RAZVOJ I TERAPIJSKA PRIMJENA SAVREMENIH BETA- BLOKATORA
|
|
- Julius Welch
- 5 years ago
- Views:
Transcription
1 UNIVERZITET U SARAJEVU FARMACEUTSKI FAKULTET KATEDRA ZA FARMACEUTSKU HEMIJU RAZVOJ I TERAPIJSKA PRIMJENA SAVREMENIH BETA- BLOKATORA ZAVRŠNI RAD INTEGRISANOG STUDIJA I I II CIKLUSA MENTOR: Prof.dr. Samija Muratović KANDIDAT: Amel Bureković Sarajevo, Godine
2 SADRŽAJ 1. UVOD CILJEVI RADA MATERIJAL I METODE REZULTATI I DISKUSIJA Beta receptori Razvoj beta- adrenergičkih blokatora Beta- adrenergički blokatori Beta-blokatori kao antiaritmici Beta-blokatori kao antihipertenzivi Beta-blokatori u tretmanu zatajivanja srca Beta-blokatori u terapiji ishemijske bolesti srca Farmakokinetika beta-blokatora Neželjeni efekti beta-blokatora Odnos strukture i aktivnosti beta-blokatora Podjela beta-blokatora po selektivnosti Neselektivni beta-blokatori Propanolol Nadolol Pindolol Karteolol, Timolol, Levobunolol i Metipiranol
3 4.5. Selektivni beta-1 blokatori Atenolol Metoprolol Esmolol Acebutolol Betaksolol Beta- blokatori sa alfa-1 antagonističkom aktivnosti Labetalol Karvedilol Zaključak LITERATURA
4 1. UVOD Kateholamini su supstance koje preko interakcije sa adrenergičkim receptorima posreduju u velikom broju fizioloških i metaboličkih aktivnosti. Dva su tipa adrenergičkih receptora, α- receptori i β-receptori. Simulacija α-receptora između ostalog dovodi do vazokontrikcije te relaksacije glatkih mišića gastroistestinalog trakta, dok simulacija β-receptora dovodi do povećane snage i brzine kontrakcija srčanog mišića, te relakasacije glatkih mišića bronha. Pretjerana aktivacija adrenergičkog nervnog sistema doprinosi patofiziologiji mnogih kardiovaskularnih bolesti. β-blokatori su klasa lijekova koji djeluju kao kompetativni antagonisti β-adrenergičkih receptora. Vezujući se za receptor ne aktiviraju ga, a onemogućavaju agonistu da se vezuje i aktivira receptor. Njihovo djelovanje je jače što je jača simpatička aktivnost. β blokatori djelotvorno snižavaju krvni pritisak i spadaju u najčešće korištene antihipertenzive. Korisni su i kod liječenja angine pektoris jer dovode do smanjene potrebe srčanog mišića za kisikom. Osim navedenih, koriste se i kod aritmija, zatajivanja srca, anksioznosti, u lokalnoj primjeni za liječenje glaukoma. Ariletanolamini i ariloksipropanolamini su dvije osnovne grupe supstanci koje ispoljavaju antagonizam β receptora. Većina β-blokatora koji se koriste u kliničkoj praksi, uz nekoliko izuzetaka, pripada grupi ariloksipropanolamina. β blokatori se prema selektivnosti dijele na neselektivne β blokatore (blokiraju i β 1 i β 2 receptore i imaju djelovanje ne samo na srce nego i na druge organe). Kontraindicirani su kod bolesti pluća kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća zbog svog neselektivnog djelovanja. Nazivaju se još i prvom generacijom β blokatora. Druga generacija β- blokatora ima i drugi naziv tzv. kardioselektivni β-blokatori i oni djeluju prvenstveno na β 1 receptore. Na taj način se izbjegava djelovanje β-blokatora na druge organe, što dovodi do smanjenja neželjenih efekata. Treća grupa su lijekovi kao labetolol i karvedilol i oni uz to što blokiraju β-receptore imaju i blokirajuće djelovanje na α 1 -receptore što dovodi do vazolilatirajućeg djelovanja. Ovo je korisno kod terapije hipertenzije.(1) 4
5 2. CILJEVI RADA 1. Prikazati razvoj lijekova koji blokiraju beta adrenergičke receptore, 2. Objasniti odnos strukture i aktivnosti beta- blokatora, 3. Prikazati podjelu savremenih beta- blokatora i opisati njihovo djelovanje, 4. Literaturno istražiti kliničku upotrebu savremenih beta- blokatora. 5
6 3. MATERIJAL I METODE Tip istraživanja je deskriptivni i retrospektivni. U svrhu postizanja navedenih ciljeva potrebni podaci će se prikupljati s online dostupnih baza podataka koje uključuju medicinsku i stručnu literaturu, monografije, originalne članke objavljene u medicinskim časopisima, medicinske baze podataka kao i internet. 6
7 4. REZULTATI I DISKUSIJA 4.1. Beta receptori Kateholamini su supstance koje posreduju u velikom broju fizioloških i metaboličkih aktivnosti. Aktivnost ovih spojeva ovisi o njihovoj interakciji s adrenergičkim receptorima. Adrenergički receptori su makromolekule koje su smještene na membranama ćelija. Postoje dva tipa adrenergičkih receptora, α-receptori i β-receptori. (1) Simulacija α- receptora uglavnom dovodi do aktivacije receptora (vazokonstrikcija, širenje zjenice oka, kontrakcije uterusa i sl.) i jedna važna inhibitorska funkcija (relaksacija glatkih mišića crijeva). S druge strane β-receptori se uglavnom povezuju sa inhibitornim funkcijama kao što su vazodilatacija, širenje bronha te ekcitacijske funkcije kao što su pozitivni inotropni i hromotropni efekti na srce i sl. (2) Tabela 1. Karakteristike i podtipovi β adrenergičkih receptora (1) RECEPTOR TKIVO ODGOVOR β 1 Srce Povećana snaga i brzina kontrakcije Jukstaglomerularne ćelije Povećano izlučivanje renina Srce Pozitivan inotropni i hronotropni učinak β 2 Glatki mišići (vaskularni, Relaksacija bronhijalni, genitourinarni) Skeletni mišići Glikogenoliza, uptake kalija Jetra Glikogenoliza, glukoneogeneza β 3 Adipozno tkvio Lipoliza 7
8 α i β receptori dijele važna strukturna i funkcionalna svojstva, svi se sastoje od jednog polipeptidnog lanca koji sedam puta prolazi kroz membranu tako da ima sedam transmembranih (hidrofobnih) i sedam hidrofilnih dijelova. (Slika 1.) Ovaj receptor je posrednovan drugim glasnikom preko GTP- vezujućeg proteina. (3) Slika 1. Topografski model β 2 receptora. Ligand-vezujući region je formiran sa sedam transmembranskih dijelova i nalazi se unutar lipidnog dvosloja. Tm1-Tm7 predstavljaju oznake transkembranskih dijelova. i1-i4 intracelularni dio. e1-e4 ekstracelularni dio receptora. (3). Dakle, β-receptori su membranski proteinski receptori koji pripadaju superfamiliji receptora koji se nazivaju G protein receptori. Puni naziv ovih receptora je protein vezan za gvanozin-tri-fosfat (GTP binding protein). Osnovna funkcija ovih receptora je prijenos signala u ćeliju. Ovi receptori su uključeni u senzornu percepciju, rast ćelija, metabolizam te 8
9 hormonsku homeostazu. Oni prenose ekstracelularne signale od endogenih neurotransmitera i hormona, kao i ekzogenih spojeva. Karakterizirani su strukturom koja sadrži ekstracelularnu terminalnu amino grupu, sedam transmembranskih α-heliksa koji su povezani sa po 3 ekstracelularnih i intracelularnih zavoja. (Slika 1.) Ligand koji se veže za receptor dovodi do promjene tercijarne strukture receptora koji je vezan za G protein. G protein se sastoji od tri podjedinice, α, β i μ podjedinica. Vezivanje liganda za receptor dovodi do izmjene GDPa, koji je vezan za G protein, za GTP te disocijaciju G proteina u aktivne Gα i Gβ podjedinice koje posreduju u daljem signaliranju. Gα podjedinica se grupira u četiri subfamilije- Gα s, Gα i, Gα q, Gα 12. Ove podjedinice moduliraju aktivnost raznih efektirajućih molekula kao što su adenilil ciklaza ili fosfolipaza. Efektirajuće molekule dalje utiču na koncetraciju drugog glasnika koji dovodi do aktivacije daljih signalnih molekula što na kraju dovodi do određenog efekta. Postoje četiri podjedinice β adrenergičkih receptora. β 1 adrenergički receptori se uglavnom nalaze u srčanom mišiću i čine 75-80% svih β receptora koji se nalaze u srcu. β 2 se mogu naći u plućima, bubrezima i krvnim žilama kao i srcu gdje čine oko 20-25% srčanih beta receptora. β 3 receptori se nalaze uglavnom u adipoznom tkivu. β 4 receptori još uvijek nisu dovoljno istraženi. Kardiomiocitni beta-1 receptori su primarno vezani za simulatorni G protein (Gs). Gα subjedinica (Gα s ) aktivira adenilil ciklazu (AC) i dolazi do stvaranja drugog glasnika campa. Dolazi do povećanja koncentracije campa što uzrokuje aktivaciju camp-ovisne protein kinaze A (PKA). Aktivirana PKA dovodi do fosforilacije troponina I, L-tipa kalcijevog kanala i fosfolambana (PLB) što dovodi do povećanja srčane kontrakcije. Beta-2 receptori su vezani za pertuzijski toksin- osjetljivi G inhibitorni protein (G i ). Aktivacijom receptora se otpušta G i α podjedinica koja ima inhibiornu aktivnost na AC, i G i βγ podjedinica koja uzrokuje aktivaciju mitogenom-aktiviranih protein kinaza (MAPK). G i α također aktivira fosfolipazu A2, koja uzrokuje camp-neovisno povećanje signalizacije putem kalcija i povećanu srčanu kontrakciju. (4) Također postoje razni regulatorni mehanizmi koji sprječavaju pretjeranu simulaciju i nazivaju se receptorska desenzitacija. Djeluju kao negativna povratna sprega na simulaciju β- receptora i uzrokuju smanjenje intenziteta β adrenergičke simulacije i smanjenje broja receptora u ćeliji. Nakon disocijacije G-proteina na Gα, Gβγ, Gγ dešavaju se konformacijske promjene koje dovode do ponovnog stvaranja neaktivnog G proteina. Upravo ovaj brzi 9
10 prestanak signala i ponovno resetiranje receptora omogućuje dozno-ovisno djelovanje agonista ovih receptora. Nakon nekoliko minuta djelovanja agonista dolazi do tzv. homologne desenzibilizacije koja počinje kada se Gβγ podjedinica veže za aktivnu formu G-protein vezane receptor kinaze koja regulira aktivnost G-protein receptora tako što fosforilizira intracelularne dijelove receptora nakon što su njihovi vezani G-proteini odvojeni i aktivirani i na taj način onemogućavaju ponovno vezivanje G-proteina za receptor te spriječavaju reaktivaciju signalnog puta. Drugim riječima, fosforilizira aktivirane beta- receptore. (5) Postoji i heterologna desenzibilizacija koja počinje kada drugi glasnik-regulirana kinaza fosforilizira beta-receptor. Za razliku od homologne desenzibilizacije, heterologna dovodi do fosforilizacije ne samo aktivniranih receptora nego i neaktiviranih receptora. Nakon desenzibilizacije receptori se transportiraju u endosome iz kojih se mogu reciklirati te vratiti na plazma membranu. Ali može doći i do down-regulacije receptora kao odgovor na konstantnu simulaciju što znači da se broj receptora smanjuje tako što se receptori transportiraju u lizosome gdje se razgrađuju. (4) Slika 2. Kada se agonist veže za receptor dolazi do odvajanja G- proteina koji se dalje dijeli na subjedinice Gα, Gβγ, Gγ. Gα subjedinca se može grupirati u subfamiliju- Gα s, Gα i, Gα q, Gα 12 u zavisnosti od njihove strukture i funkcije. Efekat se ispoljava preko drugih glasnika kao što su adenilil ciklaza AC, fosfolipaza C PLC i dr. (4) 10
11 4.2. Razvoj beta- adrenergičkih blokatora Priča o razvoju beta-blokatora je isprepletena pričom o otkriću koncepta receptora. Sam koncept receptora ima jako važnu ulogu u biomedicinskim naukama i farmaceutskim inovacijama u drugoj polovici dvadesetog stoljeća. Prvo spominjanje koncepta receptora se veže za njemačkog biologa imonologa Paula Ehricha i britanskog fiziologa John Newport Langleya na kraju 19. i početku 20. stoljeća. Tada je sam koncept bio nedovoljno istražen i nesiguran tako da se sve zadržalo na suhim spekulacijama i primjena ovog koncepta je bila prolongirana. Tek nakon drugog svjetskog rata koncept receptora je postao važan fokus farmakološkog istraživanja. Nastojao se objasniti odnos između afiniteta (sposobnosti vezivanja liganda za receptor) i efekata (sposobnog lijeka da izazove odgovarajući odgovor) lijeka. U to vrijeme Stephenson uveo pojam parcijalni agonist i uspio objasniti zašto neki lijekovi imaju veliki afinitet, ali slabu efikasnost. Tako da je napravio razliku između afiniteta lijeka za receptor, i njegove potencije nakon vezivanja. Taj koncept je kasnije postao važan kod objašnjavanja blokiranja beta receptora. U to vrijeme razvijale su se teorijske spoznaje iz farmakologije i industrija lijekova se širila. S povećanim brojem studija odnosa strukture i aktivnosti lijekova, popraćeno razvojem tehnologije i nove spoznaje iz područija hemije, teorija receptora se sve više integrirala u labaratorijsku praksu godine Raymond P. Ahlquist je napravio razliku između α i β adrenoreceptora i njegovo istraživanje je pomoglo da se napravi veliki korak u farmaceutskim inovacijama. On je istraživao sposobnost simpatomimetičkih amina da smanje tonus unetrinog mišića. Radio je opsežnu studiju te je opazio da različita tkiva imaju različite odgovore na razičite simpatimimetičke amine, ali i da razičita tkiva odgovoaraju različitom potencijom na isti spoj. To ga je navelo da zaključi da se adrenergički receptori ne mogu jednostavno svrstati da ekscitatorne i inhibitorne, nego da postoje dva različita tipa receptora koje je nazvao alfa i beta receptorima. Simulacija alfa receptora dovodi do vazokonstrikcije i kontrakcije glatkih 11
12 mišića, dok simulacija beta receptora dovodi do vazodilatacije i relaksacije uterinog mišića i bronha. Također je opazio da u slučaju srčanog mišića, kojeg je istraživao kao izoliranog od ostatka kardiovaskularnog sistema, da simulacija beta receptora, a ne alfa receptora kao u drugim tkvima, dovodi do pojačanih kontrakcija i brzine otkucaja srca. Njegovi pronalasci su omogućili da se objasne farmakološka svojstva izoprenalina (β agonist) koja su zbunjivala farmakologe jer je izoprenalin nije dovodio do vazokonstrikcije i rasta krvog tlaka kao što se očekivalo od simpatomimetičkih amina. Baš suprotno, dovodio je do vazodilatacije i tahikardije. Također su njegovi rezultati omogućili da se objasni farmakologija simpatolitika ili blokatora alfa receptora. Uzevši sve ovo u obzir možemo vidjeti koliko je istraživanje Raymond P. Ahlquista doprinijelo razvoju beta-blokatora. (6) Sve do godine kada je otkriven dihloroizoprotenelol (DCI), a otkrili su ga Powell i Slater, Raymondovo istraživanje je bilo predmet skepticizma. DCI je analog izoprenalina. DCI nikada nije upotrijebljen u kliničkoj praksi, ali je doveo do boljeg razumijevanja principa receptora. Također, ova supstanca je bila dokaz postojanja beta-receptora. Naime, pokazano je da je DCI selektivno blokirao djelovanje izoproterenola. Čije je djelovanje, sudeći prema Ahlquistovom istraživanju, bilo posredovano β-receptorima godine faramolog James Black je dobio Nobelovu nagradu iz Medicine i Fiziologije za rad koji je doveo do razvoja beta-blokatora, preciznije dva neselektivna beta-blokatora, pronetelol i propranolol. On je otkrio da inhibicija simpatičkog nervnog sistema sa odgovarajućom supstancom koja može blokirati β-adrenergičke receptore, može imati veliku korist za pacijente koji pate od srčanih aritmija i angine pektoris. (1) Naime, Blackov otac je bolovao od angine pektoris te je umro od srčanog udara što je navelo Blacka da istažuje vezu između adrenalina, angine te srčanog udara. Većina lijekova koja se tada koristila za tretiranje ovog stanja su bili vazodilatatori, nitrati, koji su dovodili više kisika srcu, ali Black je htio naći lijek koji će smanjiti potrebu srca za kisikom. Ahlquistovo istraživanje je pružilo odgovor jer je upućivalo na to da je moguće naći supstancu koja će blokirati receptore u srcu odgovorne za povećanu brzinu otkucaja srca. Tako da je Godine Black počeo potragu za antagonistima adrenalina i noradrenalina. Prvi beta-blokator koji je korišten u kliničkoj praksi je pronetalol, a on je kasnije zamijenjen propranololom. Oba ova lijeka su otkrivena od strane Blacka. Pronetalol je izbačen iz upotrebe jer se otkrilo da uzrokuje tumor štitnjače kod miševa. Propranolol je postao jedan od najprodavanijih lijekova, a i danas se koristi za razne kardiovaskularne 12
13 bolesti, od angine pektoris do hipertenzije. Tako da se može reći da je propranolol igrao vrlo važnu ulogu u prihvatanju koncepta receptora u naučnim krugovima. (6) 1960 godine Stephenson je sintetizirao novu supstancu koja je bila nazvana ICI 38,174, kasnije poznata pod nazivom nethalid i pronetalol. (ICI- Imperial Chemical Industries, farmakološki istraživački centar u Manchesteru). Pronetalol nije razočarao, u labaratoriji je dokazano da ima antagonističko djelovanje na beta receptore, ali ne i na alfa receptore. Dokazano je da smanjuje broj otkucaja srca i smanjuje potrebu srčanog mišića za kisikom prilikom vježbanja kod pacijenata sa anginom. Ovaj lijek nikada nije doživio široku kliničku primjenu zbog svoje toksičnosti. (7) Do novembra godine, 269 spojeva, derivata pronetalola su bili testirani. Pronađena je jedna supstanca koja je imala veću potentnost od pronetalola. Pokazalo se da ima deset do dvadeset puta veću aktivnost od pronetalola i imala je veću terapeutsku širinu. Ta supstanca je dobila oznaku ICI 45,520. (6) Tako je pronetalol zamijenjen novim, sličnim lijekom ICI 45,520, koji je kasnije nazvan propranololom godine propranolol je službeno registriran kao lijek pod trgovačkim imenom Inderal i promijenio je kardiovaskularnu medicinu. (7) Black je u vrijeme između 1962 i godine ostao fokusiran na istraživanju djelovanja pronetalola, i sada je imao veliki broj drugih supstanci da upoređuje s pronetalolom. Davao je injekcije izoprenalina (neselektivni beta agonist koji uzrokuje povećan minutni volumen srca, ali uzrokuje pad pritiska zbog vazodilatirajućeg efekta) koji je bio jasno klasificiran kao beta agonist. Pronetalol je blokirao efekte izoprenalina na kardiovaskularni sistem. Tada se dogodilo nešto što ga je navelo na razmišljanje. Naime, određene supstance su jasno blokirale efekte vazodilatacije izoprenalina, ali nisu uspijevale blokirati djelovanje izoprenalina na srce. To ga je navelo da zaključi da podjela adrenergičkih receptora na alfa i beta nije jednostavna i da postoje subtipovi ovih receptora. Dakle, bilo je moguće naći spojeve koji će djelovati još selektivnije u odnosu na pronetalol. U periodu od 1965 do godine Mead Johnson je razvio beta blokator sotalol. Sotalol je imao manju aktivnost od propranolola ali mu je prednost bila što je bio manje toksičan. Imao je manju liposolubilnost te je izazivao manje neželjenih efekata (manje je prodirao u centralni nervni sistem što je značilo manje neželjenih efekata poput noćnih mora i halucinacija) te je imao i bolji terapeutski indeks. Upravo je pojava ovoga lijeka, koji je bio 13
14 konkurent propranololu, dovela do sintetiziranja novih beta blokatora, uključujući ICI 50,172 koji je nazvan praktolol. (6) Nakon što je propranolol pušten na tržište pokazalo se da nije efikasan samo kod tretmana angine i aritmija nego da je koristan i kod snižavanja krvnog pritiska. Prvi naučni rad koji je opisao djelovanje propranolola kod terapije hipertenzije je bio od naučnika Briana Pricharda. On je u svom radu rekao da je propranolol koristan lijek u tretmanu hipertenzije i da pokazuje dobre rezultate kod kontrole visokog pritiska godine FDA (US Food and Drug Administation) je odobrila korištenje propranolola u tretmanu hipertenzije. (8) Propranolol kao neselektivni beta-blokator je imao jednu značajnu nuspojavu, poglavito kod pacijenata sa astmom i brohnitisom, a to je bronhokonstrikcija. ICI kariovaskularni tim, posmatrajući rastuću konkurenciju u polju istraživanja beta-blokatora, godine se okrenuo istraživanju praktolola, koji nije pokazivao blokirajuće bronhodilatatorsko djelovanje izoprenalina. Praktolol je prvi lijek koji je pokazivao selektivnu beta blokadu. Pronalazak spoja koji ima beta blokatorsko djelovanje ali ne uzrokuje bronhokonstrikciju je bio izuzetno važan u kardiovaskularnoj medicini. Praktolol je godine izašao na tržiste s nazivom Eraldin. Eraldin je imao dobru prodaju, ali godine kod nekoliko pacijenata se otkrilo da uzrokuje sljepoću i godine je povučen s tržišta. (6) Nakon povlačenja Eraldina s tržišta nastavila se potraga za novim selektivnim beta blokatorom. Neke od supstanci koje su se pokazivale kao idealni beta blokatoru su bili ICI 66,082 (atenolol) i ICI 61, godine predstavljen je atenolol te je godine pod nazivom Tenormin odobren od strane FDA za upotrebu kod terapije hipertenzije i bolesti koronarnih arterija. U današnje vrijeme atenolol je jedan on najčešće propisivanih beta blokatora sa više od 40 miliona propisivanja samo u SADu. (9) 14
15 Slika 3. Razvoj beta-blokatora kroz historiju 4.3. Beta- adrenergički blokatori Kao što je spomenuto u ranijim poglavljima, β receptori se dijele na β 1, β 2 i β 3 receptore. Vezivanje agonista na β 1 receptore dovodi do povećanja frekvencije srca (pozitivno hronotropno djelovanje), jače kontraktilosti (pozitivno inotropno djelovanje), i koronarne vazodilatacije. Aktivacija β 2 receptora dovodi do vazodilatacije i bronhodilatacije. β 3 receptori još uvijek nisu dovoljno istraženi. (10) β-adrenergički antagonisti (beta-blokatori) su važna grupa lijekova koji se koriste kod kardiovaskularnih poremećaja, kao što su hipertenzija, zastoj srca, angina i sl. Pretjerana aktivacija adrenergičkog nervnog sistema doprinosi patofiziologiji mnogih kardiovaskularnih bolesti. Beta-blokatori su klasa lijekova koji djeluju kao kompetativni antagonisti betaadrenergičkih receptora. Dakle, vezujući se za receptor ne aktiviraju ga, a onemogućavaju agonistu da se vezuje i aktivira receptor. (11) Važno je napomenuti da je njihovo djelovanje jače što je jača simpatička aktivnost. Srž nadbubrežne žljezde je glavni izvor kateholamina 15
16 koji se vezuju za adrenergičke receptore i glavni su posrednici efekata simpatikusa. (12) Izloženost visokim koncetracijama kateholamina dovodi do poremećaja regulacije betareceptora na srcu i to je veoma važno pri zatajivanju srca. Također visoka razina kateholamina dovodi do strukturnih promjena u srcu pa nastaju žarišna nekroza miokarda, monocitna infiltracija, povećano odlaganje kolagena te kao posljedica i intersticijska fibroza u stjenci arterija i u miokardu. Povećava se potrošnja kisika u miokardu, dolazi do odumiranja miocita i strukturne promjene lijeve klijetke. Neke bolesti kao što je ateroskleroza i zastoj srca kao karakteristiku često imaju simpatičku hiperaktivnost. Također je simpatička aktivnost povezana sa arterijskom hipertenzijom i sinkopom. (12) Blokadom beta-1 receptora i djelovanjem na sinusni i AV čvor usporava se frekvencija srca, slabi kontrakcija mišića i to dovodi do smanjene potrebe srca za kisikom te prevencije angioznih bolesti. (10) Iako je njihovo osnovno djelovanje u blokiranju beta adrenergičkih receptora, postoje mnoge razlike između pojedinih beta-blokatora. Na primjer, neki lijekovi su selektivni samo za β 1 receptore, drugi su neselektivni pa se vezuju i za druge podklase beta receptora. Također, određeni beta-blokatori uzrokuju intrinzičnu simpatomimetičku aktivnost, alfa-adrenergičku blokadu ili direktne vazodilatirajuće efekte. Također se i farmakokintičke osobine različitih beta-blokatora razlikuju. Ali svi beta- blokatori blokiraju β 1 receptore i smatra se da je ovaj efekat odgovoran za najveći dio terapeutskih povoljnih efekata ovih lijekova. (11) Indikacije za primjenu β blokatora su (10): 1. Koronarna bolest srca 2. Hipertenzija 3. Aritmije 4. Zatajivanje srca 5. Hipertrofijska opstruktivna kardiomiopatija 6. Ostale kardiovaskularne indikacije (vazovagalna sinkopa, disekcija aorte, Marfanov sindrom, prolaps mitralne vavule, kongenitalna QT- prolongacija, Fallotova tetralogija, fetalna tahikardija) 7. Centralne indikacije (anksioznost, esencijalni tremor, profilaksa migrene, profilaksa sustezanja alkohola) 8. Gastrointestinalne (profilaksa krvarenja iz variksa jednjaka) 9. Endokrine (tioreotoksidoza) 10. Glaukom (u lokalnoj primjeni) 16
17 Beta-blokatori kao antiaritmici Beta-blokatori uzrokuju supresiju autogene aktivnosti kateholamina na srce. Blokirajući beta-1 receptore na ćelijskoj membrani kako provodne tako i kontraktilne muskulature izazivaju djelovanje koje je vidljivo na SA, AV čvoru kao i na ektopičnim vodičima ritma. Dakle, smanjuju aktivnost SA čvora, smanjuju provodljivost, produžuju refraktorni period AV čvora i usporavaju provođenje impulsa. Smatraju se vrlo korisnim lijekovima u prevenciji iznenadne koronarne smrti. Pri većim dozama imaju značajno djelovanje na transmembranski transport jona tako da suprimiraju brzi ulazak natrijevih jona i tako djeluju kao stabilizatori ćelijske membrane. (13) Beta-blokatori kao antihipertenzivi Ovo djelovanje beta-blokatora nije potpuno razjašnjeno. Smanjenje minutnog volumena srca se smatra jednim od glavnih mehanizama ovog djelovanja. Kao posljedica smanjenja minutnog volumena preko baroreceptora dolazi do povećanja perifernog vaskularnog protoka krvi da bi se održao krvi pritisak. Ovo djelovanje je opisano i kod selektivnih i kod neselektivnih beta-blokatora. Snižavanje krvnog pritiska se napokon dešava nakon još uvijek nepotpuno shvaćenog kasnijeg snižavanja perifernog vaskularnog otpora. (14) Pored smanjenja minutnog volumena i srčane frekvencije, beta-blokatori inhibiraju renin-angiotenzin-aldosteron mehanizam (inhibiranje ovog mehanizma dovodi do vazodilatacije), imaju učinak na smanjenje periferne vaskularne rezistencije, resetiranje baroreceptora. Također smanjuju povećanje krvnog pritiska pri znatnijoj tjelesnoj ili emocijonalnoj aktivnosti koje su povezane s povećanim lučenjem kateholamina. Mogu se upotrebljavati u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lijekovima za postizanje dobre kontrole hipertenzije. Labetalol je jedan od lijekova koji se uz metildopu mogu koristiti za arterijsku hipertenziju kod trudnica. (12) 17
18 Beta-blokatori u tretmanu zatajivanja srca Zatajivanje srca je poremećaj kod kojeg srce nije u stanju djelotvorno pumpati krv da se zadovolje potrebe tijela. U patofiziologiji ove bolesti dolazi do neurohumoralne hiperaktivacije, što znači da dolazi do hornične aktivaticije sipatikusa da bi se kompenzirao smanjeni udarni volumen srca. Iako se u počeku uspješno kompenzira, povećava se potreba srca za kisikom, dolazi do ishemije i oksidativnog stresa. (12) Kod zatajivanja srca u serumu se nalaze povećane koncentracije noradrenalina, angiotenzina II, aldosterona, endotelina, vazopresina i citokina. Svi oni negativno utiču na funkciju i strukturu srca. (14) Dolazi do promjene strukture lijeve klijetke, pogoršava se funkcija miokarda, snižava se prag za aritmije.(12) Također dolazi do downregulacije, tj. smanjenja broja beta-1 receptora. Uloga beta-2 i beta-3 receptora kod zatajivanja srca još nije u potpunosti razjašnjena. (14) Učinkovitost ovih lijekova leži u njihovoj sposobnosti da se suprostave simpatičkoj hiperaktivaciji kao i specifični mehanizmi djelovanja (vazodilatacija, otpuštanje NO i sl.) mogu biti dodatni alati u terapiji zatajivanja srca. (15) Napravljena su tri radnomizirana klinička ispitivanja s gotovo 9000 pacijenata, bisprolol u studiji CIBIS II, metoprolol u MERIT HF, karvedilol u studiji COPERNICUS. Pokazano je da ovi lijekovi mogu poboljšati ishod, smanjiti hospitalizacije i smrtnost bolesnika sa zastojem srca. Ostali beta-blokatori koji nisu odgovarajuće testirani ne treba smatrati prikladnom terapijom u ovoj indikaciji. (12) Beta-blokatori u terapiji ishemijske bolesti srca Ishemija miokarda nastaje kada je potrošnja kisika u srcu veća od sposobnosti opskrbe miokarda kisikom. Najvažnije djelovanje beta-blokatora kod ishemijske bolesti srca jeste sposobnost da smanje potrebu srčanog mišića za kisikom smanjujući frekvenciju srca. Također smanjuju jačinu kontrakcije miokarda, te produžuju dijastolu što povećava protok krvi kroz koronarne arterije i miokard. (12) 18
19 Tabela 2. Primjeri FDA dozvoljenih indikacija za pojedine beta-blokatore (16) Indikacija Propranolol Nadolol Timolol Metoprolol Labetolol Acebutolol Atenolol Pindolol Angina X X X X Hipertenzija X X X X X X X X Profilaksa migene X Aritmije X X Kardiomiopatija Glaukom X X Farmakokinetika beta-blokatora Farmakokinetičke osobine različitih beta-blokatora se značajno razlikuju. Postoje važne razlike u gastrointestinalnoj apsorpciji, metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, liposolubilnosti, vezivanju za proteine plazme, brzinama eliminacije, farmakološkoj aktivnosti metabolita. (16) Liposolubilnost je jedna od karakteristika koja utiče na biodostupnost lijeka. Beta-blokatori s visokom liposolubilnošću (npr. propranolol) se brzo apsorbiraju ali se ekstenzivno metaboliziraju u prvom prolasku kroz jetru. Lijekovi sa srednjom liposolubilnošću se efikasno apsorbiraju ali ne podliježu velikom metabolizmu prvog prolaza (npr. bisprolol) pa pokazuju visoku biodostupnost (90%). (15) Na osnovu farmakokinetičkih osobina, beta-blokatori se mogu svrstati u tri kategorije. To su 1. oni koji se eliminiraju hepatičkim metabolizmom, 2. oni koji se eliminiraju nepromijenjeni preko bubrega i 3. oni koji imaju balansiranu ekskreciju. Lijekovi iz prve grupe (npr. propranolol, metoprolol i labetolol) su liposolubilni, skoro se u potpunosti apsorbiraju iz gastrointestinalnog sistema i u velikoj mjeri se eliminiraju hepatičkim putem. Ovi lijekovi imaju varijabilnu biodostupnost, i relativno kratak poluživot. Također zbog hepatičkog puta eliminacije može biti teško koristiti ove lijekove s pacijentima sa nepoznatom ili smanjenom jetrenom funkcijom. Lijekovi iz druge grupe (npr. atenolol i nadolol) su manje liposolubilni, nepotpuno se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, ali pokazuju duži 19
20 poluživot te manje varijacije u biodostupnosti. Potreban je oprez kod primjene ovih lijekova kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Lijekovi iz treće grupe neće doći do akumulacije lijeka kod blago smanjene funkcije jetre ili bubrega.(16) Mnogi beta-blokatori se metaboliziraju u jetri preko CYP metaboličkog puta, poglavito CYP2D6 izoforme enzima. Ovaj enzim ima puno polimorfnih formi i upravo je ovo razlog induvidualnih varijacija nivoa biodostupnosti beta-blokatora u plazmi pacijenata. I druge izoforme CYP enzima, kao što su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, mogu doprinijeti metabolizmu beta-blokatora. S druge strane, beta-blokatori kao bisprolol se izlučuju nepromijenjeni preko bubrega. (15) Beta-blokatori s dugim poluživotom se mogu primjenjivati samo jednom dnevno, što je pozitivna osobina ovih lijekova. Kod lijekova s kratkim poluživotom mogu se napraviti preparati s produženim oslobađanjem čijom primjenom se postižu ujednačenije plazma koncentracije beta-blokatora nego primjena lijekova nekoliko puta u toku dana. Beta-blokatori s visokom liposolubilnošću također pokazuju značajan prolazak kroz krvno-moždanu barijeru u centralni nervni sistem. Potreban je oprez kod primjene ovih lijekova kod pacijenata s historijom mentalnih bolesti. (16) Neželjeni efekti beta-blokatora Neželjeni efekti beta-blokatora se mogu podijeliti u dvije kategorije. Prvu kategoriju čine oni neželjeni efekti koji su direktna posljedica farmakološkog djelovanja ovih lijekova (npr. bronhokonstrikcija, poglavito je potreban oprez kod pacijenata s astmom), a drugu kateogriju čine neželjeni efekti koji nisu rezultat blokade beta-adrenergičkih receptora. (17) Kratkodjelujući i dugodjelujući beta-2-agonisti se već dugo vremena koriste za tretman simptoma astme, uzevši ovu činjenicu u obzir postaje jasno zbog čega su beta blokatori kontraindicirani u astmi. (18) Upotreba beta-blokatora kod ovih pacijenata rijetko dovodi do teškog napadaja astme, uglavnom će pogoršati simptome već postojeće astme ili će kod pacijenata koji nemaju dijagnosticiranu astmu dovesti do kašlja i bronhospazma te na taj način je otkriti. (10) Ovdje se radi o prvoj kategoriji neželjenih efekata, tj. neželjeni efekti koji su posljedica farmakološkog djelovanja ovih lijekova. 20
21 Studije su pokazale da pacijenti koji boluju od astme i hronične opstruktivne bolesti pluća mogu imati manji forsirani ekspiracijski volumen (FEV forced expiratory volume) kod primjene jedne doze beta-blokatora, dok pacijenti koji su primali beta-blokatore duže vrijeme nisu imali promjenu u FEV. Također je pokazano da pacijenti koji su na terapiji betablokatorima i dalje imaju dovoljan odgovor na terapiju bronhodilataorima. Dakle, studije pokazuju da hronična upotreba beta-blokatora kod asmatičnih pacijenata se u najmanju ruku dobro podnosi. Naravno ne treba isključiti potencijalni rizik i induvidualne varijacije primjene beta-blokatora kod ovih pacijenata. (18) Beta-blokatori se mogu propisati pacijentima s astmom ukoliko je korist nadmaši rizik upotrebe ovih lijekova. Pojava neželjenih efekata zavisi od kardioselektivnosti datog betablokatora, doze i iduvidualnog odgovora na lijek. Studije su također pokazale da, u zavisnosti od već navedenih faktora, ne postoji značajan rizik od pogoršanja astme i da bi se kod pacijenata sa jakim indikacijama za beta-blokatore trebalo uzeti u obzir propisivanje betablokatora. (19) Pri dužoj upotrebi beta-blokatora se povećava broj receptora u ćelijama i u slučaju naglog prekidanja terapije može doći do preosjetljivosti na simpatičku simulaciju. U tom slučaju čak i pri manjem opterećenju može nastati tahikardija što može dovesti do pogoršanja angine pa čak i infarkta miokarda. U ovom slučaju potrebno je postepeno sniziti dozu beta-blokatora i pacijentima savjetovati da ograniče tjelesnu aktivnost neko vrijeme nakon prestanka uzimanja beta-blokatora. Česta nuspojava beta-blokatora je i poremećaj periferne cirkulacije što se očituje hladnim ekstremitetima. Ovaj neželjeni efekat nastaje ako posljedica aktivacije alfa-receptora u odsutnosti aktivacije beta-receptora. Također smanjenjem minutnog volumena srca dodatno smanjuju cirkulirajući volumen što doprinosi ovom neželjenom efektu. (10) Beta-2 receptori imaju važnu ulogu u glukoneogenezi i glikogenolizi u jetri što znači da neselektivni beta-blokatori mogu izazvati direktne neželjene efekte kod pacijenata s dijabetesom. Također, blokada ovih receptora u jetri može produžiti oporavak od hipoglikemije. Kardioselektivni beta-blokatori ne pokazju značajan uticaj na metabolizam glukoze. (20) Također potreban je oprez kod pacijenata sa dislipidemijama. Neselektivni beta-blokatori povećavaju trigliceride, snižavaju HDL i nemaju efekta na LDL lipoproteine. 21
22 Kardioselektivni beta-blokatori (npr. atenolol i metoprolol) nemaju efekta na lipidni profil, iako su neke studije pokazale da mogu sniziti ukupni holesterol i trigliceride. Beta-1 selektivni blokatori sa intrinzičnom simpatomimetičkom aktivnosti mogu sniziti LDL i trigliceride,a povećati HDL lipoproteine. Nevibolol čini se da nema značajne efekte na lipidni profil. Čini se da karvedilol s druge strane ima pozitivne efekte na lipidni profil jer su studije pokazale da snižava trigliceride, a povećava HDL lipotproteine.(21) Lipofilni beta-blokatori (npr. propranolol) često izazivaju blagu nesanicu, depresiju i remećenje seksualne funkcije kod muškaraca. Ovaj neželjeni efekt obično prestaje s prestankom uzimanja lijeka. (10) Kod pacijenata sa depresijom, insomnijom, anksioznosti i drugih bolesti povezani sa CNSom potrebno je s oprezom propisivati liposolubine betablokatore. (16) Odnos strukture i aktivnosti beta-blokatora Ariletanolamini i ariloksipropanolamini su dvije osnovne grupe supstanci koje ispoljavaju antagonizam beta receptora. Većina beta-blokatora koji se koriste u kliničkoj praksi, uz nekoliko izuzetaka, pripada grupi ariloksipropanolamina. (Slika 4.) Kisikov most produžava bočni lanac molekule te je odgovoran za antagonističko djelovanje ovih spojeva. Beta-blokatori se svrstavaju u grupu kompetativnih antagonista beta receptora što znači da receptori nikada nisu u potpunosti blokirani, i povećanje koncentracije agonista će kompetativno nadmašiti djelovanje antagonista. Također, beta-blokatori se mogu podijeliti s obzirom na potenciju, selektivnost za beta-1 ili beta-2 receptore, kao i prema svojstvu da pokazuju djelomično agonističko djelovanje. (22) Slika 4. Osnovna struktura ariloksipropanolamina 22
23 Razgranati alkil lanac, tj. amino supstituent (R 1 ), je također jedan od dijelova molekule odgovonih za antagonističko djelovanje beta-blokatora. Pokazano je da N-izopropil, N-tertbutil i N-sec-butil grupe također pokazuju antagonističko djelovanje, dok zamjena sekundarnog amina tercijarnim uzrokuje gubitak antagonističkog djelovanja. Također, zamjena bočnog lanca u alfa, beta ili gama poziciji (Slika 4.) dovodo do smanjenja blokatorske aktivnosti. Porudužetak lanca jednim atomom ugljika, kao i zamjena kisika sumporom ili nitrogenom dovodi do parcijalnog ili potpunog gubitka aktivnosti. (22) Beta-blokatori u stukturi sadrže i aromatičnu grupu koja može biti benzenska (npr. alprenolol), biciklična (propranolol) ili heterociklična (timolol). Orto supstituirani betablokatori su više potentni od meta ili para supstituiranih analoga. (23) Beta-1 selektivnost se može dobiti supstitucijom amino grupe (kardioselektivnost kod alprenolola i praktolola se postigla dodavanjem 3,4-dimetoksifeniletil grupe na amin, Slika 5.) ili dodavanjem supstituenta na prsten. Para-supstitucija aromatskog prstena (Slika 6.) je jedan od najčešćih strukturnih osobina beta-1 selektivnih β- blokatora. Kombinacija orto i parasupstituenata je dovela do razvoja jednog od prvih kadioselektivnih (beta-1 selektivnih) lijekova na tržištu, acebutolola. (22) Slika 5. Primjer kardioselektivnosti postignute dodavanjem dodavanjem 3,4- dimetoksifeniletil grupe na amin 23
24 Slika 6. Parasupstitucija aromatskog prstena grupom s najmanje tri atoma je strukturna karakteristika kardioselektivnih beta-blokatora Podjela beta-blokatora po selektivnosti Jedna od podjela beta-blokatora je prema selektivnosti. Takozvana prva generacija betablokatora su neselektivni beta-blokatori, što znači da blokiraju i β 1 i β 2 receptore i imaju djelovanje ne samo na srce nego i na druge organe kao što su bubrezi, pluća, gastrointestinalni trakt, jetra, uterus, glatki vaskularni mišići i dr. Druga generacija beta-blokatora ima i drugi naziv tzv. kardioselektivni beta-blokatori i oni djeluju prvenstveno na β 1 receptore. Na taj način se izbjegava djelovanje beta-blokatora na druge organe, što dovodi do smanjenja neželjenih efekata. Treća grupa su lijekovi kao labetolol i karvedilol i oni uz to što blokiraju beta-receptore imaju i blokirajuće djelovanje na alfa-1 receptore što dovodi do vazolilatirajućeg djelovanja. Vazodilatirajuće djelovanje je korisno kod terapije hipertenzije, uzrokuje brži pad krvog pritiska. S druge strane kod ovih lijekova se rijetko javljaju hladni ekstremiteti kao neželjeni efekat. (24) Zbog činjenice da se beta-1 receptori poglavito nalaze u srcu, često se selektivne beta-1 recepotre naziva kardioselektivnim. Ali niti jedan organ ne sadrži isključivo beta-1 ili beta-2 receptore i niti jedan lijek nije isključivo selektivan samo za jednu vrstu receptora. Kardioselektivnost je ovisna o dozi, smanjuje se što se doza povećava. (14) 24
25 4.4. Neselektivni beta-blokatori Propanolol Slika (metiletil)amino -3-(1-naftiloksi)-2-propanol Propranolol je neselektivni β- blokator adrenergičkih receptora, što znači da blokira i β 1 i β 2 adrenergičke receptore. Kada je blokiran pristup agonistu ovih receptora od strane propranolola, proporcionalno se smanjuje hronotropno, inotropno i vazodilatirajuće djelovanje agonista. U većim dozama od one koja je potrebna za β-blokadu, propranolol također pokazuje i anestetičko djelovanje što utiče na akcijski potencijal. Odobren je za terapiju hipertenzije, angine pectoris, fibrilacije atrija, migrene, esencijalni tremor, feocitohroma, hipertrofična subaortna stenoza i infartka miokarda. Faktori koji su uključeni u djelovanje propranolola kod terapije hipertenzije uključuju smanjen udarni i minutni volumen srca, inhibiciju otpuštanja renina u bubrezima i smanjuje frekvenciju i snagu srčane kontrakcije. Kod angine pektoris propranolol smanjuje potrebu srčanog mišića za kisikom, i to radi preko blokiranja djelovanja kateholamina što u konačnici smanjuje potrebu srca za kisikom. Mehanizam djelovanja kod terapije migrene još nije utvrđen.(25) 25
26 Hidrofilan je i gotovo se u potpunosti apsorbira nakon oralne primjene, ali se metabolizira u prvom prolasku kroz jetru tako da samo oko 25% propranolola dospije u sistemsku cirkulaciju. 90% propranolola se veže za proteine plazme. Metabolizira se preko tri glavna puta: aromatskom hidroksilacijom, N-dealkilizacijom i direktnom glukuronidizacijom. Racemska je smjesa dva enantiomera, s tim da je S(-) enantiomer 100 puta potentniji od R(+) enantiomera u blokiraju beta receptora. (25) Upotreba može uzrokovati bronhokonstrikciju, srčanu insuficijenciju, brahikardiju, hipoglikemiju, zamor i hladne ekstremitete. (26) Nadolol Nadolol je sintetski neselektivni blokator beta adrenergičkih receptora. Dovodi do smanjenja broja otkucaja i minutni volumen srca, smanjenje sistolnog i dijastolnog pritiska, te ublažava tahikardiju. Suprimira lučenje renina što doprinosti antihipertenzivnom djelovanju. Ne posdjeduje anestetičko djelovanje na membranski potencijal (aktivnost na stabilizaciju membrane) kao propranolol. Blokira djelovanje kateholamina na srce. Smanjuje potrebu srčanog mišića za kisikom pri bilokojoj razini napora što ga čini korisnim za dugoročnu kontrolu angine pektoris.(27) Slika 8. (2R,3S)-5-[3-(terc-butilamino)-2-hidroksipropoksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,3-diol 26
27 Indikacije su mu angina pektoris i hipertenzija. Kod hipertenzije se može koristiti sam ili u kombinaciji, dobro se kombinira sa tiazidnim diureticima. Strogo je kontradiciran kod bronhijalne astme. U kontroliranim kliničkim studijama je utvrđeno da snižava krvni pritisak i ovaj efekat traje 24 sata nakon primjene lijeka. Nakon oralne primjene oko 30% lijeka se apsorbira u krvotok. 3-4 sata nakon primjene doseže maksimalne koncentracije u krvi. Oko 30% apsorbiranog lijeka se veže na proteine plazme. Ne metabolizira se u jetri i u potpunosti se izlučuje urinom. Poluživot mu je sata što omogućuje doziranje jednom dnevno. Što se teratogenosti tiče nadolol je u kategoriji C. Izlučuje se u majčino mlijeko. (27) Pindolol Slika 9. 1-(1H-indol-4-iloksi)-3-(propan-2-ilamino)propan-2-ol Pindolol je neselektivni beta-adrenergički bokator koji posjeduje intrinzičku simpatomimetičku aktivnost. Pokazuje malu aktivnost na stabilizaciju membrane. Njegove indikacija je kontrola hipertenzije. Može se koristiti sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima, pogotovo sa tiazidnim diureticima. Kada se koristi u monoterapiji, jednako je efikasan kao i propanolol, metildopa, hidrohlortiazid i hlortalidon u smislu snižavanja sistolnog i dijastolnog pritiska. Oralno primjenjen Pindolol se brzo apsorbira (preko 95%), i nakon sat vremena od primjene doseže maksimalnu koncentraciju u krvi. Ne metabolizira se značajno prvim 27
28 prolaskom kroz jetru. 40% lijeka se veze za proteine plazme. Poluživot mu je 3-4 sata % se izlučuje nepromijenjen urinom. Što se tiče teratogenosti, kategorije je B. Ne preporučuje se trudnicama jer ne postoje studije koje bi potvrdile sigurnost primjene kod trudnica. Izlučuje se u majčino mlijeko. (28) Karteolol, Timolol, Levobunolol i Metipiranol Ovi lijekovi se koriste za tretman glaukoma otvorenog ugla. Primjenjuju se topikalno u oko. Pripadaju sintetskim neselektivnim β-blokatorima. Efikasni su u snižavanju intraokularnog pritiska, ali nije još opisano na koji način ostvaruju ovaj efekat. Iako se primjenjuju lokalno, uvijek postoji mogućnost sistemske apsorpcije, pa je potreban obrez kod pacijenata koji imaju historiju bronhijalne astme, brahikardije, atrioventrikularni blok i zatajivanje srca. (29, 30, 31, 32) Timolol se također koristi za tretman hipertenzije, snižavanje rizika nakon infartka miokarda i za spriječavanje migrena. Kliničke studije su potvrdile da timolol inhibira izoproterenolom izazvanu tahikardiju te smanjuje broj otkucaja srca i krvni pritisak kod vježbanja. Također smanjuje koncentraciju renina u plazmi što doprinosti antihipertenzivnom djelovanju. U studiji provedenoj u Norveškoj, 1884 pacijenta koju su preživjeli infarkt miokarda godina od 20 do 75 su uključeni u studiju. Poredili su se efetki timolola u odnosu na placebo. Terapija je uključena 7 28 dana nakon infarkta i pokazano je da timolol smanjuje rizik od smrti kod ovih pacijenata. Druga placebo-kontrolirana studija kod pacijentica sa migrenama je pokazala da timolol smanjuje frekvenciju migrena za 50% u odnosu na placebo (30%). (32) 28
29 Karteolol Timolol Slika [3-(terc-butilamino)-2- hidroksipropoksi]-3,4-dihidro-1h-kinolin-2-on Slika 11. (2S)-1-(terc-butilamino)-3-[(4-morfolin- 4-il-1,2,5-tiadiazol-3-il)oksi]propan-2-ol Metipranolol Levobunolol Slika [2-hidroksi-3-[(1- metiletil)amino]propoksi]-2,3,6-trimetilfenol 1- acetat Slika 13. (-)-5-[3-(tert-butilamino)-2- hidroksipropoksi]-3,4-dihidro-1(2h)-naftalenon hidrohlorid 29
30 4.5. Selektivni beta-1 blokatori S obzirom da su beta-blokatori lijekovi koji se koriste za tretman raznih kardiovaskularnih bolesti kao što su hipertenzija, aritmije i sl. može se pretpostaviti kolika je prednost razvoja kardioselektivnih beta-blokatora. Kada se govori o kardioselektivnim lijekovima misli se na lijekove koji imaju veći afinitet za β 1 nego za β 2 receptore. Lijekovi kao atenolol i metoprolol zahtjevaju veću koncentraciju lijeka da bi blokirali β 2 receptore u odnosu na koncetraciju koja je potreba da blokira β 1 receptore. (33) Budući da se β 2 receptori nalaze u bronhijama i drugim organima, primjena neselektivnih beta blokatora za terapiju kardiovaskularnih bolesti dovodi do neželjenih efekata, te su kao takvi kontraindicirani u astmi i bronhitisu (10) kao i perifernoj vaskularnoj bolesti, dijabetesu i hiperlipidemijama. Selektivni β 1 -blokatori se preferiraju i kod pacijenata sa dijabetesom koji se liječe hipogikemicima jer ne interferiraju sa glukogenolizom kao neselektivni β blokatori. (34) Postoje studije koje sugeriraju da beta-blokatori povećavaju rizik od dijabetesa i dislipidemija. Beta-2 blokada je usko povezana sa glukozom u krvi, HbA1c, osjetljivošću na inzulin, trigliceridima, VLDLom i HDLom. Još uvijek nisu u potpunosti obješnjeni mehanizmi ovih negativnih efetaka beta blokatora. Moguće je da se blokiranjem beta-2 receptora povećava aktivnost alfa-1 receptora te se gube suprotni učinci simulacije beta-2 receptora što dovodi do povećane vazokonstrikcije, smanjenja perifernog protoka krvi i smanjenog inzulin simulirajućeg perifernog preuzimanja glukoze. Korištenjem beta-1 selektivnih lijekova ovi efekti bi se mogli izbjeći. Npr. kod terapije hipertenzije primjenom selektivnih beta blokatora bi se izbjegla periferna blokada beta-2 receptora te se smanjila vazokonstrikcija i periferni otpor protoka krvi. (35) 30
31 Atenolol Atenolol je beta-1 selektivni blokator koji nema intrinzičku simpatomimetičku aktivnost i nema uticaja na stabilizaciju membrane. Pri većim dozama gubi selektivnost te blokira i beta-2 receptore. Blokira pozitivno hronotropno i inotropno djelovanje kateholamina te snižava krvi pritisak, smanjuje potrebu srca za kisikom što ga čini korisnim kod dugoročne kontrole angine pectoris. Također snižava rizik od smrti kod pacijenata koji su preživjeli infarkt miokarda. Nakon oralne primjene 50% atenolola se apsorbira, a ostatak se izlučuje nepromijenjen fecesom. Apsorbirana frakcija se najvećim dijelom eliminira preko bubrega. Poluživot anetolola je 6 do 7 sati. U malim količinama (6 do 16%) se vezuje za proteine plazme. Također nema značajan metabolizam prvog prolaska kroz jetru. (36) Slika p-karbamoilmetilfenoksi-3-izopropilamino-2-propanol U kontroliranim kliničkim ispitivanjima gdje je pacijentima data jedna dnevna doza atenolola, pokazano je da efikasno snižava krvi pritisak na 24 sata. Može se primjenjivati s metildopom i hidralazinom i u kombinaciji dovodi do efikasnijeg snižavanja krvnog pritiska nego svaki ovaj lijek pojedinačno. (36) 31
32 Metoprolol Slika (metoksietil-fenoksi)-3-(izopropilamino)-propanol-2 Metoprolol je beta-1 selektivni beta blokator koji se koristi za tretman hipertenzije, angine pektoris i kao terapija nakon infarta miokarda. Ne posjeduje intrinzičku simpatomimetičku aktivnost. Kao i kod atenolola u većim koncetracijama se gubi selektivnost te dolazi i do bokade beta-2 receptora. Kliniče studije su dokazale da metaprolol smanjuje srčanu frekvenciju i minutni volumen srca kod odmora i vježbanja, smanjuje sistolni krvni pritisak kod vježbanja te inhibira izoproterenol izazvane tahikardije. Također inhibira sekreciju renina. U kliničkim studijama je pokazano da je metoprolol efikasan antihipertenzivni lijek, korišten kao monoterapija ili u kombinaciji sa tiazidnim diureticima. Oko 50% metoprolola se apsorbira nakon oralne primjene. Prolazi kroz placentu i prelazi u majčino mijeko. Metabolizira se preko CYP2D6. Poluvrijeme eliminacije je 3 do 4 sata.(37) Esmolol Slika 16. metil 3-[4-[2-hidroksi-3-(propan-2-ilamino)propoksi]fenil]propanoat 32
33 Esmolol je ultrakratko djelujući beta adrenergički blokator. Brza enzimatska hidroliza pomoću esteraza iz eritrocita je odgovorna za kratko djelovanje. Poluvrijeme eliminacije je oko 9 minuta. Kada se primjeni ako bolus njegovo djelovanje nastupa nakon 2 minute. I najčešće se koristi kod spriječavanja ili tretiranja tahikardija koje se mogu pojaviti u toku operacije. Metaboliti esmolola se eliminiraju preko bubrega. On se primjenjuje kada je potrebna brza blokada adrenergičkih receptora. (38) Acebutolol Slika 17. N-[3-acetil-4-[2-hidroksi-3-(propan-2-ilamino)propoksi]fenil]butanamid Acebutolol je selektivni beta-1 blokator koji posjeduje slabu intrinzičku simpatomimetičku aktivnost. Također posjeduje i djelovanje na stabiliziranje membrane. Koristi se za tretman hipertenzije i aritmija. Kliničke studije su pokazale da acebutolol smanjuje broj otkucaja srca u stanju mirovanja i ublažava tahikardiju izazvanu fizičkom aktivnosti, smanjuje minutni volumen srca pri odmaranju i fizičkoj aktivnosti, smanjuje sistolni i dijastolni pritisak pri odmoru i nakon vježbanja kao i da inhibira izoproterenol izazvanu tahikardiju. Također usporava AV vrijeme provođenja. Dobro se apsorbira iz gastrointestinalong trakta. Intenzivno se matabolizira prilikom prvog prolaska kroz jetru i oko 40% mu je biraspoloživost nakon apsorpcije (nepromijenjene molekule). Glavni metabolit je diacetolol i famakološki je aktivan tako da prvi prolaz kroz jetru ne umanjuje djelovanje lijeka. Slabo se veže za proteine plazme (26%). Poluživot mu je oko 3-4 sata. (39) 33
34 Betaksolol Betaksolol je beta-1 selektivni blokator beta adrenergičkih receptora. Koristi se za terapiju hipertenzije. Ima slabu sposobnost stabiliziranja membrane i nema simpatomimetičku aktivost. U većim dozama može ispoljiti i inhibirajuće djelovanje na beta-2 receptore. Značajno snižavanje krvnog pritiska je zabilježeno u dvostruko-slijepo, placebo kontroliranoj studiji. Mehanizam ovog djelovanja još uvijek nije detaljno objašnjen, ali se smatra da je snižavanje pritiska posljedica blokiranja beta-1 receptora što rezultira u smanjenju simpatičke simulacije što dovodi do smanjenog minutnog volumena kao i sniženom lučenju renina iz bubrega. Kompletno se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, prvi prolaz kroz jetru nije značajan (biodostupnost je oko 89%). Oko 50% se vezuje za proteine plazme. Eliminira se prvenstveno preko metabolizma u jetri, oko 15% doze se izlučuje nepromjenjeno urinom. Također se koristi kod tretiranja glaukoma otvorenog ugla. Nije poznato na koji način dovodi do smanjenja pristiska u oku. Kada se primjenjuje lokalno za tretiranje glaukoma može imati minimalne sistemske efekte pa je oprez potreban.(40) Slika [4-[2-(ciklopropilmetoksi)etil]fenoksi]-3-(propan-2-ilamino)propan-2-ol 34
35 4.6. Beta- blokatori sa alfa-1 antagonističkom aktivnosti Za nekoliko supstanici se pokazalo da uz sposobnost blokiranja beta adrenergičkih receptora mogu blokirati i alfa-1 adrenergičke receptore. Blokada alfa-1 receptora dovodi do vazodilatacije što može pomoći kod obaranja krvnog pritiska. Prvi otkriveni lijek s ovim osobina je labetalol. Ovi lijekovi su neselektivni beta blokatori s antagonističkim djelovanjem i na alfa-1 receptore. (41) Kombinacija ova dva efekta u jednom lijeku je atraktivan izbor za terapiju hipertenzije, pogotovo hipertenzije koja je rezistentna na terapiju u kojoj se koristi kombinacija ACE inhibitora i diuretika. (42) Ovi beta blokatori su alternativa kombinaciji ACEI/diuretk. Labetalol Slika hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[(1-metil-3-fenopropil)amino]etil]benzamid Labetalol je lijek koji ima antagonističko neselektivno djelovanje na beta receptore s antagonističkim djelovanjem na alfa receptore. Javlja se vazodilatacija kao posljedica blokiranja alfa receptora. Labetalol uzrokuje dozno ovisno obaranje krvnog pritiska i snižava koncentraciju plazma renina. Indikacije za primjenu labetolola su umjerena i teška hipertenzija. Beta blokatori, uključujući i one sa očitom kardioselektivnosti se ne bi trebali koristiti kod pacijenata koji imaju historiju astme. 35
Kidney Failure. Kidney. Kidney. Ureters. Bladder. Ureters. Vagina. Urethra. Bladder. Urethra. Penis
Kidney Failure Kidney failure is also called renal failure. With kidney failure, the kidneys cannot get rid of the body s extra fluid and waste. This can happen because of disease or damage from an injury.
More informationOtkazivanje rada bubrega
Kidney Failure Kidney failure is also called renal failure. With kidney failure, the kidneys cannot get rid of the body s extra fluid and waste. This can happen because of disease or damage from an injury.
More informationUloga obiteljskog liječnika u prepoznavanju bolesnika s neuroendokrinim tumorom
Uloga obiteljskog liječnika u prepoznavanju bolesnika s neuroendokrinim tumorom Dr.sc. Davorin Pezerović OB Vinkovci 11.05.2017. For Za uporabu use by Novartisovim speakers predavačima and SAMO appropriate
More informationEffect of Arterial Blood Pressure and Renin and Aldosterone Levels in Dogs
UDC 616.12-008.331.1:636.7 577.175.5:636.7 577.15:636.7 original scientific paper Acta Agriculturae Serbica, Vol. XIV, 28 (2009) 59-66 Effect of Arterial Blood Pressure and Renin and Aldosterone Levels
More informationPrehrana i prehrambena suplementacija u sportu
Prehrana i prehrambena suplementacija u sportu Pregled istraživanja Damir Sekulić Kreatin monohidrat Ostojić, S. (2004) Creatine supplementation in young soccer players Int J Sport Nutr Exerc Metab. 4(1):95-103.
More informationKombinovana alfa- i beta-blokada u terapiji kardiovaskularnih bolesti
Број 4 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Страна 405 O P Š T I P R E G L E D I UDC 616.1 08.615.22.03 Kombinovana alfa- i beta-blokada u terapiji kardiovaskularnih bolesti Dragan Tavčiovski*, Radoslav Romanović,
More informationRedukcija tjelesne težine
Prehrambeni suplementi i redukcija tjelesne težine Damir Sekulić Sveučilište u Splitu Redukcija tjelesne težine jedan od glavnih ciljeva u transformaciji morfoloških obilježja moguće da se radi o najčešćem
More informationFAKULTET VETERINARSKE MEDICINE UNIVERZITETA U BEOGRADU. Doc dr Nenad Andrić, DVM
FVM FAKULTET VETERINARSKE MEDICINE UNIVERZITETA U BEOGRADU EEG Doc dr Nenad Andrić, DVM 2/16 EPILEPSIJA - 0,5% do 5,7% kod pasa - 0,5% do 1% kod mačakaaka - 20-40% epilepsija su refraktarne Berendt M.
More informationTHE EFFECT OF DIFFERENT ENERGY AND PROTEINS LEVELS IN DIET ON PRODUCTION PARAMETERS OF BROILER CHICKEN FROM TWO GENOTYPES**
Biotechnology in Animal Husbandry 23 (5-6), p 551-557, 2007 ISSN 1450-9156 Publisher: Institute for Animal Husbandry, Belgrade-Zemun UDC 636.084.52 THE EFFECT OF DIFFERENT ENERGY AND PROTEINS LEVELS IN
More informationInformacioni sistemi i baze podataka
Fakultet tehničkih nauka, Novi Sad Predmet: Informacioni sistemi i baze podataka Dr Slavica Kordić Milanka Bjelica Vojislav Đukić Primer radnik({mbr, Ime, Prz, Sef, Plt, God, Pre}, {Mbr}), projekat({spr,
More informationAN OVERVIEW OF THE TRENDS OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN BIH
Original scientific article DOI: 10.5644/PI2017.168.04 AN OVERVIEW OF THE TRENDS OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN BIH Aida Ramić-Čatak Institute for Public Health of the Federation of BiH Corresponding author:
More informationUvod. Introduction. SPONZOR'S PAGE Professional article. STRANICA SPONZORA Stručni rad. Alenka Kmecl, Breda Barbič-Žagar*, Polona Knavs Vrhunec
STRANICA SPONZORA Stručni rad SPONZOR'S PAGE Professional article Postizanje ciljnih vrijednosti s perindoprilom: arterijska hipertenzija i dodatni učinci Reaching the targets with perindopril: hypertension
More informationNuspojave statina Adverse Drug Reactions Associated with Statin Therapy
Farmakovigilancija / Pharmacovigilance 41 Nuspojave statina Adverse Drug Reactions Associated with Statin Therapy LUKA BIELEN Zavod za intenzivnu medicinu, Klinika za unutarnje bolesti KBC-a Zagreb, Medicinski
More informationA HARD RAIN'S A-GONNA FALL: TEACHING STATISTICS FOR THE SOCIAL SCIENCES. Tanja Jevremov & Petar Milin University of Novi Sad
A HARD RAIN'S A-GONNA FALL: TEACHING STATISTICS FOR THE SOCIAL SCIENCES Tanja Jevremov & Petar Milin University of Novi Sad Social Science & Stats Prof. Petar Milin Dr Vanja Ković Dr Ljiljana Mihić Dr
More informationKardiovaskularni rizik i kontrola lipidnog statusa u sekundarnoj prevenciji
210 1955 UKS CSS Srce i krvni sudovi 2011; 30(4): 210-219 Pregledni rad UDRUŽENJE KARDIOLOGA SRBIJE Cardiology Society of Serbia Kardiovaskularni rizik i kontrola lipidnog statusa u sekundarnoj prevenciji
More informationStroke Signs Your Care Call 911 as soon as you have any signs of a stroke.
Stroke A stroke occurs when the blood flow to the brain is decreased or stopped. The blood flow can be blocked from a blood clot, plaque or a leak in a blood vessel. Sometimes the blood flow to the brain
More informationANALYSIS OF PSYCHIATRIC HEREDITY IN PATIENTS WITH AGORAPHOBIA AND PANIC DISORDER
ANALYSIS OF PSYCHIATRIC HEREDITY IN PATIENTS WITH AGORAPHOBIA AND PANIC DISORDER Danka Nestorovic 1 Milan Latas 1,2 1 School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia 2 Clinic for Psychiatry,
More informationLijekovi koji djeluju na renin-angiotenzin- -aldosteronski sustav Drugs Targeting the Renin-Angiotensin-Aldosterone System
PRINCIPI FARMAKOTERAPIJE KARDIOVASKULARNIH BOLESTI PRINCIPLES OF CARDIOVASCULAR PHARMACOTHERAPY Lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzin- -aldosteronski sustav Drugs Targeting the Renin-Angiotensin-Aldosterone
More informationREPUBLIKA ZDRAVA KRALJEŽNICA REPUBLIC OF HEALTHY SPINE PUTOVNICA PASSPORT
REPUBLIKA ZDRAVA KRALJEŽNICA REPUBLIC OF HEALTHY SPINE PUTOVNICA PASSPORT The doctor of the future will give no medication but will interest his patients in the care of the human frame, in diet and in
More informationBreast Cancer. Breast Tissue
Breast Cancer Cancer cells are abnormal cells. Cancer cells grow and divide more quickly than healthy cells. Some cancer cells may form growths called tumors. All tumors increase in size, but some tumors
More informationAIR POLLUTION AND COPD: SHORT-TERM HEALTH EFFECTS
ACTA FAC MED NAISS UDC 616.24-008.4:614.72 Review article ACTA FAC MED NAISS 2008; 25 ( ): 151-155 Suzana Milutinovic Dragana Nikic Ljiljana Stosic Aleksandra Stankovic AIR POLLUTION AND COPD: SHORT-TERM
More informationBlokatori kalcijskih kanala Calcium Channel Blockers
PRINCIPI FARMAKOTERAPIJE KARDIOVASKULARNIH BOLESTI PRINCIPLES OF CARDIOVASCULAR PHARMACOTHERAPY Blokatori kalcijskih kanala Calcium Channel Blockers Luka Zaputović 1, Žarko Mavrić 1, Dinko Vitezić 2 1
More informationUputa o lijeku: Informacije za korisnika. Nurofen Rapid Forte 400 mg meke kapsule ibuprofen
Uputa o lijeku: Informacije za korisnika Nurofen Rapid Forte 400 mg meke kapsule ibuprofen Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek jer sadrži Vama važne podatke. Uvijek uzmite
More informationOCJENA I TUMAČENJE RESPIRATORNIH POREMEĆAJA KRISTINA ZIHERL UKPA GOLNIK
OCJENA I TUMAČENJE RESPIRATORNIH POREMEĆAJA KRISTINA ZIHERL UKPA GOLNIK STRANICE 41-46 Sensor Tehnologija aplikacije Prikupljanje i obrada podataka signala Procijena događaja Tumaćenje ocjena Ishod dijagnostike
More informationHR Zagreb, Croatia. / Phone: / ORCID: Dubravko Petrač,
Pregledni rad Review article Fibrilacija atrija u bolesnika s resinkronizacijskom terapijom srca: terapijske mogućnosti Atrial Fibrillation in Patients with Cardiac Resynchronization Therapy: Therapeutic
More information7. SEKUNDARNA PREVENCIJA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA
7. SEKUNDARNA PREVENCIJA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA 7.1 Lekovi u sekundarnoj prevenciji ishemijske bolesti srca Lečenje stabilne angine pectoris podrazumeva pet aspekata (1): a. identifikaciju i lečenje udruženih
More informationFarmakokinetika i farmakodinamika analgetika Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Analgesics
Bol/ Pain 31 Farmakokinetika i farmakodinamika analgetika Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Analgesics SUZANA MIMICA MATANOVIĆ KBC Osijek, 31000 Osijek, Hu lerova 4 SAŽETAK Dvije su glavne skupine
More informationCUMULATIVE EFFECTS OF COMMUNAL AND INDUSTRIAL NOISE ON CARDIOVASCULAR SYSTEM
UNIVERSITY OF NIŠ The scientific journal FACTA UNIVERSITATIS Series: Medicine and Biology Vol.4, No 1, 1997 pp. 57 61 Editor of Series: Vladisav Stefanović, e-mail: factacivil@medfak.medfak.ni.ac.yu Adress:
More informationInfluence of ethanol on the myorelaxant effect of diazepam in rats
Acta Pharm. 55 (2005) 115 122 Short communication Influence of ethanol on the myorelaxant effect of diazepam in rats LIDIJA BACH-ROJECKY* ITA SAMAR@IJA Department of Pharmacology Faculty of Pharmacy and
More informationLiječenje reumatoidnog artritisa
Pregledni članak/review Liječenje reumatoidnog artritisa Treatment of rheumatoid arthritis Srđan Novak 1 *, Tatjana Zekić 2, Jagoda Ravlić-Gulan 3 1 Odjel za reumatologiju i kliničku imunologiju, Klinika
More informationKlinika za bolesti srca i krvnih žila, Klinički bolnički centar Split, Split, Hrvatska
Kardiologija danas odabrane teme / Cardiology Today Selected Topics 127 ACE-inhibitori: liječenje hipertenzije, organoprotekcija i mjere opreza ACE Inhibitors: Hypertension Treatment, Organoprotection
More informationClinical Implication of Pulse Wave Analysis
ACTA FACULTATIS MEDICAE NAISSENSIS UDC: 616.12-008.331.1-07 Scientific Journal of the Faculty of Medicine in Niš 2010;27(3):165-169 Professional article Clinical Implication of Pulse Wave Analysis Rok
More informationPSYCHOSIS IN ACQUIRED IMMUNE DEFICIENCY SYNDROME: A CASE REPORT
PSYCHOSIS IN ACQUIRED IMMUNE DEFICIENCY SYNDROME: A CASE REPORT Milena Stašević 1 Ivana Stašević Karličić 2,3 Aleksandra Dutina 2,3 UDK: 616.895-02-07 1 Clinic for mental disorders Dr Laza Lazarevic, Belgrade,
More informationAntidepresivi i antipsihotici u starijoj životnoj dobi Antidepressants and Antipsychotics in Elderly
Psihijatrija danas odabrane teme / Psychiatry Today Selected Topics 239 Antidepresivi i antipsihotici u starijoj životnoj dobi Antidepressants and Antipsychotics in Elderly VLADIMIR GROŠIĆ Psihijatrijska
More informationUvod. Introduction. Maja Strozzi*
Stručni rad Professional article Napredna terapija u liječenju plućne arterijske hipertenzije u bolesnika s prirođenim srčanim bolestima odraslih Advanced Therapy in the Treatment of Pulmonary Arterial
More informationSKRINING HRONIČNE BOLESTI BUBREGA KOD OSOBA STARIJE ŽIVOTNE DOBI U PRIMARNOJ ZDRAVSTVENOJ ZAŠTITI
DOI: 10.5937/pramed1502053M STRUČNI RADOVI SKRINING HRONIČNE BOLESTI BUBREGA KOD OSOBA STARIJE ŽIVOTNE DOBI U PRIMARNOJ ZDRAVSTVENOJ ZAŠTITI AUTORI Mirović S. 1, Račić M. 2, Đukanović Lj. 3, Joksimović
More informationPRILOG I. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA
PRILOG I. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1 Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju
More informationChronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) COPD is a common lung disease. There are 2 main types of COPD: Emphysema involves the alveoli or small air sacs being irritated. Over time the air sacs get
More informationMETABOLIČKI SINDROM, DIABETES MELLITUS TIP 2 I KARDIOVASKULARNI POREMEĆAJI
METABOLIČKI SINDROM, DIABETES MELLITUS TIP 2 I KARDIOVASKULARNI POREMEĆAJI 19 Dragan Micić, Danica Stamenković-Pejković, Snežana Polovina METABOLIČKI SINDROM, DIABETES MELLITUS TIP 2 I KARDIOVASKULARNI
More informationAntihipertenzivna terapija u trudnoći
BIOMEDICINSKA ISTRAŽIVANJA 2011; 2(2):65-71 UDK: 618.3-083.98:616.12-008.331 DOI: 10.7251/BII1102062V Pregled literature Antihipertenzivna terapija u trudnoći Radmila Veličković Radovanović 1,2, Tatjana
More informationSimeonov, A. et al.: Determination of influence and differences in... Sport Science 10 (2017) Suppl 1:
DETERMINATION OF INFLUENCE AND DIFFERENCES IN SPECIFIC PROFESSIONAL SAMPLE OF EXAMINEES Aleksandar Simeonov¹, Zoran Radić¹ and Ratko Pavlović² ¹Faculty of Physical Education, Sport and Health, University
More informationthe Intravenous Glucose Bolus
7 Biljana Nedeljković Beleslin 1, Jasmina Ćirić, Miloš Stojanović, Mirjana Stojković, Slavica Savić, Tijana Lalić, Tanja Nišić, Marija Miletić, Miloš Žarković Insulin Pulsatility After the Intravenous
More informationORIGINAL ARTICLE. Emina Spahić 1, Sabaheta Hasić 2, Emina Kiseljaković 2, Halima Resić 3, Mehmed Kulić 4 ABSTRACT
ORIGINAL ARTICLE Positive correlation between uric acid and C-reactive protein serum level in healthy individuals and patients with acute coronary syndrome Emina Spahić 1, Sabaheta Hasić 2, Emina Kiseljaković
More informationSAŢETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg: Jedna filmom obloţena tableta sadrţi 10,82 mg atorvastatinkalcij trihidrata što
SAŢETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg filmom obloţene tablete Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg filmom obloţene tablete Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg filmom obloţene tablete
More informationINHALED CORTICOSTEROIDS AND THE RISK OF GLAUCOMA AND INTRAOCULAR HYPERTENSION
Novak-Lauš Acta Clin Croat K. et al. 2003; 42:41-45 Inhaled corticosteroids and the risk of glaucoma and intraocular Professional hypertension Paper INHALED CORTICOSTEROIDS AND THE RISK OF GLAUCOMA AND
More informationStarting an Exercise Program
Starting an Exercise Program Regular exercise is a part of a healthy lifestyle. Talk to your doctor about what type and how much exercise to do if you: Have not been active Have any health problems Are
More informationAntiagregacijska terapija u sekundarnoj prevenciji moždanog udara Antiplatelet Therapy in Secondary Prevention of Stroke
Acetilsalicilna kiselina: niža doza, bolja podnošljivost? / Acetylsalicylic Acid: Lower Dose, Better Tolerability? 133 Antiagregacijska terapija u sekundarnoj prevenciji moždanog udara Antiplatelet Therapy
More informationBijele, duguljaste tablete od 3,8 mm s utisnutom oznakom 51H na jednoj strani.
1. NAZIV LIJEKA Kinzalmono 40 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka tableta sadrži 40 mg telmisartana. Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Svaka tableta sadrži 169 mg sorbitola (E420).
More informationPRIMJENA BENZODIAZEPINA: OPSERVACIJSKO ISTRAŽIVANJE NA UZORKU PACIJENATA IZ DOMA ZDRAVLJA "SUPETAR"
SVEUČILIŠTE U ZAGREBU FARMACEUTSKO BIOKEMIJSKI FAKULTET ZAGREB Marija Simon Lukšić PRIMJENA BENZODIAZEPINA: OPSERVACIJSKO ISTRAŽIVANJE NA UZORKU PACIJENATA IZ DOMA ZDRAVLJA "SUPETAR" Specijalistički rad
More informationTea Vojta. Uporaba benzodiazepina u trudnoći i dojenju s naglaskom na toksični učinak na dijete DIPLOMSKI RAD
Tea Vojta Uporaba benzodiazepina u trudnoći i dojenju s naglaskom na toksični učinak na dijete DIPLOMSKI RAD Predan Sveučilištu u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu Zagreb, 2015. Ovaj diplomski
More informationFarmakogenetika rosuvastatina
SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Janko Hrvoj Farmakogenetika rosuvastatina DIPLOMSKI RAD Zagreb, 2014. SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Janko Hrvoj Farmakogenetika rosuvastatina DIPLOMSKI
More informationSažetak opisa svojstava lijeka
Sažetak opisa svojstava lijeka 1. NAZIV LIJEKA Zofecard 7,5 mg filmom obložene tablete Zofecard 30 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna Zofecard 7,5 mg filmom obložena
More informationENGLESKO NAZIVLJE VEZANO ZA FITNES / ENGLISH FITNESS-RELATED TERMINOLOGY
ENGLESKO NAZIVLJE VEZANO ZA FITNES / ENGLISH FITNESS-RELATED TERMINOLOGY What is the meaning of the term fitness? Random House Webster's Electronic Dictionary and Thesaurus. (1992). fit-ness (fit'nis)
More informationPRIJEDLOG PRIMJENE BIOLOŠKIH LIJEKOVA U REUMATOIDNOM ARTRITISU PROPOSAL FOR BIOLOGIC DRUGS THERAPY IN RHEUMATOID ARTHRITIS
STRUČNI RAD PROFESSIONAL PAPER Hrvatsko reumatološko društvo Hrvatski liječnički zbor Šubićeva 9 10000 Zagreb PRIJEDLOG PRIMJENE BIOLOŠKIH LIJEKOVA U REUMATOIDNOM ARTRITISU PROPOSAL FOR BIOLOGIC DRUGS
More informationAntiagregacijska terapija Antiaggregational Therapy
PRINCIPI FARMAKOTERAPIJE KARDIOVASKULARNIH BOLESTI PRINCIPLES OF CARDIOVASCULAR PHARMACOTHERAPY Antiagregacijska terapija Antiaggregational Therapy Mijo Bergovec, Hrvoje Vražić Zavod za bolesti srca i
More informationEpikardijalno masno tkivo i koronarna bolest srca Epicardial Fat Tissue and Coronary Artery Disease
Pregledni rad 111 Epikardijalno masno tkivo i koronarna bolest srca Epicardial Fat Tissue and Coronary Artery Disease MIROSLAV ŠRAM 1, DAMIR MIHIĆ 1, DAVOR ZEC 1, MLADEN UGLJAREVIĆ 2 1 Odjel za intenzivno
More informationPRIMJENA STATINA U BOLESNIKA S KRONIČNOM BUBREŽNOM BOLESTI RADI PREVENCIJE KARDIOVASKULARNIH BOLESTI
Kratki osvrt PRIMJENA STATINA U BOLESNIKA S KRONIČNOM BUBREŽNOM BOLESTI RADI PREVENCIJE KARDIOVASKULARNIH BOLESTI TINA ZAVIDIĆ, BRANIMIR LODETA 1 i ĐINO LOVRINIĆ 2 Istarski domovi zdravlja, Pazin, 1 Opća
More informationDODATAK I SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA
DODATAK I SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1 Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju
More information1 Cjelokupan sažetak znanstvene ocjene PRAC-a
Dodatak I Znanstveni zaključci, razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet i detaljno pojašnjenje znanstvenih razloga za razlike u odnosu na preporuku PRAC-a 1 Znanstveni zaključci
More informationANGINA PEKTORIS I BOL U GRUDIMA
SADRŽAJ DEFINICIJA 2 EPIDEMIOLOGIJA 2 KLASIFIKACIJA 3 FAKTORI RIZIKA 4 DIJAGNOZA I DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA 5 ISTORIJA BOLESTI 6 FIZIKALNI PREGLED 7 PRETRAGE 8 LIJEČENJE 9 PREVENCIJA 9 MEDIKAMENTNO LIJEČENJE
More informationGastrointestinalne komplikacije primjene NSAR i antikoagulantne terapije Gastrointestinal Complications of NSAIDs and Anticoagulants
GorućA pitanja u GAstroenteroloGiji BurninG issues in GAstroenteroloGy Gastrointestinalne komplikacije primjene NSAR i antikoagulantne terapije Gastrointestinal Complications of NSAIDs and Anticoagulants
More informationUNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET. Jana Radojković
UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Jana Radojković PROCENA EFEKTIVNOSTI PSIHIJATRIJSKOG LEČENJA NA GLIKOREGUACIJU I KOMPLIKACIJE KOD OBOLELIH OD ŠEĆERNE BOLESTI doktorska disertacija Beograd, 2016.
More informationUROINFEKCIJA i ARTROPLASTIKA
UROINFEKCIJA i ARTROPLASTIKA Marko Bergovec, dr.med. Katedra za ortopediju Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Infekcija nakon artroplastike jedan je od najvećih problema koštano-zglobne kirurgije.
More informationUticaj dvojne antiagregacione terapije na prolaznost infarktne arterije nakon akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom
Volumen 64, Broj 2 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 117 ORIGINALNI Č L A N A K UDC: 616.127 005.8 036.11 085 Uticaj dvojne antiagregacione terapije na prolaznost infarktne arterije nakon akutnog infarkta
More informationTHE INFLUENCE OF DRUG INTERACTIONS ON THE INTERNATIONAL NORMALIZED RATIO (INR) IN HOSPITALIZED PATIENTS ON WARFARIN THERAPY
University of Zagreb FACULTY OF PHARMACY AND BIOCHEMISTRY Nives Gojo Tomic THE INFLUENCE OF DRUG INTERACTIONS ON THE INTERNATIONAL NORMALIZED RATIO (INR) IN HOSPITALIZED PATIENTS ON WARFARIN THERAPY DOCTORAL
More informationCHANGES IN LIVER AND BRAIN CYTOCHROME P450 AFTER MULTIPLE COCAINE ADMINISTRATION, ALONE AND IN COMBINATION WITH NIFEDIPINE*
287 Original Scientific Paper DOI: 10.2478/v10004-007-0019-1 CHANGES IN LIVER AND BRAIN CYTOCHROME P450 AFTER MULTIPLE COCAINE ADMINISTRATION, ALONE AND IN COMBINATION WITH NIFEDIPINE* Vessela VITCHEVA
More informationSomatski komorbiditeti u psihijatrijskih bolesnika Somatic Comorbidities in Psychiatric Patients
STRANICA SPONZORA Pregledni rad SPONSOR S PAGE Review article Somatski komorbiditeti u psihijatrijskih bolesnika Somatic Comorbidities in Psychiatric Patients Ante Silić * Klinika za psihijatriju Vrapče,
More informationGholamreza, S., et al.: Comparison between aerobic exercise and consumption of... Sport Science 6 (2013) 1: 44 48
COMPARISON BETWEEN AEROBIC EXERCISE AND CONSUMPTION OF GREEN TEA ON WEIGHT LOSS IN OVERWEIGHTED MEN Sharifi Gholamreza 1, Hasanizade Reza 2, Ahmad Esmailzade 3, Babai Mazreno Alireza 2, Ibrahim Salmani
More informationSAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA
SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA ZARACET 37,5 mg/325 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadržava 37,5 mg tramadolklorida i 325 mg paracetamola.
More informationSredišnja medicinska knjižnica
Središnja medicinska knjižnica Altabas, Velimir (2011) Utjecaj stresne hiperglikemije u akutnom infarktu miokarda na klinički ishod u bolesnika bez šećerne bolesti [Influence of stress hyperglycaemia in
More informationBIOCHEMICAL EFFECTS INDUCED BY DEOXYNIVALENOL INTOXICATION IN PIGLETS **
Biotechnology in Animal Husbandry 23 (5-6), p 245-250, 2007 ISSN 1450-9156 Publisher: Institute for Animal Husbandry, Belgrade-Zemun UDC 591.2 BIOCHEMICAL EFFECTS INDUCED BY DEOXYNIVALENOL INTOXICATION
More informationTerapijski pristup Alzheimerovoj bolesti
SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Bernardica Jurić Terapijski pristup Alzheimerovoj bolesti DIPLOMSKI RAD Zagreb, 2015. Ovaj diplomski rad izrađen je u Kliničkom bolničkom centru Rebro, Klinici
More informationPublic awareness and perception of clinical trials in Montenegro A
ISSN 2334-9492 (Online) Hospital Pharmacology. 2015; 2(3):317-321 UDC: 616-071(497.16) Public awareness and perception of clinical trials in Montenegro Snežana S. Mugoša 1, Berina I. Kučević 1, Marta S.
More informationChallanges in evaluation of coronary artery disease in patients with diabetes
Challanges in evaluation of coronary artery disease in patients with diabetes Branko Beleslin, MD, PhD, FESC, FACC Cardiology Clinic, Clinical centre of Serbia Medical faculty, University of Belgrade Scope
More informationSveučilište J. J. Strossmayera u Osijeku. Odjel za kemiju. Preddiplomski studij kemije. Monika Martinčić
Sveučilište J. J. Strossmayera u Osijeku Odjel za kemiju Preddiplomski studij kemije Monika Martinčić Mitohondrijski proteini razdvajanja i otpornost na inzulin kod dijabetesa Uncoupling proteins and insulin
More informationOptimalna medikamentna terapija stabilne angine pektoris Optimal Medical Therapy for Stable Angina Pectoris
Pregledni rad Review article Optimalna medikamentna terapija stabilne angine pektoris Optimal Medical Therapy for Stable Angina Pectoris Vjeran Nikolić Heitzler * Radna skupina za akutni koronarni sindrom,
More informationDEPENDENCIES BETWEEN SOME TRAITS OF SPERM PRODUCTION OF BOARS AT DIFFERENT AGE
Biotechnology in Animal Husbandry 33 (2), p 151-159, 2017 ISSN 1450-9156 Publisher: Institute for Animal Husbandry, Belgrade-Zemun UDC 636.082.453.64 https://doi.org/10.2298/bah1702151z DEPENDENCIES BETWEEN
More informationValentina Španić and G. Drezner: Heading date impact on wheat fusarium infectiion HEADING DATE IMPACT ON WHEAT FUSARIUM INFECTION
HEADING DATE IMPACT ON WHEAT FUSARIUM INFECTION Valentina ŠPANIĆ, G. DREZNER Poljoprivredni institut Osijek Agricultural Institute Osijek SUMMARY Fusarium head blight (FHB), also called ear blight or scab
More informationFARMAKOTERAPIJA U TRUDNOĆI I DOJENJU
Paediatr Croat. 2017; 61 (Supl 1): 193-198 Pregled Review FARMAKOTERAPIJA U TRUDNOĆI I DOJENJU VIKTORIJA ERDELJIĆ TURK* Znanje o djelovanju lijekova primijenjenih tijekom trudnoće i dojenja od vrlo je
More informationPoređenje karakteristika plućne tuberkuloze kod bolesnika sa i bez dijabetesa
BIOMEDICINSKA ISTRAŽIVANJA 2017;8(2):105-112 UDK: 616.24-002.5:616.379-008.64 DOI: 10.7251/BII1702105B Originalni naučni rad Poređenje karakteristika plućne tuberkuloze kod bolesnika sa i bez dijabetesa
More informationStarije osobe (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2) Starije osobe se mogu liječiti Lipertanceom u skladu s funkcijom bubrega.
SAŢETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg filmom obloţene tablete Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg filmom obloţene tablete Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg filmom obloţene tablete
More informationPRILOG I. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA
PRILOG I. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1 1. NAZIV LIJEKA Viread 123 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadrži 123 mg tenofovirdizoproksila
More informationTrening o antiretrovirusnom liječenju za aktiviste
Trening o antiretrovirusnom liječenju za aktiviste Poglavlje 1: Imunološki sustav i broj CD4 Poglavlje 2: Virusologija, HIV i količina virusa u krvi (viral load, viremija) Poglavlje 3: Uvod u antiretrovirusno
More informationVodič za sekundarnu prevenciju koronarne bolesti
1955 UKS CSS Srce i krvni sudovi 2011; 30(4): 241-245 241 Pregledni rad UDRUŽENJE KARDIOLOGA SRBIJE Cardiology Society of Serbia Vodič za sekundarnu prevenciju koronarne bolesti Duško Vulić 1, Milenko
More informationSVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET
SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Borna Vrhovec Hipertenzivna kriza DIPLOMSKI RAD Zagreb, 2016. I Ovaj diplomski rad izrađen je na Katedri za internu medicinu Kliničke bolnice Merkur u Kliničkoj
More informationOccurrence and morphological characteristics of cataracts in patients treated with general steroid therapy at Cantonal Hospital Zenica
ORIGINAL ARTICLE Occurrence and morphological characteristics of cataracts in patients treated with general steroid therapy at Cantonal Hospital Zenica Alma Čerim 1, Admira Dizdarević 1, Belma Pojskić
More informationDuboka venska tromboza kod bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti i direktni oralni antikoagulantni lijekovi
SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Matea Kovačić Duboka venska tromboza kod bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti i direktni oralni antikoagulantni lijekovi DIPLOMSKI RAD Zagreb, 2017. Ovaj diplomski
More informationExtensive Bone Marrow Involvement in Hodgkin Lymphoma Patient
ACTA FACULTATIS MEDICAE NAISSENSIS DOI: 10.2478/afmnai-2014-0032 UDC: 616.15-006 Scientific Journal of the Faculty of Medicine in Niš 2014;31(4):261-265 Case report Extensive Bone Marrow Involvement in
More informationDepresija kod bolesnika liječenih redovnim hemodijalizama
BIOMEDICINSKA ISTRAŽIVANJA 2011; 2(1):33-39 UDK 616.61-78-06:616.895.4 DOI: 10.7251/BII1101038P Originalni rad Depresija kod bolesnika liječenih redovnim hemodijalizama Nenad Petković 1, Siniša Ristić
More informationEffect of Physical Therapy on Respiratory Function in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease
I. Grygus et al: Effect of Physical Therapy on Respiratory Function in Patients, Coll. Coll. Antropol. 41 41 (2017) 3: 3: 255 261 Original Scientific Paper Effect of Physical Therapy on Respiratory Function
More informationB eta-adrenergic receptor antagonists (beta-blockers)
2011;6(3-4):44. Pregledni Ëlanak KliniËki uëinci metoprolola kroz kardiovaskularni kontinuum Review article Clinical Effects of Metoprolol Across the Cardiovascular Continuum Vjekoslav TomuliÊ, David GobiÊ,
More informationMYSTICAL EXPERIENCE TO MEASURABLE DESCRIPTION: THE RELATIONSHIP BETWEEN SPIRITUALITY AND FLOW IN GOLF UDC :130.1
FACTA UNIVERSITATIS Series: Physical Education and Sport Vol. 12, N o 1, 2014, pp. 1-10 Original research article MYSTICAL EXPERIENCE TO MEASURABLE DESCRIPTION: THE RELATIONSHIP BETWEEN SPIRITUALITY AND
More informationPopulation Drinking and Gender Gap in Suicide Mortality in Russia
Original paper DOI: 10.20471/dec.2017.53.02.02 Received September 6, 2017, accepted after revision November 2, 2017 Population Drinking and Gender Gap in Suicide Mortality in Russia Yury E. Razvodovsky
More informationSINDROM SPORTSKOG SRCA (ATHLETE`S HEART SYNDROME)
SVEUČILIŠTE U ZAGREBU PRIRODOSLOVNO MATEMATIČKI FAKULTET BIOLOŠKI ODSJEK SINDROM SPORTSKOG SRCA (ATHLETE`S HEART SYNDROME) SEMINARSKI RAD Juran Kralj Preddiplomski studij biologije (Undergraduate Study
More informationTHE EFFECT OF FERMENTED MIXED COCONUT OIL AND TOFU SOLID WASTE SUPPLEMENT ON MEAT TENDERNESS AND CHOLESTEROL OF BROILER
THE EFFECT OF FERMENTED MIXED COCONUT OIL AND TOFU SOLID WASTE SUPPLEMENT ON MEAT TENDERNESS AND CHOLESTEROL OF BROILER H. A. W. Lengkey 1, F. R.wolayan 2, M. Najoan 2, P. Edianingsih 1, B. Bagau 2 1 Faculty
More informationHarafsheh, I.: Effect of high jump exercises on boxers on improving explosive... Sport Science 9 (2016) Issue 2: 23 28
EFFECT OF HIGH JUMP EXERCISES ON BOXERS ON IMPROVING EXPLOSIVE & EXTREME MUSCULAR POWER FOR LEG MUSCLES AMONG THE HASHEMITE UNIVERSITY STUDENTS IN JORDAN Ibrahim Mohammad Harafsheh Hashemite University,
More informationKlinika za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju Klinička bolnica Sestre milosrdnice Vinogradska Zagreb 2
SPONZORIRANO PREDAVANJE SPONSORED LECTURE 1 Klinika za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju Klinička bolnica Sestre milosrdnice Vinogradska 29 10000 Zagreb 2 Odjel za fizikalnu medicinu,
More informationINFLUENCE OF ORGANIC SELENIUM ON HISTOLOGICAL STRUCTURE OF MUSCLE AND QUALITIES OF PORK MEAT**
Biotechnology in Animal Husbandry 24 (1-2), p 109-116, 2008 ISSN 1450-9156 Publisher: Institute for Animal Husbandry, Belgrade-Zemun UDC 636.52 INFLUENCE OF ORGANIC SELENIUM ON HISTOLOGICAL STRUCTURE OF
More informationNESTEROIDNI ANTIREUMATICI I BUBREG NONSTEROIDAL ANTIRHEUMATICS AND THE KIDNEY
UVODNO PREDAVANJE INTRODUCTORY LECTURE 1 Odjel za nefrologiju 2 Zavod za kliničku imunologiju i reumatologiju Interna klinika KB Dubrava Av. G. Šuška 6 10000 Zagreb 3 Zavod za nefrologiju i hipertenziju
More informationIako se u razvijenim zemljama unazad četiri desetljeća
Cardiology Pregledni članak Review article Uporaba acetilsalicilne kiseline u prevenciji i liječenju srčanožilnih bolesti Mario Ivanuša Poliklinika za prevenciju kardiovaskularnih bolesti i rehabilitaciju,
More information