sooviks seksuaalvahekorra kogemust iga seitsmes ning XII klassides iga kolmas neist, kel seda veel pole. 71

12 Joonis 1a. Tartu linna gümnaasiumide seksuaalselt aktiivsete õpilaste protsentuaalne jaotus. Joonis 1b. Nelja ja enama seksuaalpartneriga õpilaste protsent Tartu linna gümnaasiumide IX XII klasside seksuaalselt aktiivsete õpilaste hulgas. Joonis 2a. Tartu maakonna gümnaasiumide VII, IX ja XII klasside seksuaalselt aktiivsete õpilaste protsentuaalne jaotus. Joonis 2b. Nelja ja enama seksuaalpartneriga õpilaste protsent Tartu maakonna gümnaasiumide VII, IX ja XII klasside seksuaalselt aktiivsete õpilaste hulgas aastaste seksuaalkogemustega õpilaste seas oli rohkem kutsekooliõpilasi. See peegeldab ilmselt nende teismeliste valikut haridusteel, viidates sellele, et varem seksuaalelu alustanud õpilased jätkavad oma õpinguid harvem gümnaasiumis. Kokkuvõte Uuringus ilmnes poiste ja tütarlaste erinev seksuaalkäitumine. Arvestades seksuaalvahekorra kogemust ja partnerite arvu, on poisid seksuaalselt aktiivsemad kui tütarlapsed, seda just gümnaasiumi lõpuklassides. Ka vahetavad nad tütarlastest oluliselt sagedamini partnereid. Teadmiste andmine noortele riskivaba seksuaalkäitumise kohta peaks olema oluline juba alates seitsmendast klassist ja gümnaasiumiklassides peaks andma olulises osas sellist teavet, mis kujundaks just poiste käitumist. Samas tuleb arvestada, et seksuaalvahekorra kogemus puudub kolmveerandil gümnasistidest ning enam kui pooltel abiturientidest. 72

13 Kirjandus 1. Grünberg H, Thetloff M. Pubertal stages of Estonian children. Papers on Anthropology, 1997(VII): Järvelaid M, Loolaid V, Kaarma H, Thetloff M, Loolaid K. The sexual maturation and anthropometric characteristics of 15- to 18-years-old schoolgirls. Papers on Anthropology.1997;(VII): Neinstein ls, Anderson MM. Adolescent sexuality. In: Neinstein LS. Adolescent health care: a practical guide. William&Wilkins: Paldrock A. Noorsoo suguelust. Eesti Päevaleht Goodson P, Evans A, Edmundson E. Female adolescents and onset of sexual intercourse: a theorybased review of research from 1984 to J Adolesc Health 1997;21: Eesti Meditsiiniline Sünniregister Eesti Abordiregister Tallinn; Summary Sexual behaviour of schoolchildren This study examined the prevalence of experience in sexual intercourse and sexual behaviours among schoolchildren. Sexually active schoolchildren, specially with multiple partners, are at increased risk to damage own health if there is a low knowledge and use of effective contraception and to be infected by sexually transmitted disease. However, half of schoolchildren do not initiate sexual intercourse during their secondary school period. Mari.jarvelaid@kliinikum.ee 73

14 C-viirushepatiit Eesti Arst 2002; 81 (2): Kuulo Kutsar Tervisekaitseinspektsioon C-hepatiidi viirus, levik, diagnostika, ravi Pärast seda kui aastal avastati C-hepatiidi viirus, selgus ka müstilise mitte-a-, mitte-b-hepatiidi olemus. C- viirushepatiiti esineb kõikjal maailmas ning koos B- viirushepatiidiga on see tõsine tervishoiuprobleem, sest krooniliseks muutununa loob ta eelduse maksatsirroosi ja selle foonil hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkeks. C-hepatiidi viirus. C-hepatiidi viirus (HCV) kuulub flaviviiruste perekonda koos dengue ja kollapalaviku ning veiste viirusdiarröa ja sigade punataudi viirustega. Viiruse uurimine on raskendatud, sest selleks puuduvad sobivad koekultuurid ning katsed on kallid, sest neid tuleb teha ðimpansite ja tamariinidega (liik küünisahve). Viiruse üheahelaline RNA-genoom koosneb umbes nukleotiidist, mis kodeerib viirusvalgud. Viiruse struktuurvalgud koosnevad südamikproteiinist ja seda katvatest E1 ning E2 ümbrik- ehk katteproteiinidest, mis paiknevad viiruse pinnal ning sisaldavad tähtsaid neutraliseerivaid epitoope, mis asuvad suure muutlikkusega E2/NS1 piirkonnas. Sellel põhineb viiruse kiire muteerumine immuunmõju toimel. Muteerumine päästab viiruse neutralisatsiooni hävitavast toimest ning tagab viiruse säilimise. Mittestruktuurvalgud (proteaas, helikaas ja RNAst sõltuv polümeraas) osalevad viiruse paljunemisel. Viiruse nukleotiidijärjestus võib suuresti varieeruda ning selle järgi on viirusel vähemalt kuus genotüüpi ja lisaks veel alltüüpe. Enamik haigeid nakatub ainult ühe genotüübiga. Genotüüpide leviku jälgimine annab väärtuslikku lähtematerjali epidemioloogiliseks analüüsiks. On selgunud mõnede genotüüpide domineeriv levik maailma teatud piirkondades: genotüüp 1a USAs ja arenenud lääneriikides; 1b USAs, Jaapanis ja Euroopas; 2 arenenud riikides, kuid väiksema sagedusega; 3 veeni süstivate narkomaanide seas kõikjal; 4 Lähis-Idas ja Põhja- Aafrikas; 5 Lõuna-Aafrikas; 6 Aasias. Oluline on välja selgitada ka erinevate genotüüpide kliiniline tähtsus. Juba praegu on teada, et näiteks genotüübid 1a, 1b ja 4 alluvad halvemini interferoonravile, genotüüpi 1b aga peetakse tõenäoliseks maksatsirroosi ja hepatotsellulaarse kartsinoomi tekitajaks. C-hepatiidi viiruse levik. C-hepatiidi viirus on tüüpiline verega leviv viirus, tema levik muude koevedelikega pole täpsemalt tõestatud. Viirus levib 1) vere, kudede ja elundite ülekannetega. Enamikus maailma maades uuritakse doonoriverd HCVantikehade suhtes. Arenenud lääneriikides on HCVantikehi 1 2%-l inimestest, USAs veredoonoritel 0,5%-l ja teistel 1,8%-l; Egiptuses koguni 15%-l. Eestis oli aastal veredoonoritest HCV kandjaid 0,27%. USA uurijad arvavad, et doonoriverega võib HCV levida vahekorras 1 juht vereülekande kohta (1, 2); 2) ühiste nõelte ja süstaldega veeni süstivate narkomaanide seas. USA uurijad väidavad, et HCVsse nakatub 6 12 kuu jooksul kuni 80% narkomaanide perekonnast (3); 3) nakatunud emalt vastsündinule keskmiselt 5%-lise sagedusega; 4) sugulisel teel. HCV levik sugulisel teel vajab täiendavat kinnitust, kuid juba praegu on teada, et paljude seksuaalpartneritega inimesed moodustavad HCV-nakkuse riskirühma (4); 5) iatrogeensel teel, nt tervishoiuasutustes instrumentidega, dialüüsiaparatuuriga, süstaldega, aga ka tätoveerimisel, nõelraviga, kõrvanibude augustamisel. Tõenäoliselt on HCV-kandluse suure esinemissageduse põhjuseks Egiptuses kontamineeritud nõelte ja süstalde kasutamine antimoni süstimiseks shistosomiaasi ravimisel (5); 6) viiruskandjalt arstilt või õelt, kes moodustavad HCV-nakkuse riskirühma, nende nakatumise tõenäosus näiteks juhusliku nõelatorke järel on 5 10%. 74

15 Tabel 1. C-viirushepatiidi labordiagnostika Haigusseisund ELISA RIBA PCR ALT Krooniline HCV-nakkus posit posit posit suurenenud HCV-kandlus posit posit posit norm Avastatud HCV-nakkus posit posit negat norm Valepositiivne anti-hcv posit negat negat norm Nakkuse krooniline kulg. Üks põhjusi, miks C- viirushepatiit jääb õigel ajal avastamata, on paljudel juhtudel selle nakkuse kulgemine kliiniliselt varjatud vormis: äge nakkus võib kulgeda oluliste haigusnähtudeta ning ainult vähestel haigetel tekib kollasus, mistõttu 85%-l haigetest muutub nakkuslik protsess krooniliseks. See avaldub mittespetsiifiliste haigusnähtudega, kuid iseloomulik on maksaväliste haigusprotsesside krüoglobulineemia, glomerulonefriidi, naha hilisporfüüria, sekundaarse Sjögreni sündroomi, Moorheni silmasarvkesta haavandi ning hüper- või hüpotüreoidismi kujunemine. Maksaväliste tüsistuste tekkepõhjused ei ole selged. Umbes 20%-l kroonilise C-viirushepatiidiga haigetest kujuneb aasta jooksul maksatsirroos, sagedamini meestel, pärast 50. eluaastat nakatunutel ning alkoholi liigtarvitajatel. 1 4%-l haigetest võib aastate pärast tekkida hepatotsellulaarne kartsinoom (6). C-viirushepatiidi diagnostika. C-viirushepatiidi diagnoosimiseks on vajalik laboratoorse uuringuga tõestada, et vereseerumis esineb HCVantikehi. Enam kasutatavad diagnostilised testsüsteemid on ELISA ehk ensüümsõltuv immuuntest, RIBA ehk rekombinantimmuunblottest, PCR ehk polümeraasahelareaktsioon (HCV RNA määramiseks) ja ALT ehk alaniin-aminotransferaasitest. Nende testide diagnostiline tõlgendus on toodud tabelis 1 (7). Kroonilise C-viirushepatiidi ravi. Aastaid on kroonilist C-viirushepatiiti ravitud alfa-interferooniga. USA Rahvuslik Terviseinstituut soovitab alfainterferooniga ravida kroonilise HCV-nakkusega haigeid, kellel on vereseerumi aminotrasnsferaasikontsentratsioon püsivalt kõrge ja on olemas haigusprotsessi tsirroosi suunas arenemise histoloogiline kinnitus. Alfa-interferooniga ei soovitata ravida seerumi normaalse aminotransferaasiaktiivsusega ning dekompenseeritud tsirroosiga haigeid. Suhtelisteks vastunäidustusteks peetakse leukopeeniat või trombotsütopeeniat, ravimata hüpertüreoidismi ja väljendunud depressiooni esinemist ning neerutransplantaadi ja autoimmuunhaigustega patsiente. Teistest preparaatidest on kasutatud N- atsetüültsüsteiini ja ursodeoksühoolhapet (8). Viimastel aastatel on kasutusele võetud ribaviriin, ka koos alfainterferooniga. Ribaviriin on laia viirusevastase toimega nukleosiidi analoog, mille toimel vereseerumi aminotransferaasiaktiivsus normaliseerub ning maksa histoloogilised muutused taanduvad. Viimased ei ole aga seotud seerumi HCV-RNA taseme muutusega, mistõttu näib, et see toime ei põhine preparaadi viirusevastasel toimel. Häid tulemusi on saadud ribaviriini ja alfa-interferooni kombineeritud kasutamisel, positiivne efekt põhineb ilmselt ribaviriini potentseerivas toimes alfainterferoonile tsütokiinide mõjutamise kaudu (9). Arenenud riikides on kroonilise C-viirushepatiidi foonil tekkinud maksapatoloogia kujunenud põhiliseks maksasiirdamise näidustuseks täiskasvanutel; patsientide elulemus ühe aasta jooksul on 85 90%, viie kuni kümne aasta prognoos ei ole nii hea maksakahjustuse taastekkimise ohu tõttu. HCV-vastase ravi tulevik on seotud viirusproteaasi, helikaasi ja RNAst sõltuva polümeraasi uute inhibiitorite väljatöötamisega. 75

16 Kirjandus 1. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C in the West. Semin Liver Dis 1995;15: Schreiber GB, Busch MP, Kleinman SH, Korelitz JJ. The risk of transfusion-transmitted viral infections. N Engl J Med 1996;334: Conry-Cantilena C, Van Raden M, Gibble J, et al. Routes of infection, viremia and liver disease in asymptomatic individuals with hepatitis C virus infection. N Engl J Med 1996;334: Alter MJ, Hadler SC, Judson FN, et al. Risk factors for acute non-a, non-b hepatitis in the United States and association with hepatitis C virus infection. JAMA 1990;264: Arthur RR, Hassan NF, Abdallah MY, et al. Hepatitis C antibody prevalence in blood donors in different governates in Egypt. Trans R Soc Trop Med Hyg 1997;91: Di Bisceglie AM. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997;26:34S 38S. 7. Di Bisceglie AM. Hepatitis C. Lancet 1998;351: Yano M, Kumada H, Kage M, et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology 1996;23: Reichard O, Norkrans G, Fryden A, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon a 2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998;351:83 7. Summary Virus hepatitis C Virus hepatitis C occurs worldwide. The risk factors for hepatitis C infection are blood transfusion, injectiondrug abuse, transmission from mother to infant, highrisk sexual lifestyle, iatrogenical spread and transplantation of infected organs. HCV nucleotid sequence varies, forming six genotypes which have epidemiological importance. HCV infection is clinically silent, may often become chronic and develop cirrhosis within decades. Chronic hepatitis C is treated with alpha interferon; ribavirin, n-acetylcysteine, ursodeoxycholic acid and iron-reduction therapy are used alternatively. Specific hepatitis C therapy depends on the development of new agents: viral protease, helicase and RNA-dependent RNA polymerase. kuulo@tki.estnet.ee 76

17 Eesti Arst 2002; 81 (2): Pärilik lüsosomaalne ladestumishaigus Fabry tõbi Katrin Õunap 1, Ene Anijalg 2, Olev Pikk 3, Terje Kukk 4 TÜ Kliinikumi 1 ühendlabori meditsiinigeneetika keskus, 2 sisekliinik, 3 OÜ Dr. Pikk Perearstikeskus, 4 nahahaiguste kliinik Fabry tõbi, angiokeratoom, ainevahetushaigus, lüsosoom Fabry tõbi on pärilik ainevahetushaigus, mille korral on tegemist ühe lüsosomaalse ensüümi α-galaktosidaasi puudulikkusega inimese organismis. Fabry tõbi on üks teadaolevast 40 lüsosomaalsest ladestumishaigusest. Selle haiguse algusaeg, haaratud organsüsteemide hulk ja haiguse raskusaste varieeruvad väga laias ulatuses ning sõltuvad peamiselt molekulaarse alusdefekti raskusastmest. Siiski on Fabry tõbi kõikidel haigetel progresseeruva kuluga. Erinevalt teistest lüsosomaalsetest ladestumishaigustest ei esine Fabry tõve korral vaimse arengu mahajäämust ega ka iseloomulikke väliseid ladestumissümptomeid nagu siseorganite suurenemine ja näojoonte jämenemine (1). Artikli eesmärgiks on kirjeldada esimest korda Eestis Fabry tõvega patsiente ja tutvustada seda suhteliselt harva esinevat lüsosomaalset ladestumishaigust laiemale arstkonnale. Ajalugu Fabry tõve nahaleidu angiokeratoma corporis diffusum kirjeldasid esimest korda aastal ühel ajal kaks dermatoloogi: W. Anderson Inglismaal ja J. Fabry Saksamaal. Pool sajandit hiljem, aastal leidsid Pompen ja kaasautorid esmakordselt Fabry tõvega haigete rakkudes ebanormaalsed vakuoolid, mistõttu oletati, et tegemist võiks olla talletushaigusega. 60. aastatel avastati, et talletuvateks aineteks on glükosfingolipiidid ja seda põhjustab ühe lüsosomaalse ensüümi α-galaktosidaasi (α-gal) puudulik aktiivsus (1). 80. aastate teisel poolel avastati ka α-gal sünteesi kodeeriva geeni järjestus, mis andis võimaluse DNA-diagnostikaks (2). Pärilikkus Fabry tõbi pärandub edasi X-liitelisel retsessiivsel teel, seega avaldub haiguse klassikaline kliiniline pilt reeglina ainult hemisügootsetel meestel. Heterosügootsed naised on haiguse edasikandjad ja kliiniliselt on nad reeglina asümptoomsed. Haigestumus on üks haigusjuht mehe kohta (1). Mõnede autorite arvates on selle haiguse hilisema algusega isoleeritud kardiaalne vorm suure tõenäosusega sagedasem, kahjuks jääb see aga tihti diagnoosimata (3). Seega võiks Eestis olla meest Fabry tõvega. Alfa-galaktosidaasi sünteesi kodeeriv geen asub X-kromosoomi pikas õlas regioonis q21.33 q22 (2). Praegu on kogu maailmas teada juba üle 160 erineva mutatsiooni α-gal geenis ja seetõttu ongi Fabry tõbi oma kliinilise kulu poolest väga heterogeenne (4). Patogenees Raku lüsosoomides on suurel hulgal lagundavaid ensüüme, mis kataboliseerivad rakus enam mittevajalikke valke, nukleiinhappeid ja süsivesikuid. Iga konkreetne lüsosomaalne ensüüm osaleb mingis kindlas ainevahetuseahelas, mille käigus lagundatakse suured makromolekulid väikesteks komponentideks, mis lõpuks elimineeritakse rakust. Seega põhjustab mingi konkreetse lüsosomaalse ensüümi puudumine kindla ainevahetuseahela katkemise ja selle tagajärjel kuhjuvad teatud vaheained rakku. Fabry tõve korral on tegemist α-gal puudulikkusega, mille tagajärjel on lüsosoomides häiritud glükosfingolipiidide (enamikus glo botriaosüültseramiidide) lagundamine. Selle 77

18 Foto 1. Angiokeratomatoosne lööve nabapiirkonnas (kirjeldus tekstis). tagajärjel hakkavad nad kuhjuma kogu organismis, peamiselt aga veresoonte endoteeli, periteliaal- ja silelihaskihi rakkude lüsosoomidesse. Veresooneseina-sisene glükosfingolipiidide progresseeruv ladestus põhjustab omakorda veresoonevalendiku kitsenemist ja/või laienemist ning seejärel kudede isheemiat ja infarkti (1). Kliiniline pilt Fabry tõve algusaeg, esmased kliinilised sümptomid ja kliiniline kulg on väga varieeruvad. Klassikaline Fabry tõbi algab tavaliselt lapseeas. Kuna see haigus haarab mitmeid erinevaid organsüsteeme, siis sageli tegelevad nende patsientidega väga erinevate erialade spetsialistid, nagu pediaatrid, dermatoloogid, nefroloogid, kardioloogid, perearstid. Patsientide diagnoos jääb aga sageli kuni täiskasvanueani ebaselgeks, sest Fabry tõve algsümptomid on sedavõrd ebaspetsiifilised ja selle harva esineva haiguse peale lihtsalt ei tulda (5). Fabry tõbe diagnoositakse keskmiselt alles 29aastaselt (6). Kliinilise raskusastme järgi jagatakse patsiendid kolme rühma: klassikaline vorm, Fabry tõbi heterosügootsetel naistel, atüüpiline hilise algusega kardiaalne vorm. 1. Klassikaline Fabry tõbi. Ligikaudu 90%-l haigetest poistest algab haigus ägedate valuhoogudega jäsemetes. Selliseid põletava iseloomuga valuhoogusid kutsutakse ka Fabry kriisideks, sageli vallandab kriisi viirusinfektsioon, füüsiline koormus, stress või ilmastikumuutus. Kuna nende valuhoogudega kaasnevad tihti ka palavik ja settereaktsiooni kiirenemine, siis peetakse sageli neid kriise ekslikult reumaatiliseks. Vanuse kasvades võib kriiside esinemine sageneda või kaduda sootuks (1). Fabry tõvele kõige iseloomulikumaks kliiniliseks sümptomiks on naha ja limaskestade veresoonte kahjustuse tagajärjel tekkinud angiokeratomatoosne lööve (peenikesed veresoonte laiendid ja 2 3 mm läbimõõduga nahapinnast kõrgemad lillakasmustad paapulid). Selline lööve hakkab kõigepealt tekkima riietega kaetud piirkondadesse kõhule, nabapiirkonda, tuharatele ja reitele ning jääb alguses sageli märkamata (vt foto 1). Haigusega kaasneva vähese higistamise (hüpovõi anhidroos) tekkepõhjuseks arvatakse olevat kas perifeersete närvide kahjustus (1) või lipiidide talletumine higinäärmeid ümbritsevatesse väikestesse veresoontesse (7). Vähese higistamise 78

19 tõttu taluvad patsiendid füüsilist koormust ning suuri temperatuurikõikumisi (kuum ja külm ilm) halvasti. Ligikaudu 50%-l haigetest meestest on vähenenud ka pisarate ja sülje eritus (8). Fabry tõve patognoomiliseks sümptomiks on silmas esinevad sarvkesta ja/või läätse hägusused. Kornea hägusused on nähtavad ainult spetsiifilise pilulambiga uurimisel ning võivad olla nii difuussed, kodarjad või teokarbikujulised. Lisaks sellele on kirjeldatud ka kahte tüüpi läätsehägususi: kas harvem esinevad kreemikad eesmise kapsli alused hägusused (sageli propellerikujulised) või valkjad, granulaarsed läätse tagaosa talletused (tuntakse Fabry katarakti nime all, esineb 37% juhtudest) (9). Vanusega lisandub seedetrakti ja neerude kahjustus. Fabry tõvega meestel võib esineda perioodilist iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust või kõhukinnisust ning defekatsioonijärgset veritsust ja valu. Selle tagajärjel patsiendid sageli kõhnuvad. Seedetrakti sümptomid arvatakse esinevat 62%-l haigetest meestest, olles peamiselt põhjustatud glükosfingolipiidide ladestumisest mesenteriaalsetesse veresoontesse ja närviganglionidesse (10). Neerude kahjustuse tunnusena tekib esmalt proteinuuria, millele sageli lisandub isostenuuria ja tubulaarse funktsiooni häire. Lõpuks kujuneb välja raske neerupuudulikkus, mis põhjustab vererõhu tõusu ja ureemiat ning on sageli enneaegse surma põhjuseks (30 50aastaselt). Uriinianalüüsis leitakse patoloogilisi nihkeid juba koolieas (proteinuuria, hematuuria ja/või lipiiduuria). Lipiidosakeste esinemist uriinis uuritakse polarisatsioonimikroskoopia abil, kus on näha spetsiifilised valgust kaksikmurdvad lipiidikogumikud ehk nn Malta ristid (1). Südamekahjustuse ulatus varieerub erinevatel haigetel suuresti. Kõige tüüpilisemateks muutusteks on vasaku vatsakese hüpertroofia, südameklappide kahjustus (just mitraalpuudulikkus), südameveresoonte kahjustus ja juhtehäired. Selle tagajärjel kujuneb enamikul Fabry tõvega meestel aja jooksul välja südamepuudulikkus, rütmihäired ja/või tekib müokardiinfarkt (1). Haiguse hilisemas staadiumis võivad tekkida ka ajuveresoonte kahjustuse tagajärjel mitmesugused komplikatsioonid nagu ajurabandus, veresoonte tromboos, transitoorsed isheemilised atakid, hemiparees, vertiigo, kahelinägemine, düsartria, nüstagmid, peavalu, hemiataksia, dementsus ja ataktiline kõnnak (1, 11). Ligikaudu 24%-l Fabry tõvega patsientidest esineb isheemilist insulti, samuti on patsientidel suurenenud risk hemorraagilise insuldi tekkeks neerude kahjustuse tagajärjel tekkinud kõrge vererõhu tõttu (12). Kõikidel Fabry tõvega patsientidel on 54. eluaastaks välja kujunenud ajuveresoonte kahjustus (keskmiselt 43. eluaastaks) (13). Üsna tihti esineb Fabry tõvega patsientidel ka korduvaid bronhiite, düspnoed ja hingamishäireid. Kuigi hingamisteede obstruktsioon ei ole just Fabry tõve peamiseks kliiniliseks tunnuseks, esineb seda siiski 36%-l patsientidest (1, 14). 2. Fabry tõbi heterosügootsetel naistel. Enamikul heterosügootsetel naistel on normaalne eluiga, vanemas eas võivad kaasneda vähesed või mõõdukad probleemid neerude ja/või südamega. Samuti võib mõnedel heterosügootsetel naistel esineda lapseeas kergeid Fabry tõve kriise. Siiski, ühe X-kromosoomi inaktivatsiooni tõttu võib funktsionaalselt aktiivse α-gal geeni ekspressioon olla blokeeritud kas kogu organismis või mingis kehapiirkonnas, mille tagajärjel võib heterosügootsetel naistel kujuneda välja klassikaline Fabry tõbi. Seetõttu on ka heterosügootsete naiste regulaarne jälgimine väga oluline, kuigi nad võivad olla esmapilgul terved. Kõige sagedamini esineb heterosügootsetel naistel kornea düstroofiat (70 90% juhtudest). Harvem esineb angiokeratomatoosset löövet (30%) ja jäsemete paresteesiaid (10%) (1). 3. Atüüpiline hilise algusega kardiaalne vorm. Selle alavormi korral esineb haigetel meestel kardiomegaalia või kardiomüopaatia, kuid praktiliselt puuduvad Fabry tõvele iseloomulikud sümptomid nagu angiokeratomatoosne lööve, 79

20 kornea hägusused ja akroparesteesiad (1). Nakao ja kaasautorid leidsid 3%-l isoleeritud vasaku vatsakese hüpertroofiaga meestest madala α-gal aktiivsuse vereseerumis. Seega võib atüüpiline Fabry tõve variant olla palju sagedasem, kui varem arvati, ning ebaselge etioloogiaga isoleeritud vasaku vatsakese hüpertroofiaga meestel tuleks diferentsiaaldiagnostiliselt mõelda ka Fabry tõvele (3). Diagnostika Fabry tõve diagnoosi kinnitab α-gal puudulik aktiivsus leukotsüütides, plasmas või naha fibroblastide kultuuris. Samuti on võimalik uurida α-gal geeni mutatsioone. Sünnieelne diagnostika on võimalik eelneva kromosoomianalüüsi (46, XY) ja seejärel α-gal aktiivsuse määramise teel koorionibiopsia materjalist või amnionirakkude kultuurist (1). Ravi Kuni praeguse ajani puudus Fabry tõvel spetsiifiline ravi. Senini on peamiselt kasutatud sümptomaatilist ravi. Piinavate valuhoogude ja püsiva düskomforditunde vähendamiseks on osutunud sobivaimaks karbamasepiini või difenüülhüdantoiini kasutamine (1). Valuhoogude ärahoidmiseks on oluline vältida nende teket stimuleerivaid tegureid nagu stress, liigne kuumus, päikesepõletus, suured temperatuurikõikumised või füüsiline koormus. Oluline on sageli ja palju juua, iseäranis enne füüsilist koormust ja kliimamuutusi. Samuti soovitatakse angiokeratomatoosse lööbe eemaldamiseks laserravi, gastrointestinaalsete sümptomite leevendamiseks vähese rasvasisaldusega dieeti ja pankrealipaasi või metoklopramiidi manustamist, ajuverevarustuse häirete profülaktikaks antikoaguleerivat ravi ning neerufunktsiooni parandamiseks vähese soolasisaldusega ja valguvaest dieeti. Juba püsiva neerupuudulikkuse korral pikendab patsientide eluiga dialüüs ja/või neerude transplantatsioon (1). Tulevikus on siiski kogu lootus ensüümasendusravil. Prekliinilised uuringud Fabry tõvega hiirtel näitasid, et inimese rekombinantne α-gal oli stabiilne ka in vivo tingimustes ning ensüümasendusravi tagajärjel tekkinud α-gal kontsentratsiooni kasv seerumis ja kudedes oli piisav (15). Tänu sellele on viimastel aastatel nii Euroopas kui ka Ameerika Ühendriikides edukalt tehtud ensüümasendusravi kliinilisi katseid. Selle tulemusena registreeris 3. augustil aastal Euroopa Liit esimese Fabry tõve etioloogiliseks raviks mõeldud preparaadi Fabrazyme i (agalsidase beta). I haigusjuht 26aastane meespatsient A. P. viibis ravil TÜ Kliinikumi sisekliiniku sisehaiguste osakonnas (haiguslugu nr 21392). Kaebusteks olid kogu kehas, eriti aga jäsemetes esinevad põletava iseloomuga valud, värisemine, jõuetus, subfebriliteet ja oksendamine. Patsiendi tervise oluline halvenemine oli alanud juba 3 4 kuud varem ning haige seostas seda füüsilise tööga. Valude tõttu kasutas ta kodus suures koguses erinevaid valuvaigisteid, mis leevendust ei toonud. Perearsti alustatud ravi difenüülhüdantoiiniga oli kestnud lühikest aega ja katkenud oksendamise tõttu. Haiguse anamnees. Patsient oli lapseeas põdenud sageli palavikuga kulgenud hingamisteede haigusi, kopsupõletikke, angiine, tihti oli kõhuvalu aasta vanuses hakkasid füüsilise pingutuse järel ilmnema tugevad valud jäsemetes, millega enamasti kaasnes kõrge palavik. Paar aastat hiljem tekkis nimme- ja tuharapiirkonna nahale nahapinnast veidi kõrgem, punakaslilla, peenpapuloosne lööve, mis aegamööda laienes. Lööve oli täiesti sarnane vanemal vennal esineva lööbega. 15 a vanuses põdes patsient väga raskelt tuulerõugeid, pärast seda oli ta kroonilise valu, treemori ja lihasnõrkuse tõttu 2 aastat voodihaige ja aastal diagnoositi patsiendil maakonnahaiglas reumat, mistõttu ta sai antireumaatilist ravi, s.h ka prednisolooni, mis aga haiguse kulgu ei mõjutanud. Nahalööbe põhjuseks peeti vaskuliiti. 80

21 Joonis 1. Sugupuu (haigusjuhud 1 ja 2 on märgistatud nooltega) a oli patsient koos oma vanema vennaga, kellel esines analoogne haiguspilt, uuringutel TÜ Kliinikumi sisekliinikus. Esmakordselt tekkis hüpotees pärilikust haigusest, mistõttu mõlemad noormehed suunati geneetiku juurde konsultatsioonile. Sinna pöördus ainult noorem vendadest. Kliinilise pildi alusel kahtlustas geneetik pärilikku lüsosomaalset talletushaigust ehk Fabry tõbe. Diagnoos leidis kinnitust ensüümanalüüsil (Rotterdami Erasmuse Ülikool, ): naha fibroblastides on α-galaktosidaasi aktiivsus oluliselt vähenenud 1,1 nmol/h/mg (norm nmol/h/mg). Perekonna anamnees. Patsient on neljas laps perekonnas (vt jn 1, III-4). Kaks vanemat poolõde on terved. Patsiendi vanemal vennal (III-3) ja ema õe kahel pojal (III-9, III-10) esinevad patsiendiga sarnased kaebused. Patsiendi ema kaks venda (II- 4, II-5) on surnud noorelt, nende täpne surmapõhjus on meile kahjuks teadmata, kuid võib oletada, et ka neil esines Fabry tõbi. Objektiivne leid. Kasv normaalne, kehaehitus asteeniline: pikkus 182 cm (50 protsentiili), kaal 62 kg (10 protsentiili). Vaimne areng on normaalne. Esineb tugevalt väljendunud treemor kogu kehas. Üla- ja alajäsemete lihased on atroofilised. Patsient jaksab kõndida ainult mõned sammud tugede najal. Nahal on angiokeratoosne lööve, mis on enam väljendunud puusade ja tuharate piirkonnas, kuid esineb ka ülahuulel, peopesade külgmistel osadel ja sõrmeotstel. Higieritus on normaalne. Kaelal on palpeeritavad väikesed valutud pehmed lümfisõlmed. Suu limaskest ja kurk punetavad, tonsillid on suurenenud, krüptilised. Hambad karioossed. Kopsude auskultatoorne leid on normipärane. Südamel esineb tahhükardia 100 korda minutis. Arteriaalne vererõhk on 125/ 80 mm Hg. Maks ja põrn ei ole palpeeritavad. Analüüsid ja täiendavad uuringud. Kliiniline vere- ja uriinianalüüs on normis. CRV 5 mg/l, AOS 427 IU/l, kreatiniin 87 µmol/l, ASAT U/l, ALAT U/l, bilirubiin 18 µmol/l. EKG, röntgeniülesvõte kopsudest ja kõhuorganite sonograafia on normi piires. Röntgeniülesvõte labakätest: mõlemal pool esineb lõppfalangide osteoporoos; osteoporootilisi koldeid on paraartikulaarselt distaalsetes ja proksimaalsetes interfalangeaal-, metakarpofalangeaal- ning randmeliigestes (selliseid muutusi kirjeldatakse ka Fabry tõve korral). Kompuutertomograafia peaajust: leid normipärane. Silmaarsti konsultatsioon: läätses hägususi ei sedasta, esineb müoopia. Kurgu-nina-kõrvaarsti konsultatsioon: krooniline tonsilliit. 81

22 Naha ja nahaaluskoe histoloogiline uuring (nr 3498/9; ): materjali katab mitmekihiline sarvestunud lameepiteel. Esineb sarvkihi irdumine ja mõõdukas ebakorrapärane akantoos. Epidermise granulooskiht on varieeruva paksusega 0 3realine, puududes papillaarse naha laia valendikuga hüpereemiliste õhukeseseinaliste veresoonte kohal; nendes veresoontes leidub vähest premuraalset fibrinoidi ja esineb vähene endoteelirakkude pundumine. Naha pindmises osas leidub vähest perivaskulaarset lümfoleukotsütaarset infiltraati. Naha keskosas ja subkutaanse rasvkoe piirialale jäävad higinäärmed on eriliste muutusteta, küll aga esineb mõnede veresoonte endoteelirakkude pundumine ja vähene premuraalne fibrinoidne ladestus mõnedes higinäärmete juures olevates veresoontes. Histoloogilise leiu alusel võib tegemist olla vaskulopaatiaga, kuid epidermise hüperplastiliste muutuste tõttu on veelgi tõenäosem angiokeratoos. Ravi. Infusioonid füsioloogilise lahusega, oksendamise pärssimiseks metoklopramiidi ja ranitidiini. Kroonilise valu vaigistamiseks difenüülhüdantoiini 100 mg 3 korda päevas ja amitriptülliini 10 mg päevas. Raviga oksendamine möödus ja valud vähenesid märgatavalt. Ravi ajal oli difenüülhüdantoiinikontsentratsioon seerumis 6,3 µmol/ml, mis on väiksem kui epilepsiaravi korral, kuid käesoleval juhul ilmselt piisav valuvaigistava efekti saavutamiseks. Tahhükardia vähendamiseks lisati raviskeemi atenolooli. Haiglaravil olles hakkas patsient sööma ja kõndima, treemor vähenes. Sama raviskeemi soovitati jätkata kodus, vajadusel suurendada difenüülhüdantoiiniannust ning jälgida ravimi kontsentratsiooni seerumis. II haigusjuht 28aastane Ü. P. (esimese patsiendi vanem vend) viibis ravil TÜ Kliinikumi sisekliiniku sisehaiguste osakonnas (haiguslugu nr 18197). Hospitaliseerimise põhjuseks oli põletava iseloomuga valu, mis oli eriti väljendunud jäsemetes, angiokeratoosne lööve ning algava neerupuudulikkuse kahtlus. Haiguse anamnees. Väikelapsena põdes patsient sageli hingamisteede nakkusi, 10 kuu vanusena tehti talle trahheostoomia kõriturse tõttu. 10. eluaastast alates tekkis kehalise kasvatuse tundides jalgades tugev valu, mille tõttu ta pidi tunnist ära tulema ja lamama. Edaspidi ilmnes valu ka igasuguse muu füüsilise koormuse järel ning jahedas ja niisketes tingimustes. Samast ajast hakkas puusade ja tuharate piirkonda tekkima lööve. Vanuses aastat põdes patsient sageli angiini ja oli mitmel korral maakonnahaiglas müokardiididiagnoosiga ravil. Sellest ajast alates on tal täheldatud mõõdukat vererõhutõusu a oli patsient uuringutel TÜ Kliinikumi sisekliiniku nefroloogiaosakonnas, sest pärast palavikuga kulgenud haigust oli tal leitud proteinuuria, mikrohematuuria ja kõrgenenud vererõhk. Patsient kaebas endiselt valu jäsemetes, sageli esinevat palavikku ja nahalöövet. Uuringutel diagnoositi kroonilist glomerulonefriiti ja kroonilist tonsilliiti. Neerubiopsial saadi bioptaat vaid neeru säsiosast, milles oli väljendunud difuusne interstitsiaalne fibroos ja tubulaarne atroofia. Päsmakeste puudumise tõttu kindlat nosoloogilist ühikut välja tuua ei saadud. Nahalöövet peeti neeruhaigusega kaasnevaks vaskuliidiks a oli patsient koos noorema vennaga uuringutel TÜ Kliinikumi sisekliiniku reumatoloogiaosakonnas, kust ta päriliku haiguse kahtlusel suunati geneetiku juurde konsultatsioonile. Perekonna anamnees. Patsiendi nooremal vennal (vt jn 1, III-4) diagnoositi aastal TÜ Kliinikumi ühendlabori meditsiinigeneetika keskuses pärilikku ainevahetushaigust ehk Fabry tõbe. Diagnoosi kinnitas ensüümanalüüs naha fibroblastide kultuurist. Arvestades selle haiguse pärilikkust ja patsiendi kliinilisi kaebusi, oli meie arvates ka sel juhul tegemist Fabry tõvega. 82

23 Objektiivne leid ja haiguse kulg. Normaalne kasv ja kehaehitus: pikkus 185 cm, kaal 75 kg. Vaimne areng on normaalne. Kätes esineb treemor. Nahal on angiokeratoosne lööve, mis on eriti väljendunud nimmepiirkonnas, tuharatel ja nabaaugus, vähem rindkerel, jäsemetel ning peopesades. Kaelal on palpeeritavad väikesed valutud lümfisõlmed. Tonsillid on krüptilised, hambad saneerimata. Arteriaalne vererõhk on 160/100 mm Hg. Kopsude ja südame auskultatsioonil ning kõhu palpatsioonil normist kõrvalekaldumisi ei täheldatud. Kehatemperatuur oli patsiendi haiglasse saabumisel normaalne, kuid 3 päeva hiljem tekkisid vappekülmaga palavikutõusud kuni 39 kraadini. Mandlitel oli punetus ja üksikud mädakorgid. Esialgne arvamus oli, et palavik on põhjustatud tonsilliidi ägenemisest, kuid antibakteriaalne ravi ei vähendanud palavikku. Palaviku ajal valud jäsemetes tugevnesid. Selgitamaks, kas on tegemist Fabry tõve ägenemise või mingi infektsiooni lisandumisega, tehti lisauuringuid, kuid muud kollet peale tonsilliidi ei leitud. Palavik püsis kraadi piires üle 3 nädala, seejärel oli temperatuur mõni päev subfebriilne, mille järel normaliseerus täiesti. Jäi mulje, et tonsilliidi ägenemine kutsus esile Fabry tõve kriisi, mis omakorda põhjustas pikaajalise febriilse seisundi. Analüüsid ja uuringud. SR mm/t, leukotsüütide arv 5,6 6,8 x 10 9 /l, (neist neutrofiile 64,6%), hemoglobiin 128 g/l, erütrotsüütide arv 4,16 x /l, trombotsüütide arv 342 x 10 9 /l. Uriin: erikaal 1,020; ph 6,5; valk 0,96 g/l negatiivne; glükoos negatiivne; üksikud erütrotsüüdid ja granulotsüüdid. Bakteriaalsed külvid kurgulimast, uriinist ja verest: aeroobseid mikroobe ei kasva. CRV mg/l, AOS 113 IU/l, kreatiniin 100 µmol/l, kreatiniini kliirens 115,0 ml/min, ASAT 17 U/l, ALAT 10 U/l. Röntgeniülesvõte rindkerest ja kõhuõõne elundite sonograafia: patoloogilise leiuta. Ehhokardiograafia: südameõõned normaalse suurusega; kerge mitraal- ja trikuspidaalprolaps regurgitatsiooniga 1+, minimaalne pulmonaal regurgitatsioon, klapid normaalsed. Radio renograafia: mõlemal pool normaalne renogramm. Kurgu-nina-kõrvaarsti konsultatsioon: krooniline tonsilliit, mis vajab operatiivset ravi. Ravi. Kasutati ampitsilliini, tsefprosiili, ibuprofeeni. Valude leevendamiseks rakendati sama ravi nagu vennal: difenüülhüdantoiini 100 mg 3 korda päevas, amitriptülliini 10 mg päevas; vererõhu langetamiseks nitrendipiini 10 mg päevas. Haiglast lahkumisel patsiendil palavikku enam ei olnud, võrreldes saabumisega olid valud mõnevõrra vähenenud, vererõhk normaliseerunud. Kokkuvõte Fabry tõbi on harva esinev pärilik lüsosomaalne ladestumishaigus, millega võib igapäevases kliinilises praktikas üsna harva kokku puutuda. Artiklis on kirjeldatud perekondlikku haigusjuhtu, kus ühes suguvõsas on vähemalt neli meest haiged. Eelnevalt on Fabry tõbe diagnoositud aastal TÜ Kliinikumi lastekliinikus ühel angio keratomatoosse lööbega 14aastasel poisslapsel, kellel nahalööve tekkis juba teisel eluaastal (vt foto 1). Arvestades Fabry tõve esinemissagedust, võiks Eestis olla ligikaudu 5 10 haigusjuhtu veel diagnoosimata. Seega tuleks aegajalt diferentsiaaldiagnostiliselt mõelda ka sellistele pärilikele haigustele nagu Fabry tõbi, iseäranis juhul kui patsiendi diagnoos on veel ebaselge või esinevad erinevate organsüsteemide ebatavalised kliinilised ilmingud (angiokeratomatoosne lööve, valukriisid, kornea hägusused, kardiomüopaatia). 83

24 Kirjandus 1. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Álfa-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Walle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw Hill, 1995; Kornreich R, Desnick RJ, Bishop DF. Nucleotide sequence of human α-galactosidase A gene. Nucleic Acids Res 1989;17: Nakao S, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Takana A, Tahara M, et al. An atypical variant of Fabry s disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1995;333(5): Krawczak M, Ball EV, Fenton I, Stenson PD, Abeysinghe S, Thomas N, et al. Human gene mutation database a biomedical information and research resource. Hum Mut 2000;15(1): Shelley ED, Shelley WB, Kurczynski TW. Painful fingers, heat intolerance, and telangiectases of the ear: easily ignored childhood signs of Fabry disease. Pediatr Dermatol 1995;12(3): Morgan SH, Crawfurd MA. Anderson-Fabry disease. BMJ 1988; 297(6653): Lao LM, Kumakiri M, Mima H, Kuwahara H, Ishida H, Ishiguro K, et al. The ultrastructural characteristics of eccrine sweat glands in a Fabry disease patient with hypohidrosis. J Dermatol Sci 1998;18(2): Cable WJL, Kolodny EH, Adams RD. Fabry disease: impaired autonomic function. Neurology 1982;32: Sher NA, Letson RD, Desnick RJ. The ocular manifestations in Fabry s disease. Arch Ophthalmol 1979;97(4): Sheth KJ, Werlin SL, Freeman ME, Hodach AE. Gastrointestinal structure and function in Fabry s disease. Am J Gastroenterol 1981;76(3): Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry s disease. Ann Neurol 1996; 40(1): Grewal RP. Stroke in Fabry s disease. J Neurol 1994;241: Crutchfield KE, Patronas NJ, Dambrosia JM, Frei KP, Banerjee TK, Barton NW, et al. Quantitative analysis of cerebral vasculopathy in patients with Fabry disease. Neurology 1998; 50: Brown LK, Miller A, Bhuptani A, Sloane MF, Zimmermann MI, Schilero G, et al. Pulmonary involvement in Fabry disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(3): Ioannou YA, Zeidner KM, Gordon RE, Desnick RJ. Fabry disease: preclinical studies demonstrate the effectiveness of α-galactosidase A replacement in enzyme-deficient mice. Am J Hum Genet 2001;68: Summary Fabry disease an inherited lysosomal storage disorder Fabry disease is a rare inherited lysosomal storage disorder caused by the deficiency of lysosomal enzyme α-galactosidase. The deficiency of this enzyme leads to accumulation of glycosphingolipids mainly in the vascular endothelium but also in the other tissues throughout the body, resulting in episodic crises of pain, acroparesthesias, angiokeratomas, and corneal and lenticular opacities. By the third to fifth decade of life, all patients with Fabry disease have developed systemic diseases of the kidney, heart and/or central nervous system. The diagnosis of Fabry disease is confirmed by low or absent α-galactosidase activity in plasma or in cultured skin fibroblasts. Fabry disease is X-linked and affects predominantly males. The α-galactosidase gene is localized in the long arm of the x chromosome (locus Xq22.1). The estimated incidence of Fabry disease is 1 per males. There is currently no diseasespecific therapy for Fabry disease, and the existing treatment is largely symptomatic. However, enzyme replacement therapy has currently reached a stage of clinical trials. This therapy has the potential to slow or stop the progressive course of Fabry disease. Here we describe two brothers with Fabry disease for the first time in Estonia. Both had typical clinical features of this disease, such as episodic crises of pain, angiokeratomas, fatigue, exercise intolerance and recurrent infections. The diagnosis was confirmed by enzymatic analysis, which showed very low α-galactosidase activity in the cultured skin fibroblasts of the younger brother. katrin.ounap@mail.ee 84

25 Eesti Arst 2002; 81 (2): Meediku ja statistiku koostöö on see vajalik? Heti Pisarev AS Resta statistikakonsultant meditsiinilised uuringud, statistika, andmeanalüüs, katsete planeerimine Tänapäeva kiiresti arenevas teadusmaailmas on üha enam ja enam oluline avastuste teaduslik tõestamine. Statistika on teadus, mis aitab tõestada või ümber lükata arstide poolt tõstatatud hüpoteese. Tõestada saab aga ainult korrektselt korraldatud uuringute tulemusi. Seetõttu on äärmiselt oluline, et arstid kaasaksid statistikaspetsialiste uurimistöösse juba uuringute planeerimisel. Planeerimisel määratakse kindlaks kogu ülejäänud tegevus: uuringu tüüp, vorm, analüüsimeetodid. Ainult õigesti planeeritud uuringutel on teaduslik väärtus. Kas peaks korraldama kliinilise katse või epidemioloogilise uuringu? Kas teha uurimiseks ankeet- või telefoniküsitlus? Milliseid küsimusi esitada? Kas kutsuda patsiendid kohale või minna ise nende juurde? Kuidas valida uuringurühm, kui suur see peaks olema? Mida saadud andmetega peale hakata? Kuidas tulemusi analüüsida ja interpreteerida? Kõigile neile küsimustele aitab leida vastuse uuringu statistiline planeerimine ja analüüs. Näide 1. Arst soovib uurida, kui suur osa Eesti rahvast on gripi vastu vaktsineeritud. Ta küsitleb 100 tuttavat ja saab teada, et neist 94 on gripivaktsiini süsti saanud. Arst teeb järelduse, et 94% Eesti inimestest on gripi vastu vaktsineeritud. Uurides ka põhjusi, miks on kuuel inimesel süst tegemata, selgus, et kaks neist olid süstimise ajal haiged, ühel on munavalguallergia, ühel on gripp juba olnud ja kaks on põhimõtteliselt vaktsineerimise vastu. Tausta uurides selgub, et arsti erialaks on infektsioonid ja ta on vaktsineerimise tuline pooldaja ning on tahes-tahtmata ka oma tuttavate hulgas vastavat selgitustööd teinud. Tulemused on selgelt ülehinnatud. Selleks, et saada tegelikkusega kooskõlas olevaid tulemusi, oleks näites 1 kirjeldatud uuringus tulnud küsitletavad inimesed valida juhuslikult. Juhuslik valim või juhuvalim on selline valim, kus igal populatsioonis oleval indiviidil on võrdne võimalus sattuda valimisse ehk ühtegi inimest ei eelistata valiku tegemisel teisele. Näide 2. Arstid olid ravitöö käigus märganud, et ravimeetodit B kasutades on patsientide suremus väiksem (suri 2 patsienti 20st ehk 10%) kui ravimeetodit A kasutades (suri 4 patsienti 20st ehk 20%). Tekkis küsimus, kas ravim B on tõepoolest parem kui ravim A. Arvutades uuringu võimsuse (tõenäosuse, et me tõestame ravimi B paremuse õigesti) nimetatud patsientide hulga pealt, saame tulemuseks, et võimsus on kõigest 14,4%. Sellise hüpoteesi (ravimi B korral on suremus väiksem kui 10%) korrektseks tõestamiseks (testi võimsus mitte alla 80%) peaks meie uuringurühmas olema vähemalt 390 patsienti mõlemas ravimigrupis 195 patsienti. Tänapäeva meditsiin areneb kiiresti. Pidevalt töötatakse välja uusi ravimeid ja ravimeetodeid, mille eesmärgiks on ravida haigusi tõhusamalt. Tiheda konkurentsi tõttu on arvestatavad vaid need tulemused, mille tõesuse kohta on esitatud veenvad teaduslikud tõestused (1). Statistika on teadus, mis aitab uuringute planeerimise ja tulemuste analüüsimise abil arstide avastusi kinnitada või ümber lükata. 85

26 Artiklit sundis mind kirjutama kogemus, mille olen saanud TÜ arstiteaduskonna inimestega koos töötades. Tihti kiputakse statistika osa alahindama, arvates, et statistika on vaid millegi ülelugemine või kokkuliitmine. On esinenud juhtumeid, et minu juurde on tulnud arst ajakirjast tagasi saadetud artikliga, kus retsensent osutab statistiliste näitajate puudumisele või uuritavate hulga vähesusele. Paraku pole puudulikult tehtud uuringu korral isegi mitte statistiku võimuses tehtud apsakaid tagantjärgi heastada. Kõige sagedasemad põhjused artiklite tagasilükkamisel on järgmised (2): - uuringu tulemus ei ole teaduslikult oluline; - uuring ei ole originaalne (keegi on teinud juba sama või sarnase uuringu); - uuring ei kontrolli autori poolt püstitatud hüpoteese; - hüpoteesi kontrollimiseks oleks pidanud hoopis teist tüüpi uuring olema; - praktilised raskused (näiteks uuritavate kaasamisel) on viinud autorid kompromissidele esialgse uuringuplaaniga võrreldes; - valimi suurus on liiga väike; - uuring on korralikult kontrollimata; - statistilised analüüsid on valed või puudulikud; - autorid on teinud andmetelt põhjendamatuid järeldusi; - autorite huvide vahel on tugev konflikt; - artikkel on kirjutatud arusaamatult. Probleem pole aktuaalne vaid Eestis (3 6). Kas meie tulemus on juhuslik või ongi meie ravi hea? Kui kuuel juhul kümnest kulges ravi hästi, siis oleme saanud alles hüpoteesi, et see ravi võib osutuda edukaks. Et tõestada ravi headust, peame me hüpoteesi tõestama. Tavaliselt järgneb hüpoteesi püstitamisele uuring. Tavapärane uuring jaguneb nelja suuremasse etappi (7): - probleemi püstitamine; - uuringu planeerimine; - andmete kogumine; - andmete analüüs ja tulemuste selgitamine. Neist kõige olulisemaks ja ka keerulisemaks pean kahte esimest punkti. Probleemi püstitamine annab uurijale kirjaliku sõnastamise abil võimaluse lõpuni selgeks mõelda, mis on uuringu eesmärgid, milleks me seda kõike tahame ette võtta. Probleemipüstitus peab olema selliselt kirjutatud, et ka asjasse pühendamatu inimene taipaks, mis on uuringu eesmärk. Ilma probleemi olemust ja põhjust selgitamata ei ole võimalik leida lahendusi. Kui probleem on selgeks mõeldud ja kirja pandud, siis on paras aeg pöörduda asjatundja poole. Planeerimine on kõige tähtsam ja mahukam etapp uuringu edukaks tegemiseks. Planeerimisel pannakse tegelik alus tervele uurimistööle ja tulemuste usaldusväärsusele. Kavandatakse uuringu vorm ja vajalikud protseduurid. Tehakse kindlaks uuritavate arv ja valimi võtmise viis. Juba uuringu planeerimisel määratakse kindlaks, kuidas ja milliste meetoditega andmeid analüüsima hakatakse. Kindlasti pannakse paika ka reeglid ootamatute olukordade lahendamiseks (nt valitud patsient keeldub uuringust). Oluline on välja töötada ka uuringu kontrollskeem algmaterjali laekumise jälgimiseks ja analüüsi käigus ilmnevate vigade parandamiseks. Uuringu planeerimise etapis on vajadusel võimalik korrigeerida ka probleemi sõnastust, hiljem see enam võimalik ei ole. Uuringu planeerimise etapp ei ole koht, kus tohiks aja- ja inimressursse kokku hoida. Statistiku peab kaasama kindlasti uuringusse juba sellest etapist alates. Paljud head ideed on jäänud halva planeerimise pärast lõpetamata! Näide 3. Ühe väga mahuka epidemioloogilise uuringu planeerimise käigus tehtud tööd: - eesmärgi sõnastamine; - uuringutüübi kindlaksmääramine: ankeetküsitlus ja arstlik läbivaatus erialaspetsialisti poolt; - uuringu kontrollsüsteemi väljatöötamine (andmete laekumiste kontroll); - andmeanalüüsimeetodite määramine; - ankeedi ettevalmistamine; 86

27 - valimi suuruse ja valimi võtmise eeskirjade läbimõtlemine; - uuritavate ja abipersonali motivatsioonisüsteemi väljatöötamine; - eesmärgi korrigeerimine; - kõigi eelloetletud punktide uuesti läbitöötamine. Uuringu töörühma on kaasatud kolm statistikaspetsialisti ja kaks arsti ning mõlema poole tööd koordineerivad assistendid. Planeerimine on lõpetatud ja uuring jõuab varsti andmete kogumise faasi. Andmete kogumine võib olenevalt uuringust osutuda väga töömahukaks, kuid korraliku planeerimise korral on see protsess enamasti sujuv. Andmete analüüs ja tulemuste selgitamine. Andmekogumise ja analüüsietapi vahele jääb ka veel andmete sisestamine. Andmete analüüsil parandatakse andmete sisestamisel tekkinud vead. Uuritakse seoseid andmestikus planeerimise etapil kindlaks tehtud analüüsimeetoditega. Oluline on ka selgitada statistika eest vastutavale uurijale tulemusi. Kindlasti peab arst esitama omapoolseid küsimusi, et kõik arusaamatused kõrvaldada. Kirjeldatud tegevuskava tundub keeruline, kuid arstid ei peagi selle kõigega ise hakkama saama. On olemas spetsiaalse haridusega inimesed, keda kutsutakse statistikuteks. Otsige nad üles ning nõudke abi. Tehke seda kindlasti enne, kui uuringu tegelikult veerema lükkate. Kokkuvõte olulisemast - Probleem tuleb korralikult sõnastada. - Planeerima peab põhimõttel: üheksa korda mõõda, üks kord lõika. - Kasutada spetsialisti abi. Tänuavaldus Artikli koostamisel olid abiks Chris Pruunsild, Inga Vainumäe ja Külli Mitt TÜ lastekliinikust ning Krista Fischer TÜ tervishoiu instituudist. Autori südamlik tänu neile. Kirjandus 1. Altman DG. Statistics in medical journals: some recent trends. Stat Med 2000;19: Greenhalgh T. How to read a paper: getting your bearings (deciding what the paper is about). BMJ 1997;315: Altman DG. The scandal of poor medical research. BMJ 1994;308: Black N. Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care. BMJ 1996;312: Parker RA. Estimating the value of an internal biostatistical consulting service. Stat Med 2000;19: Smith GD. Increasing the accessibility of data. MBJ 1994;308: Pocock SJ. Clinical trials. John Wiley and sons Summary Co-operation between physician and statistician is it necessary? As the development of medicine is extremely fast, it is crucial to confirm all new findings scientific ally. To verify medical hypotheses, tools of mathematical statistics are needed. However, statisticians can contribute to the success of investigations, and for obtaining adequate results, it is important to plan research in a correct way. Therefore it is necessary to involve (bio)statisticians already at the initial stage, making right decisions about the type and scope of research, the sampling scheme and the methods of analysis. Only properly designed studies can achieve their objectives. heti.pisarev@resta.ee 87

28 Metabotroopsed nukleotiidi retseptorid perifeerses veres ja vereloomes Eesti Arst 2002; 81 (2): Katrin Sak, Hele Everaus Tartu Ülikooli hematoloogia-onkoloogia kliinik P2Y-tüüpi nukleotiidi retseptorid, perifeersed vererakud, vereloome Nukleotiidi retseptoreid ehk P2 retseptoreid mainis esimest korda professor Burnstock aastal (1). Siiski kulus veel 15 aastat, enne kui tõestati nende retseptorite olemasolu molekulaarsel tasandil ning tehti kindlaks P2Y 1 retseptori järjestus (2). Praeguseks ajaks on imetajate rakkudes kirjeldatud juba kolmeteistkümne P2 retseptori molekulaarseid ja funktsionaalseid omadusi (3). P2 retseptorid jagatakse kahte klassi. Metabotroopsed P2Y retseptorid on G-valguga seotud ja rakumembraani seitse korda läbivad valgud, mille aktivatsioon viib fosfolipaas C aktiveerimiseni ja/või adenülaadi tsüklaasi stimuleerimiseni või inhibeerimiseni (3). Funktsionaalselt aktiivseid P2Y retseptoreid teatakse kuus alatüüpi, neist P2Y 1 (ADP), P2Y 11 (ATP) ja P2Y 12 (ADP) on adeniini nukleotiidide selektiivsed, P2Y 6 uratsüüli nukleotiidide selektiivne (UDP) ning P2Y 2 ja P2Y 4 on aktiveeritud nii ATP kui UTP poolt (4). P2X retseptorid on oma olemuselt rakumembraani läbivad ioonkanalid, mis reguleerivad mono- ja divalentsete metalliioonide kontsentratsiooni muutusi raku sise- ja väliskeskkonnas (5). Neid retseptoreid teatakse seitse alatüüpi ja talitluse käigus moodustavad nad tihti oligomeerseid struktuure (6). Unikaalne looduslik ligand, mis reguleerib nende kanalite avanemist, on ATP (5). Teistest selle perekonna liikmetest erineb P2X 7 retseptor, mis on ekspresseeritud põhiliselt immuun- ja põletikurakkudes ning mille pikemaajaline või ka korduv stimulatsioon ATPga viib mitteselektiivsete pooride tekkeni rakumembraanis (7). Selliste pooride tekkele järgneb Ca 2+ - ja Na + -ioonide sisenemine raku tsütoplasmasse, K + -ioonide väljumine, plasmamembraani depolarisatsioon, rakkude paisumine, tsütoskeleti võrgustiku disagregatsioon ja lõpuks raku surm (7). Seega on P2X 7 retseptori aktiveerimine seotud tsütotoksilise toimega. ATP kontsentratsioon rakkude sisekeskkonnas on 5 10 mm (5), UTP moodustab sellest umbes 10% (8). Rakuväliskeskkonda satuvad nukleotiidid enamasti rakukahjustuste tagajärjel, aga ka nukleotiide kontsentreerivate graanulite eksotsütoosi ja membraani transportvalkude kaudu (3). Raku väliskeskkonnas toimib ATP kas P2 retseptoritesse või ta lagundatakse raku pinnal olevate ektoatpaaside ja ektonukleotidaaside poolt kiiresti kuni adenosiinini (ATP ADP AMP Ado), mis kas transporditakse rakku tagasi või toimib spetsiaalsetesse adenosiini retseptoritesse (P1 retseptorid) (5, 9). Algsed tööd rakuväliste nukleotiidide füsioloogilise toime kohta näitasid P2 retseptorite rolli silelihaste kontraktsioonis, närviülekandes, südametöö regulatsioonis ja vereliistakute agregatsioonis (10). Viimastel aastatel avaldatud uurimused võimaldavad aga öelda, et nukleotiidide kui rakkudevaheliste signaalmolekulide roll organismis on tunduvalt mitmekesisem ning ühe huvitavama ja perspektiivsema temaatikana võib käsitleda nukleotiidi retseptorite rolli perifeerses veres ja vereloomes. Selles ülevaates on tehtud kokkuvõte metabotroopsete nukleotiidi retseptorite poolt vahendatud protsessidest vererakkudes, käsitletud nende retseptorite rolli erinevates vereloomeradades. 1. Nukleotiidi retseptorite roll müelopoeesis ja müeloidsetes rakkudes Nukleotiidi retseptorite ekspressiooni ja funktsiooni on uuritud eri arengustaadiumis olevates müeloidsetes rakkudes. Need tööd näitavad P2Y-tüüpi retseptorite olulist rolli müelopoeesis ja müeloidsete rakkude funktsioneerimisel. 88

29 Varajastes müeloidsetes rakkudes (müeloblastides) domineerib P2Y 1 retseptor, mille ekspressioon surutakse edasise müelopoeesi käigus maha (9). Nii on leitud, et varajase müeloblastse staadiumiga M1 leukeemia patsientide leukotsüütides ekspresseerub veel funktsionaalselt aktiivne P2Y 1 retseptor, kuna aga terve inimese neutrofiilides ja monotsüütides see retseptor funktsionaalselt ei ekspresseeru (9). Müeloblastsed rakud diferentseeruvad promüelotsüütideks, kusjuures on näidatud, et HL-60 promüelotsüütides on aktiivsed nii P2Y 2 kui ka P2Y 11 retseptorid (11). On väga huvitav, et promüelotsüütide töötlemine forboolestritega (ained, mis suunavad nende rakkude arengut monotsüütide tekkeni; forbool-12-müristaat-13-atsetaat) viib P2Y 2 retseptori ekspressiooni mahasurumiseni nii funktsionaalselt kui ka mrna tasandil (12). Siiski pole see protsess otseselt seotud müelopoeesiga, sest forboolestrid stimuleerivad paralleelselt ka põletikueelsete tsütokiinide (IL-1β ja TNF-α) teket ning P2Y 2 retseptori ekspressiooni mahasurumine arvatakse olevat seotud monotsüütide ja makrofaagide põletikulise aktivatsiooniga (12). Seega peegeldab selle retseptori mrna tase monotsüütides põletikuliste protsesside arengut. P2Y 11 retseptor on ainuke seni teadaolev metabotroopne nukleotiidi retseptor, mis on seotud G s - valguga ja mille stimulatsioon viib adenülaadi tsüklaasi aktiveerimise ja tsüklilise AMP tekkeni (3). Üsna hiljuti tehti kindlaks selle retseptori väga oluline roll müeloidsete rakkude diferentseerumises. P2Y 11 retseptor ekspresseerub inimese põrnas ja vähemal määral ka soolestikus (13); dendriitrakkudes ja makrofaagides (14). Niisamuti on leitud, et P2Y 11 retseptor ekspresseerub inimese promüelotsüütides HL-60 ja NB4 rakuliinide näitel (13, 15), kusjuures diferentseerumata rakkudes on ekspressioonitase madal (13). Forboolestrid, mis suunavad diferentseerumist monotsüütideni, ei mõjuta P2Y 11 retseptori ekspressioonitaset (11, 13), seevastu reagendid, mis stimuleerivad promüelotsüütide granulotsütaarset diferentseerumist (retinoolhape, dimetüülsulfoksiid, dibuturüül camp, G-CSF) suurendavad kiiresti ja märgatavalt P2Y 11 retseptori ekspressiooni (3, 11, 13). Fakt, et küpsed neutrofiilid seda retseptorit ei ekspresseeri (11, 13), viitab P2Y 11 retseptorite võimalikule rollile müeloidsete rakkude valmimisel. Tõepoolest, ekstratsellulaarne ATP stimuleerib promüelotsüütide arengut neutrofiilisarnasteks rakkudeks iseloomustatuna kemotaktilise peptiidi poolt stimuleeritud β-glükuronidaasi vabanemise järgi (11, 16, 17). See protsess on vahendatud raku pinnal olevate P2Y 11 retseptorite stimuleerimise ja sellele järgneva adenülaadi tsüklaasi aktiveerimise, tsüklilise AMP tekke ja proteiini kinaas A aktiveerimise kaudu (11, 16, 17). Granulotsütaarse diferentseerumisega kaasneb rakkude proliferatsiooni mahasurumine (16, 17). P2Y 11 retseptori kaudu reguleeritav promüelotsüütide granulotsütaarne diferentseerumine ja nende rakkude paljunemise mahasurumine ei toimu aga samade mehhanismide kaudu (16, 17). P2Y 11 retseptoritel on seega oluline roll müeloidsete rakkude diferentseerumisel ja küpsemisel ning senised teadmised lubavad oletada, et neid retseptoreid mõjustades on võimalik saavutada tulevikus mõningate leukeemia- ja neutropeeniavormide ravis raviefekt. Füsioloogiline roll on nukleotiidi retseptoritel ka monotsüütidest diferentseerunud dendriitrakkudes, mille ülesandeks on antigeenide ja tsütokiinide produtseerimine immuunsüsteemis. Mitteküpsed dendriitrakud paiknevad perifeerses veres, põletikuliste faktorite poolt indutseeritud küpsemise käigus sisenevad need rakud lümfoidsetesse organitesse ja aktiveerivad T-lümfotsüüte (14). On leitud, et P2Y 2 retseptori ekspressiooni mahasurumisega monotsüütide küpsemisel kaasneb ioonkanali retseptori P2X 7 ekspressiooni märgatav kasv (5). Kuivõrd IL-1β tsütokiini sekretsioon dendriitrakkudes on sarnaselt makrofaagidega väga aeglane ja ebaefektiivne protsess, siis ekstratsellulaarne ATP indutseerib kiiret IL-1β vabanemist (5, 18). P2X 7 retseptori aktiveerimisele järgnev K + -ioonide kontsentratsiooni vähenemine tsütoplasmas aktiveerib ensüümi kaspaas-1, mis katalüüsib pro-il-1β tsütokiini üleminekut aktiivsesse vormi IL-1β (5). Kuna P2X 7 retseptori aktivatsioon on seotud tsütotoksilise toimega, siis arvatakse, et selle retseptori kaudu toimub ka immuunvastuse mahasurumine. Paralleelselt P2X 7 retseptoriga ekspresseerivad dendriitrakud suurel määral 89

30 ektonukleotidaase, mis lagundavad ATPd, ning arvatakse, et nende ensüümide aktiivsuse regulatsiooni kaudu on rakul võimalik kas lagundada ATPd või alluda P2X 7 retseptori vahendatud tsütotoksilisele toimele (18). Erinevalt monotsüütidest ei muutu dendriitrakkude küpsemise käigus nukleotiidi retseptorite ekspressioonitase (14). Kuivõrd tsütokiin TNF-α indutseerib dendriitrakkude küpsemist (määratuna rakupinna markerite CD80, CD83 ja CD86 ekspressiooni järgi), siis ATP ja TNF-α koostoimel kiireneb dendriitrakkude küpsemine (14), suureneb tsütokiini IL-12 teke ning aktiveerub T-rakkude paljunemine (19). Seega võib ATPd käsitleda kui kofaktorit dendriitrakkude küpsemisel (14). Lisaks on aga väga huvitav, et P2Y retseptorite aktiveerimine viib dendriitrakkude orienteerumisele ATP lokaalse stiimuli suunas ja toob kaasa ka nende rakkude kuju muutuse (20). Arvestades tõsiasja, et ATP vabaneb kahjustatud kudedest või surnud rakkudest, võib selline kemotaktiline mehhanism olla väga oluline dendriitide suunamisel patogeenide poole (20). Erinevalt inimese rakkudest on hiire dendriitrakkude uurimisel leitud, et stimuleerimine uratsüülnukleotiididega (ja mitte ATPga) viib tsütokiinide IL-1β, IL-6, IL-10 ja IL-12 sekretsiooni aktiveerimiseni (8). Missugune on sellise isendilise erinevuse sügavam tagapõhi immuunsüsteemi funktsioneerimisel, pole senini teada. Kokkuvõtteks võib öelda, et nukleotiidi retseptorite roll müeloidsete rakkude diferentseerumisel ja küpsemisel on väga oluline ning mitmed praegu molekulaarsel tasandil teadaolevad ja uuritavad P2 retseptorite vahendusel toimuvad protsessid võivad tulevikus osutuda uute ravivõimaluste leidmise aluseks. 2. Megakarüopoees. P2Y retseptorite roll vereliistakutes P2Y retseptorite poolt vahendatud füsioloogiliste protsesside hulgast on kõige põhjalikumalt uuritud ekstratsellulaarse ADP mõju vereliistakute aktivatsioonile. ADP indutseerib vereliistakute kuju muutust ja agregatsiooni, olles seotud nii hemostaasiga kui põhjustades trombide teket (21). See ADP poolt indutseeritud toime on vahendatud kahe metabotroopse nukleotiidi retseptori poolt: P2Y 1 ja P2Y 12 (3, 5), kusjuures P2Y 12 retseptor on seotud vereliistakute agregatsiooni hilisema staadiumiga ja tromboosi stabilisatsiooniga (22, 23). Nii on näidatud, et ADP ei ole võimeline esile kutsuma vereliistakute agregatsiooni hiirtel, kellel P2Y 1 retseptori ekspressioon on geenitasandil välistatud (nn P2Y 1 -knockout hiired) (24). Sellised hiired osutusid resistentseteks ADP või kollageeni ja adrenaliini intravenoosse süstimise poolt tekitatava tromboemboolia suhtes (24), mis näitab P2Y 1 retseptori antagonistide olulist rolli antitrombootiliste vahenditena. ADP toimet inhibeerivate ühenditena on näidatud nii ATPd kui tema derivaate (25), samuti adenosiini bisfosfaate (26). Tienopüridiiniühendid (tiklopidiin ja klopidogreel), mille aktiivsed metaboliidid inhibeerivad ADP poolt põhjustatud vereliistakute agregatsiooni, on praeguseks leidnud koha juba ka kliinilises rakenduses (27). Need ühendid inhibeerivad selektiivselt aga P2Y 12 retseptori poolt vahendatud agregatsiooni (22). Huvitav on juhtida tähelepanu vereringluses olevate vereliistakute võimalikule interaktsioonile vaskulaarsete endoteliaalsete rakkudega, mille kahjustamine toob kaasa nukleotiidide vabanemise ekstratsellulaarsesse keskkonda ja mis samas ekspresseerivad nukleotiidide degradatsiooni katalüüsivaid ektonukleotidaase ja - apüraase (3). Lisaks sellele on vereliistakutes olevad graanulid üheks põhiliseks ATP ja ADP kuhjumise kohaks, kusjuures vereliistakute aktivatsioon toob kaasa degranulatsiooni (3, 21). Võiks spekuleerida, et selline regulatsioon võib olla üheks potentsiaalseks kaitsemehhanismiks tromboosi tekke vältimisel, sest ligandi kuhjumine rakkude pinnal viib retseptorite desensitiseerimiseni. Seega on nukleotiidide vabanemine raku väliskeskkonda, nende toime vastavatele retseptoritele, lagundamine ektoensüümide poolt ja laguproduktide aktiivsus kompleksne mehhanism ja selline regulatsioon in vivo võib olla väga keeruline. 3. P2Y retseptorid erütropoeesis ja lümfopoeesis Kuigi kalkuni erütrotsüüte on laialdaselt kasutatud P2Y 1 (või P2Y 1 -sarnase) retseptori farmakoloogia ja 90

31 aktiveeritava signaaliülekanderaja uurimiseks in vitro (28), teatakse vähe nende retseptorite võimaliku füsioloogilise rolli kohta erütrotsüütides. Samuti ei ole andmeid P2Y 1 retseptori (või teiste metabotroopsete nukleotiidi retseptorite) ekspressiooni kohta erütrotsüütide eellasrakkudes. Pole teada, kas analoogselt kalkuni erütrotsüütidega ekspresseeritakse P2Y 1 -sarnast retseptorit ka imetajate erütrotsüütides. Analoogne on olukord, vaadeldes P2Y retseptorite ekspressiooni ja võimalikku funktsiooni lümfoidsetes rakkudes. Inimese B-lümfotsüütide uurimisel on leitud, et raku väliskeskkonnas olevad nukleotiidid mõjuvad P2Y retseptoritele, põhjustades rakusisese Ca 2+ mobilisatsiooni (29); samas ei ole teada, missugused P2Y retseptori alatüübid sellise rakusisese vastusega seotud on ja missugune võiks olla selle protsessi füsioloogiline tähendus. Inimese T-lümfotsüütide funktsionaalsel ja farmakoloogilisel uurimisel on aga näidatud, et need rakud ei ekspresseeri metabotroopseid nukleotiidi retseptoreid (30). Seega on P2Y-tüüpi nukleotiidi retseptorite ekspressioon ja füsioloogiline roll erütroidsetes ja lümfoidsetes rakkudes suhteliselt ebaselge ja vajab kindlasti täiendavaid uuringuid. Kokkuvõte Võib väita, et nukleotiidi retseptorite uurimine vererakkudes on üsna algses staadiumis. Kuigi P2Y 12 retseptori antagonistid on juba kasutusel antitrombootiliste ühenditena, siis teadmised metabotroopsete nukleotiidi retseptorite ekspressiooni ja funktsiooni kohta lümfoidsetes ja erütroidsetes rakkudes on vähesed. Viimastel aastatel näidatud nukleotiidi retseptorite roll müelopoeesis lubab aga juba hetkel oletada P2Y 11 retseptorite võimalikku rakendust tulevikus mõnede leukeemia ja neutropeenia vormide ravis, aga ka immuunvastuse regulatsioonis. Lõpetuseks on oluline mainida, et praegu teadaolevate nukleotiidi retseptorite arv ei ole ilmselt lõplik ja nii võib arvata, et edasiste uuringute käigus leitakse veel uusi ja funktsionaalselt aktiivseid P2Y retseptoreid. Kirjandus 1. Burnstock G. A basis for distinguishing two types of purinergic receptors. In: Straub RW, Bolis L, eds. Cell membrane receptors for drugs and hormones: a multidisciplinary approach. New York: Raven Press; 1978: Webb TE, Simon J, Krishek BJ, Bateson AN, Smart TG, King BF, Burnstock G, Barnard EA. Cloning and functional expression of a brain G-protein-coupled ATP receptor. FEBS Lett 1993;324: Communi D, Janssens R, Suarez-Huerta N, Robaye B, Boeynaems JM. Advances in signalling by extracellular nucleotides: the role and transduction mechanisms of P2Y receptors. Cell Signal 2000;12: Von Kügelgen I, Wetter A. Molecular pharmacology of P2Y-receptors. Naunyn-Schmiedeberg s Arch Pharmacol 2000;362: Di Virgilio F, Chiozzi P, Ferrari D, Falzoni S, Sanz JM, Morelli A, Torboli M, Bolognesi G, Baricordi OR. Nucleotide receptors: an emerging family of regulatory molecules in blood cells. Blood 2001;97: Idelson GH. Molecular diversity of P2 receptors. Modulator 2001;14: Di Virgilio F. The P2Z purinoceptor: an intriguing role in immunity, inflammation and cell death. Immunol Today 1995;16: Marriott I, Inscho EW, Bost KL. Extracellular uridine nucleotides initiate cytokine production by murine dendritic cells. Cell Immunol 1999;195: Clifford EE, Martin KA, Dalal P, Thomas R, Dubyak GR. Stage-specific expression of P2Y receptors, ectoapyrase, and acto-5 -nucleotidase in myeloid leukocytes. Am J Physiol 1997;273:C Burnstock G. The past, present and future of purine nucleotides as signalling molecules. Neuropharmacol 1997;36: Communi D, Janssens R, Robaye B, Zeelis N, Boeynaems JM. Rapid up-regulation of P2Y messengers during granulocytic differentiation of HL- 60 cells. FEBS Lett 2000;475: Martin KA, Kertesy SB, Dubyak GR. Down-regulation of P 2U -purinergic nucleotide receptor messenger RNA expression during in vitro differentiation of human myeloid leukocytes by phorbol esters or inflammatory activators. Mol Pharmacol 1997;51:

32 13. Communi D, Govaerts C, Parmentier M, Boeynaems JM. Cloning of a human purinergic P2Y receptor coupled to phospholipase C and adenylyl cyclase. J Biol Chem 1997;272: Berchtold S, Ogilvie ALJ, Bogdan C, Mühl-Zürbes P, Ogilvie A, Schuler G, Steinkasserer A. Human monocytes derived dendritic cells express functional P2X and P2Y receptors as well as ecto-nucleotidases. FEBS Lett 1999;458: Van der Weyden L, Rakyan V, Luttrell BM, Morris MB, Conigrave AD. Extracellular ATP couples to camp generation and granulocytic differentiation in human NB4 promyelocytic leukaemia cells. Immunol Cell Biol 2000;78: Conigrave AD, van der Weyden L, Holt L, Jiang L, Wilson P, Christopherson RI, Morris MB. Extracellular ATP-dependent suppression of proliferation and induction of differentiation of human HL-60 leukemia cells by distinct mechanisms. Biochem Pharmacol 2000;60: Jiang L, Foster FM, Ward P, Tasevski V, Luttrell BM, Conigrave AD. Extracellular ATP triggers cyclic AMPdependent differentiation of HL-60 cells. Biochem Biophys Res Commun 1997;232: Ferrari D, La Sala A, Chiozzi P, Morelli A, Falzoni S, Girolomoni G, Idzko M, Dichmann S, Norgauer J, Di Virgilio F. The P2 purinergic receptors of human dendritic cells: identification and coupling to cytokine release. FASEB J 2000;14: Schnurr M, Then F, Galambos P, Scholz C, Siegmund B, Endres S, Eigler A. Extracellular ATP and TNF-a synergize in the activation and maturation of human dendritic cells. J Immunol 2000;165: Liu QH, Bohlen H, Titzer S, Christensen O, Diehl V, Hescheler J, Fleischmann BK. Expression and a role of functionally coupled P2Y receptors in human dendritic cells. FEBS Lett 1999;445: Puri RN, Colman RW. ADP-induced platelet activation. Crit Rev Biochem Mol Biol 1997;3: Hollopeter G, Jantzen HM, Vincent D, Li G, England L, Ramakrishnan V, Yang RB, Nurden P, Nurden A, Julius D, Conley PB. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs. Nature 2001;409: Zhang FL, Luo L, Gustafson E, Lachowicz J, Smith M, Qiao X, Liu YH, Chen G, Pramanik B, Laz TM, Palmer K, Bayne M, Monsma FJ. ADP is the cognate ligand for the orphan G protein-coupled receptor SP1999. J Biol Chem 2001;276: Leon C, Hechler B, Freund M, Eckly A, Vial C, Ohlmann P, Dierich A, LeMeur M, Cazenave JP, Gachet C. Defective platelet aggregation and increased resistance to thrombosis in purinergic P2Y 1 receptor-null mice. J Clin Invest 1999;104: Leon C, Hechler B, Vial C, Leray C, Cazenave JP, Gachet C. The P2Y 1 receptor is an ADP receptor antagonized by ATP and expressed in platelets and megakaryoblastic cells. FEBS Lett 1997;403: Nandanan E, Camaioni E, Jang SY, Kim YC, Cristalli G, Herdewijn P, Secrist JA, Tiwari KN, Mohanram A, Harden TK, Boyer JL, Jacobson KA. Structure-activity relationships of bisphosphate nucleotide derivatives as P2Y 1 receptor antagonists and partial agonists. J Med Chem 1999;42: Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation 1999;100: Sak K. Are P2Y 1 purinoceptors expressed in turkey erythrocytes? Neurosci Lett 2000:293: Padeh S, Cohen A, Roifman CM. ATP-induced activation of human B lymphocytes via P 2 -purinoceptors. J Immunol 1991;146: Baricordi OR, Ferrari D, Melchiorri L, Chiozzi P, Hanau S, Chiari E, Rubini M, Di Virgilio F. An ATP-activated channel is involved in mitogenic stimulation of human T lymphocytes. Blood 1996;87: Summary Metabotropic nucleotide receptors in peripheral blood and hematopoiesis P2Y receptors are G protein-coupled seven transmembrane receptors activated by extracellular nucleotides. In the present review article the role of these receptors in blood cells is described by analysing the functional expression and potential physiological meaning of different P2Y receptor subtypes in hematopoietic differentiation as well as in mature blood cells. Hele.Everaus@ut.ee 92

33 Eesti Arst 2002; 81 (2): Tõenduspõhine meditsiin kas universaalne ravialgoritm? Ain-Elmar Kaasik Tartu Ülikooli närvikliinik arstiteaduse komponendid, integratsioon, tõenduspõhine meditsiin, ravijuhised Quod volumus, credimus libenter. (Me usume meelsasti seda, mida soovime.) Julius Caesar ( e.m.a) 8. detsembril a tähistas Ludvig Puusepa nimeline Eesti Neuroloogide ja Neurokirurgide Selts oma mentori 125. sünniaastapäeva ( a). Sel puhul peetud konverentsil pidas järjekorras teise Ludvig Puusepa loengu hea kolleeg ja lähedane sõber professor Rein Zupping. Ta loengu teema oli Tõenduspõhine meditsiin meetod kliiniliste probleemide lahendamiseks. Loengu mõnevõrra lühendatud tekst ilmus nimetatud aastapäevale pühendatud eriväljaandes (1). Teadaolevalt on see seni ainus Eestis ilmunud ülevaade kõnealuse küsimuse kohta. Aja jooksul lisandus materjali ning kavatsesime sellest kirjutada ülevaate Eesti Arstile. Saatuse tahtel teen seda nüüd üksi ja pühendan kirjutise lahkunud sõbra mälestusele. Oktsidentaalses (läänemaises) meditsiinis võib tänapäeval eristada vähemalt kolme koostisosa: kliiniline meditsiin (arstiabi), eksperimentaalne meditsiin ning kliiniline epidemioloogia ja biostatistika. Neist esimese valdkonnaks on haiguste ja tervisehäirete diagnoosimine ja ravi, riskitegurite mõjutamine ning sageli ka sekundaarne profülaktika. Eksperimentaalne meditsiin kujutab endast alusteadust, mis uurib haiguste tekkemehhanisme ja nende mõjutamise võimalusi. See valdkond on tihedalt seotud ka terve inimese bioloogia mitmesuguste küsimuste tundmaõppimisega ning kasutab sageli nüüdisaegset täppisteaduste mõõtmistehnoloogiat, eelistatavalt molekulaarsel tasandil. Kolmas valdkond uurib haiguste esmasesinemust, levimust ja loomulikku kulgu. Kliiniline epidemioloogia ja biostatistika baseerub numeerilisel analüüsil ja kasutab võtteid, mis teevad uurimistulemused võimalikult objektiivseks (randomiseerimine, juhuslik valik, mis põhineb haigusjuhtude võimalikult juhuslikul (huupi) jaotamisel võrreldavatesse gruppidesse; mõjutuse (ravimi) platseeboefekti võimalikult täielik pimendamine (ühe- või kahekordne pimekats) seal, kus see on eetiliselt lubatav jne). Valdkond on asendamatu erinevate ravimeetodite efektiivsuse hindamisel ning haiguse loomuliku kulu ja ravitavuse võrdlemisel. Arusaadavalt tegeleb inimkonna meditsiiniliste probleemidega kõrvuti eeltoodutega veel tervishoid (public health), mis seondub kogu inimökoloogia paljutahulise valdkonnaga. Tervishoiu (selle sõna esialgses tähenduses) määravat osa rõhutab asjaolu, et vastavalt Maailma Tervishoiuorganisatsiooni (World Health Organization) määratlusele oleneb 50% populatsiooni tervisest eluviisidest; 20% kaasasündinud bioloogilistest eeldustest (geneetika); 20% keskkonnast, nii füüsilisest kui vaimsest, ning üksnes 10% mis tahes inimkoosluse tervisest oleneb tänapäeval arstiabist. Kindlasti on mõjurite selline jaotus ligikaudne, andmeteni jõudmine hinnanguline ja mõnevõrra vaieldav, kuid kahtlemata osutab see asjaolule, et ka tänapäeval on ühiskonna ootused arstiabi võimaluste suhtes suuremad, kui need tegelikult on. Peale selle kehtib WHO jaotus üksnes populatsiooni, mitte üksikisiku suhtes. Indiviididevaheline varieeruvus on suur, eriti geneetilise tausta osas. Samas võib iga isik elu erineval perioodil kuuluda kiiret ja efektiivset arstiabi vajava 10% hulka ning selle kättesaadavus 93

34 võib paljudel juhtudel mõjutada ülejäänud elu kestust ja kvaliteeti. Arstiabi on antud aastatuhandeid, kuid selle ajalugu on valdavalt platseeboefekti ajalugu. Tänapäevane arstiteadus on seevastu üsna uus nähtus, mis hakkas kujunema tänu täppisteaduste ja bioloogia arengule. Arstiabi ja arstiteadust iseloomustab suur sotsiaalne kõlapind ja ühiskonna väga suured ootused. Viimased on suurenenud eriti 20. sajandi jooksul. Mõnevõrra liialdades võib öelda, et kui kuni 20. aastasajani oodati arstiabilt peamiselt vaevuste leevendamist ning sünd ja surm olid pigem Jumala käes, siis 20. sajandil kujunes olukord, kus arstilt oodati sekkumist mõlemasse looduslikku protsessi. Äsja lõppenud sajandi viimastel kümnenditel tekkis tohutu hulk eksponentsiaalselt suurenevat informatsiooni, milles orienteerumine hakkas arstidele üle jõu käima. Nii näiteks ilmub maailmas praegu 15 kõrgetasemelist neuroloogiaajakirja, mis avaldavad kliinilise praktika seisukohalt olulisi artikleid. Aastas ilmub nendes ajakirjades kokku üle 3000 artikli, millest ülevaate saamiseks tuleks iga päev läbi lugeda ligikaudu 10 artiklit (1), mis arusaadavalt ei ole praktiseerivale arstile jõukohane. See ja mitmed muud allpool käsitlemist leidvad asjaolud tingisid spetsiaalsete praktiseerimisjuhendite (practice guidelines) väljatöötamise, mis hakkas eriti levima möödunud sajandi viimasel kümnendil (2). Nii vaadati läbi väga ulatuslikud andmed, mis olid kogunenud haiguste diagnoosimise ja ravi kohta. Neid teaduslikult täpseid ülevaateid hakati nimetama metaanalüüsideks (3). Selle töö käigus loodi ulatuslikud, pidevalt täiendatavad elektroonilised andmebaasid, mis Interneti vahendusel esitavad bibliograafilisi andmeid ja hinnanguid. Neist tuntumad on The Medline, Best Evidence ja The Cochrane Library. Selgus, et suur osa avaldatud tulemusi ei põhine küllaldase teadusliku täpsusega korraldatud uurimustel ja nende kliinilise rakendamise võimalused on piiratud. Seetõttu hakati eristama kindlaid ja vähem kindlaid tõendeid (evidence) ning kujunes tõenduspõhise meditsiini (evidence-based medicine) kontseptsioon. Viimane klassifitseerib uuringutulemused nende usaldusväärsuse alusel kolme kategooriasse: I klassi (Class I) kuuluvad tulemused on kõige usaldusväärsemad ja põhinevad hästi planeeritud randomiseeritud kontrolluuringutel. II klassi (Class II) arvatakse hästi planeeritud (tavaliselt edasivaatavate) vaatlusuuringute tulemused. Siia kuuluvad näiteks juhtkontrolluuringud ja teatud populatsioonil põhinevad kohortuuringud. III klassi (Class III) liigitatavate uuringute tulemused on kõige vähem usaldusväärsed. Sellesse rühma kuuluvad tagasivaatavad randomiseerimata uuringud, juhtude analüüsi tulemused ja eksperthinnangud. Võib liialdusteta öelda, et enne tõenduspõhise meditsiini kontseptsiooni väljaarendamist olid esikohal III klassi liigitatavatest analüüsidest saadud tulemused. Selle põhjuste mõistmiseks on otstarbekas vaadelda artikli alguses formuleeritud meditsiini kolme koostisosa ajaloolist arengut ning nendevahelisi vastuolusid või pigem ebapiisavat integreeritust, mis mõnevõrra püsib tänapäevalgi. Kuigi eksperimentaalne meditsiin on arstiabi oluline alus, on selle integreeritus olnud ebapiisav ja kohati vastuoluline. Claude Bernard ( ) näitas omal ajal, et füsioloogilised protsessid on sama põhjuslikult määratletud kui muud loodusnähtused. Vastavalt kujunes determinismiprintsiip. Tekkis põhjendatud arusaamine, et tervis ja haigus on eelkõige seotud mitmesuguste keemiliste ja füsioloogiliste mehhanismide ja nende kõrvalekalletega. Ajastu puuduseks oli olukord, kus eksperimenti eelistati vaatlusele ja vastupidi. Sellest ajast pärineb eksperimentaatorite küsimus: Kas teame, mis juhtub majas, kui üksnes loeme sisenejaid ja väljujaid ning vaatleme, palju korstnast suitsu tõuseb? (4). Tegelikult ei olnud Claude Bernardi determinismiprintsiip päris uus. Juba René Descartes ( ) väitis, et inimkeha töötab nagu kell ning võrdles arsti kellassepaga, kes peab selle seadme tööd tundma ning teadma, mis seda 94

35 mõnikord takistab (4). Tegelikult ei ole determinismiprintsiip Bernardi ajast alates palju muutunud, üksnes argumendid on muutumas molekulaarseteks ning kujunemas on molekulaarmeditsiin. Samal ajal jäi kliinilise meditsiini (arstiabi) areng eksperimentaalsest maha, eriti teaduslikus plaanis. Kliinikus domineeris vaatlus ning empiiriline kogemus. Peale selle on arstiabi andmisel märkimisväärselt ületähtsustatud arstikunsti osa ja autoriteetide arvamust. Kuni aastateni ei tuntud ega tunnustatud iseparanevate haiguste (self limited disease) olemust. Kuigi platseeboefekt oli ammu tuntud, ei olnud selle tegelikku osatähtsust püütudki hinnata (5). Kõige selle tõttu ei suutnud pikaajaline kliiniline traditsioon ravitulemuste tegelikku väärtust hinnata. Selles ei saanud abiks olla ka füsioloogiline determinism ning appi tuli võtta kolmas dimensioon kliiniline epidemioloogia ja biostatistika. See ei olnud tegelikult uus ja tundmatu meetod meditsiiniliste andmete töötlemisel, kuid selle laialdane tunnustamine kulges eriti aeglaselt. Teadaolevalt kasutas prantslane Pierre Charles Alexandre Louis juba aastatel kliiniliste andmete standardiseerimise ja tabuleerimise võtteid. Ta tulemused näitasid, et aadrilaskmine pigem halvendab tüüfuse kulgu. Tolleaegsed arstid keeldusid neid tulemusi uskumast. Oli ju teada, et põletik tekitab hüpereemia ning tundus loogiline, et aadrilaskmine peaks seda leevendama (6). Robert Koch ( ) avastas a tuberkuloositekitaja ja sai a selle eest Nobeli auhinna. Siiski osutus tema väide, et seda rasket haigust saab ravida tuberkuliiniga, valeks. Statistiline analüüs näitas, et tuberkuliin mitte üksnes ei ravi tiisikust, vaid koguni kiirendab ja suurendab haigete suremust. Kochi ja ta kaastööliste soovitatud meetod osutus niivõrd ebaedukaks, et selle silmapistva õpetlase reputatsioon tema kaasaegsete silmis ei taastunudki (7). Kliinilise epidemioloogia (nimetatud ka moodsaks epidemioloogiaks ja mittenakkuslike haiguste epidemioloogiaks) ja biostatistika osatähtsus arstiabi efektiivsuse hindamisel suurenes alles 1960ndatel ja eriti aastatel, omandades seejärel kindla koha meditsiinilises andmetöötluses. Selle üheks põhjuseks oli farmaatsiatööstuse ja biotehnoloogia tormiline areng, mis pakkus järjest uusi võimalusi haiguste ravis, kuid kätkes endas suurt ohtu ravimite ootamatuteks ja ohtlikeks kõrvaltoimeteks. Viimase drastilisimaks näiteks on üldtuntud talidomiidikatastroof, mis väljendus rasedatele soovitatud süütu rahusti tugevasti avaldunud teratogeense toimena ja muutis põhjalikult ravimiuuringutele esitatud nõudeid. Arvestatakse, et kuni aastateni oli vaid 20% kasutusel olnud ravimeist tõestatud kliinilise efektiivsusega. Samal (1960) kümnendil tehti esimesed randomiseeritud kliinilised ravimiuuringud (randomized clinical trials), mis peatselt muutusid nii uute ravimite kasutusele lubamise kui varem tuntud preparaatide efektiivsuse hindamise obligatoorseks eelduseks. Veel enam, randomiseeritud uuringuid kasutatakse ka diagnoosimismeetodite ning koguni kirurgilise ravi otstarbekuse hindamiseks. Seejuures järgitakse kindlalt reeglit, et ravimeetod ei tohi patsienti kahjustada (8). Kliinilise epidemioloogia ja biostatistika osatähtsust on märkimisväärselt suurendanud ka arstiabi tunduv kallinemine, mis algas eelkõige aastatel ja mille on tinginud nii uute kallihinnaliste ravimite kasutusele võtmine kui eriti tänapäevasel tipptehnoloogial põhineva aparatuuri (piltdiagnostika, kõrgtootlikkusega laboriseadmed, instrumentaalne kirurgia) rakendamine meditsiinis. Kõik need asjaolud põhjustasid tõenduspõhise meditsiini kontseptsiooni aktsepteerimise. Arenenud maades muutusid igapäevaseks inimeste haigestumuse levimusuuringud ning nendel põhinevad mõjutusuuringud, mis lisaks ravimeetoditele analüüsivad ka sootuks teiste tegurite, näiteks toitumisharjumuste mõju. Uurimistulemuste metaanalüüsid said praktiseerimisjuhiste väljatöötamise aluseks a hakati McMasteri Ülikoolis Kanadas lugema arstiteaduskonna 95

36 üliõpilastele kursust nimetusega Kliiniline strateegia, mis sai lähtepunktiks tõenduspõhise meditsiini hilisematele arendustele (9). Tänapäevased praktiseerimisjuhised põhinevad teadaolevatel teaduslikel andmetel ja professionaalsel konsensusel. Kaugeltki alati ei õnnestu neid rajada I klassi tõenditele. Kuigi need juhised reguleerivad üsna täpselt vastava haiguse (haigusterühma) käsitlemist nii uuringute kui ravi aspektist, ei ole üldjuhul tegemist kohustuslike, vaid pigem soovituslike eeskirjadega. Tingituna kultuurilistest erinevustest ja arstiabiga seonduvate õiguslike aspektide iseärasustest on ravijuhiste ja muudegi protokolliliste eeskirjade järgimise rangus USAs suurem kui Euroopas. Siiski on tõenduspõhisel meditsiinil põhinev ideoloogia üsna oluliselt muutnud arstlikku tegevust. Tõenduspõhise meditsiini vaieldamatuks saavutuseks on arstide kvantitatiivse mõttelaadi kujunemine, põhjuslike seoste avamine, mõttetutest uuringutest loobumine, eriti aga tõestamata efektiivsusega ravimeetodite kasutamisest loobumine. Viimane on leidnud kajastuse järgmises põhimõttes: ebaeetiline on ordineerida tõestamata efektiivsusega ravimeid (10). Siiski tuleb möönda, et ka tänapäeval kasutatakse veel mitmeid ravivõtteid, mille kohta on teada, et neil tegelik toime puudub. Heaks näiteks on vitamiiniteraapia. Biokeemik Linus Pauling ( ), kes oli a saanud Nobeli keemiapreemia hemoglobiini valgustruktuuri avastamise eest ja a Nobeli rahupreemia, hakkas aastatel propageerima uut raviparadigmat, mille aluseks oli C-vitamiini suurte annuste manustamine. Nii näiteks soovitas ta viirusinfektsioonide raviks võtta terve grammi askorbiinhapet päevas, mis moodustab päevadoosi. Kuigi Linus Pauling ei olnud arst ega püüdnudki oma soovituse efektiivsust teadlikult hinnata, piisas tema autoriteedist sedavõrd, et kuuleme praegugi soovitust tarvitada külmetuste korral rohkelt askorbiinhapet. Tema teine soovitus kasutada sama meetodit südame isheemiatõve ravis aga ununes peatselt. Ilmselt oli tegemist märksa tõsisema patoloogiaga, mis vajas tõepoolest efektiivset ravi. Tänapäeval teame, et vitamiinidel on ravitoime vaid tõeliste defitsiidiseisundite korral ja seetõttu on näiteks B-vitamiinide manustamine perifeersete neuropaatiate ravis vajunud unustusehõlma. Tõenduspõhise meditsiini aluseks olevate meetoditega on näidatud, et omal ajal lootust andnud nootroopikumid (aminaloon, nootroopiil jt) on tegelikult ebaefektiivsed, et metamisool (analgiin) soodustab kroonilise valu kujunemist, et lühitoimeline nifedipiin alandab küll arteriaalset vererõhku, kuid ei väldi hüpertooniast tingitud tüsistusi ega pikenda elu. Tõenduspõhise meditsiini meetodite rakendamine on sundinud ümber hindama koguni mõned arstiabi kuldstandardiks kujunenud ravimeetodid. Näiteks on selgunud, et inotroopsed glükosiidid ei olegi südamepuudulikkuse korral nii efektiivsed kui aastakümneid arvatud ning selle patoloogia ravis on esikohale nihkunud hoopis diureetikumid. Tõenduspõhise meditsiini meetoditega korraldatud uuringud on näidanud, et akuutse nimmevalu ja ishiase sündroomiga haige peaks jätkama igapäevast aktiivsust nii palju, kui suudab. Osa ägeda sündroomiga haigetest ei suuda eriti palju liikuda, kuid lamamine ei ole ravi. Randomiseeritud võrdlusuuringud on näidanud, et venitusravi ei ole kaela- ja nimmevaludega patsientidele efektiivne ja seetõttu on sellest loobutud (11). Siiski tuleb möönda, et tõenduspõhisel meditsiinil on ka hulk puudusi, mis piiravad selle kontseptsiooni universaalset rakendamist. Ilmselt on õigus neil, kes väidavad, et tõenduspõhise meditsiini andmed sobivad enamasti küll haiguse, kuid ei pruugi sobida haige raviks. Vastavalt on praktiseerimisjuhistele tuginevat arstlikku tegevust nimetatud ka kokaraamatu meditsiiniks (cookbook medicine). Kriitikud väidavad, et praktiseerimisjuhised asendavad intelligentse ja mõtestatud otsustamise kodifitseeritud eeskirjadega (12). Teaduslikult täpsed ravisoovitused ei arvesta inimeste kultuuritausta ega mentaliteeti, mis võib märkimisväärselt erineda koguni sama riigi piires ning sõltub inimese 96

37 sotsiaalsest kuuluvusest, haridusest ning sageli ka professioonivälisest informatsioonist (13). Üksnes teaduslikel tõenditel rajanev meditsiiniline tegevus ei saa täielikult arvestada arstiabi andmise üht põhieesmärki patsiendi rahulolu (patient satisfaction) saavutamist. Teadaolevalt ootavad Eestis patsiendid arstilt eelkõige retsepti, s.t head ravimit, mis nende vaevused kõrvaldaks või neid leevendaks, ja ei jää üksnes nõustamisega rahule. Siiski mõjustavad empiirilised tavad ja moed ravi ka USAs, kus on kõige rohkem praktiseerimisjuhendeid välja töötatud ning kus neid ka kõige enam järgitakse. Ameerikas aastatel väljatöötatud juhendites soovitatakse antihüpertensiivset ravi alustada tiasiid-diureetikumiga ja/või beetablokaatoriga. Hiljuti New Jerseys tehtud uuring näitas aga, et selles osariigis ordineeriti le enam kui 65aastasele patsiendile arteriaalse vererõhu alandamiseks pigem tõestamata efektiivsusega ravimeid: 41%-l juhtudest alustati ravi kaltsiumikanali blokaatoriga, 24%-le ordineeriti kohe AKE-inhibiitoreid ning vaid ligikaudu veerandil juhtudest määrati esmasraviks tiasiid-diureetikum (17%) või beetablokaator (10%) (14). Ülaltoodust järeldub, et ka tänapäeval ei ole meditsiini komponendid piisavalt integreeritud. Siiski on tõenduspõhise meditsiini areng ja teaduslikel andmetel põhinevate ravijuhiste kasutusele võtmine lähendanud omavahel kliinilise ja eksperimentaalse meditsiini valdkondi, kusjuures nende sidujaks on olnud epidemioloogia ja biostatistika. Eeltoodu võimaldab teha järgmised kokkuvõtvad järeldused: 1. Patofüsioloogilise (biokeemilise, molekulaarbioloogilise) aluse tundmisest ei piisa kliiniliste otsuste tegemiseks. 2. Süstematiseerimata (töötlemata) kliiniline kogemus ja eriti intuitsioon on halvad teejuhid. 3. Autoriteetide arvamused on vaid siis väärtuslikud, kui nad põhinevad süstematiseeritud ja analüüsitud faktidel. Virtuaalsel teel leviva teaduspõhise informatsiooni laialdane kättesaadavus vähendab akadeemilise ja professionaalse senioriteedi osa otsuste tegemisel, suurendades ühtlasi nende vastutust praktiseerimisjuhiste väljatöötamisel. 4. Elu teise poole kroonilised haigused on tihti tegelikult eaga kaasnevate muutuste avaldused, mida võimendavad psühhoemotsionaalsed aspektid. Mõnikord vajavad need isikud pigem nõustamist ja õpetamist kui ravi. Seetõttu tuleb eriti ealiste muutuste korral leida aega ja kannatust patsiendi informeerimiseks. 5. Üksikute sümptomitena avalduvad kõrvalekalded ideaalsest tervisest ei õigusta sageli patsiendile diagnoosi panemist. 6. Ravimite ordineerimisel tuleb siiski maksimaalselt lähtuda tõenduspõhise meditsiini põhimõtetest ning vältida tarbetuid medikamente, eriti nende parenteraalset manustamist. 97

38 Kirjandus 1. Zupping R. Evidence based medicine: an approach to clinical problem solving. In: Ludvig Puusepp 125. Compiled by Ü. Linnamägi. Estonian Academy Publishers Tartu-Tallinn 2000, pp Evidence-Based Medicine Working Group: Evidence based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992;268: Antman EM, Lau J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers TC. A comparison of results of meta-analyses of randomised control trials and recommendations of clinical experts. JAMA 1992;269: Swales J. The troublesome of search for evidence: three cultures in need of integration. J R Soc Med 2000;93: Zupping R. Platseeboefekt. Nõuk Eesti Tervish 1983;(3): Rangachari PK. Evidence-based medicine: old French wine with a new label. J R Soc Med 1997;90: Leibovitz D. Scientific failure in age of optimism: public reaction to Robert Koch s tuberculin cure. NY S J Med 1993;93: Haines A, Donald A. Making better use of research findings. Brit Med J 1998;317: Sackett DL, Rosenberg WMC, Grey JAM. Evidence based medicine: What it is and what it isn t. Brit Med J 1996;312: Kerridge I, Lowe M, Henry D. Ethics and evidence based medicine: Brit Med J 1998;316: Kaasik A-E. Nimmevalu ja ishias konservatiivne ravi. Eesti Arst 2000;79: Kassierer JP. The quality of care and the quality of measuring it. N Engl J Med 1998;329: Ellrodt G, Cook DJ, Lee J. Evidence-based disease management. JAMA 1997;278: Knight E, Glynn RJ, Levin R, Ganz DA, Avorn J. Failure of evidence-based medicine in the treatment of hypertension in older patients. J Gener Intern Med 2000;15: Summary Evidence-based medicine universal algorithm for treatment? The history of medicine is largely the history of the placebo effect. Before the 20th century, symptomatic relief was the main criterion of the physician s art. Both physiological determinism and statistical generalization have laid claims to exclusivity in medical advance. Evidence-based medicine de-emphasizes intuition unsystematic clinical experience, and pathophysiologic rationale as sufficient grounds for clinical decision-making and stresses the obtaining of evidence from clinical research. Evidence-based medicine has developed on grounds of the synthesis based upon the consideration of the legitimacy of all three components, i.e experimental and clinical medicine and numerical method. However, evidence-based medicine is not cookery medicine. There are several areas where the importance of the art of medicine is preserved. Ain-Elmar.Kaasik@kliinikum.ee 98

39 Kardioloogia kui eriala tulevik Eesti Arst 2002; 81 (2): Südame- ja veresoonkonnahaigused on jätkuvalt peamiseks surmapõhjuseks arenenud maades. Kuigi südame-veresoonkonnahaigustest tingitud suremus on viimastel aastatel vähenenud, ei ole keskealiste hulgas vähenenud haigestumus, mis on ka töövõimetuse sagedaseks põhjuseks. Kesk- ja vanemaealiste inimeste arv on suurenenud kõigis arenenud maades, pikenenud on keskmine eluiga. Seetõttu on nendes maades südameveresoonkonnahaigustega inimeste arv suurem varasemate aastatega võrreldes ja kasvab lähiaastatel veelgi. Kardioloogide arv ja koolitus Lääne-Euroopa maades suur paradoks. Sellise pealkirjaga artiklis analüüsib tuntud soome kardioloog Heikki Huikuri ajakirja Suomen Lääkärilehti veergudel kardioloogia kui eriala olukorda Soomes võrreldes teiste Lääne-Euroopa maadega (1). Järgnevalt on refereeritud olulisemat sellest. Suremus südame- ja veresoontehaigustesse on Soomes viimastel aastatel vähenenud, kuid püsib endiselt suurena võrreldes Lääne-Euroopa maadega. Kui näiteks kirurgide ja psühhiaatrite arv Soomes on samal tasemel teiste Euroopa maadega, siis kardioloogia eriarste on Soomes vähem. Rootsis on kardioloogide suhtarv üle kahe korra, Norras üle kolme korra suurem kui Soomes. Inglismaal, kus kardioloogide suhtarv on Euroopa keskmisest väiksem, on pärast a oluliselt suurendatud kardioloogia kui eriala rahastamist ja lähiaastatel loodetakse kolmekordistada kardioloogide arvu võrreldes varasemaga. Soome Kardioloogide Selts on kogunud Soome haiglates andmeid ja selgitanud, et nii ülikooli-, keskkui maakonnahaiglad on valmis looma uusi töökohti, et võtta tööle kardioloogia eriarste. Soome tervishoiu meetodite hindamise komisjoni FinOHTA hinnangul tuleks Soomes kahekordistada balloondilatatsiooni arvu, et jõuda sel alal Euroopa Liidu keskmisele tasemele. See eeldab investeeringuid, tööjõudu ja aparatuuri. Ilmneb üllatavalt tugev negatiivne korrelatsioon kardiovaskulaarsetesse haigustesse suremuse ja kardioloogide arvu vahel: maades, kus suremus on suurim (Soome, Iirimaa), on kardioloogide arv väikseim. Samasugune negatiivne korrelatsioon ilmneb neis maades suremuse ja haigestumise vahel. Need andmed ei tõesta vältimatut põhjusetagajärje seost, kuid annavad tõsist mõtlemisainet. Ameerika Ühendriikides on leitud erinevusi südamehaigete suremuses sõltuvalt sellest, kas haiglates ravivad neid kardioloogid või üldarstid. Nii on näiteks suremus südameinfarkti, ebastabiilsesse rinnaangiini ja südamepuudulikkusesse väiksem neis haiglates, kus neid patsiente ravivad kardioloogid. Milline on olukord Eestis? Kas Lääne-Euroopa maades ilmnevad tendentsid eriarstide arvu ja südame-veresoonkonnahaigustesse suremuse osas avalduvad ka meil? Selgitusi jagab kardioloog dr Jaan Eha. Eriarstide arvu erinevates maades ei saa võrrelda üks-üheselt, sest tervishoiukorraldus ja arstiabitraditsioonid määravad selles valdkonnas palju. Ka ei ole arenenud riikides lineaarset seost arstide arvu ning haigestumise ja suremuse vahel. Paljud kolleegid mäletavad hästi endises Nõukogude Liidus olnud suurimat arstide arvu, samas olid ja on siiani selles piirkonnas inimeste tervisenäitajad väga halvad. Ei määra mitte tervishoiutöötajate ja haiglavoodite hulk, vaid ratsionaalsed, tasakaalustatud investeeringud kriitilistesse valdkondadesse, millest räägib ka H. Huikuri oma artiklis. Ei ole niivõrd oluline eriarstide arv, vaid nende erialane tase, arstiabi kvaliteet, kättesaadavus ja töötajate töötingimused. 99

40 Kindel on see, et suurema südamehaigustesse haigestumise ja suremusega riikides (sh Eesti) tuleks olukorra parandamiseks valdkonnale senisest rohkem raha eraldada. Südamehaigustesse haigestumisest rääkides on üliolulisteks mõjuriteks inimeste elukeskkond ja terviseteadlikkus ning tervisekäitumine kõige laiemas mõttes. Nende väga aeglaselt muudetavate protsesside igakülgne mõjutamine ei ole võimalik ainult meditsiinisüsteemi kaudu. Juba 10 aastat ei tea me krooniliste haigete (seega ka südamehaigete) arvu, sest tervishoiustatistika ei kajasta registreeritud haigusjuhte alates aastast. Pärast seda on kogutud valdavalt esmaseid/ägedaid haigusjuhte ja sedagi ebapiisava täpsusega. Seega võime arvata insuldi ja südameinfarkti registreerimissageduse alusel midagi väga ligikaudset ka arteriaalse hüpertensiooni ja kroonilise südame isheemiatõve esinemissageduse kohta. Surmapõhjuste registreerimise täpsus vajaks samuti parandamist. Tööealiste inimeste suremuselt südame- ja veresoonkonnahaigustesse on Eesti kahe viieaastase vahega avaldatud dokumendi andmetel Läti järel teisel kohal maailmas. Südamehaiguste preventsioonitööd, ravivõimaluste nüüdisajastamist ning nende kättesaadavuse parandamist tuleb kogu riigi tasandil väga tõsiselt võtta ja sellesse tegevusse senisest rohkem investeerida. Sellele juhib tähelepanu Soome näitel ka hea kolleeg Heikki Huikuri. Meist palju paremate südametervisenäitajatega Soome ja Inglismaa on alustanud riiklike programmidega kardioloogilise abi kättesaadavuse parandamiseks ja töömahu kiireks suurendamiseks lähiaastatel. Piirkondlikud erinevused kardioloogiaressurssides, nii nagu dr Huikuri arvab, võivad olla südamesurma riskiteguriks Euroopas. Kahjuks on Eesti nii ressursiskaalat kui ka suremuse näitajaid vaadates auväärselt üks Euroopa kehvemaid riike. Kardioloogide arv ja ettevalmistus. Euroopas on riike, kus kardioloogide arv ühe miljoni inimese kohta on väga väike, < 20 (Inglismaa, Iirimaa, Soome) ja kus spetsialiste on palju, > 80 (Itaalia, Kreeka, Prantsusmaa, Luksemburg). Kardioloogide arv on Eestis suur, paraku on need arstid erineva ettevalmistuse ja varieeruvate töövõimalustega. Sotsiaalministeeriumi andmebaasi järgi oli 31. detsembri a seisuga 146 arsti, kes olid tööle vormistatud kardioloogina. Kardioloogikategooriaga arstide (incl. pensionärid) arv oli samas andmebaasis 129. Olgu meenutatud, et rahvaarv on veidi suurem kui 1,3 miljonit inimest. Kardioloogialitsents on Eestis praegu 8 statsionaarsel ja 45 ambulatoorsel raviasutusel. Neis on kokku 437 voodit, neist 42 on I ja II astme intensiivravi voodid. Alates aastast toimub südamehaiguste eriarstide ettevalmistus ainult residentuuri kaudu. See Eesti Kardioloogide Seltsi poolt käivitatud ja algul suurt vastuseisu leidnud muutus on oluliselt parandanud ja ühtlustanud südamehaiguste eriarstide taset. Kardioloogide koolituskohti residentuuris on olnud viimasel ajal 1 3 aastas. Meie a alustatud residentuuriprogramm on viidud algusest peale vastavusse Euroopa Kardioloogide Seltsi poolt soovitatuga, ettevalmistuse taseme kinnituseks on ka Euroopa kardioloogi diplomi andmine residentuuri lõpetanutele, kes seda on taotlenud. Kahtlemata ei ole koolitussüsteem ja võimalused veel ideaalsed, arenemisvõimalusi on nii koostajatel, õppijatel kui õpetajatel. Õppetööd raskendab Eestis kindlasti ebapiisav töömaht igapäevases praktikas, et residendid saaksid soovitatud mahus konkreetseid erialaoskusi treenida. Tulevikus on otstarbekas kontsentreerida keerukamad ja kallihinnalised diagnostika- ja raviprotseduurid, et tagada personali piisav kogemus ning aparatuuri otstarbekas kasutamine, keskusteks peaksid olema Tartu Ülikooli Kliinikum ja Põhja-Eesti Regionaalhaigla. Arengukava näeb ette kõigi erialavõimalustega kardioloogiakeskused regionaalhaiglatesse (SA PER ja TÜ Kliinikum). Neis keskustes on 90 kardioloogiavoodit (arv aja jooksul väheneb), 12 kardiointensiivravivoodit, mitteinvasiivse kardio- 100

41 diagnostika (funktsionaaldiagnostika) osakonda ja täismahus invasiivkardioloogia kompleksi. Nõutav on ööpäevane kardioloogide valveteenistus. Ägeda südamelihaseinfarkti ja ägedate koronaarsündroomide ravi parimad tulemused on saadud pärgarterite kohese revaskulariseerimise (PTKA, stentimine) ja medikamentoosse ravi kooskasutamise järel, seega on otstarbekas sellised haiged maksimaalselt kontsentreerida vastavate ravivõimalustega haiglatesse. Ööpäevaringselt tuleb kättesaadavamaks teha raviotsuste tegemiseks vajalik mitteinvasiivne diagnostika ja luua interventsionaalkardioloogia ööpäevaringsed teenistused. Selles etapis ravitakse enamik ägedatest südamehaigustest ning raskema südamepatoloogiaga haigetest eesmärgiga stabiliseerida nende seisund aktiivsete ravimeetoditega ning teha individuaalsed diagnostika- ja raviotsused. See ei ole koht südamehaigete pikemaajaliseks põetamiseks ega hoolduseks. Keskhaiglates peaksid olema hästi varustatud kardioloogiaosakonnad (ca voodiga), mis valdavalt tegeleksid mitteinvasiivse kardioloogia enamiku valdkondadega. 2. astme intensiivravipalatid ning funktsionaaldiagnostika teenistused on selliste osakondade toimimise eelduseks. Sisearsti või kardioloogi ööpäevane valve on nõutav. Tulevikus on otstarbekas osasse neist haiglatest kavandada mitmete Euroopa riikide eeskujul ka diagnostilise invasiivkardioloogia ja lihtsamate südamestimulaatorite implanteerimise teenistused. Üldhaiglatesse kardioloogiaosakondi ei planeerita, südamehaigeid ravitakse seal sisehaiguste vooditel, samuti on seal arsti ööpäevane valve. Vajalik on aga sisehaigetele mõeldud või üldintensiivravi osakond/palat ning funktsionaaldiagnostika kabinet (EKG, koormustest, EhhoKG, Holteri monitooring, hingamise diagnostika). Kõigis nimetatud raviasutustes toimub kardioloogi ambulatoorne vastuvõtt, mis võimaldab sama aparatuuri ja spetsialiste kasutada nii statsionaarsete kui ka ambulatoorsete haigete uurimiseks ja ravimiseks. Kardioloogia nagu enamik erialasid suundub aja jooksul üha rohkem ambulatoorse tegevuse poole. Kardioloogi töö toimub ka ambulatoorset või statsionaarset abi osutavates eraraviasutustes. NB! Kirjeldatud aktiivravivoodite kasutamise plaan ei saa teostuda enne, kui järelravi, taastusravi ja hooldust vajavate patsientide jaoks ei ole käivitatud mahult ja tasemelt adekvaatset süsteemi. Oluliselt peab suurenema ambulatoorse järelravi ja taastusravi kasutamine. Südamehaigete osakaal suureneb Eestis tulevikus kindlasti, meie esmaseks eesmärgiks peaks olema inimeste südamehaigustesse haigestumise ja suremuse keskmise vanuse suurendamine ehk teisisõnu haigusvaba eluea pikendamine. Selle eesmärgi saavutamiseks on vaja parandada kardioloogiaga ja südamehaiguste preventsiooniga tegelevate institutsioonide rahastamist ning meist edukamate riikide eeskujul koordineerida tegevust rahvusliku kompleksprogrammi alusel. Refereerinud ja usutlenud Väino Sinisalu. Kirjandus 1. Huikuri H. Kardiologian määra ja koulutus Länsi- Euroopan maissa suuri parandusi. Suomen Lääkärilehti 2001;38:

42 Arsti vastutus II Eesti Arst 2002; 81 (2): Ants Nõmper advokaadibüroo Raidla & Partnerid, TÜ meditsiiniõiguse lektor Artikli esimeses osas anti ülevaade arsti vastutuse ajaloolisest regulatsioonist, olukorrast Eestis arvudes ning vastutuse liigist ja olemusest. Artikli teises osas on käsitletud ainult arsti õiguslikku vastutust eelmises osas loetletud arsti kohustuste (patsiendi teavitamine ja nõusoleku saamine, korrektne ravi, kõrvalkohustuste täitmine) kaupa. Artikli lisas on toodud väljavõte Lepingute ja lepinguväliste kohustuste seadusest (LLKS), mis on Riigikogus vastu võetud, kuid veel ei kehti. Viiteid on tehtud ka Karistusseadustikule (KarS, samuti Riigikogus vastu võetud, kuid veel ei kehti) ja Patsiendi seaduse eelnõule (PatSE, pole veel Riigikogusse jõudnud). 6. Patsiendi teavitamise ja nõusoleku saamise kohustus 6.1. Üldist Patsiendi teavitamise ja nõusoleku saamise kohustus on teadlikult valitud esimeseks analüüsitavaks kohustuseks. Enamik arsti vastutuse kaasusi (vähemalt Saksamaal) põhinebki just selle kohustuse rikkumise etteheitmisel. Lisaks õigusdogmaatilistele põhjustele on sellel asjaolul ka inimlikumad põhjused. Nimelt on nii patsiendil kui ka kohtunikul tunduvalt kergem hinnata seda, kas arst oleks pidanud patsienti ühest või teisest asjaolust teavitama, kui seda, milline meditsiiniline protseduur oli mingis olukorras näidustatud ja kas selle tegemine oli korrektne. Kuna tegemist ei ole enam ainult meditsiinilise küsimusega, siis ei ole arsti erialateadmistest tulenev ülekaal enam nii suur. Samuti sõltub protsess tunduvalt vähem arsteksperdi hinnangust. Sõltumata sellest, kas tegelikkuses arstide ringkaitse esineb või mitte, soovib arsti vastu protsessi algatanud patsient võimalikult vähe sõltuda arstide hinnangust toimunule. Ühe põhjusena tuuakse välja ka patsiendi selektiivne mälu empiiriliste uuringutega on jõutud veendumusele, et paljud patsiendid ei mäleta üldse, et arst nendega rääkis, ning enamik ei ole suutelised meenutama seda, kas mingist konkreetsest asjaolust oli juttu. Mida patsient ei mäleta, seda tema jaoks ei ole olnud ja seetõttu soovitakse teinekord tahtmatult võtta arsti vastutusele ka siis, kui arst täitis oma kohustust korrektselt. Patsiendi teavitamise ja nõusoleku saamise kohustuse teoreetiline põhjendus on toodud artikli punktis 4.3. Siinkohal on vaja ainult rõhutada, et just nimelt see kohustus on muutunud või muutumas arsti ülimaks kohustuseks. Kui Jehoova tunnistaja keeldub elupäästvast vereülekandest, siis ei tohi arst vereülekannet teha, vaid peab ravima patsienti ilma vereta või selle võimatuse korral toetama patsienti viimastel elutundidel. Seega kehtib põhimõtte salus aegroti suprema lex asemel põhimõte voluntas aegroti suprema lex. Ka abordi lubatavus näitab kujukalt Hippokratese vande vastuolu eluga, sest selle tähtajaregulatsioon on põhjendatav just viimasena nimetatud põhimõttega. Ilmselt astutakse lähitulevikus järgmine samm patsiendi tahte absolutiseerimise poole ühiskonnas, kus hinnatakse isiku enesemääramisõigust, peab olema lubatud ka aktiivne eutanaasia Teavitamise liigid ja nõuded teavitamisele Patsiendi teavitamise võib jagada eesmärgist lähtuvalt kolme alaliiki: enesemääramisteavitamine, kindlustav teavitamine ja majanduslik teavitamine. Enesemääramisteavitamise ees- 102

43 märgiks on patsiendi teavitatud nõusoleku (informed consent) saamine. Enesemääramisnõustamise käigus antav informatsioon peab patsiendil võimaldama otsustada, kas ja millist tervishoiuteenust ta soovib, seega kaitstakse patsienti meditsiini eest. Kindlustava nõustamise eesmärgiks on kaitsta patsienti patsiendi enda eest. Kindlustava nõustamise käigus antakse patsiendile teavet selle kohta, kuidas käituda ravi ajal (ravimi võtmise aeg, autojuhtimise ja saunaskäigu keeld jne). Kindlustav teavitamine on üks osa tervishoiuteenusest, mistõttu viga kindlustaval teavitamisel tingib vastutuse ebakorrektse ravi eest. Tänapäeva ühiskonnakorraldus on tinginud kolmanda teavitamise liigi majanduslik teavitamine. Selle teavitamise liigi eesmärgiks on kaitsta patsiendi varanduslikku olukorda ja anda patsiendile ettekujutus, kui palju läheb tema jaoks tervishoiuteenus maksma ning milliste kulutustega (ravimid, proteesid jne) või saamata jääva tuluga (töövõime kaotusest tulenev) peab patsient tulevikus arvestama. Majandusliku teavitamise kohustuse rikkumine annab patsiendile aluse keelduda tervishoiuteenuse eest tasu maksmisest või isegi nõuda tulevikus tekkivate kahjude hüvitamist. Enesemääramisteavitamise nõuded on arstide seas alati palju küsimusi tekitanud. Tuleb nõustuda, et juristide ja patsiendikaitsjate seisukohad, mismoodi tuleks patsienti teavitada, kehtivad ainult ideaaljuhul. Paljud patsiendid ei ole suutelised või tahtelised teavitamisprotsessis osalema või puuduvad neil vajalikud eelteadmised, et mõista tervisehäda ja arsti poolt pakutavat lahendust. Kuna selle artikli eesmärk ei ole analüüsida detailprobleeme, siis olgu järgnevalt ära toodud teavitamise ideaaljuhu 9 käsku (mis on Eestis suuresti juba praktikasse juurdunud): 1. Teavitatakse seda, kes annab nõusoleku. Kui lapse eest annab nõusoleku lapsevanem, siis tuleb teavitada lapsevanemat. 2. Teavitab see, kes tervishoiuteenust osutab. Teavitamiskohustus on arsti kohustus, mida ei saa täielikult edasi delegeerida näiteks tudengitele. 3. Iga arst teavitab oma valdkonna piires. Anestesioloog teavitab sellest, mida tema teeb, kirurg sellest, mida tema teeb jne. 4. Teavitada tuleb võimalikult varakult. Pärast teavitamist peab patsiendile jääma piisav ajavahemik otsuse langetamiseks. Patsiendi nõusolek ei saa olla kehtiv, kui patsienti teavitati näiteks alles operatsioonisaali sõidutades. 5. Teavitamine on vormivaba. Kirjalikke abimaterjale ja infobuklette võib kasutada, kuid need ei saa täielikult asendada arsti-patsiendi vestlust. Patsiendil on õigus nõuda teavet kirjalikus vormis (LLKS 766 lg 1). Kirjalikus vormis teavitamise korral on nii arstil kui ka patsiendil võimalik kergemini tõendada, kas konkreetsest asjaolust patsienti teavitati või mitte. 6. Teavitada tuleb patsienti leidudest, haiguse olemusest, kavandatavast tervishoiuteenusest, selle alternatiividest ja ravimata jätmise tagajärgedest. 7. Patsienti tuleb teavitada ka tervishoiuteenuse osutamisega seonduvatest ohtudest. On selge, et keerulisemate tervishoiuteenuste puhul ei ole kõikmõeldavatest ohtudest võimalik patsiendile ülevaadet anda. Ükski õigusakt ei anna kahjuks arstile juhiseid, millistest ohtudest tuleb patsienti teavitada ja millistest mitte. Sakslased kasutavad väljendit im grossen und ganzen (kõigest üldiselt), lähtutud on ka mõistlikust või keskmisest patsiendist, riskide realiseerumise tõenäosusest või konkreetsest patsiendist jne. Milline kriteerium Eestis kehtima hakkab, seda näitab kohtupraktika. Kuni selguse saabumiseni võib soovitada pigem ületeavitamist kui alateavitamist, kuigi totaalne ületeavitamine võib tegelikult samuti tingida patsiendi nõusoleku kehtetuse. 8. Patsiendi teavitamine olgu erapooletu (nondirective counselling). Loomulikult võib arst soovitada üht või teist tervishoiuteenust, kuid alternatiivide mahavaikimine põhjusel, et arst teist teenust ei oska või selles haiglas teist teenust ei osutata, võib tingida nõusoleku kehtetuse. 9. Eraldi nõusolekut on vaja seni tunnustamata ravimeetodite kasutamiseks. 103

44 6.3. Patsiendi nõusolek ja selle elemendid Põhimõte, et igasugune sekkumine inimese tervisesse vajab nõusolekut, on sõnaselgelt sätestatud EN inimõiguse ja biomeditsiini konventsiooni art 5 lõikes 1, LLKS 766 lõikes 3 ja PatSE 12 lõikes 1. Mõningatel juhtudel on seadusega tehtud sellest põhimõttest erandeid. Nii on tahtest sõltumatu psühhiaatriline ravi lubatav näiteks psühhiaatrilise abi seaduse 11 ning nakkushaiguste tõrje seaduse eelnõu 4 alusel. Kehtivaks peetakse üksnes patsiendi teavitatud nõusolekut (PatSE 12 lg 2, EN IBK art 5 lg 1). Seega, kui patsiendi teavitamine oli puudulik, võib patsiendi nõusolek olla kehtetu ning arst vastutab nii patsiendi teavitamise kui ka nõusoleku saamise kohustuse rikkumise eest. Üldjuhul ei pea patsiendi nõusolek olema kirjalikus vormis (s.t ei ole vaja patsiendi allkirjaga dokumenti). Suuliselt antud nõusolek on kehtiv, kui seadus ei sätesta teisiti. Teisiti on sätestatud näiteks Kunstliku viljastamise ja embrüokaitse seaduse 16 lõikes 1 ja Raseduse katkestamise ja steriliseerimise seaduse 12 lõikes 2 ja 24 lõikes 2 ning PatSE 12 lõikes 3 suure ohuriskiga ja keeruliste invasiivsete tervishoiuteenuste osutamiseks. Tulenevalt PatSE 12 lõikest 2 on arstil võimalik patsiendilt nõuda patsiendi allkirjastatud nõusolekut. Vaidluste vältimiseks on alati soovitatav saada patsiendilt kirjalikus vormis nõusolek. Siiani oleme keskendunud ainult patsiendi nõusoleku peamisele elemendile loale sekkuda patsiendi kehasse. Patsiendi nõusolekul on ka teisi elemente. Nõusoleku andmisega loobub patsient ka kahjutasu nõudmisest arsti vastu tervishoiuteenuse osutamise võimalike negatiivsete tagajärgede realiseerumisel tingimusel, et tervishoiuteenus osutatakse reeglite kohaselt. Kui patsiendilt eemaldatakse tervishoiuteenuse osutamise käigus näiteks kude, mida uuritakse, siis hõlmab patsiendi nõusolek ka soovi koe omandiõiguse ülekandmiseks tervishoiuteenuse osutajale. Samuti annab patsient nõusoleku oma isikuandmete töötlemiseks. Selliseid nõusolekuelemente võib olla veelgi Vastutus teavitamise ja nõusoleku saamise kohustuse rikkumise eest Patsiendi teavitamise ja nõusoleku saamise kohustuse rikkumise eest kannavad tsiviilvastutust (siin ja edaspidi käsitletakse ainult lepingulist vastutust) nii haiglapidajast juriidiline isik kui ka konkreetne tervishoiuteenust osutanud arst (LLKS 770 lg 1). Rikkumist peab tõendama patsient, kuid kui tervishoiuteenuse osutamine on jäetud nõuetekohaselt dokumenteerimata, peavad haigla ja arst tõendama, et rikkumist ei esinenud (LLKS 770 lg 3). Nõuetekohasuse all peetakse silmas näiteks PatSE 12 lõikes 2 sätestatud nõuet, mille kohaselt peab patsiendi nõusoleku kohta olema tehtud kanne tervishoiuteenuse osutamist tõendavasse dokumenti. Vastutus realiseerub kahju hüvitamisena. Millises ulatuses ja milliseid kahjusid tuleb hüvitada, on juristide vaielda. Siinkohal väärib ainult märkimist LLKS 127 lõikes 1 sätestatud üldpõhimõte, mille kohaselt on kahju hüvitamise eesmärk kahjustatud isiku asetamine olukorda, mis on võimalikult lähedane olukorrale, milles ta oleks olnud, kui kahju hüvitamise kohustuse aluseks olevat asjaolu ei oleks esinenud. Haldusvastutust kannab PatSE 53 ja 54 kohaselt ainult haiglapidaja. Halduskaristuse ülemmääraks on patsiendi teavitamise kohustuse rikkumise korral krooni ja nõusoleku saamise kohustuse rikkumise korral krooni. Tuleb arvestada, et üldjuhul on need rikkumised üksteisest lahutamatud, mistõttu vastutus võib järgneda mõlema sätte alusel. Väga vaieldav on kriminaalvastutuse olemasolu. KarS-i esialgne eelnõu sisaldas ebaseadusliku ravi koosseisu inimese ravimise eest tema tahte vastaselt karistatakse rahalise karistusega, arestiga või kuni üheaastase vangistusega. Eelnõu menetlemise käigus aga jäeti see säte välja. Kuna sätte asemele muud sätet ei toodud ning teiste sätete kohaldamine on küsitav, siis ei ole ühese vastuse andmine siinkohal võimalik. Küsimus jääb kohtupraktika otsustada. 104

45 7. Tervishoiuteenuse osutamise kohustuse rikkumine 7.1. Tervishoiuteenuse mitteosutamine Ilmselt on kõik kuulnud lepinguvabaduse põhimõttest, mille kohaselt võib igaüks valida kas, kellega ja millistel tingimustel ta lepingu sõlmib. Tervishoiuteenuse osutamise lepingu puhul on see õigus arsti jaoks äärmiselt piiratud. LLKS 760 kohaselt on tervishoiuteenuse osutaja kohustatud osutama tervishoiuteenust isikule, kes seda taotleb, kui taotletavad lepingutingimused ei ole vastuolus seaduses sätestatuga (näiteks soovib patsient silmaarstilt kunstlikku viljastamist) ega tervishoiuteenuse osutamise lepingu tüüptingimustega (need võib iga haigla ise välja töötada, kuid nendega ei saa LLKS 773 kohaselt piirata patsiendi õigusi). Teenuse osutamisele asumisega peetakse leping sõlmituks (LLKS 759). Samuti on arstil väga raske ebameeldivast patsiendist vabaneda ehk lepingut lõpetada. LLKS 772 lõike 3 kohaselt võib tervishoiuteenuse osutaja lepingu üles öelda üksnes mõjuval põhjusel, mille tõttu ei saa tervishoiuteenuse osutajalt kõiki asjaolusid arvestades tervishoiuteenuse osutamise jätkamist oodata. Selliseks mõjuvaks põhjuseks võib näiteks pidada patsiendi poolt haiglasoleku ajal kuriteo toimepanemist (näiteks kaaspatsiendi peksmine või vargus). Tervishoiuteenuse osutaja peab vajaduse korral siiski tervishoiuteenuse osutamist jätkama senikaua, kuni patsient saab tervishoiuteenust mujalt Tervishoiuteenuse ebakorrektne osutamine Tervishoiuteenuse ebakorrektne osutamine võib seisneda teenuse osutamises allpool arstiteaduse üldist taset või mittekohase hoolega, aga ka eriarsti kaasamata jätmises (LLKS 762). Artikli punktis 4.3 nimetatud põhjustel ei saa õigeks pidada PatSE 17 lõikes 2 sätestatut, mille kohaselt arstiteaduse üldise taseme määratlemisel lähtutakse Eesti tasemest. See säte võib esialgu küll olla põhjendatud, kuid on pikemas perspektiivis ebaõige. PatSE 17 lõike 3 kohaselt on lubatud halvakvaliteedilist tervishoiuteenust osutada ainult seaduses sätestatud juhtudel. Artikli autorile ei ole teada selliseid seadusi, mis sätestaksid halvakvaliteedilise tervishoiuteenuse osutamise lubatavuse. Nagu juba eespool mainitud, tuvastab tervishoiuteenuse ebakorrektse osutamise arstekspert, kelle arvamuse alusel teeb otsuse kohus. PatSE annab selge õigusliku aluse ka uue nimega tervishoiuteenuste kvaliteedikomisjoni (senini arstiabikvaliteedi ekspertkomisjon) tegevuseks. Loodetavasti leiab enamik arsti vastutuse kaasusi lahenduse just selles komisjonis, nii et välditakse pikka ja kallist kohtuteed Vastutus tervishoiuteenuse osutamise kohustuse rikkumise eest Tsiviilvastutus tervishoiuteenuse osutamise kohustuse rikkumise eest on sätestatud samuti LLKS 770 lõikes 1. Tõendamiskoormis on üldjuhul jällegi patsiendil. Kui aga patsient suudab tõendada, et tegemist on diagnoosi- või raviveaga ja tal on terviserike, mida oleks saanud tavapärase raviga ilmselt vältida, eeldatakse, et kahju tekkis vea tagajärjel (LLKS 770 lg 4). Seega peavad hakkama arst ja haiglapidaja tõendama, et nende viga ja patsiendil esinev tervisekahjustus ei ole omavahel põhjuslikus seoses. Kui neil see ei õnnestu, siis on arst ja haiglapidaja kohustatud hüvitama kahjud. Haldusvastutust mittekvaliteetse tervishoiuteenuse osutamise eest kannab haiglapidaja, mitte konkreetne arst. Kui tervishoiuteenuse mitteosutamisega või mittekvaliteetse osutamisega põhjustati patsiendile tervisekahjustus, võib haiglapidajat trahvida kuni krooniga (PatSE 50 ja 51). Erinevalt patsiendi teavitamise ja nõusoleku saamise kohustuse rikkumisest on tervishoiuteenuse osutamise kohustuse rikkumise korral KarS-is otseselt ette nähtud kriminaalvastutus. Eeldusel, et arst tahtlikult ei ravi kedagi valesti, on arsti vastutuse seisukohalt tähendus ainult KarS 119. KarS 119 kohaselt karistatakse raske tervisekahjustuse tekitamise eest ettevaatamatusest rahalise karistuse 105

46 või kuni üheaastase vangistusega. Raskeks peetakse sellist tervisekahjustust, millega põhjustatakse oht elule, raske kehaline haigus või psüühikahäire, raseduse katkemine, nägu oluliselt moonutav ravimatu vigastus või elundi kaotus või selle tegevuse lakkamine (KarS 118). Kerge tervisekahjustuse ettevaatamatu tekitamise eest kriminaalvastutust ette nähtud ei ole. Meditsiin vajab oma arenguks ka tavapärasest kõrvale kalduvaid meetodeid. Seetõttu ongi seni tunnustamata meetodite kasutamine meditsiinis lubatud ja nende kasutamisega seonduv vastutus eraldi reguleeritud. Seni tunnustamata meetodite kasutamine on lubatud üksnes juhul, kui tavapärased meetodid lubavad väiksemat edu, patsienti on meetodi olemusest ja selle võimalikest tagajärgedest teavitatud ning patsient on andnud oma nõusoleku meetodi kasutamiseks (LLKS 763 lg 1). Lisaks tsiviilvastutusele näeb PatSE 54 ette haiglapidajale ka rahatrahvi kuni krooni. 8. Kõrvalkohustuste rikkumine 8.1. Saladuse hoidmise kohustuse rikkumine Saladuse hoidmise kohustus on sätestatud PatSE -s 27 ja LLKS -s 768. Üldreeglina kehtib nõue, et kõik, mis tervishoiuteenuse osutajale on seoses teenuse osutamisega teatavaks saanud, tuleb hoida saladuses. Saladuses hoitava teabe levitamine on lubatud seoses teenuse osutamisega (näiteks teisele arstile, haigekassale jne), seadusest tulenevatel juhtudel (näiteks uurimisorganitele) ja patsiendi nõusolekul. Saladuse hoidmise kohustuse rikkumise korral on ette nähtud arstile nii tsiviilvastutus (LLKS 770 lg 1) kui ka kriminaalvastutus rahalise karistusena (KarS 157). Haiglapidajale on ette nähtud ainult tsiviilvastutus Dokumenteerimiskohustuse rikkumine Dokumenteerimisnõuded on sätestatud PatSE-s. Teenuse osutamise kohta koostatav dokumentatsioon peab sisaldama kõiki olulisi asjaolusid, eelkõige aga andmeid patsiendi kaebuste ja kasutatud ravimeetodite ning nende kasutamise tulemuste kohta (PatSE 24 lg 2). Dokumentatsioon tuleb täita viisil, mis välistab võimaluse andmete hilisemaks muutmiseks, kustutamiseks või lisamiseks (PatSE 24 lg 3). Tsiviilvastutus dokumenteerimiskohustuse rikkumise korral tuleneb LLKS 770 lõikest 1. Lisaks vastutusele kaasneb dokumenteerimiskohustuse rikkumisel ka tõendamiskoormise ümberjagamine arsti kahjuks vastavalt LLKS 770 lõikele 3. Haldusvastutust ja kriminaalvastutust tervishoiuteenuse osutamise dokumenteerimata jätmise eest ei ole ette nähtud. 9. Lõppsõna Igasuguse tegevusega kaasneb vastutus. Vastutust ei tule karta, vaid vastutust tuleb tundma õppida. Arsti huvides on teada, mille eest ja millal arst vastutab. See võimaldab arstil paremini ja rahulikumalt oma tööd teha. Ilmselt ei pääse ükski arst pettunud patsiendi ähvardustest arst vastutusele võtta. Selleks, et taolised põhjendamatud ja teinekord ka ajakirjandusse jõudvad lood korrektselt käitunud arsti meelerahu ei rikuks, ongi vaja tunda arsti vastutuse regulatsiooni. 106

47 Tervishoiuteenuse osutamise leping 758. Tervishoiuteenuse osutamise lepingu mõiste (1) Tervishoiuteenuse osutamise lepinguga kohustub üks isik (tervishoiuteenuse osutaja) osutama oma kutsetegevuses teisele isikule (patsient) tervishoiuteenust, eelkõige vaatama patsiendi arstiteaduse reeglite järgi tema tervise huvides läbi, nõustama ja ravima patsienti või pakkuma patsiendile sünnitusabi, samuti teavitama patsienti tema tervisest ja ravi käigust ning tulemustest. Tervishoiuteenuse osutamine hõlmab ka patsiendi hooldamist tervishoiuteenuse osutamise raames, samuti muud tervishoiuteenuse osutamisega otseselt seotud tegevust. (2) Tervishoiuteenuse osutamisel osalev kvalifitseeritud arst, hambaarst, iseseisvalt tervishoiuteenust osutav õde või ämmaemand, kes tegutseb tervishoiuteenuse osutajaga sõlmitud töölepingu või muu sellesarnase lepingu alusel, vastutab tervishoiuteenuse osutamise lepingu täitmise eest tervishoiuteenuse osutaja kõrval ka isiklikult Lepingu sõlmimise erisused Tervishoiuteenuse osutamise leping loetakse muu hulgas sõlmituks ka tervishoiuteenuse osutamise alustamisega või tervishoiuteenuse osutamise kohustuse ülevõtmisega patsiendi nõusolekul, samuti siis, kui otsusevõimetule patsiendile tervishoiuteenuse osutamise alustamine vastab tema tegelikule või eeldatavale tahtele Lepingu sõlmimise kohustus Tervishoiuteenuse osutaja on kohustatud osutama tervishoiuteenust isikule, kes seda taotleb, kui taotletavad lepingutingimused ei ole vastuolus seaduses sätestatuga ja tervishoiuteenuse osutamise lepingu tüüptingimustega Tasu maksmise kohustus Tervishoiuteenuse osutamise eest tuleb maksta kehtestatud, kokkulepitud või tavalist tasu, sellise tasu puudumisel aga mõistlikku tasu. Patsiendilt võib tasu nõuda niivõrd, kuivõrd tervishoiuteenuse osutamise kulusid ei kata ravikindlustus või muu isik Tervishoiuteenuse osutamine Tervishoiuteenus peab vastama vähemalt arstiteaduse üldisele tasemele teenuse osutamise ajal ja seda tuleb osutada tervishoiuteenuse osutajalt tavaliselt oodatava hoolega. Vajaduse korral peab tervishoiuteenuse osutaja suunama patsiendi eriarsti juurde või kaasama eriarsti Üldtunnustamata meetodite kasutamine raviteenuse osutamisel (1) Üldtunnustamata ennetus-, diagnostilist või ravimeetodit võib kasutada üksnes juhul, kui tavapärased meetodid lubavad väiksemat edu, patsienti on meetodi olemusest ja selle võimalikest tagajärgedest teavitatud ning patsient on andnud oma nõusoleku meetodi kasutamiseks. (2) Piiratud teovõimega patsiendi eest annab käesoleva paragrahvi lõikes 1 nimetatud nõusoleku patsiendi seaduslik esindaja. Otsusevõimetu patsiendi suhtes võib üldtunnustamata meetodit kasutada ka ilma patsiendi või tema seadusliku esindaja nõusolekuta, kui sellise meetodi kasutamata jätmine oleks ohtlik patsiendi elule või kahjustaks oluliselt patsiendi tervist Patsiendi teabe andmise kohustus Patsient peab tervishoiuteenuse osutajale avaldama oma parima arusaama järgi kõik tervishoiuteenuse osutamiseks vajalikud asjaolud ja osutama kaasabi, mida tervishoiuteenuse osutaja lepingu täitmiseks vajab Tervishoiuteenuse osutamine kõrvalise isiku juuresolekul Kõrvalise isiku juuresolek tervishoiuteenuse osutamisel on lubatud üksnes patsiendi nõusolekul, välja arvatud juhul, kui tervishoiuteenuse osutamine 107

48 kõrvalise isiku juuresolekuta ei ole võimalik, patsiendi nõusolekut ei ole võimalik küsida ja tervishoiuteenuse osutamata jätmine ohustaks oluliselt patsiendi tervist Patsiendi teavitamise ja tema nõusoleku saamise kohustus (1) Tervishoiuteenuse osutaja peab patsienti teavitama patsiendi läbivaatamise tulemustest ja tervise seisundist, võimalikest haigustest ning nende kulgemisest, pakutava tervishoiuteenuse olemusest ja otstarbest, selle osutamisega kaasnevatest ohtudest ja tagajärgedest ning teistest võimalikest ja vajalikest tervishoiuteenustest. Patsiendi soovil peab tervishoiuteenuse osutaja esitama nimetatud teabe kirjalikult taasesitatavas vormis. (2) Tervishoiuteenuse osutaja ei või reeglina lubada patsiendi paranemist või operatsiooni edukust. (3) Patsiendi võib läbi vaadata ja talle tervishoiuteenust osutada üksnes tema nõusolekul. Patsient võib nõusoleku mõistliku aja jooksul pärast selle andmist tagasi võtta. Tervishoiuteenuse osutaja nõudmisel peab nõusolek või selle tagasivõtmise avaldus olema vormistatud kirjalikult taasesitatavas vormis. (4) Piiratud teovõimega patsiendi puhul kuuluvad lõigetes 1 ja 3 nimetatud õigused patsiendi seaduslikule esindajale niivõrd, kuivõrd patsient ei ole võimeline poolt- ja vastuväiteid vastutustundeliselt kaaluma. Kui seadusliku esindaja otsus kahjustab ilmselt patsiendi huve, ei või tervishoiuteenuse osutaja seda järgida. Patsienti ennast tuleb lõikes 1 nimetatud asjaoludest ja tehtud otsustest teavitada mõistlikus ulatuses. (5) Tervishoiuteenuse osutaja ei või avaldada patsiendile käesoleva paragrahvi lõikes 1 nimetatud teavet, kui patsient keeldub teabe vastuvõtmisest ja sellega ei kahjustata tema ega teiste isikute õigustatud huve. (6) Seadusega sätestatud juhtudel ja ulatuses ei ole patsiendi ega tema seadusliku esindaja nõusolek tervishoiuteenuse osutamiseks vajalik Tervishoiuteenuse osutamine otsustusvõimetule patsiendile (1) Kui patsient on teadvuseta või ei ole muul põhjusel võimeline tahet avaldama (otsusevõimetu patsient) ning tal ei ole seaduslikku esindajat või seaduslikku esindajat ei ole võimalik kätte saada, on tervishoiuteenuse osutamine lubatud ka patsiendi nõusolekuta, kui see on patsiendi huvides ja vastab tema poolt varem avaldatud või tema eeldatavale tahtele ja tervishoiuteenuse viivitamatu osutamata jätmine oleks ohtlik patsiendi elule või kahjustaks oluliselt patsiendi tervist. Patsiendi varem avaldatud või eeldatav tahe tuleb vastavalt võimalustele selgitada välja patsiendi omaste kaudu. Patsiendi omakseid tuleb teavitada patsiendi tervise seisundist, tervishoiuteenuse osutamisest ja sellega kaasnevatest ohtudest, kui see on asjaolude kohaselt võimalik. (2) Omasteks käesoleva peatüki tähenduses loetakse patsiendi abikaasat, vanemaid, lapsi, õdesid ja vendi. Omasteks võib lugeda ka muid patsiendile lähedasi isikuid, kui see tuleneb patsiendi elukorraldusest Saladuse hoidmise kohustus (1) Tervishoiuteenuse osutaja ja tervishoiuteenuse osutamisel osalevad isikud peavad hoidma saladuses neile tervishoiuteenuse osutamisel või tööülesannete täitmisel teatavaks saanud andmeid patsiendi isiku ja tema tervise seisundi kohta, samuti hoolitsema selle eest, et käesoleva seaduse -s 769 nimetatud dokumentides sisalduvad andmed ei saaks teatavaks kõrvalistele isikutele, kui seaduses või kokkuleppel patsiendiga ei ole ette nähtud teisiti. (2) Käesoleva paragrahvi lõikes 1 sätestatud kohustuse täitmisest võib mõistlikus ulatuses kõrvale kalduda, kui andmete avaldamata jätmise korral võib patsient oluliselt kahjustada ennast või teisi isikuid. 108

49 769. Dokumenteerimiskohustus Tervishoiuteenuse osutaja peab patsiendile tervishoiuteenuse osutamise nõuetekohaselt dokumenteerima ning vastavaid dokumente säilitama. Patsiendil on õigus nende dokumentidega tutvuda ja saada neist oma kulul ärakirju, kui seadusest ei tulene teisiti Tervishoiuteenuse osutaja vastutus (1) Tervishoiuteenuse osutaja ja käesoleva seaduse 758 lõikes 2 nimetatud isik vastutavad üksnes oma kohustuste süülise rikkumise eest, eelkõige diagnoosi- ja ravivigade ning patsiendi teavitamise ja tema nõusoleku saamise kohustuse rikkumise eest. (2) Tervishoiuteenuse osutaja vastutab ka teda abistavate isikute tegevuse ja tervishoiuteenuse osutamisel kasutatavate seadmete vigade eest. (3) Tervishoiuteenuse osutaja ja käesoleva seaduse 758 lõikes 2 nimetatud isiku vastutuse aluseks olevat asjaolu peab tõendama patsient, välja arvatud juhul, kui patsiendile tervishoiuteenuse osutamine on jäetud nõuetekohaselt dokumenteerimata. (4) Kui tegemist on diagnoosi- või raviveaga ja patsiendil tekib terviserike, mida oleks saanud tavapärase raviga ilmselt vältida, eeldatakse, et kahju tekkis vea tagajärjel. Terviserikkest tulenevat kahju peab ka sel juhul tõendama patsient Aegumistähtaeg Patsiendi kahju hüvitamise nõude aegumistähtaeg on viis aastat alates ajast, mil ta sai teada tervishoiuteenuse osutaja või arsti poolt kohustuse rikkumisest ja kahju tekkimisest Lepingu lõppemise erisused (1) Tervishoiuteenuse osutamise leping lõpeb muu hulgas: 1) ühe lepingupoole surmaga; 2) tervishoiuteenuse osutamise lõppemisega; 3) tervishoiuteenuse osutamise ülevõtmisega teise tervishoiuteenuse osutaja poolt. (2) Patsient võib tervishoiuteenuse osutamise lepingu igal ajal põhjust avaldamata üles öelda. (3) Tervishoiuteenuse osutaja võib lepingu üles öelda üksnes mõjuval põhjusel, mille tõttu ei saa tervishoiuteenuse osutajalt kõiki asjaolusid arvestades tervishoiuteenuse osutamise jätkamist oodata. Tervishoiuteenuse osutaja peab vajaduse korral siiski tervishoiuteenuse osutamist jätkama, kuni patsient saab tervishoiuteenust mujalt Sätete kohustuslikkus Käesolevas peatükis sätestatust patsiendi kahjuks kõrvalekalduv kokkulepe on tühine. ants@raidla.ee Vanemaealiste haiglajärgsed ohud Enam kui 65aastased isikud moodustavad Ameerika Ühendriikides 37% akuutsete haiguste tõttu haiglaravil viibinutest. Samas moodustab see earühm vaid 13% üldpopulatsioonist. Kliiniline kogemus on näidanud, et vaatamata haiglaravi suhtelisele edukusele halveneb järgneva aasta jooksul paljude tervis sedavõrd, et statsionaarsel ravil viibinute suremus suureneb. Seetõttu uuriti USAs 1495 vähemalt 70aastast isikut, kes kõik olid olnud ravil ülikoolikliinikute siseosakondades. Töö tulemustest ilmnes, et haiglajärgseteks riskiteguriteks olid meessugu, abi vajamine igapäevases toimetulekus (activities of daily lining), südamepuudulikkus, vähktõbi ning vere suur kretiniini- ja väike albumiinisisaldus. Walter LC, Brand RJ, Counsell SR, Palmer RM, Lendefeld CS, Fortinsky RH, Coyinsky KE. Development and validation of a prognostic index for 1-year mortality in older adults after hospitalization. JAMA 2001;285:

50 Uusi ravimeid Eesti Arst 2002; 81 (2): Meloksikaam efektiivne mittesteroidne põletikuvastane ravim Väino Sinisalu TÜKliinikumi närvikliinik Meloksikaam enoolhappe derivaat kuulub mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) gruppi. Meloksikaamil on omadus inhibeerida põletikumediaatorite COX-2 ehk tsüklooksügenaas-2 isovormiga seotud prostaglandiinide sünteesi. Sellest tulenevalt on ravimil tunduvalt vähem seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid. Kliiniliseks kasutamiseks lubatud annustes ei mõjuta meloksikaam trombotsüütide agregatsiooni ega veritsusaega. Meloksikaami (movalis) kliinilise efektiivsuse uurimiseks korraldatud IMPROVE (Impact of Meloxicam On Prescription Regimans in Osteoarthritis Versus Everyday care) uuringu tulemused avaldati Euroopa reumatoloogiakongressil juunis 2001 (1). IMPROVE on USA mitmes keskuses tehtud pime randomiseeritud uuring, milles 6 kuu vältel jälgiti 1309 puusa-, põlve-, käe- või lülisambaosteartroosi põdevat patsienti. Vaatlusalused jagati kahte rühma: 1) 662 patsienti, kellele ordineeriti meloksikaami 7,5 mg ööpäevas (vajadusel suurendati annust kuni 15 mg-ni ööpäevas); 2) 647 patsienti, kellele ordineeriti mõnda teist MSPVAd. Nendeks olid rofekoksiib, tselekoksiib, naprokseen, diklofenak, piroksikaam või nabumetoon. Uuritavateks valiti patsiendid, keda ei olnud eelnevalt ravitud ühtegi uuringus kasutatud ravimiga. Ravimi toimet peeti efektiivseks, kui patsient oli rahul ordineeritud raviga ning ei tekkinud vajadust ravimi vahetamiseks ebarahuldava toime või sobimatute kõrvaltoimete tõttu. Nende kriteeriumite alusel oli ravi meloksaikaamiga efektiivne 66,8%-l vaatlusalustest, teiste MSPAdega ravitute rühmas oli see vastavalt 45%. Algselt ordineeritud raviskeemi oli vajalik katkestada meloksikaamiga ravitute grupis kõrvaltoimete tõttu 12%-l, ebapiisava toime tõttu 16%-l ning muudel põhjustel 4%-l patsientidest. Teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega ravitute rühmas katkestati ravi kõrvaltoimete tõttu 20%-l, ebapiisava toime tõttu 28%-l ja muudel põhjustel 7%-l patsientidest. Kokkuvõttes esines kõrvaltoimeid meloksikaamiga ravitute grupis 16,5%-l, teiste MSPVAdega ravitutel 22,1%-l juhtudest. Gastrointestinaalsed kõrvaltoimed tulid meloksikaamiga ravitud patsientidest esile 10,6%-l võrreldes 15,8% esinemissagedusega teiste MSPVAdega ravitud rühmaga. Uuringu tegijate hinnangul oli ravitulemustega rahule jäänud patsientide arv meloksikaamiga ravitute grupis märkimisväärselt suurem osteoartroosi põdeva patsiendi ravitulemuste metaanalüüs kinnitab IMPROVE uuringu tulemusi (2, 3). Analüüsitud grupis manustati meloksikaami patsiendile, diklofenakki, naprokseeni või piroksikaami patsiendile ning 736 vaatlusalust said platseebot. Uuritud haigetest olid 39% üle 65aastased. Meloksikaamiga ravitute rühmas esines märkimisväärselt vähem gastroindestinaalseid kõrvaltoimeid (sh veritsemine, perforatsioon). Kardiovaskulaarsüsteemi või neerufunktsiooni häireid ei olnud meloksikaamil enam võrreldes teiste MSPVAdega. Kokkuvõtteks Selektiivsed COX-2 inhibiitorid (meloksikaam, tselekokiib, rofekolesiib) on osteoartroosi korral 110

51 valu- ja põletikunähtude leevendamise osas sama efektiivsed kui varem tuntud MSPVAd, kuid põhjustavad oluliselt vähem gastroindestinaalseid kõrvaltoimeid (4). Metaanalüüsi tulemused ei kinnitanud hüpoteesi kardiovaskulaarsete tüsistuste suuremast esinemissagedusest meloksikaamiga ravitute hulgas. Uuringu tulemused kinnitavad, et meloksikaam on kliiniliselt efektiivne ja otseoartroosiga patsiendid taluvad meloksikaamravi hästi. Kirjandus 1. Gagnier P, Singh G, Reed JI, et al. The effect of meloxicam versus usual care NSAIDs for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. The result of the IMPROVE trial. Annual European Congress of Rheumatology; Prague, Czech Republic, 2001 June Singh G, Triadafilopoulus G. Meloxicam has a low risk of serious gastrointestinal complications: pooled analysis of patients. Annual European Congress of Rheumatology, Prague, Czech Republic, 2001 June Singh G. Meloxicam does not increase the risk of acute myocardial infraction, congestive heart failure, edema or hypertension compared to NSAIDs: result from a pooled analysis of patients. Annual European Congress of Rheumatology, Prague, Czech Republic, 2001 June Owen GO. EULAR: Debate separates hype from evidence in COX-2 inhibitor competition. PeerView Press. P/S/L Consulting Group Inc., 2001 June 17. Summary Meloxicam an effective non-steroid antiinflammatory drug Meloxicam is an inhibitor of COX-2 prostaglandin synthesis. The clinical effectiveness of meloxicam in patients with osteoarthritis of the hip, knee, hand or spine was confirmed by the IMPROVE (impact of meloxicam on prescription regiments in osteoarthritis). Study was a multicentre, blindrandomized, open-label parallel group conducted on 1309 patients. The patients were randomized for treatment with either meloxicam 7.5 mg/day (n=662) or any other prescription NSAID (n=647). The patients were followed for up to 6 months. Therapeutic success was defined as continuing of the initially prescribed drug and not receiving a different NSAID. The meloxicam patients displayed greater success than the ordinary treatment group (67% vs. 45%). A meta-analysis of patients supports the finding of the IMPROVE study. Meloxicam was associated with low rate of clinically significant gastrointestinal adverse events. Compared with the other NSAID, meloxicam did not reveal a higher rate of cardiovascular or renal adverse events. vaino@gennet.ee 111

52 MÕELGE KAASA Ootamatu teadvusekaotus noorukil Haigusjuht ja kommentaar 17aastane noormees kaotas korvpallitreeningul ootamatult teadvuse, kukkus ja tal ilmnesid sekundit väldanud kloonilised tõmblused jäsemetes. Kohalekutsutud kiirabibrigaad tõi patsiendi kohe haigla vastuvõtuosakonda. Kuigi juhtunust oli möödunud minutit, oli noormees haiglasse saabudes veel pindmises koomas: ta jäsemete motoorne vastus valuärritusele oli sihipärane, ta koguni korrigeeris mõnevõrra oma asendit, kuid ärkamisreaktsiooni (silmade avamist) välisärritused tal esile ei kutsunud. Glasgow koomaskaala alusel hinnati ta seisund vastavaks 6 pallile. Patsiendi hingamine oli regulaarne, 16 korda minutis ning ta hingamistee oli vaba. Ta südametöö oli regulaarne, 70 korda minutis ja ta arteriaalne vererõhk oli 125/82 mm Hg. Patsiendi jäsemete liigutused olid külgühtlased, pupillid keskmise laiusega ning reageerisid valgusele. Mõningat tähelepanu äratas kõõlus- ja periostaalreflekside sümmeetriline elavnemine nii kätel kui jalgadel, kuid patoloogilised refleksid ei vallandunud. Peale selle torkasid silma valuärritusega kaasnevad fastsikulaarsed lihaste tõmblused jäsemetes ja kehatüves ning mõningane kalduvus treemorile kätes. Laboratoorsed uuringud (perifeerne veri, elektrolüüdid, veresuhkur) mingeid kõrvalekaldeid ei näidanud. Patsiendi teadvus taastus paari järgneva tunni jooksul täielikult, kuid juhtunu kohta jäi püsima amneesia. Treemor kätes püsis veel ligikaudu ööpäeva vältel ja möödus siis täielikult. Patsiendile hiljem tehtud lisauuringud (peaaju röntgen-kompuutertomograafia, elektroentsefalograafia) mingit patoloogiat esile ei toonud. Sama kehtib noormehel tehtud kardioloogiliste uuringute (EKG, ehhokardiograafia) kohta. Hiljem võttis patsient omaks, et oli eelmisel õhtul peol käinud, veidi alkoholi tarvitanud ja ka mingi tableti (arvatavasti ecstasy) võtnud. Seetõttu tuli ta treeningule praktiliselt magamata, märgates juba enne seda, et ta käed värisevad. Vaatamata sellele püüdis ta end maksimaalselt pingutada: patsient on andekas noorkorvpallur, tuntud korvpalliklubi põhimeeskonna kandidaat. Kunagi varem ei olnud ta mõnuaineid tarvitanud. Kommentaar Tegemist oli provotseeritud (ägeda sümptomaatilise) epileptilise hooga ja sellele järgnenud protrahheeritud järelseisundiga, mida on stimulaatorite kasutamisega seoses kirjeldatud (1). Kõnealune üksik hoog ei õigusta epilepsiadiagnoosi ega ei tingi antiepileptilise ravi alustamist. Epilepsia diagnoosimise eelduseks on korduvate (2 või rohkem) mitteprovotseeritud epileptiliste hoogude esinemine. Püsiva epileptilise aktiivsuse ilmnemine elektroentsefalogrammil võinuks õigustada järgnevaid hoogusid vältiva ravi alustamist, kuid peaaju bioelektrilise aktiivsuse vastavaid muutusi ei ilmnenud. Epilepsia idiopaatilised ja krüptogeensed hood algavad ja kulgevad kõige sagedamini generaliseerunud toonilis-klooniliste hoogudena, mida kõnealusel patsiendil ilmselt ei olnud. Näilise põhjuseta treemor ja hüperrefleksia võivad seevastu viidata stimulaatori kasutamisele. Kliiniline kulg, laboratoorsed uuringud ja peaaju piltdiagnostika välistasid mis tahes ruuminõudva protsessi (tuumor, hematoom) olemasolu koljuõõnes, kardioloogiline uuring välistas varjatult esinenud südamepatoloogia. Teadaolevalt korrigeeris noormees oma reþiimi ja hiljem ei ole tal tervisega probleeme olnud. ain-elmar.kaasik@kliinikum.ee Leppik IE. Patient with epilepsy. Fifth edition. Handbooks in Health Care. Newtown, Pennsylvania; 2000: 221pp. 112

53 MEDITSIINIUUDISED Polüneuralgilised valud ja suremus Näiva orgaanilise põhjuseta difuusset valusündroomi on nimetatud mitmeti. Nüüdisajal käsitletakse seda sagedamini fibromüalgiana, mille mehhanismiks on depressiooni somatisatsioon (1, 2). Hiljuti avaldati ulatusliku populatsiooniuuringu tulemused, mis näitasid, et difuusse valusündroomiga inimeste suremus on suurem kui sobivalt kohandatud kontrollisikute suremus (3). Uuring korraldati Inglismaa loodepiirkonnas ning see hõlmas 6569 isikut. Andmete analüüs näitas, et difuussete valude all kannatavate isikute suurem suremus oli peaasjalikult tingitud mitmesuguse paikmega vähkkasvajatest, kuid samas oli nende surm keskmiselt sagedamini tingitud ka välistest põhjustest, eelkõige traumadest ja suitsiidist. Töö tulemustest järeldub, et selgitamata põhjustest tingitud difuusne valusündroom (fibromüalgia) võib mõnikord olla seotud pahaloomuliste kasvajate varaste ilmingutega. 1. Wolfe F. Fibromüalgia: the clinical syndrome. Rheum Dis Clin North Am 1989;15: Goldenberg DL. Fibromyalgia syndrome a decade later. What have we learned? Arch Intern Med 1999;159: Macfarlane GJ, Bcbeth J, Silman AJ. Widespread body pain and mortality: perspective population based study. BMJ 2001;323: Rinnaga toitmine võib mõjutada lapse intelligentsust Norras Trondheimis tehtud 345 lapse kognitiivsete võimete ja motoorse arengu analüüs näitas, et vähem kui kolm kuud rinnaga toidetud laste vaimsed võimed võivad vähemalt varases arengus jääda maha pikemat aega rinnapiima saanud eakaaslaste vastavast tasemest. Uuringualused lapsed valiti juhuslikkuse põhimõttel majanduslikult heades oludes kasvanute seast, kus rinnaga toitmine oli ülekaalus. Lapsi jälgiti nende arengus prospektiivselt ning neid hinnati ühe ja viie aasta vanuselt mitme kvantitatiivseks hindamiseks mõeldud skaala alusel (väikelapse arengu hindamise Bayley skaala, Wechsleri koolieelikute hindamise skaala, Peabody vaimse arengu hindamise skaala). Töö autorid analüüsisid ka mitmeid võimalikke kaasmõjutusi, nt ema vanust, intelligentsust, haridust ja suitsetamisharjumust, kuid ei sedastanud nende tegurite olulist mõju. Uurijad oletavad, et lapse arengut võivad mõjutada nii rinnapiimas leiduvad toidukomponendid kui rinnaga toitmisega seotud füüsiline lähedus ema ja lapse vahel. Angelsen NK, Vik T, Jakobsen G, Bakketeig LS. Breast feeding and cognitive development at age 1 and 5 years. Arch Dis Childhood 2001;85:

54 Vanade inimeste depressiooni kombineeritud farmakoteraapia Vanemas eas sageli ilmneva depressiooni ravi antidepressantidega ei ole nii mõnigi kord piisavalt edukas. Põhjuseks on eriti antidepressantide kasutamise kõrvaltoimena ilmnev sedatsioon ja kolinolüütiline efekt. Seetõttu pakub huvi Los Angeleses California Ülikoolis tehtud uuring, kus kombineeriti tsitalopraami (Cipramil) metüülfenidaadiga. Viimane on ammu tuntud suhteliselt leebe toimega psühhostimulaator, mis oli Eestiski kasutusel tsentedriini (Centedrin) nimetuse all. Paljudes riikides on see ravim registreeritud rilatiini (Rilatin, Ciba-Geigy) või ritaliinina (Ritalin, Ciba-Geigy). Kuigi uurijad peavad oma tulemusi esialgseteks, rõhutavad nad kombinatsiooni efektiivsust ja kõrvalnähtude puudumist. Lavretsky H, Kumar A. Methylphenidate angmentation of citalopram in elderly depressed patients. Am J Ger Psyh 2001;9: Migreeni all kannatajad ei ole raviga rahul Migreen on krooniline perioodiliselt avalduv tervisehäire, mis mõnikord võib oluliselt häirida inimese elukvaliteeti. Migreeni aktuaalsus on suurim 25 55aastastel naissoost isikutel, kuid võib oluliselt häirida ka mehi. Peavalu teiste idiopaatiliste vormidega kattumise tõttu on populatsiooniuuringute käigus kogutud levimusandmed erinevad, kuid selle häire esinemissagedus ulatub 10%ni rahvastikust. Arvatakse, et ainuüksi USAs elab 28 miljonit migreeni all kannatajat ning selle häire tagajärjel kujunev finantskoormus USAs moodustab 5,6 17,2 miljardit dollarit aastas (1). Migreenihoogude kupeerimiseks on aegade jooksul kasutatud mitmesuguseid vahendeid. Neist uusimad ja võimsaimad on triptaanid, mille toime on suunatud peavalu vasomotoorse mehhanismi leevendamisele. Samas on andmeid, et triptaanid ei mõju kaugeltki kõigile migreeni all kannatajatele ning nendele kuluva raha hulk on õigustamatult suur. Seetõttu tehti Prantsusmaal, Saksamaal, Itaalias, Suurbritannias ja Ameerika Ühendriikides ulatuslik uurimus, MAZE (Migraine and Zolmitriptan Evaluation) projekt, mille esialgsed tulemused esitati maini a Philadelphias toimunud Ameerika Neuroloogia Akadeemia aastakoosolekul (2). Selgus, et ka uuringust hõlmatud riikides püüab oma migreenihoogusid triptaanide abil leevendada vaid 10% patsientidest. Selle üheks põhjuseks näib olevat asjaolu, et need ravimid kupeerivad migreeni efektiivselt vähem kui kolmandikul (27%) juhtudest. Ka viimastest on ravimi toimega täielikult rahul vaid 36%. Lisaks farmakoteraapia vähesele efektiivsusele avaldas 64% uuritutest rahulolematust arstiabi üldise korraldusega, mille juures rõhutati ebapiisavat tähelepanu, selgitust ning kaastunnet. 1. Rapoport A, Adelman J. Cost of migraine management: a pharmacoeconomic overview. Am J Managed Care 1998;4: MacGregor E, Brandes J, Eikermann A. The migraine and Zolmitriptan evaluation (MAZE) study. Study presented at the American Academy of Neurology 53 rd Annual Meeting. May 5 11, 2001, Philadelphia. 114

55 Eesti Arstide Liidu eestseisuse avaldus Eesti Arstide Liidu eestseisus taunib tervishoiukorralduse ülemäärast politiseerimist ja ravirahade kärpimist Andres Lehtmets Eesti Arstide Liidu president Eesti Arstide Liidu eestseisus arutas oma erakorralisel koosolekul olukorda, mis on tekkinud pärast Eesti Haigekassa nõukogu ootamatut otsust vähendada ravikindlustuse eelarvet eriarstiabi raviteenuste osas ja võtta tagasi valitsusele esitatud raviteenuste hinnakiri ning pärast Tallinna võimuesindajate otsust vahetada välja Tallinna haiglate juhid. EAL eestseisus on seisukohal, et raviteenuste kättesaadavuse järsu halvenemise ärahoidmiseks tuleb kiiresti lõpule viia uue ravikindlustusseaduse menetlemine, et see võiks jõustuda hiljemalt aasta II poolaastast. Lahkuva valitsuse otsus mitte kinnitada raviteenuste uut hinnakirja viib ummikusse riikliku lepitaja osalusel peetavad palgaläbirääkimised tervishoiutöötajate kutseliitude ja Eesti Haiglate Liidu vahel. Murettekitav on Eesti tervishoiupoliitika heitlikkus. Ravikindlustuse eelarves suurenevad kontrollimatult ravimite kompenseerimise ja ajutise töövõimetuse hüvitiste kulud; haigekassa nõukogu ei ole seni suutnud täita oma rolli sotsiaalparlamendina, mis tasakaalustaks kindlustatute nõudmisi tervishoiushoiusüsteemi võimalustega. Vajaka jääb haigekassa tegevusest arstiabi kvaliteedi ja kättesaadavuse parandamise nimel. EAL peab arusaamatuks konkursi korras valitud Tallinna haiglate juhatuse liikmete väljavahetamist pärast mõnekuulist ametisolekut. Tervishoiusüsteem on oma spetsiifika tõttu kergesti haavatav organisatsioon, kus igasugustel muudatustel on kaugele ulatuv mõju. Selleks, et meditsiinitöötajad saaks oma tööd hästi teha, on vaja stabiilset tervishoiukorraldust ja plaanipäraseid järjekindlaid reforme. Haiglate juhtimisel peavad olema esmatähtsad professionaalsed oskused: raviasutuste nõukogude ülepolitiseeritus ei aita kuidagi kaasa jätkusuutliku tervishoiu arengule. EAL eestseisus on seisukohal, et viimastel päevadel tehtud otsused viivad arstiabi kättesaadavuse vähenemise ja rahulolematuse süvenemiseni nii patsientide kui tervishoiutöötajate seas. Kutsume poliitilisi jõude üles tasakaalukale, ent otsustavale tegevusele tervishoiuprobleemide lahendamisel. 115

56 Valitsuskriis raputas tervishoidu Andres Lehtmets EAL president Eesti tervishoiupoliitikas saab kindel olla ainult selles, et kindlus täielikult puudub. See väide sai veel kord kinnitust uue aasta esimestel nädalatel seoses valitsuse vahetusega. Koos külmade talveilmade taandumisega sulas olematuks ka meie kokkulepe haiglate liiduga miinimumtunnitasu osas: mõlemad pooled olid selle üksmeelselt sidunud uue hinnakirja kehtestamise ja eriarstiabile suunatud raha kasvuga ravikindlustuseelarves. Et lahkuv minister tegi haigekassa nõukogu esimehena ettepaneku võtta vastu teistsugune ravikindlustuseelarve kui see, mille alusel palgaläbirääkimisi peeti, on arusaadav käik poliitiku, mitte aga sotsiaalparlamendi esimehe seisukohalt. Kärbiti ju kõige enam (üle 65 miljoni krooni) just eriarstiabi rahastamist, mistõttu vähenes otseselt ka palgakokkuleppeks vajaliku raha hulk. Uus sotsiaalminister soovib loomulikult uues ravikindlustusseaduses näha omi prioriteete. Isegi kui suudetakse eriarstiabile lisaraha leida, tuleb see meie senise kokkuleppe elushoidmiseks lootusetult hilja. Seega peame oma palgavõitlust jätkama sootuks uutelt lähtepositsioonidelt. Ehkki ennustamine on tänamatu kunst, näen palgakokkuleppe sõlmimisel üha uusi ohte. Esiteks aeglustub ravikindlustusseaduse menetlemine: uus koalitsioon vajab paratamatult aega poliitiliste kompromissideni jõudmiseks. See võib aga tähendada, et sel aastal uus seadus ei jõustu. Teiseks probleemiks on senise raskesti kontrollitava ravimite kompenseerimise ja töövõimetuslehtede hüvitamise süsteemi jätkumine. Sisuliselt konkureerib eriarstiabi rahastamine ju ravimitootjate ja ametiühingute huvidega. Kolmandaks, poliitikute ootuspärane soov on valimisaastal mitte vähendada, vaid pigem parandada arstiabi kättesaadavust. Nii võib raviteenuste hinnatõus hoopis ära jääda ja napp lisaraha suunatakse ravijärjekordade vähendamisse. Neljandaks, haigekassa hinnapoliitika on konservatiivne ja see süvendab veelgi haiglate ja erialade vahelist ebatervet konkurentsi: lõhe selgelt alahinnatud raviteenuste ja osaliselt liiga kallite diagnostiliste protseduuride vahel suureneb veelgi. Viiendaks püüavad haiglajuhid, hambad risti, napist lepingumahust hoolimata leida võimalusi investeeringute jätkamiseks; seoses ravikindlustuseelarve muudatustega on leitud hea põhjus miinimumpalgalepet mitte sõlmida. Praegu on palgaläbirääkimiste juhtimise roll veel riikliku lepitaja käes. Olen seisukohal, et püüdlusi kokkuleppe sõlmimiseks tuleb igal juhul jätkata. Samas on selge, et sisulise lahenduseni saab meid viia vaid eriarstiabi eelarve suurendamine ja kokkulepitud raviteenuste hinnakirja kehtestamine. Tervishoiukorralduse ülemäärase politiseerimise all ei tauninud eestseisus oma avalduses mitte ainult haiglajuhtide vahetamist, märksa olulisem on ebakindlus tervishoiu finantseerimisel. Meie ühine huvi on siiski stabiilse, poliitiliste tõmbetuulte suhtes immuunse süsteemi loomine. 116

57 Eesti Haiglate Liit pooldab uue ravikindlustusseaduse kiiret vastuvõtmist Eesti Haiglate Liidu hinnangul tuleb kiiresti jätkata uue ravikindlustusseaduse menetlemist Riigikogus, kuna see on ainus reaalne eeldus haigekassa ja tervishoiuteenuste osutajate suhete reguleerimiseks ning katte loomiseks arstide ja meditsiiniõdede palgatõusule. Eesti Haiglate Liidu presidendi Urmas Sule sõnul on ebaselgus uue ravikindlustusseaduse ümber viinud selleni, et Haigekassa nõukogu otsustas eelmisel reedel ootamatult teha ravikindlustuse eelarvesse negatiivsed parandused eriarstiabi osas ja võtta menetlusest tagasi meditsiiniasutuste töö tasustamist reguleeriv hinnakiri. Kui mitte miski muu, siis see peaks olema avalikkusele ja poliitikuile selge ohumärk. Haigekassa nõukogu otsus mõjutab otseselt arstiabi kättesaadavust sel aastal järjekordade pikenemise tõttu ja viib tervishoiutöötajatega peetavad palgaläbirääkimised täielikku ummikusse, märkis ta. Haiglate liidu nõukogu hinnangul saaks ravikindlustuse vahendeid säilitada ainult ravikindlustusseaduse kiirel menetlemisel Riigikogus, sest uue seaduse sätted annaksid mingisugusegi võimaluse ohjeldada senini järjest kasvanud kulutusi haigushüvitistele ja soodusravimitele. Radikaalne võimalus arstiabi finantseerimise parandamiseks oleks aga haigushüvitiste väljaviimine ravikindluse eelarvest, sest tegelikult ei ole ju tegu tervishoiuteenusega, rääkis Sule. Urmas Sule sõnul toetab haiglate liidu nõukogu ravikindlustusseaduse eelnõu kiiret menetlemist, sest see on ainus võimalus kiiresti reguleerida Eesti tervishoiusüsteemi seadusandlikku baasi, mis on praegu tasakaalust väljas. Kõnealune eelnõu peaks panema suurema rõhu raviteenustele ning haiglate ja meedikute töö õiglasele tasustamisele. Praegune seadus on aga tasakaalust väljas olles liialt soodusravimitele ja haigushüvitistele suunatud, lausus Sule. Eesti Haiglate Liit on aastal asutatud mittetulundusühing, mille peamiseks eesmärgiks on tervishoiuökonoomika ja kvaliteedijuhtimisalase tegevuse arendamine, samuti liidu liikmete tegevuse üldistamine ja kogemuste vahendamine, tervishoiusektori tööandjate esindamine tööandjate ühendustes koostöös teiste tööandjate ja töövõtjate esindusorganisatsioonidega. Eesti Haiglate Liitu kuulub 35 haiglat üle Eesti, sealhulgas kõik suuremad haiglad. Lisainformatsioon: Urmas Sule Eesti Haiglate Liidu president telefon (44) Siim Markus Eesti Haiglate Liidu tegevdirektor telefon (0)

58 Arstlik mõte rahakammitsates Eero Merilind perearst Arsti ülesanne on anda patsiendile parimat ravi ning ravida efektiivseimate ravimeetoditega. Arst peaks olema oma teadmistega patsiendile n-ö professionaalne nõustaja ja tervishoiusüsteemi giid. Arst ei tohiks patsiendiga suhtlemisel lähtuda inimese sotsiaalsest staatusest ega soovitada vähem efektiivseid või suurema kõrvaltoimega ravimeid ja ravimeetodeid. Samuti ei tohiks arst nõustuda ebaratsionaalsete otsustega, mis halvendavad arstiabi kvaliteeti. Vaadates tagasi paari aasta tagusesse aega, tuleb mainida ebaratsionaalseid otsuseid, mis on teatud määral halvendanud arstiabi osutamist. Mäletame veel aega, kus kehtis nn haigekassa piirkondlik kuuluvus, kus näiteks Tallinna inimene sai arstiabi ainult Tallinnas ning kohaliku haigekassa raha lõppedes jäi inimene lihtsalt ilma ravita. Samuti halvendas raviasutuste toimetulekut riigikogu otsus, mis kaotas riigi ja kohaliku omavalitsuse osa raviasutuste kommunaalkulude katmises ning pani selle täiendavalt raviasutuste eelarvele. Oluline lahendamata probleem, mille tagajärgi tunnetame mõne aasta pärast, on arstresidentide koolitusraha vähesus, mille tõttu on osa andekaid noori sunnitud arstiameti vahetama müügimehe oma vastu. Praegu räägitakse ravikindlustusraha vähesusest ning sellest, et ravikindlustusraha ei jätku kõigi meditsiiniteenuste eest tasumiseks ning tuleb valida, millised teenuseid selle raha eest saab osutada ja millised jääksid inimese omavastutuse osaks. Juba tänaseks on tehtud otsuseid, mis on muutnud ravikindlustusraha kasutamist otstarbekamaks. Nii näiteks on eri tasandi arstiabi osutajate eelarve üksteisest eraldatud, soodusravimid on jaotatud erinevatesse soodustusegruppidesse, eriarstiabi saab haigekassa raha eest alles siis, kui meditsiinilise haridusega inimene (perearst) on abi vajaduse otstarbekuse kindlaks teinud. Paljudele see ei meeldi, kuid tänane olukord on selline, et vaja on veelgi radikaalsemaid otsuseid. On kaks võimalust: kas teenusele kuluvat raha piirata või saada meditsiinile lisaraha juurde. Ravikindlustusraha saab kokku hoida kulude piiramise ravimieelarve, ravimite piirhindade, töövõimetuslehtede esimeste päevade tasustamise kohustuse üleandmise teel tööandjale või süsteemi optimeerimise haiglavõrgu arengukava üldplaani realiseerimise teel. Lisaraha saab süsteemi juurde tuua visiidi- ning voodipäevatasuga. Arstina tuleb aga tõsiselt mõtelda, mida kõigi selliste tegevuste rakendamine endaga kaasa toob. Kui räägitakse tervishoiuteenuste pakkujate arvu kunstlikust vähendamisest, siis arstina tekib mul hirm, mis on valiku kriteeriumiks. Kas selleks on raviasutuse voodipäeva efektiivsus või arvestatakse ka kohalike inimeste soove ning regiooni eripära? Kuidas mõjutab konsultatsioonivahemaade suurenemine ja haiglate arvu vähendamine perearsti töökoormust ning töö kvaliteeti? Mida muudavad ravimieelarve ja ravimi piirhind arsti töös? Kas odavama geneerilise ravimi eelistamine originaalravimile on majanduslikult kasulik ka arstile? Kas väiksema sissetulekuga inimesed on sunnitud ravimit hakkama valima mitte ravimi omaduste, vaid selle hinna alusel? On oht, et arsti igapäevast ravimivalikut hakkab mõjutama hind ja loodetav majanduslik kasu. Kui töövõimetuslehtede esimeste päevade tasustamine muudetakse tööandja ülesandeks, siis see võib endaga kaasa tuua selle, et inimesed hakkavad haigena rohkem tööl käima, või vastupidi, tööandjad hakkavad rohkem oma töötajate tervise 118

59 pärast muretsema, näiteks kas või gripivastast vaktsineerimist korraldama. Mis juhtub kindlustamata inimestega, kellest uus ravikindlustusseaduse eelnõu ei räägi? Kas nad muutuvad meditsiiniasutustes ebasoovitavateks isikuteks? Kas siis kui neil ei ole raha teenuse eest maksta, jäävad nad lihtsalt ilma ravita või leiab kohalik omavalitsus või riik raha ka nende eest tasumiseks nagu on kohane tsiviliseeritud ühiskonnale? Ei tahaks, et arstid oleksid jällegi need, kes peaksid osutama tasuta teenust oma palgaraha arvelt. Uuest aastast kehtima hakanud tervishoiuteenuste korraldamise seaduse järgi on kõik Eesti raviasutused eraõiguslikud ning neil on õigus ise kehtestada visiidi- ja muid tasusid. Loodan, et patsiendi omavastutuse määr jääb mõistlikkuse piiridesse ning rahvas harjub sellega. Samuti usun, et visiiditasu määr ei muutu poliitilise lehmakauplemise ja erakonna populaarsuse objektiks, vaid et see sõltub ainult arsti kvalifikatsioonist. Hea on elada ühiskonnas, kus kõik on juba korraldatud ning kus on selge, mida keegi peab tegema. On selge, et poliitikud peavad paika panema rahastamise riiklikud prioriteedid, leidma vajalikud katteallikad ning kaaluma otsuste tegemisel ka kompensatsioonimehhanismide loomist inimestele, keda need otsused puudutavad. Ametnikud on need, kes tegelevad kompensatsioonimehhanismide juurutamise ja käigushoidmisega. Arstid aga on need, kes ravivad ning soovitavad hetke parimat ja efektiivseimat ravi. Arstide ülesanne ei ole piirata kvaliteetse abi osutamist, selleks on muud mehhanismid. Arstlik mõte peab olema avatud ning otsiv, see peab olema terav ning valvel, ei tohi lasta endas idaneda ahnuse ning kadeduse võrsetel, raha ei tohi muutuda otsustavaks teguriks arstiabi osutamisel ning ravimi valikul. Viagra toime möödub kahe aastaga Ameerika Ühendriikides Alabama Ülikoolis korraldatud uurimus näitab, et impotentsuseravimi sildenafiili (Viagra) toime võib kahe aasta möödumisel lakata. Töö käigus jälgiti kolme aasta vältel 151 meest, kellest 74%-l täheldati sildenafiili erektsiooni soodustavat toimet. Uurimisperioodi lõpul õnnestus küsitleda 82 meest, kellest 43 jätkas ravimi tarvitamist. Viimastest 16 olid sunnitud esialgset annust 50 mg võrra suurendama. Paljudel möödus esialgne positiivne efekt 1 18 kuu jooksul. Gottlieb S. Viagra wears off after two years. BMJ 2001;323:

60 Kümme aastat Saksa-Balti Arstide Seltsi Väino Sinisalu TÜ Kliinikumi närvikliinik Novembris 1991 kirjutati Berliinis alla Saksa-Balti Arstide Seltsi asutamisprotokollile. Selle allkirjastasid Saksa-Arstide Koja poolt dr Hans- Herbert Wegener ning Leedu, Läti, Eesti arstide liitude esindajad. Eestit esindasid seal dr Vello Ilmoja, Joosep Beltðikov ja Väino Sinisalu. Selts asutati Saksa Arstide Koja algatusel. Selle eesmärgiks oli korraldada ja toetada Baltimaade arstide täiendusõpet Saksamaa raviasutustes. Seltsi esimeheks valiti dr Hans-Herbert Wegener patoloog Berliini Moabit Hospitalist. Töö korraldati nii, et Saksa pool leidis raviasutused, kes olid valmis Balti riikide kolleege täiendusõppele võtma, kindlustades neile selleks perioodiks eluaseme ja stipendiumi ülalpidamiskulude katmiseks. Seltsisiseses töökeeles kutsuti seda hospitatsiooniks. Tavaliselt leiti täiendamisvõimalused Berliinis, kuid meie kolleegid on olnud täiendusõppel ka mujal Saksamaal. Samuti oli võimalik, et Baltikumi kolleegid andsid teada, mis erialal või millises kitsamas küsimuses täiendusõpet sooviti ning Saksa pool leidis selle võimaluse. Enamasti olid täiendustsüklid 3nädalalised. Alates aastast kuni eelmise aasta lõpuni oli Baltimaadest Saksamaal täiendusel viibinud ligi 500 arsti, sealhulgas 125 kolleegi Eestist. Oma tegevuse alguses korraldas selts ka Baltimaade raviasutustele haiglavarustuse, instrumentide ja aparatuuri saatmist humanitaarabi korras. Sügavat austust ja tänu väärib Saksa kolleegide entusiasm ja omakasupüüdmatus seltsi tegevuse korraldamisel. See nõudis ju pidevat sidet erinevate raviasutustega Berliinis ja mujal Saksamaal, et leida võimalused täiendusõppeks, organiseerida ööbimine ja ennekõike leida raha. Meie Saksa kolleege on sama entusiastlikult ja omakasupüüdmatult sponsoritena aidanud Saksa Arstide Koda, Berliini Arstide Koda, Robert Boschi Fond, Fotomälestus Seltsi 10. aastakoosolekult, esireas vasakult esimene dr Klaus Ebel, tagareas vasakult kolmas dr Hans- Herbert Wegener. 120

61 Alfred Krupp von Bohleni Fond, mitmed erafondid ja paljud teised organisatsioonid, keda kõiki siin üles lugeda ei ole võimalik. Jääb vaid imetleda dr Hans-Herbet Wegeneri seltsi esimehe, prof dr Wolfgang Hasse seltsi Eesti sektsiooni kuraatori ja paljude teiste pühendumust seltsi töö edukal häireteta korraldamisel. Paljudele märkamatu, kuid suure töö on teinud seltsi sekretär Manuela Grabowski. Nendele nagu ka kõigile sponsoritele kuulub Eesti arstide siiras tänu. Võib kindlasti väita, et Saksa kolleegide poolt pakutud võimalus enesetäiendamiseks on olnud väga tõhus. Oluline on, et seda on saanud kasutada ka kolleegid väiksematest keskustest, mitte ainult Tallinnast või Tartust. See on meile olnud hea võimalus saada kinnitust, et Eesti arstide kvalifikatsioon vastab üldjuhul n-ö rahvusvahelisele tasemele, õppida palju juurde ja luua sidemeid kolleegidega Saksamaalt. Tartu Ülikooli auliige prof Wolfgang Hasse. Aastast 2001 on seltsi esimees dr Klaus Ebel. Selts jätkab oma tegevusliini ka järgnevatel aastatel. Seltsi 11. aastakoosolek toimub augustini 2001 Eestis Tallinnas ja Saaremaal. Kavas on ettekanded diabeedi, türetoksikoosi ja ägeda südameinfarkti ravist. Kõigil kolleegidel on võimalik seltsiga liituda. Saksa-Balti Arstide Seltsi Eesti sektsiooni esimees on dr Agu Lipping (SA PERH onkoloogiakeskus, Hiiu 44, Tallinn, tel ), sekretär dr Tea Lepik (SA PERH Mustamäe haigla, Sütiste tee 19, Tallinn, tel ). Seltsi Eesti sektsiooni Lõuna-Eesti regiooni esimees on dr Eve Hint (TÜ Kliinikumi kardiokirurgia osakond, Puusepa 8, Tartu, tel ). Dr Klaus Ebel Saksa-Balti Arstide Seltsi esimees. 121

62 Summary The German-Baltic Medical Society ten years of activity The German-Baltic Medical Society was founded in November 1991 the document was signed by the representatives of the German Medical Chamber (Deutsche Ärztekammer) and by the representatives of the national medical societies of Lithuania, Latvia and Estonia. The aim of the Society was to organize facilities for continuous medical education for doctors from the Baltic countries in Germany. At the beginning of its activity the German side organized gathering of hospital equipment, medical instruments and drugs in Germany as humanitarian aid for medical institutions in the Baltic countries. In every Baltic country a national section of the Society was established, which had a good cooperation with the Society Board in Berlin. During ten years the chairman of the Society was Dr Hans-Herbert Wegener, and the coordinating person for the Estonian section was Prof Wolfgang Hasse. Mrs. Manuela Gratowsky, secretary of the Society has performed excellent work in coordinating contacts between the national medical associations in the Baltic countries and various hospitals in Germany. Owing to substantial support from the German Medical Chamber, the Medical Chamber of Berlin, and from various foundations and organizations (Robert- Bosch Foundation, Alfred Krupp von Bohlen Foundation and many others) the Society has organized hopsitation in Germany and attending in the work of hospitals as visiting doctors for about 500 physicians from the Baltic countries (about 125 from Estonia). This excellent possibility for physicians from the newly independent Baltic countries to establish contacts with colleagues from Germany has promoted the acquiring of new knowledge and experience for their professional work. Since 2001 the Society has continued its activity under the guidance of the chairman of the Society Dr Klaus Ebel. The next general meeting of the Society will be held in August 2001 in Estonia. NARVA HAIGLA võtab tööle arste: kirurgi, traumatoloogi (ortopeedi), anestesioloogi, intensiivravipalati arsti. CV palume saata faksil või aadressil Haigla 7, Narva. Teated telefonil , personaliosakond. 122

63 Meditsiinidoktor Annika Krüüner Marika Mikelsaar TÜ arstiteaduskonna kraadinõukogu teaduslik sekretär 9. novembril 2001 kaitses Tartu Ülikooli arstiteaduskonna nõukogu ees oma väitekirja Mycobacterium tuberculosis e levik ja ravimiresistentsus Eestis Annika Krüüner hindele summa cum laude. Töö valmis Eesti Tuberkuloosi Referentslaboratooriumis, Tartu Ülikooli kopsukliinikus, TÜ mikrobioloogia instituudis ja Rootsis Karolinska Instituudis. Töö Eesti-poolseks juhendajaks oli professor Marika Mikelsaar ja Rootsi-poolseks juhendajaks dotsent Sven Hoffner. Tööd oponeeris professor Sabine Rüsch-Gerdes (Saksamaa Riiklik Tuberkuloosi Referentslaboratoorium). Oponent märkis, et Annika Krüüneri uurimus selgitab äärmiselt olulist probleemi multiresistentse tuberkuloosi levikut elanikkonna ja meditsiinitöötajate seas. Töö väärtust suurendab dissertandi suur praktiline töökogemus, head uurijavõimed ja laialdane rahvusvaheline koostöö. Annika Krüüneri töö eesmärgiks oli selgitada ravimiresistentse tuberkuloosi levikut alates aastast elanikkonnas ja meditsiinipersonalil mikrobioloogiliste ja molekulaargeneetiliste meetoditega, samuti teha kindlaks, millised tegurid määravad tuberkuloosihaigete ravi käigus ravimitundliku Mycobacterium tuberculosis e tüve kujunemise ravimiresistentseks. Kokku uuris dissertant 701 tuberkuloosihaiget, kusjuures erinevate meetodite abil tüpiseeriti 375 M. tuberculosis e tüve a üle-eestilise uuringu käigus selgus, et esimest korda haigestunutel oli 28% tüvedest resistentsed vähemalt ühe testitud ravimi suhtes ning 10% resistentsed nii isoniasiidi kui rifampitsiini (MDR-tüved) suhtes. Ligi 30% Eestis tsirkuleerivatest tuberkuloositekitajatest ja ligi 90% MDR-tüvedest kuulus geneetiliselt ühtsesse, nn Pekingi genotüübi perekonda, mis on üle maailma põhjustanud suure haigestumuse ja suremusega puhanguid. Annika Krüüneril õnnestus näidata nüüdisaegsete molekulaarsete meetoditega, et pikaajalise ebaregulaarse ravi käigus M. tuberculosis mitte alati ei omanda ravimiresistentsust, vaid võib tekkida ka eksogeenne superinfektsioon. Seega on isegi antimikroobse ravi käigus vajalik kaitsta patsiente ravimiresistentsete tuberkuloositekitajatega nakatunud haigete eest. Dissertant näitas ka, et Eesti meditsiinipersonal alahindab oma riski haigestuda tuberkuloosi. Selle tõttu oli viie aasta jooksul Eestis tuberkuloosi haigestumine tervishoiutöötajate seas kuni 3 korda sagedasem kui tavakodanikel. Niisiis on vaja tõhustada haiglasiseste nakkuste kontrolli meie meditsiinisüsteemis. Annika Krüüner on sündinud 2. jaanuaril a Antslas ja lõpetanud Antsla keskkooli aastal a õppis ta Tartu ülikooli arstiteaduskonnas, mille lõpetas arstikutsega aastani töötas ta TÜ kopsukliiniku bakterioloogina, alates aastast on ta Eesti tuberkuloosi referentslaboratooriumi ning aastast TÜ ühendlaboratooriumi mükobakterioloogia osakonna juhataja. Annika Krüüner on korduvalt täiendanud end Soomes, Rootsis ja Kanadas a astus ta Tartu Ülikooli ja Rootsi Karolinska Instituudi doktorantuuri rahvusvahelise teadus- ja koolituskoostööprogrammi (KEMP) raames. Selle programmi alusel kaitses Annika Krüüner Rootsis aastal litsentsiaadikraadi. A. Krüüner on mitmete teaduslike ühingute liige Eestis ja Euroopas, sh EuroTB nõuandva komitee liige. Annika Krüüner on publitseerinud rahvusvahelistes ajakirjades 16 teaduslikku artiklit. 123

64 Uudiskirjandust Medicinalt Enn Seppet, Elviira Seppet Neeru patofüsioloogia Medicina, 2001 Raamat koosneb neljast suuremast peatükist: kehavedelike mahu ja koostise häired, happe-leelistasakaalu häired, neeruhaiguste sündroomid ja arteriaalne hüpertensioon. Peatükis Kehavedelike mahu ja koostise häired on käsitletud ekstratsellulaarse vedeliku vähenemise ja liia (tursete) tekkemehhanisme. On kirjeldatud häirete etioloogiat, neerude reaktsioone ekstratsellulaarse vedeliku mahu muutustele ja nende muutuste avaldumise kliinilisi nähte. Ekstratsellulaarse vedeliku osmolaalsuse muutuste raames on tähelepanu all hüpo- ja hüpernatreemia põhjused, patogenees ja kliiniline avaldumine. On analüüsitud hüpoja hüperkaleemia etioloogiat ja patogeneesi ning nende häirete mõju erinevatele organsüsteemidele. Happe-leelistasakaalu häiretest on käsitletud nn lihtsad häireid (metaboolne atsidoos, metaboolne alkaloos, respiratoorne atsidoos ja respiratoorne atsidoos) ning segatüüpi häireid. On vaadeldud nii häireid esile kutsuvaid mehhanisme kui ka organismi vastusreaktsioone respiratoorse süsteemi ja neerude tasemel. Mitmekülgselt on käsitletud tubulaaratsidoosi mehhanisme ja neerude rolli happeleelistasakaalu muutuste kompenseerimisel ja organismi kaaliumitasakaalu hoidmisel. Raamatus on kirjeldatud sagedamini esinevate neeruhaiguste sündroome (päsmakesehaigused, tubulointerstitsiaalsed haigused, äge ja krooniline neerupuudulikkus ning neerukivitõbi) ja esitatud nende patogeneesi mehhanismid. Seejuures on näidatud, kuidas neeruhaiguste arengus käivituvad erinevad kompensatsioonimehhanismid, kuidas neerukahjustused progresseeruvad ning kujuneb krooniline neerupuudulikkus. Põhjaliku tähelepanu on pälvinud kroonilise neerupuudulikkusega kaasnevad häired erinevate organsüsteemide funktsioonis, eeskätt organismi kaltsiumi ainevahetuses. Arteriaalse hüpertensiooni peatükis on esitatud essentsiaalse ja sekundaarse hüpertensiooni mehhanismid. Seejuures on kirjeldatud detailselt neerude tsentraalset rolli _ seda, kuidas kujunevad vee- ja soolapeetus ning neeru veresoonkonna takistuse suurenemine kui hüpertensiooni patogeneesi põhikomponendid. On vaadeldud hüpertensiooni ja dieedi ning rasvtõve vahelisi seoseid, hüpertensioonimehhanisme rasedustokseemia korral ning hüpertensiooni osa kroonilise neerupuudulikkuse arengus. Kõiki probleeme on käsitletud molekulaarsel, rakulisel ja organismi tasemel. Peatähelepanu on neerutuubulite transportmehhanismide ning neeru verevarustuse regulatsiooni ja funktsiooni häiretel. Seejuures illustreerivad esitatud näited eksperimentaalsetest ja kliinilistest uuringutest tänapäevaseid neeru patofüsioloogia kontseptsioone. Raamatus on 114 joonist ja 47 tabelit ning põhjalik lühendi- ja märksõnaregister, mis kergendavad esitatud materjali mõistmist. Rohked viited eri peatükkidele hõlbustavad patogeneesimehhanismide eri aspektide seostamist. Kasutatud kirjanduse rikkalik loetelu (91 allikat) viitab lugejale täiendavaid informatsioonivõimalusi. Kokkuvõttes on raamat suurepäraseks abivahendiks arstiüliõpilastele, residentidele, teaduritele ja arstidele (eriti nefroloogia ja intensiivravi alal) oma teadmiste täiendamisel