MEDICUS. Mira Fingler. Tema broja: Klinički pristup liječenju boli DODATNO: LIJEČENJE MIŠIĆNO-KOŠTANE BOLI GOŠĆA UREDNICA. prim.

Transcription

1 MEDICUS Vol. 23 Br. 2 Zagreb UDK 61 CODEN MEDCEH GOŠĆA UREDNICA prim. Mira Fingler dr. med. predsjednica HDLB-a AKUTNA BOL NEUROPATSKA BOL LIJEČENJE MALIGNE BOLI ISSN X Tema broja: Klinički pristup liječenju boli DODATNO: LIJEČENJE MIŠIĆNO-KOŠTANE BOLI

2

3 SADRŽAJ 79 TEMA BROJA: KLINIČKI PRISTUP LIJEČENJU BOLI 81 Uvodnik Mira Fingler 83 Akutna bol Višnja Majerić-Kogler 93 Liječenje maligne boli Renata Dobrila Dintinjana, Jelena Vukelić, Marijan Dintinjana 99 Probijajuća bol dijagnostika i liječenje Mirjana Lončarić-Katušin 105 Liječenje kronične nemaligne boli Zoran Lončar 111 Liječenje mišićno-koštane boli Đurđica Babić-Naglić 117 Od genomike do metabolomike analgetika u djece Jasminka Jakobović 127 Liječenje boli u djece Diana Butković 139 Neuropatska bol Ante Barada PREGLEDNI ČLANAK 145 Uloga ljekarnika u terapiji i liječenju Parkinsonove bolesti Danijela Jonjić Medicus 2014;23(2):79

4 80 Broj/Number 2 Svezak/Volume 23 Zagreb 2014, Hrvatska UDK 61 Coden: MEDCEH tiskano izdanje ISSN X mrežno izdanje ISSN Urednički odbor/editorial board Bruno Baršić, Iris Bujas, Maja Gašparić, Mario Ivanuša, Adela Kolumbić Lakoš, Dražen Kovačić, Dubravko Krstinić, Mirjana Matrapazovski Kukuruzović, Marina Šagud, Hrvoje Tiljak, Zlatko Trkanjec Glavna urednica/editor in chief Ivana Klinar Izdavački savjet/editorial Council Ivan Alerić, Josip Čulig, Diana Delić Brkljačić, Vida Demarin, Igor Francetić, Maja Jakševac-Mikša, Vlado Jukić, Ivica Kostović, Zvonko Kusić, Zdravko Lacković, Alemka Markotić, Matko Marušić, Marko Pećina, Željko Reiner, Ante Simonić, Goran Tešović, Davorka Vrdoljak, Boris Vucelić, Niko Zurak Lektor/Language editor Branko Erdeljac Lektor za engleski jezik/english language editor Sanja Galović Izdavač/Published by PLIVA Hrvatska d. o. o. Prilaz baruna Filipovića 25, Zagreb, Hrvatska PLIVA Croatia Ltd. Prilaz baruna Filipovića 25, Zagreb, Croatia Oblikovanje & priprema/ Design & Layout Fingere Tisak/Printed by Fingere tisak, Samobor Adresa uredništva PLIVA Hrvatska d. o. o. Uredništvo časopisa Medicus Prilaz baruna Filipovića 25, Zagreb, Hrvatska tel.: , faks: ivana.klinar@pliva.com Naklada/Edition Dva puta na godinu 4500 primjeraka Indeksacija/Indexing Rješenjem NEWSPD/22015/S/W časopis Medicus je indeksiran u EMBASE/Excerpta Medica On the basis of the Decision NEWSPD/22015/S/W Medicus is indexed in EMBASE/Excerpta Medica UPUTE AUTORIMA Časopis Medicus namijenjen je zdravstvenim radnicima, a objavljuje uvodnike, stručne i znanstvene radove, preglede, prikaze bolesnika, lijekova i metoda, osvrte, prikaze knjiga, referate iz literature i druge priloge. Radovi mogu biti napisani na hrvatskom i/ili engleskom jeziku. Uredništvo sve rukopise upućuje na obaveznu recenziju. Upute autorima u skladu su sa zahtjevima Međunarodnog udruženja urednika medicinskih časopisa, engl. International Committee of Medical Journal Editors dostupnima na Sve osobe navedene kao autori rada moraju ispunjavati ove uvjete: a) da su značajno pridonijele planiranju i izradi rada ili analizi i interpretaciji rezultata i b) da su sudjelovale u pisanju i ispravljanju rada te da se slažu s krajnjom inačicom teksta. Urednik ima pravo tražiti od autora da objasne doprinos svakog od njih. Redoslijed autora određuju dogovorno autori. Svi kategorizirani prilozi prema bazi Hrčak trebaju se sastojati od: naslova na hrvatskom i engleskom jeziku te imena i prezimena autora, ustanova u kojima autori rade (autori pišu skraćeni naslov članka do 40 slova i adresu autora za dopisivanje); sažetka na hrvatskom i engleskom jeziku (do 250 riječi); ključnih riječi (do 5 riječi); teksta članka (uvod, metode, rezultati, rasprava i zaključci) koji može uključivati tablice i/ili slikovne prikaze te odjeljka literatura. Tablice i slike moraju imati svoj redni broj i opis. Direktne reprodukcije slika i tablica iz drugih izvora obavezno valja popratiti pismenom dozvolom njihova izdavača i autora. Sve slikovne priloge treba slati kao zasebni dokument u obliku TIFF, JPG (JPEG) ili PNG, u rezoluciji od najmanje 300 DPI. Preporučuje se grafove poslati kao Excel dokument. Uredništvo ima pravo kraćenja tekstova. Svi objavljeni članci odražavaju stajališta i mišljenje autorâ koji preuzimaju punu odgovornost za sve što je objavljeno u radu. Objavljeni materijal smije biti reproduciran uz pisanu suglasnost izdavača. Literatura se navodi rednim brojem, prema redoslijedu citiranja u tekstu. Za časopise upotrijebite kratice iz Index Medicusa. Važno je ispravno oblikovati referencije prema uputama koje se mogu preuzeti na adresama National Library of Medicine Citing Medicine nih.gov/ books/bv.fcgi?rid=citmed.toc&depth=2 ili International Committee of Medical Journal Editors Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Sample References bsd/ uniform_requirements.html. Godina izdavanja/year of publication Medicus 2014;23(2):80

5 81 UVODNIK Poštovane kolegice i kolege, unatoč boljem razumijevanju neurobiologije bolnog fenomena vizualizacija boli i dalje ostaje glavni klinički problem. Dok se akutna bol kao peti vitalni znak relativno jednostavno prepoznaje, mjeri i liječi, kronična bol s pridruženim komorbiditetom često je velik dijagnostički i terapijski izazov. U kliničkoj evaluaciji boli rabimo jednostavne alate poput raznih ocjenskih skala do sofisticiranih procedura, no bolesnikova percepcija boli sa svim njezinim sastavnicama jest i ostaje zlatni dijagnostički standard. Klinički pristup liječenju boli treba počivati na točnoj, detaljnoj i sveobuhvatnoj procjeni bolesnika. Interpretacija ocjenskih skala i upitnika o boli najčešće je temelj u planiranju strategije liječenja, no treba naglasiti iznimnu važnost prilagodbe tih alata dobi i kognitivnim sposobnostima bolesnika. Zato je uloga kvalitetne komunikacije u skrbi bolesnika s boli ključna, često presudna u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Racionalni koncept liječenja boli, i farmakološkog i nefarmakološkog, temelji se na patofiziološkim mehanizmima pojedinog bolesnika, tzv. mehanističkom pristupu. Taj je pristup teorijski i logičan i dobra osnova uspješnog liječenja, ali u svakodnevnoj kliničkoj praksi teško provediv. Brojne su kontroverze i dvojbe takvog pristupa. S jedne strane naši bolesnici ne referiraju aktualne patofiziološke mehanizme, nego brojne simptome i znakove koje je teško povezati s pretpostavljenim mehanizmima. S druge strane, etiološki vrlo heterogeni klinički bolni entiteti imaju iste ili slične patofiziološke mehanizme u podlozi aktualne boli. Dodatne teškoće leže u činjenici da pojedini mehanizmi imaju različite kliničke prezentacije. Može se reći da je bol, osobito kronična i neuropatska, bolest s puno lica. Zbog svega navedenoga SZO je u beta-verziji ICD 11 (novoj međunarodnoj klasifikaciji) implementirao bol u sedam kategorija: primarni bolni poremećaji, karcinomska bol, postkirurška, mišićno-koštana, visceralna, neuropatska i glavobolja. Na kraju možemo reći da se uspješno liječenje boli temelji na medicini utemeljenoj na dokazima i aktivnoj ulozi bolesnika u donošenju svih relevantnih kliničkih odluka. HDLB (Hrvatsko društvo za liječenje boli), najviša krovna stručna udruga donošenje kliničkih smjernica smatra svojim najvažnijim zadatkom u misiji poboljšanja kvalitete življenja bolesnika s boli. S poštovanjem, prim. Mira Fingler, dr. med. predsjednica Hrvatskog društva za liječenje boli Medicus 2014;23(2):81

6

7 Klinički pristup liječenju boli / A Clinical Approach to the Treatment of Pain 83 Akutna bol Acute Pain VIŠNJA MAJERIĆ KOGLER Medicinski fakultet Zagreb, Zagreb, Šalata 6 SAŽETAK Posljednjih desetak godina snažna nocicepcijska somatska i visceralna akutna bol smatra se najvažnijim čimbenikom razvoja endokrinih i neurohumoralnih poremećaja u neposrednome postoperacijskom ili posttraumatskom razdoblju te u nizu ostalih kliničkih stanja praćenih snažnom akutnom boli. Poznavanje i razumijevanje neurofiziologije akutne boli te brzih mehanizama koji dovode do pojave kroničnoga bolnog sindroma nalaže primjenu agresivnih modaliteta liječenja akutne boli. Akutna je bol normalan, predvidljiv fiziološki odgovor na štetni podražaj, izazvan akutnom bolesti, koji narušava zdravlje i ugrožava tjelesni integritet te stoga ima upozoravajući zaštitni učinak. Cilj je liječenja potpuno uklanjanje akutne boli multimodalnim pristupom te primjenom koncepta preventivne analgezije. U članku su iznesene ključne preporuke za primjenu neopioidnih, opioidnih i adjuvantnih lijekova u liječenju akutne boli. Istaknute su prednosti regionalnih tehnika liječenja te je kratko prikazano liječenje akutne boli u određenim kliničkim stanjima. KLJUČNE RIJEČI: akutna bol, analgetici, analgetske tehnike SUMMARY Over the last decade, a strong nociceptive somatic and visceral acute pain has been considered as the most important factor in the development of endocrine and metabolic disorders in postoperative and posttraumatic periods or in other painful clinical situations. A better knowledge and understanding of the acute pain neurophysiology and fast pathogenic mechanisms which lead to pain chronification require aggressive pain analgesic strategies. Acute pain is a normal, physiological response to a noxious stimulus and it has a protective function. The aim of treatment is to achieve a complete pain relief with multimodal preventive analgesic techniques. This paper provides an update on pharmacotherapy recommendations, emphasizes the advantages of regional analgesic techniques and discusses the acute pain treatment in special clinical situations. KEY WORDS: acute pain, analgesics, analgesic techniques p Uvod Akutna je bol normalan, predvidljiv fiziološki odgovor na mehanički, kemijski ili temperaturni podražaj izazvan kirurškim postupkom, ozljedom ili akutnom bolesti. To je početna faza snažne, trajne nocicepcijske kaskade koja u vrlo kratkom razdoblju zbog razvoja periferne i centralne senzitizacije može prerasti u kroničnu bol. S obzirom na to da je bol individualan osjećaj, osim senzorne na nju će utjecati emocionalna i kognitivna komponenta (1). Učinkovita prevencija i liječenje akutne boli etički su i humani postupci koje je nužno uključiti u program kvalitete liječenja bolesnika. Uzroci loše liječene akutne boli prema definiciji Specijalne interesne grupe za liječenje akutne boli (SIGAP) IASP-a Istražujući uzroke nedovoljno učinkovitog liječenja akutne, posebno postoperacijske boli, SIGAP je istaknuo ove činjenice: kliničari su nedovoljno educirani o potrebi liječenja akutne boli te o posljedicama neliječenja više od 50% svih bolnica u Europi nema pisane vodiče ili protokole za zbrinjavanje boli u više od 50% bolnica bol se liječi samo na zahtjev bolesnika postoji tendencija da se ne prihvaća intenzitet boli koji navodi bolesnik u većini se bolnica procjena intenziteta boli ne provodi ne postoji opći konsenzus struke o optimalnom izboru analgetske medikacije i tehnike za pojedina klinička stanja ne postoji interdisciplinarna suradnja kliničara u liječenju boli te odgovornost za loše liječenje (2). Za uspješno liječenje akutne boli nužno je poznavati i priznavati individualne razlike u subjektivnom doživljaju intenziteta boli pri istim kirurškim procedurama, ozljedama ili drugim bolnim stanjima. Genetika, epigenetika, spol i osobna anamneza dovode do razlika u osjetljivosti na bol. Znatne individualne razlike postoje i pri odgovoru na analgetsku terapiju. Psihološki faktori kao što su očekivanja, depresija, anksioznost i strah mogu pogoršati intenzitet i trajanje boli. Osobna vjerovanja i individualno shvaćanje bolnog stanja mogu modulirati intenzitet boli. Medicus 2014;23(2):83-92

8 84 Majerić Kogler V. TABLICA 1. Sistemski učinci akutne boli ORGANSKI SUSTAV UČINAK porast cirkulirajućih kateholamina kardiovaskularni povećana potreba miokarda za kisikom pad perfuzije tkiva hiperkoagulabilnost, DVT* pad FRC-a**, atelektaze respiratorni poremećaj refleksa kašlja hipoksemija poremećaj omjera ***V/Q hipoperfuzija hepatosplanhnikusa gastrointestinalni dilatacija želuca paralitički ileus renalni metabolički imunosni porast razine antidiuretskih hormona rezistencija na inzulin, katabolizam napetost, nesanica *DVT - DUBOKA VENSKA TRMBOZA; **FRC - FUNKCIONALNI REZIDUALNI KAPACITET; ***V / Q - OMJER VENTILACIJA / PERFUZIJA Unatoč golemu napretku u istraživanju i razumijevanju patofiziologije i neurobiologije boli te postojanju snažnih lijekova i učinkovitih tehnika liječenja boli, neadekvatna kontrola akutne boli češće je pravilo nego izuzetak. Brojne studije pokazuju da se akutna bol učinkovito liječi u manje od 50% bolesnika spomenutih u referenciji (3). Negativni učinci nedostatno liječene akutne boli Posljednjih desetak godina snažna nocicepcijska somatska i visceralna akutna bol smatra se najvažnijim čimbenikom razvoja endokrinih i neurohumoralnih poremećaja u neposrednome postoperacijskom ili posttraumatskom razdoblju te u nizu ostalih kliničkih stanja praćenih snažnom boli. Ta stanja stoga obilježavaju porast katabolizma, povećano lučenje stresnih hormona, povećano opterećenje kardiovaskularnog sustava, poremećaj plućne funkcije, pojava hiperkoagulabilnosti, pad fibrinolize, imunosupresija, paralitički ileus, mučnina i povraćanje. Posljedica gore navedenih zbivanja jesu poremećaj u homeostazi glukoze, metabolizmu lipida i proteina te lokalno otpuštanje citokina (IL-1, IL-6, TNF-alfa). Današnji status struke potvrđuje da je neliječena akutna bol tijekom perioperacijskog razdoblja najsnažniji okidač stresnog odgovora koji pokreće vitalno ugrožavajuće kaskade metaboličkog i upalnog odgovora (4, 5). Neučinkovito liječena akutna bol ima niz negativnih učinaka na organe i organske sustave (tablica 1.). Progresija akutne boli u kronični bolni sindrom (KBS) KBS se javlja kao posljedica specifičnih neurobioloških promjena središnjega živčanog sustava (SŽS) uzrokovanih produženom inflamatornom nocicepcijom te jatrogenim oštećenjem živaca i traje dulje od 3 do 6 mjeseci. Čimbenike važne za razvoj kroničnoga postoperacijskog bolnog sindroma (KPBS) svrstavamo u: preoperacijske psihološka obilježja bolesnika, preoperacijska funkcija nociceptora, postojanje drugih bolnih sindroma (glavobolja, križobolja, fibromialgija), bol u operacijskoj regiji intraoperacijske tip incizije, oštećenje živčanih struktura, kirurška tehnika postoperacijske intenzitet akutne postoperacijske boli, trajanje boli, medikacija i tehnika liječenja boli, priroda bolesti (6 8). Bol u području kirurške incizije jedinstveni je patološki i nocicepcijski entitet s udruženim karakteristikama inflamatorne nocicepcijske i neuropatske boli. Periferna i centralna senzitizacija, formiranje ožiljka, promjene u simpatičkome živčanom sustavu, jatrogeno oštećenje živčanih struktura, regionalna upala živaca pojava kompleksnoga regionalnog bolnog sindroma (CRPS) ima važnu ulogu u kompleksnoj patofiziologiji akutne boli. Opisana nova neuroplastičnost SŽS-a uzrokuje stanje trajne senzitizacije te dovodi do razvoja KPBS-a (9, 10). Multimodalna analgezija Cilj primjene različitih analgetskih pristupa u liječenju akutne boli jest smanjiti upalni odgovor na mehaničku, kemijsku ili termičku leziju, blokirati aferentni senzorni ulaz, modulirati kaskadu transmisije bolnih signala u kralježničnoj moždini Medicus 2014;23(2):83-92

9 Akutna bol 85 Grupa neopioidni analgetici slabi opioidi jaki opioidi adjuvanti Lijek paracetamol, NSAIL*, COX-2 inhibitori, metamizol kodein, tramadol, paracetamol + tramadol ili kodein morfij, petidin, oksikodon, fentanil, remifentanil, sufentanil metamin, klonidin, gabapentinoidi, lokalni anestetici Tablica 2. Analgetici za sistemsku i regionalnu primjenu *NSAIL - NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LIJEKOVI te podupirati descendirajući inhibicijski put boli. Poznavanje i razumijevanje neurofiziologije akutne boli te brzih mehanizama koji dovode do pojave kroničnoga bolnog sindroma nalažu primjenu agresivnih modaliteta liječenja akutne boli. Cilj je liječenja potpuno uklanjanje akutne boli multimodalnim pristupom. Primjenjuju se lijekovi različitoga mehanizma djelovanja kako bi se sinergističkim i aditivnim učinkom postigla optimalna analgezija uz minimum nuspojava. Tako je uobičajena epiduralna primjena opioida s lokalnim anestetikom, paracetamola i/ili NSAIL-a s opioidima kod sistemske analgezije. Lijekovi koji blokadom najvažnijih alogenih medijatora (glutamat, NMDA) sprečavaju ili smanjuju perifernu i centralnu senzitizaciju primjenjuju se profilaktički, to jest preemptivno. Balansirana multimodalna analgezija mora biti kontinuirana. Valja je titrirati prema intenzitetu boli. Primjena različitih analgetskih tehnika i lijekova također mora imati minimalno djelovanje na mobilizaciju bolesnika te sa sobom nositi minimalnu mogućnost nastanka nuspojava i komplikacija (11, 12). Preventivna analgezija u liječenju postoperacijske boli Preventivna je analgezija postupak liječenja koji sprečava i zaustavlja bolni podražaj na putu prema središnjemu živčanom sustavu, smanjuje bolni doživljaj, ukupnu ekscitabilnost SŽS-a, razvoj centralne senzitizacije i mogućnost pojave hiperalgezije i alodinije. Pritom je bitno da se postupak preventivne analgezije započne provoditi preoperacijski, provodi tijekom čitavoga perioperacijskog razdoblja te da uključuje potpunu blokadu provodljivosti živčanog impulsa lokalnim anesteticima i suzbijanje ekscitabilnosti središnjega živčanog sustava prije ulaska nocicepcijskog podražaja iz periferije primjenom multimodalnog agresivnog farmakološkog liječenja (13, 14). Izbor analgetske medikacije i tehnike u liječenju akutne boli ovisi o osobinama pacijenta i uzroku bolnog doživljaja. U obzir se moraju uzeti dob, spol, tjelesno stanje, prijašnja anamneza i sadašnja terapija lijekovima, osobito s oprezom u oslabljenih pacijenata i onih u vulnerabilnoj dobnoj skupini. Procjena intenziteta boli Uz poznavanje farmakoterapije i analgetskih metoda učinkovito liječenje AB-a ovisit će o pomnoj evaluaciji bolesnika. Ta evaluacija mora obuhvatiti anamnezu boli, fizikalni pregled bolesnika i plan kontrole boli. Edukacija bolesnika i mjerenje jačine boli sastavni su dio uspješnosti liječenja AB-a. Nužna je primjena alata primjerenih dobi i kognitivnim sposobnostima bolesnika. U kliničkoj praksi za kvantifikaciju boli rabe se takozvane skale za bol: 1. Skala izraza lica, od lica s osmijehom do lica sa suzama. Pogodna je za djecu, stare, osobe s kojima je komunikacija ograničena. 2. Verbalna skala (VRS verbal rating scale). Skala se sastoji od pet točaka: bez boli, blaga, umjerena, jaka, veoma jaka. Bolesnika pitamo kakva je jačina njegove boli. 3. Numerička skala (NRS numerical rating scale). To je skala od 0 do 5 ili od 0 do 10. Nula korelira sa bez boli, a 5 ili 10 s najjačom mogućom boli. 4. Vizualna analogna skala (VAS visual analogue scale). Procjenu intenziteta boli nužno je provesti u mirovanju i pokretu bolesnika te pri kašlju i dubokom disanju (15, 16). Numerička skala (NRS) i vizualna analogna skala (VAS) najčešće su i najšire primjenjivani alati za procjenu intenziteta akutne boli u odraslih. U bolničkim ustanovama VAS se bilježi kao 5. vitalni znak u rutinskom praćenju kliničkog stanja bolesnika te je indikator kvalitete liječenja akutne boli. The Functional Activity Scale score (FAS score) opisuje tri razine fizičke aktivnosti i jednostavno se primjenjuje uz krevet bolesnika (17). Primjena analgetika i mnogobrojnih adjuvantnih lijekova tijekom liječenja akutne boli nalaže trajni nadzor ovih kliničkih parametara: frekvencije disanja, sistoličkog tlaka, oksigenacije bolesnika (pulsna oksimetrija) te pojave iznenadnog nemira, grčeva, mučnine i povraćanja. Primjena opioida nužno zahtijeva bodovnu ocjenu sedacije, a primjena epiduralne analgezije procjenu motorike, senzibiliteta, pojave retencije urina te inkontinencije stolice u točno određenim razmacima. Procjena intenziteta boli u određenim vremenskim razmacima pridonosi učinkovitijem liječenju akutne boli. Dokazana je dobra korelacija između vizualne analogne ljestvice i numeričke ljestvice za procjenu intenziteta boli (17, 18). Farmakoterapija akutne boli osnovne napomene U liječenju akutne boli rabimo neopioidne analgetike, opioidne i pomoćne analgetike (tablice 2. i 3.). Medicus 2014;23(2):83-92

10 86 Majerić Kogler V. Tablica 3. Preporuka za uporabu neopioidnih analgetika u liječenju akutne boli u perioperacijskoj primjeni LIJEK NAČIN DAVANJA DOZA MONITORING NAPOMENA paracetamol 1. iv. dati 30 minuta prije kraja operacije 2. po., što je prije moguće 4 x 1 g paracetamola (2 g paracetamola/ dan) ljestvica boli dozu sniziti kod hepatalne insuficijencije kombiniraj s NSAIL ili koksibima ili reg. analgezijom za srednju i jaku bol paracetamol + tramadol fiksna kombinacija peroralno 2 do maks. 8 tabl./24 h ljestvica boli umjerena i srednje jaka bol NSAIL iv. 30 do 60 minuta NSAIL ljestvica boli trajanje analgezije 3 do 5 dana; KOKSIBI prije kraja operacije 1. ketorolak 3 x 30 renalna funkcija mogu se dati zajedno s po. dati što je prije moguće 40 mg iv. 2. diklofenak 2 x 75 mg/dan po. GI nuspojave CV nuspojave koksibi paracetamolom i opioidima 3. ketoprofen 4 x 50 mg/dan po. KOKSIBI 1. parekoksib 1 2 x 40 mg iv. 2. celekoksib 200 mg/dan po. Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL) imaju analgetski, protuupalni i antipiretski učinak. Pokazuju stropni analgetski učinak, gdje iznad određene vrijednosti povišenje doze ne povećava analgetski učinak, već samo učestalost i težinu nuspojava. U nižim dozama učinkoviti su za liječenje blage do umjerene boli, dok u višim dozama imaju izražen protuupalni učinak. NSAIL je dio režima multimodalne analgezije i može se uz druge vrste analgetika rabiti i kod jake boli (19). Učinkoviti su u liječenju akutne boli u leđima, renalne kolike i primarne dismenoreje (20). Sami za sebe nisu dovoljni za liječenje jake postoperacijske boli. Dani uz opioide, rezultiraju boljom analgezijom, smanjenom potrošnjom opioida i manjom incidencijom postoperacijske mučnine, povraćanja i sedacije (21). Nuspojave NSA- IL-a uglavnom su vezane za kroničnu uporabu i uporabu u starijih bolesnika, ali u određenim situacijama NSAIL već u preporučenim dozama može izazvati različite nuspojave u obliku gastrointestinalnih simptoma (22). Prema zaključku FDA (Food and Drug Administration) iz Čini se da kratkotrajna uporaba NSAIL-a, osobito u niskim dozama, za liječenje akutne boli ne podiže rizik od teških kardiovaskularnih incidenata (23). Danas je poznato da su svi NSAIL-i povezani s povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih događaja. Ostaje preporuka za liječnike i bolesnike o potrebi propisivanja i uzimanja najniže učinkovite doze NSAIL-a potrebne za kontrolu bolesti tijekom najkraćega mogućeg razdoblja liječenja (24). U liječenju postoperacijske boli NSAIL kod bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom ima nisku incidenciju bubrežnih nuspojava (25). Paracetamol pokazuje snažan učinak sniženja potrebne doze opioida za liječenje akutne boli (sniženje doze opioida za 20 30%) (26). Nema dokaza da su bolesnici s iscrpljenim rezervama glutationa (ciroza, hepatitis C, HIV) u povećanom riziku od jetrene disfunkcije kada su pod kratkotrajnim terapijskim dozama paracetamola za liječenje akutne boli. Oštećenja Medicus 2014;23(2):83-92

11 Akutna bol 87 jetre uglavnom se događaju kod prekoračenja preporučenih doza. Primijenjen u preporučenim dozama, paracetamol ima malo nuspojava i siguran je lijek. Paracetamol stupa u interakciju s varfarinom i podiže INR u bolesnika na antikoagulantnoj terapiji (27). U odnosu na NSAIL paracetamol pokazuje povoljniji profil rizika. Metamizol je analgetik s antipiretskim i spazmolitičkim učinkom. Može se primjenjivati kod srednje jakih do jakih boli, osobito sa spastičnom komponentom. Primjenjuje se parenteralno i peroralno. Maksimalna je doza 5 g/dan podijeljena u 2 3 doze. Agranulocitoza je vjerojatno alergijske etiologije i ne može se predvidjeti. Ključne poruke za primjenu neopioidnih lijekova u liječenju akutne boli 1. Paracetamol je učinkovit analgetik za akutnu slabu do srednje jaku bol. 2. NSAIL i COX-2 inhibitori posjeduju jednaku analgetsku učinkovitost kod akutne boli. 3. NSAIL u kombinaciji s paracetamolom poboljšava analgeziju. 4. Pažljivim odabirom bolesnika i monitoringom incidencija perioperacijskog renalnog oštećenja induciranog NSAIL-om jest niska. 5. Acetilsalicilna kiselina i NSAIL povećavaju rizik od reoperacije nakon tonzilektomije zbog krvarenja. 6. COX-2 inhibitori i NSAIL posjeduju jednak negativan učinak na renalnu funkciju. 7. Paracetamol, NSAIL i COX-2 inhibitori sastavni su dio multimodalne analgezije. 8. COX-2 inhibitori ne oštećuju funkciju trombocita. Opijati i opioidi Izbor opioidnog analgetika određuju njegova farmakokinetska i farmakodinamska svojstva te potencijal za nastanak nuspojava. Opioidi se rabe kao sistemski analgetici u liječenju srednje jake i jake akutne boli. Danas su temeljni analgetici u terapiji akutne postoperacijske boli. Dozu opioida valja titrirati prema potrebama bolesnika. Preporučene doze za odgovarajući učinak uglavnom su samo okvirne s obzirom na činjenicu da među bolesnicima postoji velika varijabilnost u odgovoru na opioide uzrokovana genskim polimorfizmom i posljedičnom varijabilnošću u metaboliziranju opioida (28). Incidencija nastanka važnih nuspojava od strane opioidnih analgetika u korelaciji je s dozom. Poželjna svojstva opioidnog analgetika jesu brz početak djelovanja, laka titracija, neakumuliranje lijeka i njegovih metabolita te niska cijena. Sigurna uporaba opioida u liječenju akutne boli podrazumijeva nisku početnu dozu lijeka kojoj se potom u odgovarajućim vremenskim intervalima dodaju ponavljane doze do zadovoljavajućeg odgovora. Do respiratorne depresije zbog previsoke doze opioida najčešće će doći tek nakon postignute analgezije, a uglavnom joj prethodi sedacija (29). Renalna i hepatalna insuficijencija kao komorbiditet bolesnika usporava eliminaciju opioidnog analgetika i njegovih metabolita. Kodein je prirodni opioid koji posjeduje ⅓ do ¼ potentnosti morfija. Profil mu je nuspojava loš u usporedbi s oksikodonom. Prisutan je problem interindividualne razlike u metaboliziranju kodeina gdje 20% bolesnika slabo metabolizira kodein do morfija i u njih je visok postotak neuspješne analgezije. Nasuprot tomu dio bolesnika spada u brze metabolizatore kod kojih postoji rizik od sedacije i respiratorne depresije. Kodein, tramadol te fiksna kombinacija tramadola i paracetamola slabi su opioidi koji se primjenjuju u liječenju srednje jake akutne boli. Tramadol hidroklorid analgetik je s centralnim dvostrukim mehanizmom djelovanja. Osim djelovanja na opijatne receptore inhibira i preuzimanje serotonina i noradrenalina s presinapse te je stoga učinkovit u liječenju akutne nocicepcijske i neurogene boli srednje jakog do jakog intenziteta. Kod narušene funkcije jetre ili bubrega nužna je prilagodba doze. Bolesnici s teško oštećenom funkcijom bubrega praktično su jedina skupina bolesnika u koje tramadol može dovesti do respiratorne depresije kada je primijenjen u analgetskim dozama. Kao i kod kodeina postoji interindividualna razlika u metabolizmu koja može dovesti do pojačane ili neuspjele analgezije. Potreban je oprez kod bolesnika koji su na terapiji SSRI-jem zbog mogućnosti izazivanja serotoninskog sindroma. Tramadol ima manji negativni učinak na gastrointestinalni motilitet od morfija. Najčešće nuspojave tramadola jesu mučnina i povraćanje s incidencijom usporedivom s ostalim opioidima. U usporedbi s drugim analgeticima tramadol primijenjen u preporučenim dozama ne povećava incidenciju epileptičnih napadaja (30, 31). Danas su dostupne fiksne kombinacije neopioidnih analgetika s opioidnim analgeticima, kao dio koncepta preporučene primjene multimodalne analgezije. Ona uključuje mogućnost davanja paracetamola s kodeinom ili tramadolom u fiksnoj kombinaciji uz bolji analgetski učinak i manju učestalost nuspojava svojstvenih NSAIL-u. Tramadol se može dati mg im. ili iv. (aplicirati tijekom minuta) svaka 4 6 sati ili mg oralno svakih 6 8 sati. Kada se postigne optimalna doza, prelazi se na dozu održavanja. Morfij je kamen temeljac u terapiji jake akutne boli i standard je za usporedbu s drugim opioidnim analgeticima. Aktivni metaboliti uzrokuju produljenje sedacije u uvjetima renalne insuficijencije. Fentanil je sintetski opioid dobro topljiv u mastima, 100 puta potentniji od morfina. Fentanil je našao svoje mjesto u terapiji jake akutne boli s obzirom na to da mu djelovanje Medicus 2014;23(2):83-92

12 88 Majerić Kogler V. Tablica 4. Načini sistemske primjene analgetika NAČIN PRIMJENE peroralna primjena intravenska primjena intramuskularna i supkutana primjena rektalna primjena transdermalna primjena transmukozna primjena KOMENTAR jednostavnost primjene, prihvaćenost od strane bolesnika upotreba limitirana povraćanjem, odgođenim želučanim pražnjenjem intravenske bolusne doze dobro za titraciju analgetskog učinka kontinuirana iv. infuzija prednost konstantna plazmatska razina, limitiranost mijenjanjem intenziteta boli, PCA* nedostatak: polagan nastup djelovanja izbor kod nemogućega peroralnog unosa ograničenje: varijabilnost apsorpcije, kolorektalna operacija, preegzistirajuće rektalne lezije TTS** fentanil kao PCA sistem za APB*** bukalno OTFC fentanil (oralni transmukozni fentanil citrat) sublingvalni buprenorfin *PCA - PATEINT CONTROLLED ANALGESIA; **TTS - TRASDERMALNI TERAPEUTSKI SUSTAV; ***APB - AKUTNA POSTOPERACIJSKA BOL brzo počinje. Budući da nema aktivne metabolite, sigurno se primjenjuje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega i jetre. Ponovljene doze mogu dovesti do akumulacije i prolongiranog učinka. Fentanil, sufentanil i remifentanil snažni su opioidi koji se uglavnom primjenjuju u liječenju akutne postoperacijske i posttraumatske boli vrlo jakog intenziteta u stacionarnim ustanovama. Petidin je sintetski opioid koji u suvremenoj farmakoterapiji akutne boli sve rjeđe nalazi svoje mjesto. Uzrokuje spazam Oddijeva sfinktera te veću učestalost mučnine i povraćanja nego morfij. Akumulacija njegova aktivnog metabolita norpetidina odgovorna je za neurotoksičnost koja se manifestira kao tremor i multifokalni mioklonus (32). Oksikodon primijenjen peroralno zbog dobre je bioraspoloživosti (60 80%) i snažnog učinka (dva puta jači od morfina) našao svoje mjesto u liječenju akutne boli jakog intenziteta. Klinička primjena upućuje na manju učestalost mučnine i povraćanja te blaži sedacijski učinak od morfina. Metadon je sintetski opioidni agonist u prosjeku približno 5 puta potentniji od morfija. Postoji velika interindividualna varijabilnost u početnom postizanju stabilne plazmatske koncentracije pa je zbog opasnosti od odgođene respiratorne depresije potrebna pažljiva početna titracija lijeka. Metadon je koristan u bolesnika u kojih se razvila opioidna tolerancija ili koji slabo ili uopće ne odgovaraju na morfij te u onih koji su u opioidnoj hiperalgeziji. Kod bolesnika u kojih se razvila tolerancija rabi se kao adjuvantni opioid ili primarni opioid (33). Kliničke preporuke za primjenu opioida u liječenju akutne boli 1. Ne primjenjuj oblike lijekova s odgođenim otpuštanjem. 2. Ne postoje dokazi da je jedan opioid bolji od drugoga. 3. Petidin se zbog oslobađanja toksičnih dugodjelujućih metabolita ne primjenjuje ako je nužno u više navrata ponoviti dozu lijeka. 4. U liječenju boli izazvanih kolikama petidin nema prednost pred morfinom. 5. Ako se u bolesnika ne postiže zadovoljavajuća analgezija, mogući uzroci jesu: preniska doza lijeka preveliki intervali između doza interindividualne razlike (genski polimorfizam) nedostatno individualno titriranje i uzimanje u obzir posebnih potreba bolesnika. Adjuvantni analgetici Najčešće primjenjivani adjuvantni analgetici jesu klonidin, ketamin, gabapentin i pregabalin. Klonidin je agonist α-adrenergičkih receptora. Primijenjen s opioidnim analgeticima, postiže sinergističko djelovanje (34). Ketamin je antagonist NMDA receptora (antagonist N-metil-D-aspartat receptora), veže se nekompetitivno za fenciklidinsko mjesto na njemu. Za blokadu NMDA receptora dostatne su niske doze ketamina čime se izbjegava i ova nuspojava. Preporučene doze jesu: intramuskularno bolus manji od 2 mg/kg tj. t. intravenski 1 mg/kg tj. t. kontinuirani iv. 20 μg/kg/minutu. Medicus 2014;23(2):83-92

13 Akutna bol 89 Opravdana je kombinacija opioida i ketamina zajedno. Bolji je analgetski učinak sa smanjenom incidencijom nuspojava. Osim ketamina u kliničkoj se praksi rabi i dekstrometorfan. Ketamin se uglavnom daje u perioperacijskom razdoblju, početna mu je doza 0,1 0,25 mg/kg na početku operacije, a može se primjenjivati i u kontinuiranoj infuziji. U analgetskim dozama malena je vjerojatnost izazivanja halucinacija. Ketamin je osobito koristan za liječenje postoperacijske boli u bolesnika u kojih se razvila tolerancija na opioide (35). Od antikonvulziva u liječenju akutne boli najveća je važnost gabapentina i pregabalina. Gotovo da i nemaju hemodinamskog učinka. Najčešće se rabe prijeoperacijski sukladno s konceptom preventivne analgezije ili neposredno nakon akutne traume u dozama od 1200 mg gabapentin i 150 mg pregabalin. Smanjuju potrebu za opioidima (36). Lokalni anestetici Bupivakain 0,25 0,5% racemična je mješavina stereoizomera za injekcije. Primjenjuje se za regionalne blokove, epiduralnu i spinalnu anesteziju/analgeziju. Levobupivakain je 0,1 0,75%-tna otopina levo (S) izomera bupivakaina. Namjena i načini primjene istovjetni su kao kod običnog bupivakaina uz manji potencijal kardiotoksičnosti. Ropivakain 0,2%, 0,5%, 0,75% i 1%-tna otopina za injekcije primjenjuje se za regionalne blokove, epiduralnu i nešto rjeđe spinalnu anesteziju/analgeziju. Pokazuje manju kardiotoksičnost i manje izražen motorički blok od bupivakaina. Ključne poruke za primjenu lokalnih anestetika u terapiji APB-a 1. Ne postoji bitna razlika između bupivakaina, levobupivakaina i ropivakaina kada se daju u niskim dozama za regionalnu analgeziju u smislu kvalitete analgezije ili motorne blokade (37). 2. Kardiovaskularna toksičnost i toksičnost stereospecifičnih izomera levobupivakaina i ropivakaina za SŽS manja je u odnosu na racemični bupivakain (37). Tehnike liječenja akutne boli Sistemska primjena analgetika u liječenju akutne boli Odabir načina sistemske primjene lijekova ovisi o etiologiji, jačini, lokaciji i tipu boli te statusu bolesnika. Na tablici 4. dani su mogući načini sistemske primjene lijekova te njihova osobitost vezana uz liječenje akutne boli. PCA (Patient controlled analgesia) oblik je analgezije koji pretpostavlja aktivno sudjelovanje bolesnika u kontroli analgezije. Svrha mu je osigurati stabilnu koncentraciju analgetika u tkivima i trajan analgetički učinak. Unaprijed su određene bolusna doza opterećenja kojom osiguravamo početnu analgeziju, maksimalna doza i doza održavanja, kao i najkraći interval između dvije doze (lockout interval). Bolesnik sam određuje učestalost injiciranja bolusne doze, a lockout interval (najčešće 10 min) sprečava primjenu nove doze lijeka prije nego što je nastupio maksimalan učinak prethodne. Praktična primjena ove metode analgezije ograničena je na svjesne, kontaktibilne bolesnike. Lijekovi se mogu aplicirati intravenski, supkutano ili u epiduralni prostor. Komplikacije sistemske primjene opioida jesu pretjerana sedacija, respiracijska depresija, hipotenzija, svrbež kože, mučnina, povraćanje, usporena peristaltika, retencija želučanog sadržaja, a učestalije su u starijih bolesnika s oštećenjem funkcije pojedinih organa. Regionalne tehnike analgezije u liječenju akutne boli Spinalna i epiduralna analgezija često se rabe kao samostalne anesteziološke tehnike ili u kombinaciji s općom anestezijom. Epiduralna analgezija podrazumijeva dopremu lijeka u potencijalni prostor površno od dure mater, a spinalna/intratekalna analgezija dopremu lijeka u prostor ispunjen cerebrospinalnom tekućinom. Za epiduralnu/spinalnu analgeziju najčešće se rabe lokalni anestetici, u kombinaciji s opioidima i/ili adjuvantnim lijekovima klonidinom i ketaminom. Prednosti spinalne/epiduralne analgezije jesu visoka kvaliteta analgezije, zadovoljstvo bolesnika, mogućnost produljene uporabe postavljanjem katetera za kontinuirano ili intermitentno doziranje lijekova. Za primjenu epiduralne analgezije vrijede ove činjenice: tehnike epiduralne analgezije za sve tipove kirurških zahvata omogućuju bolji analgetski učinak u odnosu na parenteralnu opioidnu primjenu u odnosu na parenteralnu primjenu opioida lokalni anestetici primijenjeni epiduralno reduciraju nastanak plućnih komplikacija uz poboljšanje oksigenacije torakalna epiduralna analgezija poboljšava oporavak crijeva nakon abdominalnih operacija, reducira postoperacijsku učestalost nastanka infarkta miokarda nema udruženosti epiduralne analgezije s dehiscencijom anastomoze nakon operacije na crijevima kod bolesnika s frakturom rebara torakalna epiduralna analgezija reducira incidenciju pneumonije i potrebu za mehaničkom ventilacijom lumbalna epiduralna analgezija reducira okluziju presatka nakon perifernih vaskularnih kirurških zahvata (38 40). Regionalni živčani blokovi Regionalni blokovi živaca rabe se u liječenju akutne boli za analgeziju do kirurškog zahvata, kiruršku anesteziju i postoperacijsku analgeziju. Prema potrebi uvođenjem katetera za kontinuiranu dostavu anestetika moguće je znatno produljiti efikasnu analgeziju. Prednosti regionalnih blokova jesu iznimna kvaliteta analgezije i zadovoljstvo bolesnika, smanjivanje potrebe za opioidima, izbjegavanje opće anestezije te nuspojava i rizika povezanih s tim lijekovima, smanjivanje kirurškoga stresnog odgovora, ubrzavanje oporavka, brži početak rehabilitacije i kraći boravak u bolnici. Regionalni su blokovi sigurni, za njih je vezan malen postotak komplikacija. Medicus 2014;23(2):83-92

14 90 Majerić Kogler V. Tablica 5. Analgezija usmjerena prema vrsti kirurškog zahvata OČEKIVANI INTENZITET BOLI KIRURŠKI ZAHVAT PREPORUČENA ANALGEZIJA blaga bol ingvinalna kila, laparoskopija, operacija vena paracetamol, infiltracija rane lokalnim anestetikom NSAIL* regionalna analgezija + slabi opioid ili titracija jakim opioidom kao dodatna analgezija srednje jaka bol artroplastika kuka, histerektomija paracetamol, infiltracija rane lokalnim anestetikom NSAIL* periferni živčani blok (bolus ili kontinuirana infuzija) ili opioidi kao PCA** jaka bol torakotomija, operacije gornjeg dijela abdomena, operacije aorte paracetamol, infiltracija rane lokalnim anestetikom NSAIL* epiduralna analgezija ili opioidi kao iv. PCA *NSAIL - NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LIJEKOVI, **PCA - PATIENT CONTOLLED ANALGESIA Preporuke za liječenje postoperacijske boli prema vrsti kirurškog zahvata Studija PROSPECT (Procedure specific postoperative pain management) navodi preporuke za liječenje akutne postoperacijske boli utemeljene na dokazima i navedene na tablici 5. (41). Liječenje akutne boli u posebnim kliničkim stanjima Za većinu analgetika ne postoje čvrste preporuke za primjenu tijekom trudnoće. Gotovo svi analgetici prolaze uteroplacentarnu barijeru. Opće preporuke nalažu strogu procjenu kliničkog stanja, primjenu najniže učinkovite doze analgetika tijekom najkraćeg vremena postupka. Prije sistemske primjene preporučuje se liječenje topicima. Preporučuje se primjena što manje lijekova u što nižoj dozi. Primjena paracetamola u preporučenim dozama smatra se sigurnom, dok o primjeni NSAIL opijata te adjuvantnih lijekova ne postoji dovoljno kliničkih podataka. Zbog niza mogućih štetnih učinaka na tijek porođaja i stanje čeda uzimanje salicilata u trudnoći treba izostaviti. Ishemija miokarda uvijek je praćena snažnom boli, izrazitom uznemirenošću, respiracijskim distresom te kliničkom slikom porasta tonusa simpatikusa i oslobađanja kateholamina. Intravenska primjena morfina kao analgetika izbora, titrirana prema općemu kliničkom stanju bolesnika (2 5 mg), može se ponoviti nakon 5 10 min, učinkovito uklanja bol, napetost, dispneju te svojim vazodilatacijskim učinkom povoljno utječe na funkciju srca (42). Akutna abdominalna bol ima svoje izvorište u brojnim somatskim i visceralnim strukturama, može biti prenesena te imati i obilježja neuropatske boli. Najčešći uzroci akutne boli u gornjem dijelu trbuha jesu akutni kolecistitis, akutni pankreatitis i perforirani ulkus. U srednjem dijelu su: crijevna opstrukcija, mezenterijalna ishemija i apendicitis u ranoj fazi. U donjem dijelu abdomena akutnu bol najčešće uzrokuju: divertikulitis, apendicitis te ginekološki i urološki poremećaji. Grčevita se bol definira kao ritmička bol koja nastaje kao posljedica intermitentnog spazma. Najčešće je posljedica žučnih ili bubrežnih kolika te crijevne opstrukcije. Propisivanje analgetika za liječenje akutne boli u trbuhu dugo je bilo zanemarivano zbog straha da se ne prikrije teška dijagnoza, što bi uzrokovalo kašnjenje potrebne kirurške intervencije. Prema izvješću IASP-a taj je strah nedokazan jer su brojne randomizirane, kontrolirane studije dokazale da pažljivo titriranje iv. opioida neće prikriti klinički nalaz niti povećati stopu dijagnostičkih pogrešaka ili odgoditi odgovarajuću kiruršku intervenciju (43). Prilikom ordiniranja analgetske terapije izbor analgetika ovisit će o vrsti i intenzitetu boli prema trostupanjskoj ljestvici SZO-a. Najsigurnija je primjena analgetika intravenskim putem. Intramuskularna, supkutana nije preporučljiva zbog upitne apsorpcije i otežane i nesigurne titracije. U odabranim Medicus 2014;23(2):83-92

15 Akutna bol 91 slučajevima primjena supozitorija je učinkovita. Prilikom titracije analgetske terapije važno je izbjeći sedativni efekt i očuvati psihičku i fizičku stabilnost bolesnika. To ćemo postići čestim ponavljanjem niskih doza analgetika. Bol izazvana renalnim kolikama ishemička je bol nastala rastezanjem muskulature uretera pri snažnim kontrakcijama. Bol je praćena pojavom kutane hiperalgezije u području kutane distribucije živčanih završetaka Th11, Th12 i L1. Nemogućnost otjecanja urina dovodi do znatnog porasta tlaka i rastezanja mokraćnih putova. Javlja se izrazito snažna visceralna nocicepcijska bol. Multimodalni pristup liječenju nalaže primjenu NSAIL-a koji su zbog svog mehanizma djelovanja učinkoviti u liječenju renalnih i bilijarnih kolika te znatno snižava nužnu dozu primijenjenog opioida. Primjena morfina ne povećava uretralni spazam i učinkovito uklanja renalnu koliku (44). ZAKLJUČAK Nedostatno liječena akutna bol najvažniji je čimbenik razvoja snažnoga stresnog odgovora te okidač pojave niza teških komplikacija. KBS je velik i još neprepoznat klinički problem koji trajno utječe na radnu sposobnost, ukupnu kvalitetu života bolesnika te zdravstvenu potrošnju. Akutna je bol normalan, predvidljiv fiziološki odgovor na štetni podražaj izazvan akutnom bolesti koji narušava zdravlje i ugrožava tjelesni integritet te stoga ima upozoravajući zaštitni učinak. Liječenje akutne boli i sprečavanje razvoja KBS-a temeljem novih patofizioloških spoznaja nalaže primjenu agresivne multimodalne preventivne analgezije u okviru multidisciplinarnog pristupa brze funkcionalne rehabilitacije bolesnika. U okviru akutnog servisa za liječenje boli moguće je uspostaviti sustav multidisciplinarnog pristupa bolesnicima koji uključuje: optimalno planiranje tehnike analgezije i farmakoterapije, edukaciju bolesnika, procjenu čimbenika rizika od razvoja kroničnoga bolnog sindroma psihosocijalni profil bolesnika, stupanj anksioznosti. Usto pridonosi provođenju učinkovite fizikalne terapije te ukupne funkcionalne rehabilitacije bolesnika. LITERATURA 1. Acute Pain Management: Scientific Evidence. Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine izd. 2. Benhamou D, Berti M, Brodner G, De Andres J, Draisci G, Moreno-Azcoita M, Neugebauer EA, Schwenk W, Torres LM, Viel E. Postoperative Analgesic Therapy Observational Survey (PA- THOS): a practice pattern study in 7 Central/Southern European countries. Pain 2008;136: Neugebauer E, Hempel K, Sauerland S, Lempa M, Koch G. The status of perioperative treatment of pain in Germany. Results of a representative and anonymous survey of 1,000 surgical clinics. Chirurg 1998;69: Kehlet H. Effects of postoperative pain relief on outcome. 2005; An updated review: Refresher course syllabus. IASP Press. Seattle Carli F, Schricker T. Modification of metabolic response to surgery by neural blockade. U: Cousins MJ i sur. (ur.). Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Pain Management, 4. izd., Philadelphia: Lippincott, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins Kehlet H, Jansen TS. Persistent postsurgical pain. Risk factors and prevention. The Lancet 2006;367: (1). 7. Visser EJ. Chronic post-surgical pain: Epidemiology and clinical complication for acute pain management. Acute Pain 2006;8: Macrae WA. Chronic post-surgical pain: 10 years on. Br J Anaesth 2008;101(1): Brennan TJ, Zahn PK, Pogatzki-Zahn EM. Mechanisms of incisional pain. Anaesth Clin North Am 2005;23: Voscopoulos C, Lema M. When does acute pain become chronic? Br J Anaesth 2010;105: Breivik H, Stubhaug A. Management of acute postoperative pain: still a long way to go! Pain 2008;137: Popping DM, Zahn PK, Van Aken HK i sur. Effectiveness and safety of postoperative pain management: a survey of consecutive patients between 1998 and 2006 (2nd revision): a database analysis of prospectively raised data. Br J Anaesth 2008;101: Dahl JB, Moiniche S. Pre-emptive analgesia. Br Med Bull. 2004;71: Pogatzki-Zahn EM, Zahn PK. From preemptive to preventive analgesia. Current Opinion in Anesthesiology 2006;19: DeLoach LJ, Higgins MS, Caplan AB i sur. The visual analog scale in the immediate postoperative period: intrasubject variability and correlation with a numeric scale. Anesth Analg 1998;86: Dworkin RH, Jensen MP, Gammaitoni AR i sur. Symptom profiles differ in patients with neuropathic versus non-neuropathic pain. J Pain 2007;8: Scott DA, McDonald WM. Assessment, Measurement and History. U: Textbook of Clinical Pain Management. 2. izd. Macintyre PE, Rowbotham D i Walker S (ur) Murphy DF, McDonald A, Power C i sur. Measurement of pain: A comparison of the visual analogy, with a non visual analog scale. Clin J Pain 1998;3: Medicus 2014;23(2):83-92

16 92 Majerić Kogler V. 19. Working Group of Pain Management (WGPM): Optimising Pain Management: New Guidelines for the Treatment Moderate to Severe Pain. Analgesic Bulletin 2005;1: Roelofs PDDM, Deyo RA, Koes BW i sur. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Systematic Reviews (1):CD Marret E, Remy C, Bonnet F. Meta-analysis of epidural analgesia versus parenteral opioid analgesia after colorectal surgery. Br J Surg 2007;94: Juhlin T, Björkman S, Höglund P. Cyclooxygenase inhibition causes marked impairment of renal function in elderly subjects treated with diuretics and ACE inhibitors. European Journal of Heart Failure 2005;7: Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal antiinflammatory drugs: balancing gastrointestinal and cardiovascular risk. BMC Musculoskeletal Disorders 2007;8: Francetić I, Vitezić D. Klinička farmakologija. Drugo, promijenjeno i dopunjeno izdanje, Medicinska naklada, Zagreb, 2014; Lee C, Gnanasegaram D, Maloba M. Best evidence topic report. Rectal or intravenous non-steroidal anti-inflammatory drugs in acute renal colic. Emerg Med J 2005;22: Romsing J, Moiniche S, Dahl JB. Rectal and parenteral paracetamol, and paracetamol in combination with NSAIDs, for postoperative analgesia. Br J Anaesth 2002;88: Parra D, Beckey NP, Stevans GR. The effect of acetaminophen on international normalized ratio in patients stabilized on warfarin therapy. Pharmacotherapy 2007;27: Lötsch J. Opioid metabolites. J Pain Symptom Manage 2005;29(5 Suppl):S Nielsen CK, Ross FB, Lotfipour S i sur. Oxycodone and morphine have distinctly different pharmacological profiles: radioligand binding and behavioural studies in two rat models of neuropathic pain. Pain 2007;132: Barnung SK, Treschow M, Borgbjerg FM. Respiratory depression following oral tramadol in a patient with impaired renal function. Pain 1997;71: De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI i sur. The analgesic efficacy of tramadol is impaired by concurrent administration of ondansetron. Anesth Analg 2001;92(5): O Connor A, Schug SA, Cardwell H. A comparison of the efficacy and safety of morphine and pethidine as analgesia for suspected renal colic in the emergency setting. J Accid Emerg Med 2000;17: Lugo RA, Satterfield KL, Kern SE. Pharmacokinetics of methadone. J Pain Palliat Care Pharmacother 2005;19: Casati A, Vinciguerra F, Cappelleri G i sur. Adding clonidine to the induction bolus and postoperative infusion during continuous femoral nerve block delays recovery of motor function after total knee arthroplasty. Anesth Analg 2005;100: Mccartney CJL, Sinha A, Katz J. A qualitative systemic review of the role of N-Methyl-D-aspartate receptor antagonists in preventive analgesia. Anesth Analg 2004;19: Peng PW, Wijeysundera DN, Li CC. Use of gabapentin for perioperative pain control a metaanalysis. Pain Res Manag 2007;12: Guay J. The benefits of adding epidural analgesia to general anesthesia: a metaanalysis. J Anesth 2006;20: Ballantyne JC, Carr DB, deferranti S i sur. The comparative effects of postoperative analgesic therapies on pulmonary outcome: cumulative meta-analyses of randomized, controlled trials. Anesth Analg 1998;86: Bauer C, Hentz JG, Ducrocq X i sur. Lung function after lobectomy: a randomized, double-blinded trial comparing thoracic epidural ropivacaine/sufentanil and intravenous morphine for patient-controlled analgesia. Anesth Analg 2007;105: Liu SS, Block BM, Wu CL. Effects of perioperative central neuraxial analgesia on outcome after coronary artery bypass surgery: a meta-analysis. Anesthesiology 2004;101: Kehlet H. Procedure-specific postoperative pain management. Anesthesiol Clin N Am 2005b;23: Majerić-Kogler V, Špiček-Macan J, Kogler J. Liječenje boli u prsnome košu. U: Jukić M, Majerić-Kogler V, Fingler M. Bol uzroci i liječenje. Zagreb; Medicinska naklada, 2011; Ranji SR, Goldman LE, Simel DL. Do opiates affect the clinical evaluation of patients with acute abdominal pain? JAMA 2006;296: Perko Z, Kraljević J. Visceralna bol u trbuhu. U: Jukić M, Majerić-Kogler V, Fingler M. Bol uzroci i liječenje. Zagreb; Medicinska naklada 2011; ADRESA ZA DOPISIVANJE: Prof. dr. sc. Višnja Majerić Kogler, dr. med. Medicinski fakultet Zagreb Zagreb Šalata 6 PRIMLJENO/RECEIVED: PRIHVAĆENO/ACCEPTED: Medicus 2014;23(2):83-92

17 Klinički pristup liječenju boli / A Clinical Approach to the Treatment of Pain 93 Liječenje maligne boli Therapy of Cancer Pain RENATA DOBRILA-DINTINJANA 1, JELENA VUKELIĆ 2, MARIJAN DINTINJANA 3 1 Klinika za radioterapiju i onkologiju, Klinički bolnički centar Rijeka 2 Klinika za otorinolaringologiju i kirurgiju glave i vrata, Klinički bolnički centar Rijeka 3 Ordinacija opće medicine Rijeka SAŽETAK Na ljestvici vodećih uzroka smrti maligne bolesti zauzimaju drugo mjesto. Napredak u medicini doveo je do duljeg preživljenja bolesnika s malignim bolestima pa se karcinom smatra kroničnom bolesti. Jedan od najtežih simptoma maligne bolesti je bol. Ovisno o patofiziološkome mehanizmu maligna se bol može podijeliti na nociceptivnu, neuropatsku i inflamatornu bol. S obzirom na to da je bol subjektivan osjećaj, veliku pozornost treba posvetiti adekvatnoj procjeni boli jer je ona temelj kvalitetnog liječenja maligne boli. U liječenju se koristimo farmakološkim i nefarmakološkim metodama. Farmakološki se pristup provodi prema modelu trostupanjske analgoljestvice, odnosno prema njezinoj modifikaciji modelu lifta. Nefarmakološko liječenje uključuje psihosocijalne intervencije, fizikalnu terapiju, radioterapiju, rjeđe kemoterapiju, anesteziološke, neurokirurške i kirurške postupke. Istraživanja dokazuju da unatoč novim saznanjima o patofiziologiji boli, dostupnosti lijekova i postojanju smjernica o liječenju boli ono i dalje nije adekvatno te 50 70% ljudi s malignom bolesti trpi određeni stupanj boli. Cilj našega svakodnevnog rada jest promijeniti taj uznemiravajući postotak i tako u praksu uvesti načela potporne i palijativne skrbi koja osiguravaju pravo svakog bolesnika na liječenje boli. KLJUČNE RIJEČI: maligna bol, patofiziologija maligne boli, procjena boli, farmakološko liječenje maligne boli SUMMARY Malignant diseases are the second most common cause of death. Progress in medicine led to a longer survival of patients with malignant diseases, thereby considering cancer a chronic disease. One of the most distressing symptoms reported by patients with malignant diseases is pain. Depending on pathophysiological mechanisms, malignant pain is divided into nociceptive, neuropathic and inflammatory pain. Since pain is a subjective feeling, great attention should be paid to its adequate assessment because this is the basis for a quality treatment of malignant pain. In treatment, pharmacological and non-pharmacological methods are used. The pharmacological approach follows a three-step ladder model, or its modification known as lift model. Non-pharmacological treatment includes psychosocial interventions, physical therapy, radiation therapy, and less often chemotherapy, anesthesiology, and surgical and neurosurgical procedures. Researches show that despite the new knowledge about the pathophysiology of pain, the availability of drugs and the existence of guidelines for the treatment of pain, this treatment is still not adequate, and % of people with malignant diseases suffer from some degree of pain. The goal of our daily work is to change this alarming rate and to implement in the principles of supportive and palliative care which ensure the right to pain treatment to each and every patient. KEY WORDS: cancer pain, pathophysiology of cancer pain, pain assessment, pharmacotherapy for cancer pain stupanj boli, koji se povisuje s napredovanjem bolesti. Incidencija boli u uznapredovalom stadiju karcinoma iznosi do 80%, a ako toj boli pribrojimo i bol uzrokovanu našim dijagnostičko-terapijskim postupcima, svaki bolesnik s malignom bolesti trpi bol (5). Unatoč postojanju smjernica za liječenje boli (World Health Organization WHO, Agency for HealthCare Policy and Research AHCPR i radne grupe Europskog udruženja za palijativnu skrb) (6 8) koje navode da je učinkovito liječenje boli moguće provesti u 70 90% bolesnika s malignim bolestima (9) ono se nedostatno provodi u čak 40% takvih bolesnika (10). Trpljenje boli iscrpljuje bolesnika i njegovu okolinu. Brzo i učinkovito liječenje boli sprječava nepotrebnu patnju i poboljšava kvalitetu bolesnikova života (QoL). WHO je u postupku antitumorskog liječenja terapiju karcinomske boli postavio na četvrto mjesto (prevencija, rana detekcija, uspješno izlječenje, terapija boli) i time upozorio na njezinu važnost (11). Postulati liječenja maligne boli temelje se na principima palijativne medicine (brzo i učinkovito liječenje boli, liječep Dijagnoza maligne bolesti jedna je od najtežih dijagnoza, praćena je društvenim predrasudama i izaziva velik strah u bolesnika i njihovih obitelji. Prema podacima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo (HZJZ) za godinu novotvorine zauzimaju drugo mjesto na ljestvici vodećih uzroka smrti te je od navedene dijagnoze umrlo osoba (1). Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) predviđa da će incidencija karcinoma u svijetu u sljedećih 20 godina porasti za 50% te da će do g. biti 15 milijuna novootkrivenih slučajeva na godinu (2). Moderne dijagnostičke metode, usavršenije kirurške i radioterapijske tehnike te novi citostatici i tzv. pametni lijekovi omogućili su i duže preživljenje te je tako karcinom postao kronična bolest. Produženje života dovodi, međutim, i do produženja trpljenja stresnih simptoma uzrokovanih karcinomom. Bol je i dalje najučestaliji i najneugodniji simptom koji se javlja u bolesnika s malignom bolesti (3, 4). Prema statističkim podacima Američkog društva za tumore (ACS) 50 70% ljudi s malignom bolesti ima određeni Medicus 2014;23(2):93-98

18 94 Dobrila-Dintinjana R., Vukelić J., Dintinjana M. nje totalne boli i plansko liječenje boli) (12). Cilj je obuhvatiti sve komponente boli od fizičke preko psihičke, socijalne i emotivne. Pristup u liječenju maligne boli jest multimodalan i uključuje farmakoterapiju, invazivne postupke te kognitivne i bihevioralne tehnike. Patofiziologija maligne boli Ovisno o patofiziološkome mehanizmu koji dovodi do nastanka boli, bol možemo podijeliti na nociceptivnu, neuropatsku i inflamatornu (13). Sva tri mehanizma zastupljena su u karcinomskoj boli (22). Nociceptivna bol nastaje pobuđivanjem nociceptora slobodnih živčanih završetaka za bol. Nociceptore mogu podražiti toplinski, kemijski i mehanički podražaji (23). Najvažniji toplinski receptori su toplinski receptori iz porodice TRP-a (engl. Transient Receptor Potential) (24, 25). Nociceptori se dijele u dvije osnovne skupine: mehaničke i polimodalne (18). Mehanički receptori prenose impulse mijeliniziranim A-vlaknima. Služe provođenju dobro lokalizirane, ubodne boli. Polimodalni receptori impulse prenose nemijeliniziranim C-vlaknima te služe provođenju tupe i neoštro lokalizirane boli. Osjeti boli provode se s periferije prema središnjemu živčanom sustavu s pomoću vlakana za bol koja ulaze u leđnu moždinu preko spinalnih ganglija i stražnjih korijena spinalnih živaca. Ona završavaju u sinapsama dorzalne sive tvari koja čini neuron prvog reda. Postsinaptička vlakna za bol prelaze na suprotnu stranu te formiraju dva odvojena puta. Vlakna tipa A čine neospinotalamički put, dok vlakna tipa C formiraju palospinotalamički put. U neospinotalamičkom putu neurone drugog reda čine ventroposterolateralne talamičke jezgre, dok su neuroni trećeg reda somatosenzorna područja I. i II. parijetalnog korteksa. U palospinotalamičkom putu neuroni drugog reda su intralaminarne jezgre tal amusa, dok neurone trećeg reda čine difuzne kortikalne projekcije k frontalnom, temporalnom i parijetalnom području (13). Neuropatska bol nastaje kao posljedica oštećenja perifernog ili središnjega živčanog sustava, bez istodobnog podražaja nociceptora (19). Ovaj tip boli često se javlja kod primjene neurotoksične kemoterapije poput vinkristina. Bol je individualan osjećaj te jednak podražaj može u dvije osobe izazvati bol različita intenziteta. Objašnjenje djelomično leži u aktivaciji analgezijskog sustava koji nadzire ulazak bolnih impulsa u mozak. Analgezijski sustav počinje u sivoj tvari oko akvedukta i periventrikularnih područja u mezencefalonu i gornjem dijelu ponsa (13). Impuls se nadalje prenosi u veliku jezgru rafe i retikularnu paragigantocelularnu jezgru u lateralnom dijelu produljene moždine. Naposljetku, impuls završava u stražnjem rogu leđne moždine, u području gdje je smješten kompleks za inhibiciju boli. U analgezijskom sustavu sudjeluju brojne prijenosne tvari od kojih se izdvajaju endorfini, encefalini i dinorfini. Navedene tvari čine endogeni opioidni sustav (20). Procjena boli Sveobuhvatna procjena boli jedan je od najvažnijih koraka u liječenju karcinomske boli. Jedna od glavnih zapreka za optimalno liječenje boli jest neadekvatna procjena boli (21). Na prvom pregledu potrebno je učiniti evaluaciju karcinomske boli kako bismo napravili plan liječenja. Karcinomska je bol nestabilna bol promjenjiva karaktera pa ju je nužno redovito procjenjivati kako bi liječenje boli bilo prilagođeno njezinu intenzitetu. Preporuka je ispitati bol pri svakomu kliničkom pregledu i bilježiti je kao peti vitalni znak (22). Anamneza boli obuhvaća ove podatke: mjesto boli, intenzitet boli, širenje boli, vrijeme javljanja boli, kvalitetu boli, čimbenike koji pogoršavaju ili ublažuju intenzitet boli, etiologiju boli, tip boli, podatke o prethodnoj analgetskoj terapiji i važnim psihološkim bolestima (23). Procjenu boli provodimo s pomoću izvješća bolesnika u dnevniku boli i s pomoću posebnih alata za procjenu boli. Najčešće se koristimo vizualnom analognom skalom (VAS), numeričkom i verbalnom skalom za bol (24). Upitnici za bol, Wisconsin Brief Pain Questionnaire, McGill Pain skala, daju uvid ne samo u tip i stupanj boli nego i u kvalitetu života bolesnika, ali se oni rjeđe rabe u rutinskoj praksi (25). Kada se radi o djeci, starijim bolesnicima ili onima koji ne mogu izraziti stupanj boli s pomoću gore navedenih skala, mogu se rabiti skale s izrazima lica poput Wong-Bakerine skale (26). Tijekom pregleda pozornost treba obratiti i na fizičke znakove boli poput prisilnog položaja, izraza lica, znojenja i slično. Prilikom ove procjene treba biti na oprezu jer bolesnici koji dulje vrijeme osjećaju bol ne moraju nužno i pokazivati fizičke znakove boli (27). Također, prilikom pregleda posebnu pozornost treba obratiti na prepoznavanje anksioznosti i depresije jer navedena stanja znatno utječu na percepciju boli (28). Bolesnici s malignom bolesti (za razliku od onih koji trpe nemalignu bol) skloni su zanijekati ili smanjiti količinu boli koju trpe; većinom su prestrašeni od mogućnosti proširenja maligne bolesti. Nažalost, tu su u pravu: kod pojačanja dobro regulirane boli ili kod novonastale boli u bolesnika s malignom bolesti u više od 40% slučajeva radi se ili o novom sijelu bolesti ili o njezinu lokalnom proširenju. Također, ne smijemo zaboraviti da i bolesnici s malignom bolesti mogu imati i neku drugu bolest, stoga ne smijemo isključiti mogućnost da se u bolesnika radi i o nekoj drugoj akutnoj bolesti (akutni infarkt miokarda, lumboishialgija itd.) koju treba liječiti na odgovarajući način. Pažljivo uzeta anamneza boli vodi nas do ispravno postavljene kliničke dijagnoze. Farmakološko liječenje boli Farmakoterapija uključuje dva osnovna oblika primjene lijekova: indirektni, koji podrazumijeva sustavnu analgeziju i direktni, koji obuhvaća neuroaksijalnu primjenu lijekova (epiduralna, subarahnoidalna, intraventrikularna) i neuroablaciju (kemijska, toplinska, kirurška) (11). Prije gotovo tri desetljeća, točnije godine SZO je predložio strategiju za liječenje karcinomske boli koja se temelji na modelu trostupanjske analgoljestvice (29) (slika 1.). Prvi je stupanj liječenje boli koja na Medicus 2014;23(2):93-98

19 Liječenje maligne boli 95 VAS-u iznosi do 4 boda. U tu se svrhu preporučuju neopioidi (antipiretici i nesteroidni protuupalni lijekovi NSAIL) i adjuvantni lijekovi. Drugi stupanj boli na VAS-u u rasponu je od 4 do 7 bodova te se u navedenom slučaju preporučuju lijekovi iz prvog stupnja uz dodatak slabih opioida (kodein, dihidrokodein). Treći je stupanj boli na VAS-u od 7 do 10 bodova i tada je potrebno za liječenje boli rabiti jake opijate (metadon, fentanil, morfin, hidromorfin) i lijekove koji su navedeni u prva dva stupnja. Osnovni princip liječenja prema modelu trostupanjske analgoljestvice uključuje: oralno davanje lijekova kad god je moguće, primjenu lijekova u pravilnim intervalima i unos analgetika prema redu navedenom u analgoljestvici (30). Kod liječenja karcinomske boli cilj je postizanje što nižeg VAS-a (do 2 boda), uz minimum nuspojava i poboljšanje kvalitete života. Dugogodišnja praksa i uporaba trostupanjske analgoljestvice upozorile su na neke od njezinih nedostataka. Mnogobrojna istraživanja donijela su nove spoznaje o karcinomskoj boli te se stručnjaci više specijalnosti slažu da analgoljestvica nije uspjela zadržati korak sa svim novim spoznajama (31). Istraživanje Ahmedzaija i suradnika dokazalo je da primjena lijekova prema modelu trostupanjske analgoljestvice nije uspjela kupirati bol u 10 20% bolesnika s uznapredovalom tumorskom bolesti, posebice ako se radilo o neuropatskoj boli ili boli koštanog podrijetla (32). Stoga je bilo predloženo modeliranje postojeće trostupanjske analgoljestvice dodavanjem četvrte intervencijske stube (33). Ona bi uključivala primjenu blokova živaca, intratekalnu primjenu lijekova i ostale kirurške metode, a primjenjivala bi se u slučajevima kada opioidi i drugi lijekovi ne bi bili učinkoviti (34). Nersesyan i suradnici predlažu dodavanje i pete stube postojećoj analgoljestvici (35). Ona bi uključivala destruktivne postupke poput kordotomije, rizotomije i talamotomije te kirurške zahvate na limbičkom sustavu. Ovaj oblik liječenja primjenjivao bi se samo u bolesnika s očekivanim trajanjem života do tri mjeseca. Nadalje, veliki nedostatak trostupanjske analgoljestvice jest nedovoljno definirano pozicioniranje nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL). Brojna provedena istraživanja dokazala su da niske doze jakih opioida uspješno rješavaju umjerenu i jaku bol, gotovo bez nuspojava, za razliku od NSAIL-a koji izazivaju niz nuspojava uz relativno nezadovoljavajuću analgeziju (36). Također, NSAIL iskazuju tzv. krovni učinak (tj. neovisno o povisivanju doze lijeka ne postiže se bolji učinak na analgeziju, ali se povećava broj nuspojava). Na temelju tih istraživanja Međunarodno udruženje za proučavanje boli (IASP) predložilo je model lifta umjesto postojećeg modela trostupanjske analgoljestvice (36). Osnovna razlika modela lifta prema trostupanjskoj analgoljestvici jest preskakanje ljestvica, tj. preskripcija analgetika prema jačini boli odmah, a ne slijedeći ljestvice. Na taj se način često preskače drugi stupanj analgoljestvice te se omogućuje brža i bolja kontrola boli. Primjena modela lifta osobito je opravdana u slučajevima jake karcinomske boli. Očekivano, ni model lifta nije potpuno zadovoljio sve aspekte liječenja maligne boli pa se željno očekuju rezultati novijih istraživanja. SLIKA 1. Algoritam liječenja karcinomske boli - trostupanjska analgoljestvica Svjetske zdravstvene organizacijae (SZO) Posebni entitet u liječenju maligne boli jest probijajuća bol (11). Ona podrazumijeva tranzitornu egzacerbaciju boli koja se pojavljuje unatoč relativno stabilnoj i dobro kontroliranoj osnovnoj boli. Prema svojim karakteristikama ona je tranzitorna, teška i/ili iscrpljujuća te traje nekoliko sekundi do nekoliko sati. Dijeli se na: 1. idiopatsku neovisnu o stimulansu 2. incidentalnu ovisnu o stimulansu, kretnjama, aktivnosti 3. end of dose failure u korelaciji s analgetičkim režimom. Liječenje probijajuće boli zahtijeva individualni pristup temeljen na tipu probijajuće boli, uzimajući u obzir karakteristike svakog pacijenta posebno. Neopioidni analgetici Bez boli jaki opijat ± neopijat ± adjuvant bol ne popušta ili raste slabi opijat ± neopijat ± adjuvant bol ne popušta ili raste neopijat ± adjuvant bol Prema SZO-u liječenje karcinomske boli započinje primjenom neopioidnih analgetika poput paracetamola, NSAIL-a i COX-2 inhibitora (37). Paracetamol se preporučuje kao prvi lijek izbora kod blage do srednje jake boli. Njegov mehanizam djelovanja nije potpuno razjašnjen, ali se pretpostavlja da svoje učinke ostvaruje inhibicijom sinteze prostaglandina u središnjem živčanom sustavu. On djeluje kao antipiretik i analgetik, ali nema protuupalno djelovanje. Paracetamol se najčešće rabi za liječenje karcinomske boli uz opioide. S obzirom na njegovu hepatotoksičnost, bolesnicima s bolestima jetre potrebna je prilagodba doze. Nasuprot tomu, primjena paracetamola ne veže se uz gastrointestinalne komplikacije koje su često zabilježene kod primjene NSAIL-a. Paracetamol se izlučuje kroz bubrege te je i u bolesnika s kroničnom bubrežnom in- Medicus 2014;23(2):93-98

20 96 Dobrila-Dintinjana R., Vukelić J., Dintinjana M. suficijencijom nužno prilagoditi dozu (37). NSAIL čine drugu skupinu lijekova koja se može rabiti kod blage do srednje jake boli. NSAIL su jaki analgetici, antipiretici i protuupalni agensi, što ih čini lijekom izbora kod boli mišićno-koštanog podrijetla. Njihov mehanizam djelovanja temelji se na nespecifičnoj blokadi ciklooksigenaze (COX), enzima koji posreduje sintezu prostaglandina iz arahidonske kiseline. S obzirom na to da je riječ o nespecifičnoj blokadi koja uključuje oba izoenzima ciklooksigenaze (COX-1 i COX-2), NSAIL mogu imati negativne učinke na sluznicu želuca i bubrega te mogu inhibirati funkciju trombocita. Njihova kronična upotreba može dovesti do nastanka vrijeda i posljedičnog krvarenja (38). Za sada ne postoje dokazi o jačem djelovanju i učinkovitosti jednog NSAIL-a nasuprot drugomu (39). COX-2 inhibitori rjeđe uzrokuju gastrointestinalne i hematološke nuspojave u odnosu na NSAIL. Oni djeluju blokirajući COX-2 izoenzim koji je odgovoran za nastanak upale i boli. Istraživanje Rouffa i suradnika dokazalo je i antitumorski učinak COX-2 inhibitora kod solidnih tumora posredovan inhibicijom citokina (40). COX-2 inhibitori pokazali su se učinkovitima u liječenju boli kod metastaza kosti (41). Jednako kao i kod NSAIL-a potreban je oprez u bolesnika s bubrežnim zatajenjem (42) i s kardiovaskularnim bolestima (27, 30, 37). Opioidni analgetici S obzirom na primjenu prema jakosti boli, opioidne analgetike dijelimo na slabe i jake. Slabi opioidi primjenjuju se kod srednje jake boli. Predstavnici slabih opioida jesu tramadol, kodein, dihidrokodein, hidrokodon i oksikodon. Njihova upotreba postaje kontroverzna s obzirom na to da nema kontroliranih randomiziranih studija ili metaanaliza koje bi potvrdile dobrobit njihove uporabe uz neopioidne analgetike u odnosu na uporabu samo neopioidnih analgetika (43). Dostupne studije čak ne pokazuju značajnu razliku u učinkovitosti neopioidnih analgetika i slabih opioida (44). Nekontrolirane studije također dokazuju da je učinkovitost liječenja srednje jake boli prema preporukama SZO-a loša te da se zbog nedovoljne analgezije nakon dana u većini slučajeva terapija mora mijenjati (45). S obzirom na navedeno, više je istraživača predložilo preskakanje drugog stupnja SZO-ove analgoljestvice (46, 47, 48). Njihovi rezultati istraživanja zbog malog broja pacijenata i neodgovarajućih uzoraka za sada nisu doveli do promjena postojećeg algoritma SZOove analgoljestvice, ali su definitivno upozorili na potrebu za daljnjim randomiziranim kontroliranim studijama koje će se baviti istom tematikom. Jaki opioidi su zlatni standard u liječenju maligne boli i primjenjuju se kod srednje jake do jake boli (37). Najčešće rabljeni jaki opioidi u Europi jesu: morfin, metadon, oksikodon, hidromorfin, alfa-fentanil i buprenorfin (49, 50). Opioidi djeluju vežući se za μ (mi) opioidne receptore u središnjem živčanom sustavu. Na taj način postižu analgeziju, ali i neželjene učinke poput respiratorne depresije, sedacije, ovisnosti i tolerancije (51). Za ovu skupinu lijekova maksimalna doza lijekova je ona koja omogućuje dobru kontrolu boli, a ne izaziva nuspojave. U česte nuspojave ubrajaju se mučnina, povraćanje, opstipacija, sedacija, halucinacije i retencija urina. Sedacija i halucinacije mogu se izbjeći pažljivim titriranjem doze opioida (52). Mučnina se javlja u prvom tjednu uporabe opioida kod 30 50% bolesnika te je zbog toga potrebno u terapiju uvesti metoklopramid (18). Opstipacija uzrokovana opioidima najčešći je neželjeni učinak opioida te je nužno već prilikom njihova propisivanja preporučiti i neki od laksativa. Dugotrajna uporaba opioida može dovesti do pojave tolerancije i hiperalgezije (35). Eksperimentalna istraživanja pokazuju da bi obje nuspojave mogle biti povezane s N-metil-D-aspartat (NMDA) receptorom koji posreduje promjene u središnjem živčanom sustavu (53). Tolerancija se rješava povišenjem doze opioida, dok je za hiperalgeziju pristup usmjeren prema rotaciji opioida. Unatoč uvriježenu mišljenju respiratorna depresija iznimno je rijetka nuspojava ako se provodi pažljiva titracija opioidne terapije (27). Adjuvantni analgetici Adjuvantni su analgetici lijekovi koji primarno ne liječe bol, ali mogu imati analgetski učinak u određenim situacijama ili pojačavaju učinak analgetika. Korisni su na bilo kojem stupnju liječenja boli. U adjuvantne lijekove spadaju kortikosteroidi, anksiolitici, antidepresivi, hipnotici, antiepileptici, NMDA antagonisti, bisfosfonati, kalcitonin, lokalni anestetici i brojni drugi lijekovi (54). Odluka o uporabi određene skupine lijekova ovisi o tipu boli i o prevladavajućim simptomima (55). Neuropatska bol slabije reagira na terapiju opioidima te je potvrđeno da dodatak tricikličkih antidepresiva ili antiepileptika uvelike može pomoći (56). Antidepresivi su također važni jer utječu na bolesnikovo raspoloženje i kvalitetu sna te time pridonose kvalitetnijem liječenju. Kortikosteroidi se učestalo rabe kao adjuvantna terapija za bol u kostima, kod neuropatske boli koja nastaje kao posljedica infiltracije i kompresije živčanih struktura te kod boli zbog opstrukcije šupljih organa (55). Kortikosteroidi su se pokazali učinkoviti i u liječenju mučnine i poboljšanju apetita (57). Prilikom propisivanja bilo kojeg od adjuvantnih analgetika treba odvagnuti njihovu korist imajući na umu potencijalne nuspojave i interakcije s postojećom terapijom. Nefarmakološke metode liječenja karcinomske boli Nefarmakološke metode liječenja karcinomske boli obuhvaćaju psihosocijalne intervencije, fizikalnu terapiju, kemoterapiju, radioterapiju, anesteziološke, neurokirurške i kirurške postupke (11). Od psihosocijalnih intervencija potrebno je izdvojiti programe za liječenje boli koji se temelje na kognitivnim i bihevioralnim principima (30). Njihov je cilj poboljšanje fizičke, psihičke, emocionalne i socijalne dimenzije osobe kako bi se postigla što bolja kvaliteta života i omogućilo optimalno Medicus 2014;23(2):93-98

21 Liječenje maligne boli 97 funkcioniranje bolesnika. Iako liječenje boli nije njihov primarni cilj, postoje dokazi o smanjenju boli nakon uvođenja ovog oblika liječenja (58). Fizikalna se terapija uobičajeno rabi za rješavanje problema vezanih uz smanjenu pokretnost ili nepokretnost bolesnika. Vježbe moraju biti prilagođene bolesniku i njegovu zdravstvenom stanju te se provode prema smjernicama (59 61). Radioterapija se najčešće rabi za bol uzrokovanu koštanim metastazama. Dovodi do smanjenja tumora i manjeg lučenja kemijskih medijatora boli. Istraživanja su dokazala da primjena radioterapije kod koštane boli dovodi do potpunog nestanka boli u 27% bolesnika i do 50%-tnog smanjenja boli u još 42% bolesnika (62). Anesteziološko liječenje boli obuhvaća blokadu perifernih živaca neuromodulacijom i neurolizom, blokadu autonomnoga živčanog sustava i epiduralnu analgeziju. ZAKLJUČAK Unatoč postojanju smjernica o liječenju boli i dostupnosti lijekova liječenje boli kod malignih bolesti još nije adekvatno. Najčešće se s terapijom započinje prekasno, rabe se neodgovarajuće doze lijekova ili u najgorem slučaju liječenje boli je zanemareno zbog brige za druge simptome. Prema načelima palijativne skrbi pravo na liječenje boli ima svaki bolesnik i stoga nam ono mora postati prioritet. Napredak u medicini koji je malignu bolest pretvorio u kroničnu dijagnozu, a ne smrtonosno stanje pred nas je postavio izazov rješavanja tegoba u posebno osjetljive skupine bolesnika. Istraživanja su dokazala da bol možemo uspješno riješiti u 90% slučajeva, ali to činimo samo u 50% slučajeva. Slijedeći dostupne smjernice o liječenju boli, lako možemo promijeniti ove brojeve i time pomoći većini svojih bolesnika. LITERATURA 1. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Izvješće o umrlim osobama u Hrvatskoj u godini. Dostupno na: umrli_20121.pdf. Datum pristupa: Frankish H. 15 million new cancer cases per year by 2020, says WHO. Lancet 2003;361(9365): Valdimarsdottir U, Helgason AR, Furst CJ, Adolfsson J, Steineck G. The unrecognized cost of cancer patients unrelieved symptoms: a nationwide follow-up of their surviving partners. Br J Cancer 2002;86: Winslow M, Seymour J, Clark D. Stories of cancer pain: a historical perspective. J Pain Symptom Manage 2005;29: Pharo GH, Zhou L. Pharmacologic Management of Cancer Pain. JAOA 2005;105:S Larue F, Fontaine A, Colleau SM. Underestimation and undertreatment of pain in HIV disease: multicentre study BMJ 1997;4: Ulmer JF. An exploratory study of pain, coping, and depressed mood following burn injury. J Pain Symptom Manage 1997;13: Breitbart W, Passik S, McDonald MV i sur. Patient-related barriers to pain management in ambulatory AIDS patients. Pain 1998;76: Ward SE, Carlson-Dakes K, Hughes SH, Kwekkeboom KL, Donovan HS. The impact on quality of life of patient-related barriers to pain management. Res Nurs Health 1998;21: Frich LM, Borgbjerg FM. Pain and pain treatment in AIDS patients: a longitudinal study. J Pain Symptom Manage 2000;19: Persoli-Gudelj M, Lončarić-Katušin M, Šamija M. Bol u onkoloških bolesnika. U: Šamija M, Nemet D i sur. Potporno i palijativno liječenje onkoloških bolesnika, Medicinska naklada, Zagreb, Luzer J, Dobrila-Dintinjana R, Dintinjana M. A dying patient-how much analgesia? Libri Oncol 2009;37(1 3): Guyton AC, Hall JE. Tjelesni osjeti II: Bol, glavobolja i toplinski osjeti. Medicinska fiziologija, 11. izdanje, Zagreb, Hr, Medicinska naklada. 2006; Regan JM, Peng P. Neurophysiology of cancer pain. Cancer Control 2000;7: Gamulin S, Marušić M i sur. l. Patofiziološka podloga boli. Patofiziologija, 4. izdanje, Zagreb, Hr, Medicinska naklada, 1998; Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G. International Union of Pharmacology. XLIX. Nomenclature and structure-function relationships of transient receptor potential channels. Pharmacol Rev 2005;57: Vennekens R, Owsianik G, Nilius B. Vanilloid transient receptor potential cation channels: an overview. Curr Pharm Des 2008;14: Woolf CJ, Ma Q. Nociceptors noxious stimulus detectors. Neuron 2007;55: Treede RD, Jensen TS, Campbell JN i sur. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008;70: Holden JE, Jeong Y, Forrest JM. The endogenous opioid system and clinical pain management. AACN Clin Issues 2005;16: Herr K, Titler MG, Schilling ML i sur. Evidence based assessment of acute pain in older adults: current nursing practices and perceived barriers. Clin J Pain 2004;20(5): Benedetti C, Brock C, Cleeland C i sur. NCCN Practice Guidelines for Cancer Pain. Oncology 2000;14: Persoli M, Juretić A, Lončarić-Katušin M. Smjernice za liječenje karcinomske boli odraslih. Bol 2011;2: Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R i sur. The Steering Committee of the EAPC Research Network. Pain measurement tools and methods in clinical research in palliative care: recommendations of an Expert Working Group of the European Association of Palliative Care. J Pain Symptom Manage 2002;23: Breivik H, Borchgrevink PC, Allen SM i sur. Assessment of pain. Br J Anaesth 2008;101: Wong DL, Baker CM. Pain in children: comparison of assessment scales. Pediatr Nurs 1988;14: Dobrila-Dintinjana R, Vukelić J, Dintinjana M i sur. Patofiziologija i liječenje onkološkog bola. Medicina Fluminensis 2012;48: Turk DC, Monarch ES, Williams AD. Cancer patients in pain: considerations for assessing the whole person. Hematol Oncol Clin North Am 2002;16: Medicus 2014;23(2):93-98

22 98 Dobrila-Dintinjana R. 29. World Health Organization. Cancer Pain Relief. Geneva: World Health Organization, The British Pain Society Cancer Pain Management. Dostupno na: Datum pristupa: Meldrum M. The ladder and the clock: cancer pain and public policy at the end of the twentieth century. J Pain Symptom Manage 2005;29: Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. J Pain Symptom Manage 1997;13: Miguel R. Interventional treatment of cancer pain: the fourth step in the World Health Organization analgesic ladder? Cancer Control. 2000;7: Vadalouca A, Moka E, Argyra E, Sikioti P, Siafaka I. Opioid rotation in patients with cancer: a review of the literature. J Opioid Manag 2008;4: Nersesyan H, Slavin KV. Current approach to cancer pain management: Availability and implications of different treatment options. Ther Clin Risk Manag 2007;3: Eisenberg E, Marinangeli F, Birkahahn J, Paladini A, Verra ssi G. Time to modify the WHO analgesic ladder? Pain Clinical Updates 2005;13: Ripamonti CI, Bandieri E, Roila F. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2011;22Suppl6: Joint For mulary Committee. British National Formulary. 55. izd. London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, McNicol E, Strassels S, Goudas L, Lau J, Carr DB. NSAIDs or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD Ruoff G, Lema M. Strategies in pain management: new and potential indications for COX-2 specific inhibitors. J Pain Symptom Manage 2003;25Suppl 2:S Haegerstam GAT. Pathophysiology of bone pain: a review. Acta Orthop Scand 2001;72: Morales E, Mucksavage JJ. Cyclooxygenase-2 inhibitor-associated acute renal failure: case report with rofecoxib and review of the literature. Pharmacotherapy 2002;22: Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB, Mosteller F, Chalmers TC. Efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994;12: Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/Technology Assessment: Number Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A i sur. A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987;59: Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M i sur. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage 2004;27: Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C i sur. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer 2005;13: Mercadante S, Porzio G, Ferrera P i sur. Low morphine doses in opioid-naïve cancer patients with pain. J Pain Symptom Manage 2006;31: Ripamonti C, Bandieri E. Cancer pain. Crit Rev Oncol Hematol 2009;70: Ripamonti C, Bareggi C. Pharmacology of opioid analgesia: clinical principles. U: Bruera E, Portenoy RK (ur.). Cancer Pain. Assessment and Management, Vol. 11. Cambridge: Cambridge University Press 2010; Gutstein HB, Akil H Opioid analgesics. U: Hardman JG and Limbrid E (ur.). Goodman and Gilman s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 10. izd. New York: McGraw-Hill Professional, pp Chapman SL, Byas-Smith MG, Reed BA. Effects of intermediate- and longterm use of opioids on cognition in patients with chronic pain. Clin J Pain 2002;18Suppl4:S Alvarez V, Arttamangkul S, Williams JT. A RAVE about opioid withdrawal. Neuron. 2001;32: Vargas-Schaffer G. Is the WHO analgesic ladder still valid? Twenty-four years of experience. Can Fam Physician 2010;56: Lussier D, Pappagallo M. 10 most commonly asked questions about the use of opioids for chronic pain. The Neurologist 2004;10: Collins SL, Moore RA, McQuay HJ i sur. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage 2000;20: Mercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. The use of corticosteroids in home palliative care. Support Care Cancer 2001;9: Guzman J, Esmail R, Karjalainen K i sur. Multidisciplinary rehabilitation for chronic low back pain: systematic review. British Medical Journal 2001;322: Douglas E. Exercise in cancer patients. Physical Therapy Reviews 2005;10: Simmonds M. Physical function and physical performance in patients with pain: what are the measures and what do they mean? U: Max M, ur. Pain 1999 an updated review. Refresher course syllabus. Seattle: IASP press, 1999: Stevinson C, Lawlor DA, Fox KR. Exercise interventions for cancer patients: a systematic review of controlled trials. Cancer Causes Control 2004;15: McQuay HJ, Collins S, Carroll D i sur. Radiotherapy for the palliation of painful bone metastases. Cochrane Database Syst Rev 2008;2:CD ADRESA ZA DOPISIVANJE: Prof. dr. sc. Renata Dobrila-Dintinjana, dr. med. Klinika za radioterapiju i onkologiju, KBC Rijeka, Rijeka, Krešimirova 42 renatadobrila@windowslive.com PRIMLJENO/RECEIVED: PRIHVAĆENO/ACCEPTED: Medicus 2014;23(2):93-98

23 Klinički pristup liječenju boli / A Clinical Approach to the Treatment of Pain 99 Probijajuća bol dijagnostika i liječenje Breakthrough pain - management and treatment MIRJANA LONČARIĆ-KATUŠIN Služba za anesteziologiju OB Karlovac, Karlovac, A. Štampara 3 SAŽETAK Probijajuća bol (PB) kod karcinoma definira se kao tranzitorna egzacerbacija boli kod bolesnika sa stabilnom i kontroliranom osnovnom boli. PB i osnovna bol odvojene su komponente karcinomske boli i zahtijevaju odvojen terapijski pristup. Liječenje PB-a uključuje interdisciplinarni i multimodalni pristup. Uobičajeno liječenje PB-a provodi se dodatnim dozama opioida, poznatim kao spasonosna medikacija. KLJUČNE RIJEČI: karcinomska bol, opioidi, probijajuća bol SUMMARY Breakthrough cancer pain is defined as transient pain exacerbation in patients with stable and controlled basal pain. Persistent and breakthrough pain are distinct components of cancer pain and require separate management. The management of breakthrough cancer pain should involve an interdisciplinary and multimodal approach. A specific assessment and precise pain characterization are essential to plan the most appropriate treatments. The usual approach to managing breakthrough pain is with supplemental doses of opioids, also known as rescue medication. KEY WORDS: cancer pain, opioids, breakthrough pain Kliničke karakteristike PB-a uključuju: trajanje boli i frekvenciju pojedinih epizoda boli, brzinu nastanka maksimalnog intenziteta boli, intenzitet boli (3, 4). Tablica 1. daje prikaz karakteristika PB-a. Međutim, osnovne karakteristike probip Uvod i definicija Probijajuću bol (PB) prvi je opisao godine Portenoy. Pod pojmom PB-a razumijevamo tranzitornu egzacerbaciju boli koja se pojavljuje spontano ili u korelaciji sa specifičnim prediktibilnim ili neprediktibilnim okidačem (triggerom), unatoč relativno stabilnoj i dobro kontroliranoj osnovnoj (pozadinskoj) boli (1, 2). Stoga epizode boli koje se javljaju bez postojeće pozadinske boli ili su posljedica njezine loše kontrole ne smatramo PB-om (3). Ovo tranzitorno pogoršanje boli prisutno je kod bolesnika s karcinomskom boli, ali i kod nemalignih kroničnih bolnih stanja. Nakon kontrole bazične, kontinuirane boli terapijski je cilj smanjenje frekvencije i intenziteta PB-a (4). Etiologija PB-a PB se javlja kod 23 95% bolesnika koji trpe od karcinomske boli. Može nastati kao posljedica direktnog ili indirektnog učinka karcinoma (70 80%), učinka antineoplastične terapije (10 20%) ili neke pridružene bolesti. Najveća je prevalencija kod tumora glave i vrata, gastrointestinalnih karcinoma, karcinoma pluća, dojke i urogenitalnog trakta (4, 5). Pretpostavljeni uzročni mehanizmi mogu se klasificirati kao somatski nociceptivni, somatski visceralni i neuropatski. Ovi različiti mehanizmi mogu istodobno biti prisutni kod jednog bolesnika te je teško odrediti ulogu pojedine komponente (3). Klasifikacija PB-a Klasifikacija PB-a bazira se u odnosu na specifični događaj (3, 6). Razlikujemo (slika 1.) nekoliko tipova PB-a. Spontana bol (idiopatska) javlja se neočekivano. Nije udružena s poznatim uzrokom. Općenito je duljeg trajanja od incidentalne boli. Incidentalna, očekivana (precipitirajuća) bol vezana je uz specifične događaje i supklasificira se u tri kategorije: voljna incidentalna (očekivana): uzrokovana voljnim aktom (šetnja) nevoljna očekivana: izazvana nevoljnim aktom (kašalj) proceduralna u korelaciji s terapijskom intervencijom (previjanje rane). Prije je takozvani neuspjeh na kraju doziranja end-of-dose failure bio shvaćan kao suptip PB-a. On se zapravo opisuje kao egzacerbacija boli koja se javlja prije sljedeće doze bazično propisanog analgetika. Za nju se danas smatra da je odraz neučinkovite kontrole osnovne boli. Karakterizira je postepeni početak i dulje trajanje nego incidentalnog ili idiopatskog PB-a. Klinička slika PB-a Medicus 2014;23(2):99-103

24 100 Lončarić-Katušin M. PROBIJAJUĆA BOL TIPOVI I SUPTIPOVI SLIKA 1. Klasifikacija probijajuće boli IDIOPATSKA spontana INCIDENTALNA očekivana END-OF-DOSE FAILURE korelacija s bazičnim režimom doziranja PROCEDURALNA previjanje rane VOLJNA šetnja NEVOLJNA kašalj spazam mjehura jajuće boli mogu pokazati široke interindividualne razlike (7), a to treba imati u vidu pri procjeni kliničke slike. O PB-u treba razmišljati u okviru koncepta totalne boli s negativnim učinkom na kvalitetu života oboljeloga (slika 2.). Dijagnoza PB-a Uspješnost dijagnoze i liječenja PB-a zasniva se na njezinoj dobroj procjeni na osnovi anamneze, fizikalnog pregleda te na standardnim pitanjima o boli radi spoznaje kliničke slike PB-a. Pri procjeni bolesnika s obzirom na prisutnost PB-a uz kliničke karakteristike probijajuće boli važna je procjena osnovne (pozadinske) boli. Pri tome osnovna bol mora trajati dulje od 12 sati na dan, biti učinkovito kontrolirana (VAS manji od 4). Za osnovnu identifikaciju PB-a kod bolesnika treba slijediti algoritam dijagnoze probijajuće boli (slika 3.) (6). Liječenje PB-a Primarni je cilj liječenja osigurati učinkovito liječenje osnovne boli te smanjiti frekvenciju i intenzitet epizoda PB-a (4). Osim procjene etiologije, patofiziologije i kliničkih karakteristika PB-a za uspješnost terapije treba uzeti u obzir stupanj bolesti, opći status bolesnika te bolesnikovo osobno preferi- TABLICA 1. Karakteristike probijajuće boli i prosječno trajanje KARAKTERISTIKA PB-a PROSJEK vrijeme do maksimalne bolnosti 3 15 minuta jačina srednje jaka i jaka trajanje minuta broj epizoda na dan 3 do 6 precipitirajući događaj 55 60% prediktibilna 50 60% ranje terapijskog postupka (4, 6). U liječenju PB-a na raspolaganju nam stoje farmakološke i nefarmakološke metode liječenja, invazivne analgetske tehnike ili kombinacija navedenoga (5). Farmakološko liječenje PB-a usmjereno je na: 1. optimalizaciju bazične analgezije, analgezije na sat Ako je kod bolesnika utvrđena end-of-dose failure, preporučuje se (2, 8): a) povišenje doze bazičnog analgetika Obično se doza dugodjelujućeg opioida povisi za 25 50% uz reevaluaciju analgetskog odgovora te strogo monitoriranje incidencije nuspojava od strane primijenjenoga dugodjelujućeg opioidnog analgetika za bazičnu bol. b) smanjenje intervala između primijenjenih doza: primjenjuje se kod bolesnika koji mogu primiti maksimalnu analgetsku dozu bez nastanka nuspojava. Rjeđe se rabi u kliničkoj praksi. Navodi se mogućnost primjene transdermalnog fentanila svakih 48 umjesto 72 sata, ili dugodjelujućeg oksikodona svakih osam umjesto 12 sati. 2. primjenu specifične terapije za liječenje PB-a. Opioidi su izbor za spasonosnu medikaciju. Ona se uglavnom uzima na zahtjev, a iznimno rijetko na regularnoj osnovi. U slučaju spontane, idiopatske boli spasonosna medikacija trebala bi biti uzeta odmah s nastupom (početkom) PB-a. Ako se radi o očekivanom ili proceduralnom PB-u, onda je treba uzeti prije očekivanog događaja koji će izazvati bol. Vrlo rijetko indicirana je primjena neopioidnih analgetika i/ ili adjuvanata. Na tablici 2. dan je prikaz izbora opioidnog analgetika u odnosu na tip PB-a (4). Pri izboru opioida brzog djelovanja u odnosu na tip PB-a važnu ulogu ima hidrofilnost (morfij), odnosno lipofilnost (fentanil) brzodjelujućeg opioidnog analgetika. Nažalost u Republici Hrvatskoj još nisu dostupni brzodjelujući oblici fentanila pa za liječenje probijajuće boli Medicus 2014;23(2):99-103

25 Probijajuća bol dijagnostika i liječenje 101 DEPRESIJA ANKSIOZNOST ZDRAVSTVENI SUSTAV - POTROŠNJA SLIKA 2. Prikaz probijajuće boli kao dijela koncepta totalne boli SOCIJALNI ODNOSI POSAO SAN PROBIJAJUĆA BOL REKREACIJA KVALITETA ŽIVOTA ZADOVOLJSTVO BOLESNIKA TERAPIJOM SLIKA 3. Algoritam za dijagnozu probijajuće boli DA Ima li bolesnik osnovnu bol? (perzistentna bol u trajanju duljem od 12 h/dan tijekom proteklog tjedna) NE Je li osnovna bol učinkovito kontrolirana? Učinkovito kontrolirana: bez boli ili blaga, a ne srednje jaka do teška više od 12 h/dan. NE Bolesnik nema PB-a, ali je osnovna bol loše kontrolirana. DA Ima li bolesnik tranzitorne egzacerbacije boli? NE Bolesnik nema PB-a DA Bolesnik ima PB stoji na raspolaganju brzodjelujući morfij sa svojim ograničenjima u liječenju ove vrste boli. a) peroralna spasonosna (tradicionalna) primjena kratkodjelujućeg morfija Morfij brzog djelovanja jedan je od najčešće upotrebljavanih opioidnih analgetika u terapiji PB-a. Problem je relativno spor početak djelovanja (20 30 minuta), s analgetskim maksimumom nakon minuta. U slučaju idiopatske ili incidentalne neočekivane boli rezultira odgođenom i/ili neučinkovitom analgezijom, dok prolongacija djelovanja (trajanje) od 3 do 6 sati stvara podlogu za razvoj opioidnih nuspojava (9). Stoga bi on bio izbor za incidentalni voljni PB ili proceduralni, u smislu preemptivne analgezije koja traje najmanje 60 minuta. Kod proceduralne boli trebalo bi ga uzeti najmanje 30 minuta prije očekivane bolne procedure (slika 4.). Tradicionalna je preporuka da doza opioidne dodatne medikacije treba biti fiksni dio opioidne bazične doze: 1/6 dnevne doze. Medicus 2014;23(2):99-103

26 102 Lončarić-Katušin M. TABLICA 2. Izbor opioidnog analgetika za liječenje probijajuće boli TIP PB-a TERAPIJSKI PRISTUP 1. idiopatska lipofilni brzodjelujući opioid na zahtjev (brzodjelujući oblici fentanila) 2. incidentalna očekivana preemptivna upotreba hidrofilnoga brzodjelujućeg opioida 30 minuta prije očekivanog događaja (brzodjelujući morfij) 3. incidentalna neočekivana 1. pokušaj 2 2. lipofilni brzodjelujući opioid 3. parenteralno opioid (morfij, fentanil) analgezija se primjenjuje na zahtjev, istodobno s početkom boli Dodatna doza morfina = 1/6 (5 15%) DD-a (dnevna doza): niska DD morfina ( mg), dodatna doza = 15% DD-a (5 10 mg) visoka DD morfina ( mg), dodatna doza = 5% DD-a (10 20 mg). Ako dodatna doza morfina prijeđe 50%, povisi DD morfina: za 100% niske doze ( mg) na mg za 50% i manje visoke doze ( mg) na mg. b) novi oblici brzodjelujućeg fentanila Razvijeni su radi potrebe brzog analgetskog učinka za liječenje PB-a (9, 10). 1. Oralni transmukozni fentanil citrat (Oral transmucosal fentanyl citrate OTFC) Lizaljke za bukalnu primjenu od 200, 400, 600, 800, 1200 i 1600 μg fentanil citrata. Otapaju se u ustima, a oko 25% ukupne doze apsorbira se putem bukalne sluznice i to je ra- SLIKA 4. Mjesto kratkodjelujućega peroralnog morfija u terapiji PB-a zlog brzog djelovanja, 75% se proguta i ta spora intestinalna apsorpcija odgovorna je za prolongirani učinak u analgetskim dozama tijekom sljedeća 2 sata. Prosječno vrijeme do početka djelovanja jest 5 do 10 minuta. Pokazao je dobar sigurnosni profil pri dugotrajnoj upotrebi, bržu analgeziju i veće zadovoljstvo bolesnika nego pri uzimanju morfija (8, 9). 2. Fentanil bukalne tablete (Fentanyl buccal tablets FBT) Dizajnirane su kao poseban sustav otpuštanja kojim je povećana brzina prolaska fentanila kroz bukalnu sluznicu. Mijenja se ph sluznice, čime je olakšano otapanje tablete pa se tako poveća apsorpcija neioniziranog fentanila kroz bukalnu sluznicu. Oko 50% doze apsorbira se transbukalno, a ostatak polagano kroz GI trakt. Raspoložive su od 100, 400, 600 i 800 μg (9, 10). 3. Intranazalna primjena fentanila (Intranasal fentanyl INF) (9) Također spada u načine neinvazivne primjene fentanila. Ne podliježe eliminaciji prvog prolaza. Prilagođena je primjeni SLIKA 5. Idealni lijek za probijajuću bol neinvazivni oblici kratkodjelujućeg fentanila Incidentalna Incidentalna 30 min 60 min 120 min 240 min 12 h 15 min 30 min 60 min 240 min 12 h Medicus 2014;23(2):99-103

27 Probijajuća bol dijagnostika i liječenje 103 TABLICA 3. Određivanje doze spasonosnog analgetika titracijom BOL/NUSPOJAVE TERAPIJSKI PRISTUP kontrolirana bol nastavak doze opioida bez nuspojava kontrolirana bol sniženje doze opioida prisutne nuspojave neučinkovita kontrola boli povišenje doze opioida bez nuspojava počivati na karakteristikama boli i farmakokinetskim i farmakodinamskim karakteristikama lijeka koji upotrebljavamo (slika 5.). Spasonosna doza opioidnog analgetika mora biti određena na osnovi individualne titracije za svakog bolesnika. Ispitivanja su pokazala da ne postoji pozitivna korelacija između doze bazičnog analgetika i analgetika za probijajuću bol. Preporučeni način titracije spasonosne medikacije za PB prikazan je na tablici 3., uz preduvjet dobro kontrolirane osnovne boli (6). neučinkovita kontrola boli prisutne nuspojave promjena načina liječenja ZAKLJUČAK kod bolesnika s mučninom i povraćanjem. Fentanil može biti primijenjen jedino u malom volumenu, < 200 μg. Zbog dobro vaskularizirane i ekstenzivno perfundirane nazalne mukoze fentanil se brzo apsorbira u sistemsku cirkulaciju, izbjegavajući metabolizam prvog prolaza. Pogodan je i za bolesnike s reduciranom salivacijom i minimalno izaziva lokalnu iritaciju (9). Odluka o upotrebi specifičnog opioidnog lijeka za PB mora PB ima negativan učinak na kvalitetu života oboljeloga. Česta je komponenta totalne boli bolesnika oboljelih od maligne bolesti. Terapijski pristup mora biti multidisciplinaran uključujući sve sudionike u liječenju maligne bolesti, poštujući koncept liječenja totalne boli. Njezina precizna dijagnostika i optimalan terapijski pristup osnova su učinkovitog liječenja. LITERATURA 1. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990;41: Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999;81: Bennett D, Burton AW, Fishman S i sur. Consensus panel recommendations for the assessment and management of breakthrough pain. Part 1: assessment. Pharm Therap 2005;30: Bennett D, Burton AW, Fishman S i sur. Consensus panel recommendations for the assessment and management of breakthrough pain. Part 2: Management. Pharm Therap 2005;30: Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A i sur. Episodic (breakthrough) pain: consensus conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002;94: Davies AN, Dickman A, Reid C i sur. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009;13: Svendsen KB, Andersen S, Arnason S i sur. Breakthrough pain in malignant and non-malignant diseases: a review of prevalence, characteristics and mechanisms. Eur J Pain 2005;9: Lossignol DA, Dumitrescu C. Breakthrough pain: progress in management. Curr Opin Oncol 2010;22: Mercadante S. The use of rapid onset opioids for breakthrough cancer pain: the challenge of its dosing. Crit Rev Oncol Hematol 2011;80: Zeppetella G. Evidence-Based Treatment of Cancer-Related Breakthrough Pain With Opioids. J Natl Compr N etw 2013;11Supl1:S Zeppetella G. Opioids for the management of breakthrough Cancer pain in adults: A systemic review undertaken as part of EPCRC opioid guidelines project. Palliat Med 2010;25: ADRESA ZA DOPISIVANJE: Prim. dr. Mirjana Lončarić-Katušin OB Karlovac, Služba za anesteziologiju Karlovac, Andrije Štampara 3 mikatusi@inet.hr PRIMLJENO/RECEIVED: PRIHVAĆENO/ACCEPTED: Medicus 2014;23(2):99-103

28

29 Klinički pristup liječenju boli / A Clinical Approach to the Treatment of Pain 105 Liječenje kronične nemaligne boli Treatment of Chronic Non-malignant Pain ZORAN LONČAR Ambulanta za liječenje boli Klinike za traumatologiju KBC-a Sestre milosrdnice, Zagreb, Draškovićeva 19 SAŽETAK Kronična nemaligna bol učestao je i složen klinički problem sa znatnim utjecajem na bolesnikov funkcionalni status i kvalitetu života. Mnogobrojni uzroci zahtijevaju pažljivu diferencijalnu dijagnostiku koja će rezultirati definiranjem etiologije i formiranjem terapijskog plana. U najvećem broju kliničkih slika ona pokazuje svoje dvije komponente, pozadinsku kontinuiranu bol te iznenadnu probijajuću bol visokog intenziteta i obje trebaju biti pojedinačno tretirane. Njezin uspješni terapijski tretman znači individualizaciju svakom bolesniku posebno uz dobru ravnotežu između maksimalno učinkovite analgezije i minimalizacije nuspojava. KLJUČNE RIJEČI: kronična nemaligna bol, kontinuirana bol, probijajuća bol, analgezija SUMMARY Chronic non-cancer pain is a common and serious condition, detrimental to a patient s functional status and quality of life. Because pain has many causes, a careful differential diagnosis is needed to identify underlying disorders and to develop a therapeutic plan. This is made more difficult by the complex nature of chronic pain, which often has two components - baseline persistent pain and breakthrough pain - that must be independently assessed and treated. In particular, this requires that treatment be tailored to individual patients, with the goal of balancing maximal analgesia with minimal adverse events. KEY WORDS: chronic noncancer pain, persistent pain, breakthrough pain, analgesia p Uvod Kronična nemaligna bol danas je znatan, učestao i složen klinički problem koji uvelike utječe na funkcionalni status i kvalitetu života bolesnika. Ona je jedan od najčešćih ako ne i najčešći razlog posjeta bolesnika liječniku obiteljske medicine. Prema europskoj ekspertnoj skupini čiji su rezultati istraživanja prevalencije navedeni u studiji Pain in Europe, a potvrđuju rezultate i drugih sličnih istraživanja, kroničnom nemalignom boli zahvaćeno je 10 do 13% ukupne populacije. Različiti uzroci kronične boli zahtijevaju pažljivu i individualiziranu diferencijalnu dijagnostiku nužnu za njezino precizno definiranje. Kronična bol uobičajeno ima dvije komponente: pozadinsku, trajno prisutnu, i iznenadnu, probijajuću, koja je znatno većeg intenziteta. U bolesnika u kojih je pozadinska kontinuirana komponenta boli zadovoljavajuće kontrolirana probijajuća komponenta više je tranzitorna, znatno kraćeg trajanja i rjeđe učestalosti. Prevalencija joj iznosi 74%, a incidencija epizoda može (npr. dnevna aktivnost), ali i ne mora biti predvidljiva (npr. bol kod kašlja). Navedeni različit intenzitet i trajanje kontinuirane i probijajuće boli nalažu za svaku neovisan analgetski režim i tretiranje (1). Dodatna psihološka, biološka i socijalna dimenzija boli zahtijevaju i njezinu pažljivu procjenu i nadzor, što je bitan preduvjet dobrog i uspješnog tretmana. Multimodalna terapija je učinkovitija od monoterapije, a farmakoterapija treba olakšati provođenje rehabilitacijskog plana s ciljem funkcionalnog napretka i bolje kvalitete života. Specijalizirani centri za liječenje boli trebali bi pružiti klinički učinkovit i cijenom opravdan tretman, što zahtijeva strategiju provedivu samo medicinom temeljenom na dokazima te racionalnim izborom mogućnosti. Bolesnici moraju biti informirani i o ipak ograničenom učinku i mogućim nuspojavama farmakološke terapije i njihova odgovora na tretman. Primarni cilj uvijek je ublažiti bol. Kod kronične boli visokog intenziteta, kada nema odgovora na drugu terapiju, primjena opioida ograničena trajanja apsolutno je indicirana. S druge strane, u anksiolitske i sedativne svrhe upotreba opioida nema opravdanja. Vidljiv napredak u fizičkom, psihološkom i socijalnom funkcioniranju bolesnika drugi je, ali ne i manje važan cilj farmakoterapije. Bolesnici na opioidnoj terapiji moraju biti redovito praćeni i nadzirani u vremenskim intervalima koje definiraju kliničke potrebe. Potrebna je dokumentirana evaluacija uspješnosti smanjenja intenziteta boli te poboljšanja fizičke, psihološke, psihosocijalne i socijalne funkcije, sna, a potrebna je i prevencija te eventualni tretman nuspojava uzrokovanih farmakoterapijom. Oprez i pažljiv nadzor posebno su važni u bolesnika s kroničnom boli i psihološkim komorbiditetom, socijalnim problemima ili anamnestički prisutnom zlouporabom alkohola ili lijekova kao nadogradnjom. Specijalisti educirani za liječenje kronične boli moraju tretman i evaluaciju individualizirati, balansirajući između maksimalno mogućeg analgetskog učinka i minimalnih nuspojava, uvijek respektirajući dijagnozu, preporučeni terapijski postupnik za pojedini sindrom te sve rizike analgetskog režima. Medicus 2014;23(2):

30 106 Lončar Z. Adekvatan nadzor sindroma kronične boli i učinkovitost tretmana etablirana postulatom boli kao petoga vitalnog znaka imperativ su uspješnog liječenja medicinom temeljenom na dokazima. Procjena i terapijske mogućnosti u liječenju kronične nemaligne boli Opsežna procjena karakteristika kronične boli usmjerena je na utvrđivanje svih relevantnih čimbenika bolesnikova općeg stanja, detaljnu anamnezu s cjelokupnim komorbiditetom i prethodnim dijagnostičkim i terapijskim postupcima i tretmanima. Specijalist kliničar i praktičar u liječenju boli mora pitati bolesnika za opis kvalitetâ boli, lokaciju, jačinu, trajanje, učestalost probijanja, način početka itd. Posebnu pozornost valja usmjeriti na adekvatnu vrijednost alata za procjenu boli. Danas su u širokoj primjeni i dobro prihvaćene jednodimenzionalne skale (vizualna analogna skala) i multidimenzionalne skale (SF-McGill, Brief Pain Inventory, QoL) kao instrumenti mjerenja intenziteta boli, lokacije boli, stupnja oslobođenja od boli analgetskim režimom te interferiranja boli sa svakodnevnim životnim aktivnostima. Tretirati uvijek treba ono što je moguće i u opsegu mogućega, pri tome uvijek slijedeći dijagnozu. Izbor nefarmakoloških odnosno farmakoloških metoda mora biti praćen valjanim smjernicama struke (2). Vrlo često jedino integrirana multimodalna kombinacija najučinkovitije postiže cilj. Farmakološka terapija uključuje analgetski i koanalgetski režim. Od analgetika na raspolaganju nam je neopioidna i opioidna farmakološka terapija. Koanalgetici obuhvaćaju široku grupu, uglavnom antidepresiva i stabilizatora raspoloženja. Nefarmakološka strategija tretiranja kronične boli uključuje fizikalnu terapiju, bihevioralnu terapiju, komplementarne i alternativne metode liječenja. Nadalje su tu intervencijske strategije nervnim blokovima, transkutanom nervnom elektrostimulacijom, tehnike stimulacije leđne moždine i druge implantacijske tehnike. Neopioidni analgetici Ova grupa analgetika uključuje paracetamol i nesteroidne protuupalne lijekove (neselektivne i selektivne inhibitore COX-2 receptora), učinkovite u različitim vrstama nociceptivne boli (3). Danas mnogi autori u skupinu neopioida ubrajaju i tzv. koanalgetike ili adjuvante. Od antikonvulziva ili stabilizatora raspoloženja u liječenju kronične boli neuropatske patofiziologije najčešće se rabe pregabalin, gabapentin i lamotrigin. Od antidepresiva, inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) FDA je odobrio duloksetin, a tu su i mirtazapin, venlafaksin i bupropion (4). Bisfosfonati i kalcitonin učinkoviti su kod križobolje i kompleksnoga regionalnog bolnog sindroma. Terapija opioidima Opioidi su zlatni standard u liječenju karcinomske boli, no zbog učinkovitosti imaju svoje mjesto i u ograničenom tretmanu slabo kontrolirane nekarcinomske mišićno-koštane i neuropatske boli visokog intenziteta (5). S obzirom na farmakokinetiku i farmakodinamiku, opioidna terapija kategorizirana je na dugodjelujuće, sporootpuštajuće i kratkodjelujuće opioidne analgetike. Kao relativno učestale nuspojave treba navesti konstipaciju, mučninu, povraćanje, svrbež, mioklonus i somnolenciju. Nuspojave treba prevenirati, a kada se pojave, i tretirati ih (npr. laksativima, antiemeticima, spazmoliticima i neurolepticima). Kao puno rjeđe, ali teže nuspojave literatura navodi respiratornu depresiju i delirij, obično u slučajevima kada je doza neadekvatno titrirana i kod bolesnika bez prethodnog iskustva s njihovom primjenom. Polazeći od stajališta da intenzitet boli određuje vrstu analgetika, kod kronične nekontrolirane boli visokog intenziteta neopravdana je duža primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) ili njihove doze iznad preporučenih. Zbog tzv. efekta plafona prekoračene dnevne doze neće imati analgetski učinak, a mogu izazvati neželjene nuspojave. U takvim slučajevima indicirana je vremenski ograničena farmakološka terapija opioidima. Faza titracije u trajanju od jednog do nekoliko dana služi za određivanje potrebne dnevne doze tijekom primjene kratkodjelujućih opioida. Postignuta potrebna dnevna doza označava stabilnu fazu kontrole kronične boli s ciljem održavanja postignutoga koliko god je moguće redovitim monitoringom analgezije, kvalitete dnevnih aktivnosti, eventualnih nuspojava i pojavnosti mogućeg aberantnog ponašanja uzrokovanog opioidima. Postignutu dnevnu dozu potrebno je preračunati u sporootpuštajući i dugodjelujući analgetik per os ili transdermalni naljepak u svrhu kontinuiteta i stabilnosti analgezije. Osteoartritis Osteoartritis (OA) najučestaliji je poremećaj zglobova i jedan od najčešćih uzroka kronične nemaligne boli, obično starije životne dobi. Posljedica je mehaničkih i bioloških zbivanja koja destabiliziraju procese razgradnje i sinteze zglobne hrskavice i suphondralne kosti, a može biti potaknut brojnim činiteljima (genski, razvojni, metabolički i traumatski) koji zahvaćaju sva tkiva diartrodijalnih zglobova (National Institutes of Health Conference 1994). Najčešće je karakteriziran ograničenim kretnjama, mišićnom atrofijom, zglobnim deformitetima, poštednim hodom i krepitacijama. Prevalencija mu je 80% u dobi iznad 75 godina. Budući da za posljedicu ima znatnu redukciju funkcionalnog statusa i kvalitete života u cjelini (QoL), cilj je analgetskog režima smanjiti bol, poboljšati funkciju mišićno-koštanog sustava i održati bolesnikovu samostalnost. Bol je ovisno o stupnju razvoja posljedica upale, povećane intramedularne napetosti, mikrofraktura suphondralne kosti, osteofita i njihova pritiska na živčevlje, mišićnog spazma ili kontraktura. Dijagnosticira se kvalitetnom anamnezom, fizikalnim pre- Medicus 2014;23(2):

31 Liječenje kronične nemaligne boli 107 gledom, radiološkim pretragama uključujući i MR te artroskopijom. Velik broj potencijalnih terapijskih postupaka uključuje neinvazivne (farmakološke i nefarmakološke) i invazivne strategije intraartikularnim injekcijama kortikosteroida ili hijaluronata (6) te u terminalnoj fazi OA kuka i koljena ugradnju endoproteza. The American College of Rheumatology (ACR) za tretman OA zgloba kuka i koljena preporučuje kombinaciju nefarmakoloških i farmakoloških metoda. Od nefarmakoloških metoda treba istaknuti korekciju tjelesne težine, fizikalnu terapiju, okupacijsku terapiju i edukaciju bolesnika (7). Farmakološka terapija ovisno o intenzitetu boli uključuje u prvoj fazi i u kraćem vremenu paracetamol, odnosno učinkovitije neselektivne COX-1 i COX-2 i selektivne COX-2 inhibitore. Tramadol je često ordiniran i sljedeća je stuba analgetskog režima, dok kod boli vrlo visokog intenziteta svoje mjesto imaju i agonisti μ-opioidnih receptora (8). Topici podrazumijevaju kapsaicinsku kremu, 5%-tni lidokainski kožni naljepak te lokalno aplicirane NSAIL. Navedeni sveobuhvatni nefarmakološki i farmakološki analgetski režim, samo ujedinjen i cjelovit, može ublažiti posljedice ovoga složenog bolnog sindroma. Križobolja Križobolja spada među pet najčešćih kroničnih bolnih sindroma koji su razlog posjeta bolesnika obiteljskom liječniku. Približno 70 do 85% populacije tijekom svog života doživjet će neki oblik križobolje koja se može širiti glutealno te u donje ekstremitete (9). Većina je križobolja uzrokovana tzv. mehaničkim uzrocima, odnosno traumom ili anatomskim abnormalnostima. One uglavnom samo privremeno interferiraju i ograničavaju bolesnikovu funkcionalnu sposobnost ne uzrokujući invalidnost jer će 80 do 90% bolesnika za 12-ak tjedana biti funkcionalno oporavljeno. Dakako da se u nekim slučajevima funkcionalni disbalans ponavlja, a bol perzistira i tada govorimo o kroničnoj križobolji. Iako se prognoza pogoršava s produženjem trajanja simptoma na 2 godine i duže, čime se smanjuje šansa povratka zadovoljavajuće funkcionalne i radne sposobnosti na svega 5%, terapeutski cilj ostaje kontrola boli i unaprjeđenje funkcionalnog statusa do zadovoljavajuće kvalitete života (QoL). U mnogim slučajevima kronifikacije biološki supstrat uglavnom ostaje nedefiniran (10). Učestao morfološki supstrat upravo je fasetarna artropatija bez obzira na to je li uzrokovana reumatoidnim artritisom, osteoartritisom ili mikrofrakturama zbog čestih mikrotrauma. Prevalencija se kreće u rasponu od 10 do 15% (11). Genska predispozicija danas je nedvosmisleno potvrđena. Od dijagnostičkih metoda kod križobolje se najčešće primjenjuju CT, MRI, EMG i laboratorijski testovi. Potencijalno učinkovita nefarmakološka terapija uključuje kognitivno-bihevioralnu terapiju, gimnastičke vježbe, masažu (12). Nefarmakološki tretman mora biti sastavnica cjelovitog tretmana jer multidisciplinarnost biopsihosocijalnim modelom postiže najučinkovitije rezultate. Intervencijske procedure kod fasetarne boli uključuju intraartikularne injekcije, radiofrekventnu neurolizu, epiduralne injekcije, tzv. facet joint injekcije, živčane blokove. Farmakološki tretman križobolje uključuje, sukladno intenzitetu boli, topike, paracetamol, NSAIL, tramadol, mišićne relaksanse, antidepresive inhibitore serotonina i noradrenalina (SNRI), antiepileptike ili stabilizatore raspoloženja te opioidne analgetike (13). NSAIL su u praksi zauzeli prvu liniju. Potrebno je upozoriti da se ne prelazi maksimalna preporučena dnevna doza zbog efekta plafona koji znači analgetsku neučinkovitost, potencijalno teške gastrointestinalne, hepatalne, renalne i antiagregacijske nuspojave te povećane kardiovaskularne i cerebrovaskularne rizike. Mišićni relaksansi obično se dodaju u prisutnosti komponente mišićnog spazma. Nezadovoljavajuća analgezija gore navedenim indicira tretman opioidnim analgeticima. Danas se opioidi kod nekontrolirane križobolje često ordiniraju, čime je osigurana efikasna analgezija prema brojnim studijama (14). Uz informiranost i suglasnost bolesnika pažljivo planiran i proveden period titracije potrebne dnevne doze opioida, kao i redovit monitoring svih kliničkih znakova i simptoma nuspojava uključujući i znakove aberantnog ponašanja, osigurat će zadovoljavajuću analgeziju i unaprijediti kvalitetu života. Kompleksni regionalni bolni sindrom (KRBS) Zbog nedefinirane patofiziologije KRBS je sindrom koji se teško tretira kurativnom terapijom. Općenito je posljedica fizičke traume različitog stupnja. Ako navedeno ima za posljedicu neurološko oštećenje, govorimo o tipu II KRBS-a, dok kod izostanka oštećenja živčevlja govorimo o tipu I KRBS-a. Učestaliji je u žena nego u muškaraca i obilježje je mlađe životne dobi. Studije govore o najvećoj učestalosti u srednjoj dobi od 36 do 42 godine (15). Klinički znakovi oštećenja simpatičkoga živčanog sustava karakteristični za KRBS jesu trnci, žarenja, mravinjanja, sijevanja, uz bol kao predominantni simptom. Prisutne su i hiperestezije, znojenje, abnormalnosti temperature i boje kože, slabost. 24 do 60% bolesnika navodi i tremor, a 56 do 61% miofascijalne disfunkcije. Različiti su modaliteti tretmana KRBS-a. Većina autora sugerira trodijelnu terapiju koja obuhvaća i funkcionalnu rehabilitaciju, terapiju boli i psihološki tretman. Terapija boli obuhvaća peroralne, parenteralne, transdermalne, bukalne ili topičke farmakološke rute. Opioidna analgezija indicirana nakon različitih neučinkovitih analgetskih alternativnih metoda zahtijeva temeljito praćenje i nadzor. U slučaju nezadovoljavajućeg analgetskog režima može se pokušati i s intervencijskim metodama od kojih postoje minimalnoinvazivne (simpatički blok, iv. regionalni Medicus 2014;23(2):

32 108 Lončar Z. blok), višeinvazivne (epiduralni i pleksusni blok, neurostimulacija, intratekalna terapija) i na kraju kirurška terapija (simpatektomija, motorna kortikalna stimulacija) (16). Kognitivno-bihevioralna terapija, uključujući i psihoterapiju, kao i terapiju suočavanja, može reducirati bol uzrokovanu KRBS-om. Fibromialgija Fibromialgija je kronični bolni sindrom bez potpuno jasne etiologije zbog čega je postavljanje dijagnoze izazov i za iskusne kliničare i praktičare. Karakterizirana je s više lokacija boli u trajanju od najmanje tri mjeseca te boli na palpaciju 11 do 18 specifičnih točaka na tijelu. Pretežno ju vežu uz ženski spol (9 puta češće u žena nego u muškaraca), a procijenjena joj prevalencija iznosi 2 do 5%. Tretman temeljen na dokazima danas je imperativ (preporuke FDA). Sindrom fibromialgije obično je praćen znatnim komorbiditetom. Ovi bolesnici 2 do 7 puta češće imaju mentalne poremećaje, funkcionalne somatske poremećaje, regionalni bolni sindrom, autoimunosne bolesti (17). Prema učestalosti slijede bipolarni poremećaj, generalizirani anksiozni poremećaj, poremećaj prehrane, ovisnosti. Drugi prateći česti sindromi u bolesnika s FM-om jesu kronične glavobolje, kronični umor, tinitus, poremećaji koordinacije, različite kožne promjene. Autoimunosni poremećaji uz FM jesu sistemski lupus i reumatoidni artritis. Navedena paralelna prisutnost i dalje je predmet suvremenih znanstvenih studija. Patofiziološki gledano, danas je dokazana prisutnost poremećaja centralne regulacije boli kod FM-a upravo zahvaljujući neuroimagingu (18). Početak FM-a često se povezuje s traumatskim događajem, infekcijama, kroničnim bolestima, stresom. Nema patognomoničnoga dijagnostičkog testa za FM. Preporuke kliničke procjene i postavljanje dijagnoze sadržani su u suvremenim smjernicama (19). MRI vrata treba isključiti anatomske promjene koje uzrokuju bol dakako u odsutnosti specifičnih neuroloških znakova senzornog ili motornog deficita. S reumatolozima se valja konzultirati radi isključenja RA ili drugih kolagenih, vaskularnih ili upalnih bolesti, a konzultacija neurologa potrebna je za isključenje neuroloških stanja slične simptomatologije kao što je u FM-u. Uz nefarmakološki tretman sukladan smjernicama, American Pain Society i European League Against Rheumatism donijeli su posebno smjernice farmakološke terapije, temeljene na dokazima (20). Obje smjernice od analgetika preporučuju tramadol, a od koanalgetika tricikličke antidepresive (TCA), inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI). FDA u tretmanu FM-a preporučuje pregabalin. Multidisciplinarni tim specijalista različitih specijalnosti danas je postulat liječenja ovoga kompleksnog sindroma. Osteoporoza Karakterizira ju smanjenje koštane mase, deterioracija koštanih mikrostruktura i gubitak koštane čvrstoće, što neizostavno vodi prema povećanju rizika od koštanih prijeloma. Procjene govore da u žena u postmenopauzi prisutnost osteoporoze iznosi 20%, a u dodatnih 50% prisutna je osteopenija (21). Denzitometrija je dijagnostička metoda izbora za identifikaciju prisutnosti osteoporoze. Samo na osnovi kliničke slike katkad može biti teško identificirati prijelom kralješka. Nema jasnog konsenzusa o tretiranju akutne boli uzrokovane frakturama kralježaka u čijoj je podlozi osteoporoza. Uobičajeno se započinje s NSAIL-om. Nak on toga ako je analgezija nedostatna, uključuje se 200 IU kalcitonina na dan tijekom 14 dana i/ili opioidna analgetska terapija (22). Analgetski režim mora biti individualiziran u smislu određivanja potreba za farmakološkim, nefarmakološkim, intervencijskim ili kirurškim modusima u svrhu postizanja fizičke, socijalne i emocionalne funkcije. Iako često prikriven i zamaskiran, prijelom kralješka s osteoporozom u podlozi praćen je bolju srednjeg i jakog intenziteta te signifikantnim komorbiditetom. Stoga bol trajanja dužeg od 6 tjedana zahtijeva MRI pretragu te kod dijagnosticiranog prijeloma eventualno vertebroplastiku (23). ZAKLJUČAK Kronična nemaligna bol uz vremenski kontinuitet i dugotrajnost u najvećem broju kliničkih slika pokazuje svoje dvije komponente, pozadinsku kontinuiranu bol te probijajuću povremenu bol i obje trebaju biti pojedinačno tretirane. Kliničari kojima je liječenje kronične boli dio svakodnevne prakse moraju prihvatiti da je njezino adekvatno liječenje jedino moguće multidisciplinarnim pristupom i biopsihosocijalnim modelom u čijem je središtu bolesnik u svojoj cjelovitosti, a predmetna medicina individualizirana i okrenuta njemu. Medicus 2014;23(2):

33 Liječenje kronične nemaligne boli 109 LITERATURA 1. Portenoy RK, Bennett DS, Rauck R i sur. Prevalence and characteristics of breakthrough pain in opioid-treated patients with chronic noncancer pain. J Pain 2006; 7: Dworkin RH, O Connor AB, Backonja M i sur. Pharmacologic management of neuropathic pain; evidence-based recommendations. Pain 2007;132: Zhang W, Jones A, Doherty M. Does paracetamol reduce the pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2004;63: Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, Jensen TS. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005;96: Trescot AM, Boswell MV, Atluri SL i sur. Opioid guidelines in the management of chronic non-cancer pain. Pain Physician 2006;9: Neustadt DH. Intra-articular injections for osteoarthritis of the knee. Cleve Clin J Med 2006;73: American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis Rheum 2000;43: Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G i sur. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II; OARSI evidence-based expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008;16: Chou R, Qaseem A, Snow V i sur. Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Inter Med 2007;147: Grabois M. Management of Chronic Low Back Pain. Am J Phys Med Rehabil 2005:84: Cohen SP, Raja SN. Pathogenesis, diagnosis, and treatment of lumbar zygapophysial (facet) joint pain. Anesthesiology 2007;106: Hayden JA, van Tulder MW, Malmivaara A, Koes BW. Exercise therapy for treatment of non-specific low back pain. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD Carragee E. Clinical practice. Persistent low back pain. N Eng J Med 2005;352: Butler SF, Fernandez K, Benoit C, Budman SH, Jamison RN. Validation of the Revised Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain. J Pain 2008;9: Stanton-Hicks M. Complex regional pain syndrome; manifestations and the role of neurostimulation in its management. J Pain Symptom Manage 2006;31: Bennett DS, Brookof D. Complex regional pain syndromes (reflex sympathetic dystrophy and causalgia) and spinal cord stimulation. Pain Med 2006;7Supl 1:S64 S96. DOI: /j x 17. Weir PT, Harlan GA, Nkoy FL i sur. The incidence of fibromyalgia and its associated comorbidities: a population-based retrospective cohort study based on International Classification of Diseases. J Clin Rheumatol 2006;12: Cook DB, Stegner AJ, McLoughlin MJ. Imaging pain of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2007;11: Fibromyalgia symptoms. Dostupno na: Datum pristupa: Carville SF, Arendt-Nielsen S, Bilddai H i sur. EULAR evidence based recommendations for the management of fibromyalgia syndrome. Ann Rheum Dis 2008;67: National Osteoporosis Foundation. Physicians Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, Washington DC, National Osteoporosis Foundation Knopp JA, Diner BM, Blitz M, Lyrtis GP, Rowe BH. Calcitonin for treating acute pain of osteoporotic vertebral compression fractures:a systematic review of randomized, controlled trials. Osteoporos Int 2005;16: Grabois M. Management of Chronic Low Back Pain. Am J Phys Med Rehabil 2005;84: ADRESA ZA DOPISIVANJE: Prim. dr. sc. Zoran Lončar, dr. med. Klinika za traumatologiju KBC-a Sestre milosrdnice Draškovićeva 19, Zagreb zoran.loncar@kbcsm.hr zoloncar@inet.hr PRIMLJENO/RECEIVED: PRIHVAĆENO/ACCEPTED: Medicus 2014;23(2):

34

35 Klinički pristup liječenju boli / A Clinical Approach to the Treatment of Pain 111 Liječenje mišićno-koštane boli Treatment of Musculoskeletal Pain ĐURĐICA BABIĆ-NAGLIĆ KBC Rebro i Medicinski fakultet u Zagrebu, Zagreb, Kišpatićeva 12 SAŽETAK Kronična mišićno-koštana bol globalni je javnozdravstveni problem s porastom prevalencije unatoč brojnim istraživanjima, sve većem broju farmakoloških i nefarmakoloških postupaka i osnivanju klinika za liječenje boli. Među rizicima od razvoja kronične boli u više su radova izdvojeni: trajanje i intenzitet boli do prvog pregleda, broj bolnih mjesta/regija, depresivno raspoloženje i životna dob. Već u akutnoj fazi valja prepoznati bolesnike s rizikom od kronične boli. Paracetamol, NSAR i tramadol standardna su farmakološka terapija boli. Formalna fizikalna terapija ima ulogu edukacije bolesnika, a kod rezistentne kronične mišićno-koštane boli indicirano je multidisciplinarno rehabilitacijsko liječenje. Mišićno-koštane bolesti najčešći su uzrok kronične nemaligne boli i nesposobnosti, a politopna distribucija boli direktno je povezana s gubitkom funkcionalne sposobnosti i kakvoće života. KLJUČNE RIJEČI: kronična mišićno-koštana bol, paracetamol, nesteroidni antireumatici, tramadol, fizikalna terapija SUMMARY Chronic musculoskeletal pain is a global public health problem with an increasing prevalence in spite of numerous studies, a growing number of drugs, therapeutic procedures and the establishment of clinics for the treatment of pain. Among the risks for developing chronic pain, several factors have been identified: duration and intensity of pain until the first visit, number of painful regions/sites, depressed mood and life expectancy. The patients with a chronic pain risk should be recognized in the acute phase to prevent chronicity. Paracetamol, NSAIDs and tramadol are standard pharmacological therapies in pain treatment. The role of the supervised physical therapy is that of patient education, and multidisciplinary rehabilitation treatment is indicated in resistant chronic musculoskeletal pain. Musculoskeletal diseases are the most common cause of chronic non-malignant pain and disability, and distribution of pain is directly associated with the loss of functional capacity and reduced quality of life. KEY WORDS: chronic musculoskeletal pain, paracetamol, NSAIDs, tramadol, physical therapy p Činjenice o mišićno-koštanoj boli Mišićno-koštane bolesti najčešći su uzrok kronične nemaligne boli i nesposobnosti, a reumatoidni artritis, osteoartritis i križobolja najvažniji razlozi gubitka godina zdravog života izgubljenih zbog nesposobnosti (DALY). Križobolja i bol u koljenu najčešći su uzroci mišićno-koštane boli prema rezultatima COPCORD (Community Oriented Program for the Control of Rheumatic Diseases) analiza brojnih zemalja svijeta. Kako se radi o javnozdravstvenom problemu, vlade bi se trebale aktivno uključiti i podupirati preventivne programe (vježbe, debljina) (1). Bol je vodeći klinički simptom mišićno-koštanih bolesti koji ima višestruko značenje. S jedne strane, to je važan znak bolesti koji usmjerava dijagnostičku obradu, s druge, senzorni fenomen per se koji zaslužuje specifičnu evaluaciju i promptnu terapijsku intervenciju, a, treće, može biti uzrokom disfunkcije na razini aficirane regije i osobe u cijelosti. Kronična bol različita je od akutne i mnogo je složeniji klinički problem, a cilj liječenja nije eliminacija nego kontrola i modulacija boli do podnošljive granice koja dopušta zadovoljavajuću funkciju. U medicini se bol obično shvaća kao pasivni simptom neke primarne bolesti koji će nestati liječenjem bolesti. Kod dugotrajne boli zaboravljaju se organske neurofiziološke promjene koje nastaju u aferentnome senzornom putu, kortikalnim i supkortikalnim strukturama te neuromatriksu kao nova, sekundarna patologija. To je razlog zbog kojeg se kronična bol s punim pravom proglašava novom bolesti koja zahtijeva i poseban pristup (2). Kronična bol definirana je kao perzistirajuća bol koja može biti kontinuirana ili recidivirajuća, dovoljno dugog trajanja i intenziteta da narušava opće stanje organizma, funkcioniranje i kakvoću života bolesnika (3). Temeljna odlika kronične nemaligne boli jest da je to bol koja perzistira unatoč izlječenju uzroka koji ju je izazvao, dakle, neovisna je o organskom precipitirajućem faktoru. Ne može se striktno vremenski odrediti iako se mora uzeti u obzir predvidljivo vrijeme liječenja neke bolesti, ozljede ili stanja. Razvoj kronične boli ne ovisi o težini i vrsti uzroka koji ju je izazvao, a vjerojatnost razvoja kronične, nakon akutne boli u neke osobe ovisi o prethodnom iskustvu, sklonosti te prirodi akutne ili recidivirajuće boli. Posljednjih 10-ak godina mnogo je učinjeno u podizanju svijesti javnosti i edukaciji medicinskog osoblja za liječenje kronične boli, ali problem je daleko od rješenja. Usporedba rezultata dvaju presječnih populacijskih istraživanja u Engleskoj (križobolja, bolno rame, generalizirana bol) s razmakom od 40 godina govori da se prevalencija do Medicus 2014;23(2):

36 112 Babić-Naglić Đ povećala 2 3 puta (4). Rezultati velikoga populacijskog anketnog istraživanja (N = ) pojavnosti kronične boli odraslih u 15 europskih zemalja i Izraelu govore da 19% ljudi u Europi ima kroničnu bol ocijenjenu s 5 na numeričkoj analognoj skali (NAS) Oko 66% ima srednje jaku bol (NAS 5 7), 34% jaku bol (NAS 8 10), 46% konstantnu bol, 54% intermitentnu bol, u 59% bol je trajala 2 15 godina, u 21% dijagnosticirana je depresija, 61% je bilo nesposobno za uobičajene aktivnosti i posao, 19% je ostalo bez posla zbog boli, a 13% promijenilo je posao. Trećina anketiranih nije liječena, dvije trećine liječene su nefarmakološkim postupcima, oko 50% uzimalo je analgetike i nesteroidne antireumatike iz bezreceptne palete. Među propisivanim lijekovima prvi su nesteroidni antireumatici (44%), pa slabi opioidi (23%), paracetamol (18%) i opioidi (5%), 2% bilo je u tretmanu klinike za bol, a 40% ih je iskazalo nezadovoljstvo liječenjem boli (5). Radna sposobnost direktno je povezana s intenzitetom boli jer je među osobama bez boli tek 1,3% radno nesposobno u odnosu na 61,1% među osobama koje imaju jaku kroničnu bol (6). Dakle, kronična je bol vodeći uzrok radne nesposobnosti. Rizici od kronične mišićno-koštane boli Procjena rizika i metode prevencije neke kronične bolesti uvjet su uspješnog rješenja na javnozdravstvenoj razini. Bolesnik s križoboljom koja traje kraće od 6 tjedana ima veće izglede za povoljan ishod od bolesnika s kroničnom križoboljom trajanja dužeg od 3 mjeseca (7). Broj bolnih mjesta jedan je od najkonzistentnijih rizika za kronični bolni sindrom (8). Bolesnici s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom suzbijanje boli svrstavaju na prvo mjesto terapijske intervencije (9). U percepciji i ekspresiji kronične boli isprepleću se genetski, psihološki i socijalni faktori. Optimalni rezultati liječenja perzistirajuće boli postižu se ne samo eliminacijom uzroka nego i respektiranjem drugih posljedica i komponenata koje čine sindrom ili bolest kronične boli (2). Limitirane su mogućnosti liječenja kronične generalizirane boli i zato je posebno važno prepoznati bolesnike s rizikom od njezina razvoja. Sistematskim pregledom 6 studija izdvojeno je 5 potencijalnih faktora rizika od generalizacije: ženski spol, starija životna dob, bol u obiteljskoj anamnezi, depresivno raspoloženje i broj bolnih mjesta na prvom pregledu (10). U drugoj analizi prepoznato je 11 potencijalnih faktora rizika od perzistentne boli: intenzitet boli na inicijalnom pregledu, trajanje, broj bolnih mjesta, prethodne epizode boli, anksioznost i/ili depresija, snažnija somatska percepcija i tjeskoba, suočavanje s bolesti, socijalni položaj, životna dob, početna nesposobnost i znatnije ograničenje pokreta (11). Još nije jasna uloga pojedinih parametara niti ima sigurnih načina za predviđanje prijelaza regionalne boli u generaliziranu bol. Već kod prve obrade bolesnika važno je prepoznati one s rizikom od razvoja kronične boli i na taj način prevenirati posljedice kronične boli na pojedinca i društvo. ÖMPSQ (Örebro Musculoskeletal Pain Screening Questionnaire) upitnik je primarno osmišljen za bolesnike s akutnom/subakutnom križoboljom kojim se može prognozirati ishod. Diskriminira psihosocijalne faktore koji znače visok rizik od buduće nesposobnosti (strah od rada/opterećenja, sagledavanje poboljšanja, problem funkcioniranja, stres, prethodna bolovanja) (12). Kod bolnog ramena najuvjerljiviji pretkazatelji kroniciteta na prvom pregledu jesu trajanje i intenzitet boli do prvog pregleda te postupan razvoj simptoma (13). Liječenje mišićno-koštane boli Liječenje mišićno-koštane boli u pravilu je kombinacija farmakološkog i nefarmakološkog pristupa. Inicijalna klinička obrada boli kao simptoma bolesti klasični je biomedicinski pristup u funkciji postavljanja patofiziološke dijagnoze, odabira terapijske strategije i prognoze, što je dostatno u slučaju akutne boli. Kada se postigne kontrola bolesti, a bolesnik i dalje ima boli, tada se valja usredotočiti na bol kao dominantni uzrok disfunkcije i morbiditeta. Kronična reumatska bol ima nocicepcijsku i neuropatsku, a katkada i centralnu komponentu (14), što nalaže složeniji postupak evaluacije, multimodalnu i adjuvantnu farmakološku terapiju boli te timski, biopsihosocijalni rehabilitacijski pristup. Bol kao simptom univerzalni je klinički znak niza bolesti, a kod kronične boli njemu se pridružuju drugi, na prvi pogled neovisni, simptomi kao posljedica dugotrajne patnje bolesnika. Među ovim drugim simptomima valja istaknuti depresiju i gubitak funkcionalnog zdravlja. Fizikalna je terapija nezaobilazni dio kombinirane terapije kronične mišićno-koštane boli s ciljem analgezije i obnove funkcije. Standardna farmakološka terapija mišićno-koštane boli jesu periferni analgetici, nesteroidni antireumatici (NSAR) i slabi opioidi u kombinaciji s metodama fizikalne terapije. Propisivanje lijekova temelji se na načelu trostupanjske ljestvic e liječenja maligne boli koju je Svjetska zdravstvena organizacija objavila još godine (15). Principi su ostali isti, dok se bitno povećao spektar te načini primjene analgetika i adjuvantne terapije. Osnova dobre analgezije jest uzimanje lijekova u točno određeno vrijeme ( na sat ; kao antibiotike ) prilagođeno potrebama bolesnika, poluživotu i obliku lijeka. Način, oblik, vrsta i vrijeme primjene lijekova određuju se prema cirkadijalnom ritmu boli, a najbolje prema dnevniku boli. Rjeđe se propisuju triciklički antidepresivi, opioidi i antikonvulzivi. Bez obzira na odabranu strategiju, najvažnije je privoljeti bolesnika na regularno uzimanje lijekova i sustavno evaluirati učinak terapije. Prijeporno je mjesto opioida u liječenju kronične reumatske boli jer još nije potpuno definiran odnos dobrobiti i štete za bolesnika (16) pa ih rijetko propisuju fizijatri, reumatolozi i ortopedi. Paracetamol Paracetamol ili acetaminofen antipiretik je i periferni analgetik koji se nalazi na prvome mjestu izbora farmakoloških Medicus 2014;23(2):

37 Liječenje mišićno-koštane boli 113 preparata kod liječenja osteoartritisa. Dio je svih objavljenih preporuka za liječenje osteoartritisa zbog dobroga sigurnosnog profila i učinka kod srednje teških oblika. Nakon izostanka djelotvornosti paracetamola predlaže se primjena NSAR-a ili kombinacija obaju lijekova (17 20). Mehanizam djelovanja paracetamola nije potpuno jasan. Smatra se da se analgetski učinak postiže djelovanjem na središnji živčani sustav (21), supstanciju P, sintezu dušičnog oksida (NO) i beta-endorfina. Raširena je spekulacija da paracetamol inhibira aktivnost ciklooksigenaze 3 (COX-3) kao varijante COX enzima, a do definitivne potvrde potrebno je još istraživanja (22). U kliničkim studijama učinak paracetamola redovito se uspoređuje s učinkom nekog NSAR-a. Godine objavljeni su rezultati usporedbe djelovanja maksimalne doze paracetamola (4000 mg/dan), analgetske (1200 mg/dan) i protuupalne doze ibuprofena (2400 mg/dan) u bolesnika s osteoartritisom koljena. Učinak paracetamola bio je usporediv s obje doze ibuprofena (23). Nakon toga proveden je niz kliničkih ispitivanja usporedbe paracetamola s različitim NSAR čiji rezultati govore u prilog primjeni NSAR-a (24 27). Bolji učinak NSAR-a tumači se prisutnošću upalne komponente kod degenerativnog procesa na zglobovima, a NSAR ima protuupalni učinak. U kratkotrajnim pojedinačnim studijama paracetamol i NSAR imaju podjednak broj nuspojava, dok metaanalize nedvojbeno potvrđuju veći rizik NSAR-a od razvoja gastrointestinalnih i kardiovaskularnih nuspojava. Dugotrajna primjena visokih doza bilo kojeg od spomenutih lijekova ili njihova kombinacija znače rizik od razvoja gastrointestinalnih nuspojava. Kad god je to moguće, preporučuje se slijediti načelo monoterapije najnižom djelotvornom dozom u najkraće vrijeme (28). Paracetamol je jedan od najčešće upotrebljavanih lijekova, jeftin je i dostupan u bezreceptnoj prodaji. Kada se uzima prema preporukama, prilično je siguran lijek. Visoke doze, dugotrajna nekontrolirana primjena i istodobno pijenje alkohola mogu izazvati toksičnu leziju jetre i u zdravih osoba (29). Nesteroidni antireumatici Nesteroidni antireumatici (NSAR) najčešće su primjenjivana skupina lijekova uopće zbog svoje pouzdane djelotvornosti i sigurne primjene. Diljem svijeta 100 milijuna ljudi uzima NSAR s godišnjom incidencijom teških nuspojava od 1 do 4%. Svi tradicionalni NSAR i selektivni inhibitori ciklooksigenaze 2 (COX-2) imaju jednak terapijski mehanizam djelovanja s različitim individualnim efektom i nuspojavama. Analgetski učinak temelji se na inhibiciji COX-2 i posljedično smanjenom stvaranju prostaglandina koji su odgovorni za podražaj nociceptora. U kliničkoj praksi NSAR su prvi izbor u liječenju mišićno-koštane boli, a odabir NSAR-a ovisi o učinku preparata, podnošljivosti, načinu primjene, prethodnom iskustvu bolesnika i cijeni. Proizvode se u svim farmaceutskim oblicima pa se mogu prilagoditi potrebama i preferenciji bolesnika. Da se postigne njihov protuupalni učinak, potrebno ih je uzimati redovito kao antibiotike u punoj dozi, a uz njih se tada paracetamol ili tramadol mogu uzimati prema potrebi. Analgetska doza obično je nešto niža od maksimalne. Kombinacija dvaju NSAR-a nije racionalna ni medicinski opravdana jer svi oni imaju jednaka farmakodinamska svojstva iako su kemijski različiti. Tramadol Tramadol hidroklorid slab je opioid, sintetski centralni analgetik s dvojnim mehanizmom djelovanja, opioidnim i monoaminergičnim učinkom. Veže se na m-receptore i inhibira ponovnu pohranu noradrenalina i serotonina. U nizu postmarketinških studija pokazalo se da je djelotvornost tramadola podjednaka djelotvornosti kodeina, pentazocina, petidina i morfina uz dobru podnošljivost pa može biti analgetik izbora u bolima različite etiologije. Analgetski učinak tramadola evaluiran je u akutnim i kroničnim bolima različite etiologije. Opioidni analgetici ponajprije suprimiraju nocicepcijsku bol, a tramadol svojom dvojnom akcijom ima potencijal supresije neuropatske i simpatičke boli (30). Primjenjuje se u velikog broja bolesnika s akutnom i kroničnom mišićno-koštanom boli svake etiologije zbog dobrog efekta i sigurne kombinacije s paracetamolom ili NSAR-om pa se može prilagoditi potrebama bolesnika (npr. probijajuća bol) (31 33). Općeprihvaćene su fiksne formulacije paracetamola/tramadola (325 mg/37,5 mg). Oprez je potreban kod istodobne primjene tramadola i antidepresiva zbog mogućeg povišenja razine serotonina u krvi i rizika od izazivanja serotoninskog sindroma (34). Nefarmakološko, nekirurško liječenje boli Nefarmakološko, nekirurško liječenje boli sastoji se od niza mjera fizikalne terapije, od toplih obloga do multidisciplinarnoga rehabilitacijskog liječenja. Fizikalna je terapija primjena fizikalnog agensa i vježbi u svrhu ublažavanja boli, pripreme zgloba za pokret i što bržeg ostvarenja tog pokreta. Cilj je fizikalne terapije obnoviti funkciju sustava za kretanje. Kretanje je osnovni atribut čovjeka, prema nekima prozvano 6. vitalnim znakom i u tom kontekstu valja razmišljati kod kreiranja terapijskog plana (35, 36). Na mjestu aplikacije fizikalne procedure mijenjaju se biofizikalnokemijski odnosi na lokalnoj razini (npr. zagrijavanjem tkiva povećava se ekstenzibilnost kolagenih vlakana i izaziva hiperemija, hlađenjem tkiva usporava se provodljivost živaca i izaziva vazokonstrikcija). Nanošenje nekog sredstva na tijelo pasivni je oblik liječenja koji je iznimno dobro prihvaćen od bolesnika i samo po sebi nije dovoljno za povratak funkcije, ali u kombinaciji s vježbama sigurno potpomaže proces oporavka. Fizikalna terapija indicirana je u svim reumatskim bolestima i liječenju kronične nemaligne boli. Najčešći modaliteti fizikalne terapije koji se rabe u reumatologiji jesu termoterapijski (krioterapija, topli oblozi, ultrazvuk, kratki Medicus 2014;23(2):

38 114 Babić-Naglić Đ. val, infracrvene zrake), elektroterapijski (niskofrekventne izmjenične struje, interferentne struje, magnetoterapija, elektrostimulacije, transkutana električna nervna stimulacija /TENS/ i laser) i balneoterapijski (peloidi, hidroterapija u termomineralnim vodama). Nema striktnih preporuka za određenu metodu, a odabir modaliteta ovisi o fazi bolesti, afinitetu liječnika i preferenciji bolesnika (37). Kod akutnih stanja bitno je djelovati analgetski pa većina propisuje krioterapiju, TENS, dijadinamske struje i laser, a kod kroničnih stanja prikladnije su termoterapijske procedure koje imaju relaksirajući učinak na tkiva. U pravilu se termoterapijsko sredstvo aplicira prije početka kineziterapije da se mišić i zglob pripreme za pokret (38 40). Objavljeni su brojni radovi kojima je potvrđena učinkovitost svih spomenutih modaliteta iako još postoje zamjerke u smislu nedostatka čvrstih dokaza djelotvornosti pojedinih procedura zbog nezadovoljavajuće metodologije kliničkih istraživanja. Bez obzira na primjedbe, metode fizikalne terapije široko se primjenjuju diljem svijeta u svim reumatološkim indikacijama. Vježbe su kruna fizikalne terapije, a sve ostale procedure u funkciji su pripreme zgloba za aktivni pokret. Prema cilju najvažnije su vježbe povećanja opsega pokreta, snaženja mišića, aerobne vježbe i vježbe balansa. U optimalnim okolnostima od vježbi se očekuje postići aktivni, bezbolni i svrhoviti pokret punog ili barem funkcionalnog opsega, podnošljivu toleranciju dnevnih aktivnosti i normalnu mišićnu snagu. Formalna fizikalna terapija ima funkciju edukacije bolesnika koji trajno mora nastaviti s programom vježbi. Adherencija bolesnika za vježbe i promjena načina života najveći je izazov u pristupu bolesniku s kroničnom reumatskom bolesti (41). Bilo koje nefarmakološko (isključujući kirurško) liječenje uobičajeno je u reumatologiji i bez rezerve prihvaćeno od gotovo svih bolesnika. Oko 99% bolesnika s osteoartritisom (OA) provodi neku vrstu nefarmakološkog liječenja iako samo 73% ima preporuku liječnika, a 97% bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA) ima indikaciju i provodi nefarmakološko liječenje (42). U preporukama za liječenje osteoartritisa nefarmakološko liječenje podrazumijeva cijeli program različitih postupaka s naglaskom na očuvanju aktivnosti i participacije bolesnika (43). Sustavna analgezija prilagođena cirkadijalnom ritmu i intenzitetu simptoma temelj je osposobljavanja bolesnika s mišićno-koštanom boli. Medikamentno valja suzbiti bol do stupnja koji dopušta toleranciju dnevnih aktivnosti, a rehabilitacijskim postupcima maksimalno povećati funkciju. Osnovno je, a posebno se to odnosi na križobolju, izliječiti prvu akutnu ataku boli i prevenirati recidive, prepoznati početak kronične boli kao bolesti per se i spriječiti razvoj nesposobnosti. Bez obzira na primijenjenu strategiju liječenja boli, farmakoterapija je u funkciji osposobljavanja za aktivnost gdje prednost imaju sve rehabilitacijske metode. Za bolesnike s nespecifičnom križoboljom predložena su tri terapijska koraka od najjednostavnijeg do složenijeg (rehabilitacija). Prva je primjena najjednostavnije i najjeftinije metode (edukacija za samopomoć, pisani materijali). U drugom koraku, ako nakon 6 tjedana zaostaje funkcionalni deficit, preporučuje se ciljani terapijski pristup definiranom lokalnom problemu, a treća opcija sadržava složen multidisciplinarni pristup i indicirana je u bolesnika sa znatnom fizičkom nesposobnosti koja onemogućava normalnu funkciju na poslu i u obitelji. Bolesnici s rizikom od kronične boli zahtijevaju složenije postupke (44). Ovaj je postupnik logičan i vremenski definiran u skladu s patofiziologijom cijeljenja tkiva. Kronična mišićno-koštana bol nalaže multidisciplinarni rehabilitacijski pristup temeljen na biopsihosocijalnome modelu s jasno definiranim očekivanjima i trajanjem tretmana (45). U svim specijalnostima prisutan je problem kronične boli koji je općenito zanemaren kao bitan čimbenik konačnog ishoda liječenja neke bolesti. Bazično razumijevanje i standardiziran dijagnostičko-terapijski pristup kroničnoj boli nužni su u svim specijalnostima jer je prevalencija kronične boli veća u populaciji bolesnika s bilo kojom kroničnom bolesti nego u općoj populaciji. ZAKLJUČAK Zaključno, mišićno-koštana bol golem je javnozdravstveni problem i iz te perspektive važno je prepoznati rizike koji pogoduju razvoju kronične boli te definirati načela prevencije. Već u akutnoj fazi valja prepoznati bolesnike s rizikom od kronične boli, a kod razvijene kronične boli otkriti reverzibilne parametre. Paracetamol, NSAR i tramadol standardna su farmakološka terapija boli, formalna fizikalna terapija ima ulogu edukacije bolesnika, a kod rezistentne i jake kronične mišićno-koštane boli indicirano je multidisciplinarno rehabilitacijsko liječenje. Medicus 2014;23(2):

39 Liječenje mišićno-koštane boli 115 LITERATURA 1. Brooks PM. The burden of musculoskeletal disease a global perspective. Clin Rheumatol 2006;25: Siddall PJ, Cousins MJ. Persistent pain as a disease entity: implications for clinical management. Anesth Analg 2004;99: Wisconsin Medical Society Task Force on Pain Management. Guidelines for the assessment and management of chronic pain. WMJ 2004;103: Harkness EF, Macfarlane GJ, Silman AJ, McBeth J. Is musculoskeletal pain more common now than 40 years ago?: two population-based cross-sectional studies. Rheumatology 2005;44: Breivik H, Collett B, Ventafridda V, Cohen R, Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain 2006;10: Smith BH, Elliott AM, Chambers WA, Smith WC, Hannaford PC, Penny K. The impact of chronic pain in the community. Fam Pract 2001:18: Van der Windt D. The symptom of pain in populations. U: Croft P, Blyth FM, van der Windt D, ur. Chronic Pain Epidemiology. From Aetiology to Public Health. New York: Oxford University Press, 2010, str Natvig B, Rutle O, Bruusgaard D, Eriksen WB. The association between functional status and the number of areas in the body with musculoskeletal symptoms. Int J Rehabil Res 2000;23: Ten Klooster PM, Veehof MM, Taal E, van Riel PL, van de Laar MA. Changes in priorities for improvement in patients with rheumatoid arthritis during one year of anti-tnf treatment. Ann Rheum Dis 2007; 66: Larsson B, Björk J, Börsbo B, Gerdle B. A systematic review of risk factors associated with transitioning from regional musculoskeletal pain to chronic widespread pain. Eur J Pain 2012; 16: Mallen CD, Peat G, Thomas E i sur. Prognostic factors for musculoskeletal pain in primary care: a systematic review. Br J Gen Pract 2007;57: Linton SJ, Halldén K. Can we screen for problematic back pain? A screening questionnaire for predicting outcome in acute and subacute back pain. Clin J Pain 1998;14: Kuijpers T, van der Windt DA, van der Heijden GJ, Twisk JW, Vergouwe Y, Bouter LM. A prediction rule for shoulder pain related sick leave: a prospective cohort study. BMC Musculoskelet Disord 2006;7: Borenstein D. The role of the rheumatologist in managing pain therapy. Nat Rev Rheumatol 2010;6: World Health Organization. Cancer pain relief. Geneva:WHO, Crofford LJ. Adverse effects of chronic opioid therapy for chronic musculoskeletal pain. Nat Rev Rheumatol 2010;6: Hochberg MC, Altman RD, April KT i sur. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res 2012;64: Zhang W, Doherty M, Leeb BF i sur. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCI- SIT). Ann Rheum Dis 2007;66: Zhang W, Doherty M, Arden N i sur. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005;64: National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Osteoarthritis: the care and management of osteoarthritis in adults. NICE clinical guideline 59. London: NICE; Smith HS. Potential analgesic mechanisms of acetaminophen. Pain Physician 2009;12: Botting RM. Mechanism of action of acetaminophen: is there a cyclooxygenase 3? Clin Infect Dis 2000;31Suppl 5: Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalasinski LA, Ryan SI. Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. N Engl J Med. 1991;325: Lee C, Straus WL, Balshaw R, Barlas S, Vogel S, Schnitzer TJ. A comparison of the efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory agents versus acetaminophen in the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis. Arthritis Rheum 2004;51: Zhang W, Jones A, Doherty M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2004;63: Case JP, Baliunas AJ, Block JA. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium. Arch Intern Med 2003;163: Pincus T, Koch GG, Sokka T i sur. A randomized, doubleblind, crossover clinical trial of diclofenac plus misoprostol versus acetaminophen in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Arthritis Rheum. 2001;44: García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents. Arthritis Res 2001;3: Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT i sur. Aminotransferase Elevations in Healthy Adults Receiving 4 Grams of Acetaminophen Daily. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2006;296: Budd K. Monoamine function and analgesia. Pain reviews 1994;1: Schnitzer TJ, Kamin M, Olson WH. Tramadol allows reduction of naproxen dose among patients with naproxen-responsive osteoarthritis pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1999; 42: Mullican WS, Lacy JR; TRAMAP-ANAG-006 Study Group: Tramadol/acetaminophen combination tablets and codeine/ Medicus 2014;23(2):

40 116 Babić-Naglić Đ. acetaminophen combination capsules for the management of chronic pain: a comparative trial. Clin Ther 2001, 23: Cepeda MS, Camargo F, Zea C, Valencia L. Tramadol for osteoarthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2007;34: Ripple MG, Pestaner JP, Levine BS, Smialek JE. Lethal combination of tramadol and multiple drugs affecting serotonin. Am J Forensic Med Pathol 2000;21: Bierman AS. Functional status: the sixth vital sign. J Gen Intern Med 2001;16: Fritz S, Lusardi M. White paper: walking speed: the sixth vital sign. J Geriatr Phys Ther 2009;32: Denegar CR, Dougherty DR, Friedman JE i sur. Preferences for heat, cold, or contrast in patients with knee osteoarthritis affect treatment response. Clin Interv Aging 2010;5: Cetin N, Aytar A, Atalay A, Akman MN. Comparing hot pack, short-wave diathermy, ultrasound, and TENS on isokinetic strength, pain, and functional status of women with osteoarthritic knees: a single-blind, randomized, controlled trial. Am J Phys Med Rehabil 2008;6: Akyol Y, Durmus D, Alayli G i sur. Does short-wave diathermy increase the effectiveness of isokinetic exercise on pain, function, knee muscle strength, quality of life, and depression in the patients with knee osteoarthritis? A randomized controlled clinical study. Eur J Phys Rehabil Med 2010;46: Rattanachaiyanont M, Kuptniratsaikul V. No additional benefit of shortwave diathermy over exercise program for knee osteoarthritis in peri-/post-menopausal women: an equivalence trial. Osteoarthritis Cartilage 2008;7: Jordan JL, Holden MA, Mason EEJ, Foster NE. Interventions to improve adherence to exercise for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev Li LC, Maetzel A, Pencharz JN, Maguire L, Bombardier C, Community Hypertension and Arthritis Project (CHAP) Team. Use of mainstream nonpharmacologic treatment by patients with arthritis. Arthritis Rheum 2004;51: Fernandes L, Hagen KB, Bijlsma JW i sur. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2013;72: Von Korff M, Moore JC. Stepped care for back pain: activating approaches for primary care. Ann Intern Med 2001;134: Sanders SH, Harden RN, Vicente PJ. Evidence-based clinical practice guidelines for interdisciplinary rehabilitation of chronic nonmalignant pain syndrome patients. Pain Pract 2005;5: ADRESA ZA DOPISIVANJE: Prof. dr. sc. Đurđica Babić-Naglić, fizijatar-reumatolog, Klinika za reumatske bolesti i rehabilitaciju KBC Zagreb, Kišpatićeva 12, Zagreb Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Šalata 6, Zagreb dnaglic@kbc-zagreb.hr PRIMLJENO/RECEIVED: PRIHVAĆENO/ACCEPTED: Medicus 2014;23(2):

41 Klinički pristup liječenju boli / A Clinical Approach to the Treatment of Pain 117 Od genomike do metabolomike analgetika u djece From Genomics to Metabolomics of Analgesics in Children JASMINKA JAKOBOVIĆ SAŽETAK Personalizirana medicina, odnosno individualizirana terapija lijekovima prema bolesnikovoj genetici očekivano se trebala razviti iz projekta humanoga genoma. Farmakogenomika proučava interakciju između ljudskoga genoma i kliničkog odgovora na lijek. Međutim, složenost interakcija između lijeka i pacijenta ne ovisi samo o bolesnikovu genomu već i o mnogima drugim čimbenicima, kao okolišnim faktorima, interakcijama lijek lijek, polimorfizmu u transporterima i receptorima. U djece je situacija još složenija jer u obzir treba uzeti ontogenomiku, gdje je razvoj ključnih tjelesnih enzima vezan uz kronološku dob djeteta, koja stvara varijabilnost i u farmakokinetici i u farmakodinamici. KLJUČNE RIJEČI: personalizirana medicina, farmakogenomika, metabolomika, bol, djeca, analgetici, ontogenomika SUMMARY Personalised medicine or individualised medicamentous treatment based on patient s genetics was expected to develop from the human genome project. Pharmacogenomics is a science investigating interactions between human genome and clinical drug response. However, the complexity of drug-patient interactions is not only patient genome dependent, but it also depends on many other factors like environmental, drug to drug interactions, and transporter and receptor polymorphism. The situation in children is even more complex given ontogenomics and the development of functional enzymes related to the chronological age of the child, which in turn creates variability in pharmacokinetics and pharmacodynamics. KEY WORDS: personalized medicine, pharmacogenomics, metabolomics, pain, children, analgesics, ontogenomics i profil metabolita, otvara se prostor za pronalaženje zajedničkih metaboličkih putova (3). Osim jasnog interesa liječnika i pacijenata postoji određen broj biotehnoloških, farmaceutskih i dijagnostičkih kompanija povezanih u klaster, koje su prihvatile koncept personalizirane medicine. Povećanje broja ovakvih kompanija pripomoglo bi modernom unaprjeđenju zdravlja. Zbog velike količine podataka koje generiraju metode molekularne biologije i medicinske biokemije, uporabom modernih testova i tehnologije tijekom raznih -omika, nuždan je bio razvoj bioinformatike i biostatistike, koje mogu obraditi dobivene podatke. U novije vrijeme pristup razumijevanju varijabilnosti u odgovoru na liječenje rabi kombinaciju multivarijatne statistike (tzv. chemometrics) i metaboličkog profiliranja da se unaprijed predvide metabolizam i toksičnost određene doze pojedinog lijeka a ovo bazirano samo na analizi i modeliranju to je tzv. farmakometabolomika i osjetljiv je pristup i na genske i na mijenjajuće okolišne utjecaje (4). Potrebe da moderni i kvalitetni lijekovi budu na raspolaganju i za pedijatrijsku populaciju mijenjaju polako legislativu i praksu u farmaceutici. U posljednjih 15-ak godina objavp Uvod Početkom 21. stoljeća završen je Projekt humanoga genoma i kliničari su se ponadali da će individualizirana terapija lijekovima, odnosno takozvana personalizirana medicina biti brzo moguća, već u prvoj dekadi stoljeća. To se za sada nije dogodilo, barem ne u znatnijem kliničkom opsegu (1). Individualiziranom terapijom smatra se određivanje pravog lijeka u ispravnoj dozi cijelo vrijeme liječenja, a bazirano na bolesnikovoj genetici. Činjenica je da farmakogenomičko predviđanje učinkovitosti i sigurnosti lijeka nije za sada postalo realnost zbog složenosti interakcije između lijeka i pacijenta, koja se ne može objasniti samo bolesnikovim genomom. Čak i kada poznajemo pacijentovu gensku sposobnost metaboliziranja lijekova, interakcije tipa lijek lijek, utjecaj okolišnih čimbenika i polimorfizam u ciljevima farmakodinamskog djelovanja lijeka, transporterima i receptorima, ograničavaju našu sposobnost predviđanja odgovora na lijek u individualnog bolesnika (2). Nove metode proteomike, transkriptomike i metabolomike nude istraživačima mogućnosti povećanja učinkovitosti i smanjenja toksičnosti lijekova, odnosno individualizacije terapije. Kad su istodobno promijenjeni genska ekspresija Medicus 2014;23(2):

42 118 Jakobović J. ljeno je 249 kliničkih pokusa na djeci. U većini pokusa bilo je uključeno do 40-ero djece. U djece promatranje odnosa genotip fenotip mora uzeti u obzir ontogenomiku, razvoj ključnih tjelesnih enzima vezan uz kronološku dob djeteta, koja stvara varijabilnost i u farmakokinetici i u farmakodinamici (5). Genomika GENOM je cjelokupni genski materijal i genska informacija jednog organizma. Farmakogenomika proučava interakciju između ljudskoga genoma i kliničkog odgovora na lijek. Jedan od dugoročnih ciljeva farmakogenomičkog pristupa jest razumijevanje genske podloge različitog pojedinca (njegov genski polimorfizam) i njegove promjene u sposobnosti metaboliziranja lijekova i za korisni terapijski učinak i za toksične nuspojave. Polimorfizam gena koji kodiraju enzime što metaboliziraju lijekove utječe na odgovor na terapiju, kao i na toksičnost raznih ksenobiotika. Za prvu fazu metabolizma lijekova u tijelu važno je nekoliko CYP enzima: 1A2, 2E1, 3A4, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, pomalo 3A5. Od toga na primjer enzimi 1A2, 2E1 i 3A4 pokazuju u populaciji vrlo visok stupanj konzervativne genske očuvanosti pa tako imaju malen broj funkcionalnih polimorfizama. Geni koji kodiraju enzime 2C9, 2C19 i 2D6 pokazuju veći stupanj polimorfizama. Yang i suradnici određivali su aktivnost CYP enzima metodom tekućinske kromatografije/masene spektrometrije (krat. LC/MS) preko nastalih metabolita. Koristili su se komercijalnim setom markera polimorfizma jednog nukleotida (engl. single nucleotide polymorphism SNP), a uzimali su u obzir samo one SNP koji imaju frekvenciju minornog alela veću od 4%. Fenotipizaciju su radili probnim lijekovima. Kad su ispitivali učinak dobi na aktivnost 8 najčešćih relevantnih CYP enzima, otkrili su da dob utječe na CYP 2C9. Našli su da je aktivnost slabija u osoba mlađih od 20 godina nego u starijih. Manji učinak ima dob na aktivnost 2C8, 3A4, dok kod ostalih enzima nisu našli učinak dobi. Kombinirajući, međutim, podatke po drugim statističkim grupama, u dijelu studije našli su da u dobi iznad 10 god. (pubertet) djevojčice imaju višu aktivnost, ali i razinu ekspresije CYP enzima. U diskusiji pak priznaju da bi dob mogla utjecati na aktivnost 2C19, 2D6, 3A4, 1A2, 2C8 (6). Aktivnost različitih CYP enzima visoko je međusobno pozitivno korelirana. Formirali su klastere aktivnosti kojima su jače prikazali vezu među CYP enzimima. Klasteru s 3A4 pridružen je supklaster 1A2, 2C8 i 2C9. Sljedeću razinu klastera čini 2C19. Supklasteru kojem pripada 2E1 pripadaju i neki drugi (npr. 2A6, 2B6). Konačno, 2D6 je udaljeniji od ostalih ispitivanih enzima. Važno je da enzimi klasterirani na razini aktivnosti slično klasteriraju i na razini ekspresije, ali postoje iznimke. Glavna su iznimka 2C19 i 2E1 bliži su na razini ekspresije nego na razini aktivnosti. Međusobne veze između CYP enzima nisu uvijek uvjetovane njihovom sekvencijskom sličnošću. Na primjer, 2C8 i 2C9 bliski su 2E1 prema sekvenciji, dok je prema sekvenciji 3D4 od njih udaljen. No na razini i ekspresije i aktivnosti 2C8 i 9 sličniji su 3A4 nego 2E1. CYP enzimi značajno su korelirani i s drugim genima osim svojih kodirajućih gena. Ispitivali su regulaciju CYP enzima. Na razini transkripcije identificirali su module koji sadržavaju značajno međupovezane ekspresije i tako načinili koekspresijske mreže i podmreže. Definirali su interakcije visokog reda odnosno hijerarhije. Pokazali su da osim glavnoga gena postoji velik broj drugih gena koji također utječu na aktivnost određenog CYP enzima; to su geni regulatori. Jedino 2E1 ima relativno nizak intenzitet regulacije prema nizu drugih gena. Osim 2E1 i 2D6 je relativno niskim intenzitetom kontroliran od udaljenih, različitih gena regulatora. CYP 2E1 najviše je povezan s genima akutne faze upale. Moduli koji su jako povezani s CYP enzimima sadržavaju gene za oksidativni stres i apoptozu (superoksid dismutaza 2 SOD2, katalaza CAT, kaspaza 4 CASP 4), gene za odgovor akutne faze (serumski amiloidni proteini SAA1, SAA2, SAA3P, CRP). Razni ključni geni zovu se i središnji (engl. hub) geni i regulatorni su geni za CYP. Nakon navedenoga ispitivali su najrazličitije SNP na aktivnost i ekspresiju CYP gena. Primijetili su da pojedini SNP ne mora u jednakom smislu i opsegu djelovati i na aktivnost i na ekspresiju CYP gena. U tom je smislu 2D6 najjednostavniji pojedini SNP na samom 2D6 genu podjednako utječe i na aktivnost i na ekspresiju. Zaključuju da je 2D6 predmet genske samoregulacije i na razini transkripcije i na razini aktivnosti. Važni otprije poznati regulatori CYP-a jesu geni: NROB2, PGRMC1, NR1I3, HNF4A. Glavni su ključni, središnji geni u modulu: oksidoreduktaze uključene u oksidaciju masnih kiselina: HAO1 (hidroksiacid oksidaza 1), enol-koenzim A hidrataza-3-hidroacil-koenzim A dehidrogenaza (EHHADH) i katalaza koja smanjuje apoptozu i prihvaća slobodne radikale. U ostalim modulima koje su ovi autori formirali glavni regulatorni središnji geni jesu geni odgovora akutne faze, kao i oni koji su uključeni u translaciju, to jest stvaranje proteina. Još neki regulatorni geni jesu: SLC10A1 (to je tekući nositelj iz porodice 10, i to član 1, a funkcija mu je da je nosač žučnih kiselina ovisan o Na uključen u put koji obuhvaća inhibiciju RXR-a induciranu LPS-om IL-1, hepatičnu kolestazu i aktivaciju FXR RXR-a i zato je važan za koordiniranu regulaciju homeostaze žučnih kiselina i metabolizam lijekova); AKR1D1 (aldo-ketoreduktaza iz porodice 1 član 1 ima ulogu u sintezi žučnih kiselina i metabolizmu steroida) (6). Farmakogenomika i bol Genomske varijacije koje utječu na odgovor na farmakoterapiju boli također se ispituju. Enzimi koji metaboliziraju analgetike istražuju se u svrhu otkrivanja povezanosti iz- Medicus 2014;23(2):

43 Od genomike do metabolomike analgetika u djece 119 među individualnog odgovora na lijek i genskog profila. Polimorfizam CYP2D6 utječe, uz ostale lijekove, i na metabolizam kodeina, tramadola, hidrokodona i oksikodona. Genomske varijacije CYP 2C8 i 2C9 utječu na koncentraciju NSAID-a u krvi, kao i na profil popratnih učinaka ovih lijekova. Isto su tako važni geni koji kodiraju opioidne receptore i transportere. No, kako uz genske varijante na uspješnost farmakoterapije utječu i okolišni čimbenici u najširem smislu, što uključuje dob, razne popratne bolesti, primjenu ostalih lijekova, trenutačnu funkciju ključnih organa i drugo, za poboljšanje terapije potrebne su dobro dizajnirane studije (7). Samer i suradnici u uvodu citiraju svoju referenciju da se u posljednjih 10 god. mnogo saznalo o modulatorima boli i antinocicepcije, pa je tako bliže realnosti preemptivna terapija boli individualizirana prema pacijentovu genskom zaleđu (8). Kodein, tramadol i oksikodon aktiviraju se s CYP2D6 u svoje aktivne tvari, morfin, O-desmetil-tramadol i oksimorfon. Kod pacijenata s reduciranom ili odsutnom aktivnošću CYP2D6 poor metabolizers (PM) (7 10% bijelaca) javlja se reducirani analgetski efekt (9). Nakon velikih abdominalnih operacija učestalosti onih koji ne odgovaraju na primijenjenu terapiju na analgeziju tramadolom bile su četiri puta veće kod PM-a nego kod pacijenata s ostalim 2D6 genotipovima (10). Obrnuto, ultrabrzi metabolizatori (UM) za CYP2D6, koji imaju povišenu enzimatsku aktivnost, analgeziju postižu brže, ali imaju i veću opasnost od μ-opioidne toksičnosti nakon primjene tramadola ili oksikodona (11). Za NSAID, CYP2C9 je važan metabolički put koji utječe na terapijski ishod. Studije u zdravih volontera i case-kontrolirane studije u pacijenata demonstrirale su da PM za CYP2C9 imaju reduciran klirens različitih NSAID-a, a to je povezano s povećanom incidencijom gastrointestinalnih komplikacija (7, 12). Farmakogenomika i bol u djece Ontogenomika je razvoj metabolizirajućih enzima u tijeku rasta i razvoja djeteta. Posljednjih godina prikupljeno je dosta podataka u studijama o ontogenomici analgetika (13). Kohortna studija demonstrirala je da djeca koja u bolnoj krizi anemije srpastih stanica imaju neučinkovitu analgeziju kodeinom, s većom vjerojatnošću imaju reduciranu aktivnost CYP2D6 (14). Proteomika i transkriptomika PROTEOM je kompletan profil proteina eksprimiran u stanici, tkivu ili biološkom sustavu u određeno vrijeme. Proteom nije fiksan, nego individualan. Skupina autora ispitivala je može li ekspresijski profil P450 reflektirati metabolizam lijekova u jetri. Komparirane su razine P450 mrna u jetri i u perifernim leukocitima s korespondirajućom P450 jetrenom aktivnošću. Prvo je učinjena genotipizacija za najčešće polimorfizme u bijelaca (CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6 i CYP3A5*3), a potom P450 fenotipizacija. Isključeni su ispitanici koji su imali nefunkcionalne alele za CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, kao i oni koji su imali funkcionalni alel za CYP3A5*1 iz korelacijske analize. Jetrene razine mrna za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 pokazale su jaku vezu s P450 aktivnošću u samoj jetri. Međutim, ekspresija CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 u leukocitima dokazano reflektira jetrenu aktivnost ovih vrsta P450. Leukociti, prema mišljenju autora, manje su adekvatne stanice za procjenu jetrene aktivnosti CYP2B6 i CYP2D6. Zaključno, studija je pokazala da se kombiniranjem nalaza P450 genotipizacije i fenotipske analize može procijeniti kapacitet metaboliziranja lijekova na temelju P450 u jetri, a u leukocitima s nekim ograničenjima (15). Metabolomika METABOLIT je svaka organska molekula, tvar u tijelu koja ima molekularnu masu, Mr < 1000 Da (peptidi, oligonukleotidi, šećeri, nukleozidi, organske kiseline, ketoni, aldehidi, amini, aminokiseline, lipidi, steroidi, alkaloidi i lijekovi-ksenobiotici), a ima koncentraciju > 1 mikrom; određuje se iz tjelesnih tekućina (krv, urin, mlijeko, suze, žuč ). METABOLOM je cjelokupan set metabolita u stanici, tkivu, organu, organizmu i vrsti; čine ga ukupni metaboliti nekoga biološkog sustava. METABOTIP je metabolički fenotip. METABOLOMIKA je kvantitativna mjera metaboličkih profila modelnih organizama kako bi se karakterizirao fenotip ili fenotipski odgovor na genske ili okolišne promjene. Metabolomika je identifikacija, kvalitativna i kvantitativna mjera metabolita koji sudjeluju u biokemijskim putovima. To je -omika malih molekula. Metabolomika stvara metaboličke potpise, prati i mjeri fluks (protok) metabolita, prati enzimsku kinetiku, identificira fenotip, prati interakcije gena i okoliša, identificira funkcije nepoznatih gena te bilježi učinke lijekova. Vrijednost primjene metabolomike leži u mogućnosti otkrivanja i određivanja bioloških markera kao indikatora na primjer razvoja bolesti ili učinka lijeka (16). Smatra se da se geni i okolišni faktori različitih populacija toliko razlikuju da će metabolomika pomoći i u epidemiološkim studijama (17). FDA/NIH definirala je pojam biomarker : to je karakteristika koja se objektivno mjeri i validira kao indikator normalnih bioloških procesa, patoloških procesa ili farmakoloških odgovora na terapijske intervencije. Definiciju su godine prihvatili stručnjaci udruženi u Biomarker Definition Working Group. Biomarkeri pomažu dijagnozi, prognozi, procjeni odgovora na liječenje, a također su vrlo korisni u racionalizaciji razvoja novih lijekova. Da bi se ne- Medicus 2014;23(2):

44 120 Jakobović J. što proglasilo biomarkerom, mora biti senzitivno, specifično i ponovljivo. Osnovni principi u metabolomici jesu analiza cilja kvantitativna analiza supstrata i/ili nastalih metabolita ciljnog proteina; metaboličko profiliranje kvantitativna analiza serije metabolita koji pripadaju nekoj skupini spojeva ili sudjeluju u određenim metaboličkim putovima (šećeri, lipidi, organske kiseline). Metaboličkim profiliranjem dobivamo metabolički fingerprinting analizu endometabolita i metabolički footprinting analizu egzometabolita. Karakterizacija bolesti na molekularnoj razini u središtu je interesa mnogih područja moderne medicine, jer daje pogled na razvoj individualno prilagođenoga terapijskog pristupa. Metabolomika je novo područje, koje obećava karakterizaciju fenotipa različitih bolesti i pronalaženje jedinstvenog osobnog metabolita, koji će predvidjeti odgovor na terapiju. Analitičke metode bolesnikova uzorka, kao masena spektrometrija ili NMR spektroskopija podloga su za metabolomički pristup. Taj se pristup sastoji u opsežnu pregledu metabolita, čime dobivamo otisak poput jagodice prsta (potpis) za pojedini uzorak. Metabolomički pristup u dječjoj dobi zanimljiv je jer se za vrijedne i informativne rezultate mogu rabiti uzorci koji se prikupljaju neinvazivno (na primjer urin ili kondenzat zraka izdahnutog iz pluća). Mnoge multifaktorske bolesti mogu imati slične kliničke simptome, no svejedno su heterogene na molekularnoj razini, iz čega proizlazi da je svaka bolest jedinstvena ovisno o individualnom pacijentu. Poželjno bi bilo liječiti individualiziranom terapijom. Za razvoj personalizirane terapije bolesti se moraju definirati i karakterizirati na molekularnoj razini (18). Postupci analize metabolita jesu: HPLC (visokorazlučna tekućinska kromatografija), plinska kromatografija, tekućinska kromatografija, masena spektroskopija (19, 20), kapilarna elektroforeza (CE) povezana s MS-om, NMR spektroskopija (4, 17). Masena spektrometrija i NMR spektroskopija brze su moderne laboratorijske metode koje omogućuju identifikaciju i profil biomarkera koji obilježava potfenotipove bolesti, što je podloga za razvoj novih, ciljanih lijekova, kojima bismo imali pravu terapiju za pojedinog bolesnika. Pojam metabolomika najviše se približava pojmu fenotip i opisuje poput otiska prsta, potpisa interakciju pacijentova genotipa i okoliša u najširem smislu. Masena spektrometrija, najčešće kombinirana s kromatografskim separacijskim metodama, omogućuje da se različite molekule u uzorku razdvoje na temelju svoga odnosa mase prema naboju i onda prezentiraju u spektru, dok 1H (proton)-nmr spektroskopija omogućuje detekciju gotovo svih metabolita u uzorku koji sadržavaju proton, jer različite molekule produciraju različite signale u NMR spektru. NMR spektroskopija ne zahtijeva prethodnu pripremu uzorka. Metabolomika i bol Cilj pronalaženja farmakoloških biomarkera tijekom primjene analgetika za liječenje kronične boli mora biti razvijanje modela na podlozi mehanizama farmakokinetike i farmakodinamike, koji mogu karakterizirati i predvidjeti odgovor središnjega živčanog sustava na analgetike, i to i u akutnim fiziološkim i u kroničnim patološkim stanjima. Autori su rabili nespecifičnu metabolomiku, pokazali su da je metabolizam sfingomijelina-ceramida promijenjen u stražnjem rogu (štakori) kod neuropatske boli i da je endogeni metabolit N,N-dimetilsfingozin povišen (engl. upregulated), što je uzrokovalo hipersenzitivnost odnosno hiperalgeziju. Autori tvrde da su otkrili jedan endogeni lipidni metabolit kao biomarker u neuropatskoj boli (21, 22). Metabolomika analgetika iz urina omogućuje detekciju osoba koje prakticiraju samoterapiju boli ili analgetike uzimaju iz navike (23). Zaključno o metabolomici Pogrešno je očekivati jedan jedinstveni biomarker ili analit za svaku dijagnozu. Bolesti su kompleksne i zato treba shvatiti da učinak nekog lijeka zapravo mijenja kombinaciju više metabolita (24-29). Autori priželjkuju u budućnosti laboratorijsku opremu koja bi mogla brzo otkriti novi specifični metabolit-biomarker čim se biološka tekućina stavi u uređaj i odmah usporediti pronađeni biomarker s bioinformatikom i statistikom (30, 31). Slično priželjkuju Westhof i suradnici. Isto tako, smatraju da u budućnosti metode NRM i MS trebaju otkrivati metabolite koji su pojedini specifični optički stereoizomeri tvari (27). Povezanost -omika Bolesnici s istim genotipom ne moraju imati istu metaboličku aktivnost, zbog promijenjene genske ekspresije, što je uvjetovano okolišnim faktorima (dob, spol, prehrana, navike, akutna bolest, primjena drugih lijekova). Epigenske modifikacije kao DNA metilacija, modifikacija histona i ekspresija nekodirajuće RNA koja pridonosi ekspresiji DNA gena također mogu utjecati na učinkovitost istraživanog lijeka. Kao pokušaj da se na dobrobit bolesnika ipak u kliničku praksu uvode neprestano nove spoznaje iz isprepletenih -omika javlja se pristup koji integrira ciljane metaboličke pretrage sa specifičnim genotipskim testovima da bi se poboljšalo predviđanje učinkovitosti odgovora na lijek. Nove metode dopuštaju kvantitativna mjerenja u serumu probnih lijekova za najvažnije jetrene enzime i njihovih metabolita nakon primjene mikrodoza poznatih probnih lijekova. Ovaj način fenotipizacije naziva se ciljana metabolomika. Prednost joj je što se dobiva metabolička krivulja s jasno određenim terapijskim prozorom između željene terapijske korisnosti i prihvatljive eventualne toksičnosti potrebnog lijeka za pojedinog bolesnika, i to nakon nekoliko sati. Puno dugotrajniji je pristup metodom urinarnog klirensa kreatinina (glomerularna filtracija, ml/min), koji označava varijabilnost u eliminaciji među bolesnicima. Ta- Medicus 2014;23(2):

45 Od genomike do metabolomike analgetika u djece 121 kvim pristupom dobivamo predviđanja koja se odnose na metabolički kapacitet, afinitet receptora i površinu ispod krivulje za aktivne metabolite. Iako se od ovoga kliničkog pristupa ne može očekivati da jednoznačno identificira specifičnu toksičnost ili čak determinira potrebnu dozu za individualnog bolesnika, i to zato što u obzir ne uzima ekspresiju receptora za lijek niti unutarstanične razlike u prijenosu signala, ipak dopušta sigurnije i efikasnije titriranje lijeka u individualnog bolesnika. Ovaj novi pristup zove se BIOLOGIC SYSTEM PANEL. Osim što podatci dobiveni različitim -omikama mogu pridonijeti učinkovitosti lijeka u pojedinca, vrlo je važno što se na taj način može smanjiti vjerojatnost nastanka nuspojava i toksičnosti lijekova (25, 26, 28). Varijabilnost na razini transportera i receptora za lijekove Učinkovitost analgezije u ovisnosti o genomu dalje komplicira genski polimorfizam na farmakodinamskoj razini, odnosno kodiranje receptora za lijekove. Na primjer, ABCB1 je polimorfni gen koji kodira P-glikoprotein (P-gp), a češće su poznata dva tipa SNP-a za ABCB1 (C3435T i G2677T/A). μ-opioidni receptor kodirani je genom OPRM1, a A118G SNP prisutan je u 10 15% bijelaca. Odgovor na lijek pod utjecajem je i polimorfizma u farmakodinamici, što znači polimorfizma ciljnih točaka lijeka u organizmu. Poznato je da su varijante opijatnih receptora povezane sa smanjenim staničnim signalnim putovima koji određuju samu percepciju boli. Fenotip bolesnika jedino kod monogenskih bolesti može biti predviđen samo genotipom. Primjer takve monogenske bolesti jest Gaucherova bolest. Tzvetkov i suradnici ispitivali su jesu li tramadol ili njegov aktivni metabolit O-desmetiltramadol supstrati za transporter organskih kationa OCT1, a također utječe li polimorfizam gena za OCT1 na farmakokinetiku tramadola i O-desmetiltramadola. Tramadol nije promijenio ulaz u hepatocite kod pretjerane ekspresije OCT1. Koncentracija tramadola u plazmi dobrovoljaca nije dakle ovisna o njihovu OCT1 genotipu. Međutim, O-desmetiltramadol je pokazao nisku permeabilnost kroz membrane i pretjerana ekspresija OCT1 (engl. overexpression) povisila je preuzimanje u hepatocite O-desmetiltramadola 2,4 puta. Osobe s polimorfizmom OCT1 bez funkcije imale su znatno više plazmatske koncentracije O-desmetiltramadola i produženu miozu kao surogat opioidnog učinka. Studijom su pokazali da polimorfizam OTC1 mijenja terapijski učinak indirektno, mijenjajući ulazak u stanicu njegova metabolita (29). Bolesnici koji imaju mutacije gena za melanokortin 1 receptor (MC1R) imaju veće potrebe za desfluranom tijekom anestezije nego osobe s normalnim genotipom. Enzimi Enzimi faze I metabolizma lijekova (enzimi P450, CYP enzimi) Klasifikacija i nomenklatura CYP enzima standardno je dogovorena. Na primjer: CYP3A4*15 A-B: 3 je porodica s > 40% homologije ovisne o sekvenciji; A je potporodica s > 55% homologije ovisne o sekvenciji; 4 je izoenzim; *15 A-B je alel. U istraživanju je određena učestalost genskih polimorfizama za najvažnije enzime koji sudjeluju u metaboliziranju lijekova (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) u hrvatskoj populaciji odraslih osoba. Za 2D6 raspodjela učestalosti ispitivanih alela slična je vrijednostima za druge europske bijele populacije. Ustanovljene su vrijednosti od 3,1% za mutirane homozigote i 4,1% za genske duplikacije. Učestalost polimorfnih alela i genotipova CYP2C9 u hrvatskoj populaciji također je slična onoj u drugim srednjoeuropskim populacijama (približno 3,5% sporih metabolizatora). Učestalost pak alela CYP3A4*1B u hrvatskoj populaciji (2,8%) nešto je niža od vrijednosti koje se navode za neke europske populacije (oko 7%) (30). Premda sámo određivanje sekvencije kodirajućih gena za enzime koji metaboliziraju analgetike, kao uostalom i druge lijekove, nije ispunilo očekivanja kliničara da će dobiti jasnu pripomoć u personaliziranom doziranju lijekova, nova studija koju su proveli Sistonen i suradnici pokazala je kako se, kombinirajući polimorfizme metabolizirajućih enzima i polimorfizam farmakodinamskoga ciljnog mjesta djelovanja lijeka, a udruženo s kliničkim znakovima, mogu dobiti vrijedni podatci koji u blizu 90% pacijenata mogu predvidjeti rizične individuume za nuspojave kodeina. Genotipovi CYP2D6 i ABCB1, kad se kombiniraju s kliničkim simptomima nuspojava kodeina, predviđaju vrlo senzitivno i specifično pacijente rizične za toksične efekte (31). Enzim citokrom 2E1 zove se i 4-nitrofenol 2-hidroksilaza. Teoretska izoelektrična točka za elektroforezu CYP2E1 je 8,22 (Pi). Fiziološki metabolički putovi za 2E1: metabolizam masnih kiselina, metabolizam triptofana, degradacija gama-heksaklorocikloheksana. Funkcije enzima 2E1 jesu: katalitičke aktivnosti, vezanje kationa, prijenos elektrona, vezanje hema, vezanje metalnih iona, monooksigenazna aktivnost, oksidoreduktazna aktivnost, djelovanje na parne donore, s inkorporacijom ili redukcijom molekularnog kisika O 2 uz reducirani flavin ili flavoprotein kao donor te inkorporacija jednog atoma kisika. Najbolji supstrat za funkcionalno ispitivanje i metaboličko fenotipiziranje aktivnosti CYP2E1 jest centralno djelujući miorelaksator klorzoksazon (CHZ) koji se metabolizira u 6-hidroksiklorzoksazon (6-OH CHZ), a određuje se u plazmi. Vrijednost klorzoksazona pokazana je HPLC/DAD-om na životinjskome modelu (32). Enzimi faze II metaboliziranja lijekova Glavna svrha enzimske faze II u metabolizmu jest povećanje polarnosti lijekova (topljivosti u vodi), a time je olakšano i izlučivanje iz organizma. Hidrofobni ksenobiotici koji se ne mogu prevesti u polaran oblik zadržavaju se u adipoznom tkivu. Medicus 2014;23(2):

46 122 Jakobović J. UDP glukuronozil transferaze (UGT) Obavljaju 60% metabolizma paracetamola. UDP glukuronična kiselina donor je glukuronida. Postoje dvije porodice enzima, UGT1 i UGT2 s ukupno više od 35 izoenzima. Enzimi porodice UGT1 u ljudi produkt su ekspresije jedinstvenoga gena smještenog na kromosomu 2. Enzimi porodice UGT2 produkt su različitih individualnih gena uočljivih na jedinstvenom klasteru, lokaliziranom na kromosomu 4 u ljudi. Potporodica UGT2B sadržava izoforme UGT 2B4, 2B7, 2B10, 2B11, 2B15, 2B17 i 2B28 (33, 34). U porodici 1 jesu enzimi čiji su supstrati bilirubin, amini, fenoli, a mogu konjugirati i lijekove: analgetike, spolne hormone, kemoterapeutike i drugo. Porodica 2 sadržava enzime čiji su supstrati steroidi, žučne kiseline i opioidi. Morfin je supstrat za 2B7 izoenzim. No podjela supstrata nije baš tako isključiva. Na primjer, paracetamol je supstrat za mnoge izoenzime iz potporodice 1A (1A6 i u manjem opsegu 1A9) i 2B. Izoforma enzima glukuronozil transferaza 1A1 koja konjugira bilirubin, pojavljuje se u zdrave hrvatske djece predškolske dobi u homozigotnome recesivnom obliku u 9,8% ispitanika. U njih su razine bilirubina povišene (34). Li i suradnici opisali su za UGT2B7 strukturu haplotipa, a kvantificirali gensku raznolikost i diferencijaciju i za CYP2B6 i za UGT2B7 gene. Genotipizirali su jedan intron i tri promotorska SPN-a (35). Sulfotransferaze Obavljaju 35% metabolizma paracetamola procesom sulfuriranja; pritom je 3 -fosfoadenozin-5 -fosfosulfat (PAPS) kosupstrat koji donosi sulfatnu skupinu. Glutation-S-transferaze (GST) Glutation je tripeptid, štiti stanice od oksidativnog oštećenja tako da služi kao sulfurhidrilni pufer. Oksidativni stres dovodi do poremećaja ravnoteže u glutationskom putu. Primarna funkcija glutation-s-transferaza jest konjugacija tripeptida glutationa s tvarima koje sadržavaju polarnu, elektrofilnu skupinu. Tako se sintetizira derivat koji je jače topljiv i manje toksičan. Vjerojatno je da za enzim glutation transferazu postoje osobe kojima nedostaju neke forme ovog enzima, odnosno da postoji polimorfizam ovog enzima faze II metabolizma lijekova, a smatra se da su takve osobe rizične za razvoj malignoma. Reakcije konjugacije reaktivnih metabolita lijekova s glutationom (GSH) znače detoksikaciju. Spajanje s GSH može biti spontano ili posredovano glutation-s-transferazama. Ako je posrijedi konjugacija s GSH uz pomoć glutation-s-transferaza, onda genski deficiti mogu biti uzrok nuspojava jer nastaju reaktivni metaboliti lijekova. Ovaj navod istakli su u svom istraživanju Dragovic i suradnici, a rabili su četiri tipa rekombinantnih glutation-s-transferaza: hgst A1-1, hgst M1-1, hgst P1-1, hgst T1-1 (36). Spoznaje i perspektive za individualizirano doziranje nekih analgetika PARACETAMOL Najčešće se u studijama ispituju biomarkeri hepatotoksičnosti, kao u studiji Kumara i koautora. Oni su 5 dana životinjama oralno davali ugljikov tetraklorid; 1000 mg/kg paracetamola; metotreksat. Stvarno nastalo oštećenje jetre provjeravali su standardnom biokemijom: određivanjem alkalne fosfataze, AST-om, ALT-om, kao i biopsijom jetre. Nespecifičnu metabolomiku u svrhu profiliranja radili su s UPLC/TOF-MS (time of flight MS). Rezultate su statistički obradili, potom su pretražili i usporedili baze podataka. Definirali su biomarkere jetrene toksičnosti kod primjene ovih triju stranih tvari. Novonađene biomarkere provjerili su dodatnim metabolomičkim profiliranjem iz urina štakora učinjeno je specifično, ciljano metaboličko profiliranje s plinskom kromatografijom/masenom spekrometrijom i kapilarnom elektroforezom/masenom spektrometrijom. Nakon ove dvije razine istraživanja pokazali su da su steroidi, aminokiseline i žučne kiseline bili metabolički promijenjeni u tretiranih životinja u odnosu na netretirane životinje. Autori su odlučili odabrati: 11-beta-hidroksiandrosteron, epiandrosteron, estron, 11-dehidrokortikosteron, glicin, alanin, valin, leucin, DL-ornitin, 3-metilhistidin, kolnu kiselinu i litokolnu kiselinu kao biomarkere hepatotoksičnosti, jer su njima obuhvatili tri različita metabolička puta (37). U sljedećoj studiji paracetamol je također primijenjen u toksičnim dozama. Ispitivana je metabolomika urina kod štakora s pomoću 1H-NMR spektroskopije. U rezultatu su se pokazali povišen laktat, snižen 2-oksoglutarat (viđeno i kod toksičnog efekta hepatotoksina hidralazina), snižen TMAO (trimetilamin-n-oksid), snižen alantoin, hipurat i TCA. Glavni metaboliti paracetamola jesu: sulfat, glukuronid, N-acetil-cistein-konjugati, a uz to u urinu je prisutan i nemetabolizirani paracetamol. Metaboliti u urinu razlikuju se u ovisnosti o dozi paracetamola koja je primijenjena. Nakon vezanja paracetamola s glutationom nastaje metabolit merkaptourat, koji se izlučuje urinom. Kad se zalihe glutationa istroše, slijedi porast N-acetil-para-benzokinon-imina (NAPQI). Kod visokih doza sistem s citokrom P450 enzimima metabolički je insuficijentan. Predtretman eksperimentalne životinje fenobarbitonom smanjuje u urinu količinu nemetaboliziranog paracetamola, dok razinu sulfata, glukuronida i merkaptourata ne povisuje značajno. Fenobarbiton inducira P450, čime nastaje i veća količina NAPQI. Oksidaciju paracetamola obavlja u ljudi CYP 2E1 (manje 1A2 i 3A4). Kod nastalog deficita GSH merkaptourat u urinu može samo malo porasti, što znači da se počinje gomilati NAPQI. NA- Medicus 2014;23(2):

47 Od genomike do metabolomike analgetika u djece 123 PQI izaziva oksidaciju i arilaciju u tijelu. U jetri na mitohondrijima izaziva oksidaciju tiolnih skupina, nastaje disfunkcija mitohondrija i razvoj kisikovih reaktivnih tvari kod paracetamolske toksičnosti primjećuje se porast oftalmičke kiseline, biomarkera oksidativnog stresa (38). S pomoću LC/MS-a, na sličnom animalnome modelu, Sun i suradnici određivali su u urinu metabolit N-acetil-cistein-acetaminofen (39). Svrha iduće studije bila je određivanje N-acetil-cistein (NA- C)-konjugata paracetamola u ljudskom urinu. Nakon razdvajanja LC-a autori su rabili mijenjanje polariteta u tri-kvadrupol M (LC/MS). Metoda se koristi snimkom nastalom gubitkom neutralnosti ili monitoringom multiplih reakcija (MRM-EPI metoda) iz predviđenog odnosa vrijednosti mase i naboja (M/Z). Brzo se dobiva selektivna detekcija NAC-konjugata. Korisnost metode provjerili su analizom NAC-konjugata nakon jedne peroralne doze. Ovom metodom dobiju se tri konjugata paracetamola (dva od tih konjugata inače su prisutna sporadično kao rezultat metabolizma hidroksil-paracetamola i metoksi-paracetamola). Također su testirali detekciju reaktivnih metabolita diklofenaka, a NAC im je bio hvatajuća tvar. U tom dijelu zaključuju da je njihova metoda jednako dobra kao ona koja rabi glutation (GSH) kao hvatajuću tvar (40). Loo i suradnici izradili su simulacijski model za predviđanje (screening) prisutnosti paracetamola i ibuprofena. Koristili su se metodom orthogonal projection to latent structures discriminant analysis (OPLS-DA) algorithm. Za optimalni paracetamolski predikcijski model najprije su trebali učiniti preprocesiranje parametara (normalizacija, širina vrpce u spektru, skaliranje, ulazni parametri). Rezultat modeliranja bio je vrlo dobar optimalizirani i validirani paracetamolski model ispravno je predvidio 98,2%, a ibuprofenski model korektno je predvidio 99% uzoraka urina koji su doista sadržavali metabolite ovih lijekova (41). Winnike i suradnici tražili su individualne pacijente koji su podložni medikamentnom oštećenju jetre. U studiji su ispitanici tijekom sedam dana uzimali 4 grama paracetamola i svakodnevno im je skupljan urin, metabolomički obrađen, a uz to je svakodnevno određivana vrijednost alanin-aminotransferaze (ALT) u krvi. Uspjeli su dokazati da su kod nekih ispitanika relativno brzo nakon započete terapije, a svakako prije povišenja ALT-a u krvi, u metabolomičkoj obradi urina dokazani metaboliti koji nastaju od toksičnog metabolita NAPQI, a koji mogu poslužiti kao prediktori medikamentnog oštećenja jetre, no za njegovu statistički značajnu predikciju potrebno je uključiti i endogene metabolite. Smatraju da bi njihov pristup rane farmakometabolomičke intervencije mogao biti testiran u kliničkim studijama s drugim, potencijalno hepatotoksičnim lijekovima (42). N-acetil-benzokinon-imin u normalnim se dozama brzo detoksificira reduciranim glutationom i izlučuje urinom nakon konjugacije s cisteinom i merkapturnom kiselinom. Skupina autora razvila je jednostavnu i pouzdanu metodu za kvantificiranje paracetamola i NAPQI iz uzorka plazme od svega 0,1 ml, što je za pedijatrijsku populaciju izrazito povoljno. Rabili su HPLC obrnute faze i UV detektor (43, 44). Obavljeno je opsežno pretkliničko animalno testiranje akutne i kronične toksičnosti paracetamola. Metaboličke promjene nađene NMR-om i UPLC/MS-om urina kombinirane su s histopatološkim nalazima u jetri, kao i serumskim ASTom, ALT-om i bilirubinom. Cilj ispitivanja bila je detekcija metabolita najbolje povezanog s paracetamolskom hepatotoksičnošću. Obje metode pokazale su smanjenje antioksidansa i energetskih metabolita. Posebno je bio zanimljiv nalaz NMR-a, koji je pokazao pad u razini 1-metilnikotinata u urinu. Ova molekula povezana je s putom biosinteze glutationa i stvara se za vrijeme konverzije S-adenozilmetionina u S-adenozilhomocistein. Ciljani je LC/MS/MS pokazao smanjenje S-adenozilmetionina (45). Ovi su rezultati potvrđeni u sljedećoj studiji koja je ispitivala regulaciju transsulfuracijskog puta u uvjetima toksičnosti za jetru (NMR, LC/MS), ali i podatke genske ekspresije: nađeno je da u štakora nakon davanja paracetamola nalazimo smanjenu ekspresiju gena uključenih u transsulfuracijski put u jetri, dok su u urinu povišeni S-adenozilmetionin (LC/ MS) te taurin i kreatin (NMR) (46). Nastavak istraživanja na ovome modelu pokazao je da konjugirani metabolit paracetamola N-acetilcistein-paracetamol u urinu dobro korelira sa serumskim AST-om, bilirubinom, kreatinom i histopatologijom, a u značajnoj je antikorelaciji s razinama S-adenozilmetionina, što je prema njihovu mišljenju dobar indikator paracetamolske hepatotoksičnosti. Upotrijebljeni su UPLC/MS i NMR u procjeni ekskrecijske kinetike (prisutnosti u urinu) glavnih metabolita lijeka. Davali su 400 mg/kg odnosno 1600 mg/kg paracetamola. N-acetil-L-cistein-acetaminofen (APAP-NAC) pokazao se kao metabolit sa statistički signifikantnom korelacijom s rutinskim kliničkim biokemijskim nalazima, ali i histopatološkim podatcima u štakora. Zaključuju da se potencijal toksičnosti lijeka može procijeniti studijom metaboličkog profila lijeka (47). TRAMADOL Glavnina metaboliziranja tramadola zbiva se u mikrosomima jetre. Tramadol je supstrat za 2D6 i 3A4 (54). Osnovni metabolički put jesu O i N-demetilacija (CYP3A4). Nastali metaboliti su O-desmetiltramadol i N-desmetiltramadol (koji se naziva i nortramadol) (48). Autori su pokazali s pomoću GC/MS-a urina životinja nakon derivatizacije da od spojeva kemijske strukture poput tramadola nastaje još nekoliko metabolita. Lijekovi kao tramadol, koji imaju dualni FD učinak, različito će iskazivati učinke kod pacijenata koji imaju različitu genski uvjetovanu aktivnost ključnoga metabolizirajućeg enzima 2D6. Svojstva tramadola ići će u smjeru monoami- Medicus 2014;23(2):

48 124 Jakobović J. nergičke, antidepresorne molekule bez opioidne aktivnosti kod CYP2D6 slabih metabolizatora, dok će kod ultrabrzih metabolizatora opioidergička svojstva biti naglašenija. NESTEROIDNI ANTIREUMATICI Nesteroidni antireumatici (NSAID) upotrebljavaju se opsežno i kao analgetici i kao antipiretici. Kako su osnovne nuspojave ovih lijekova vezane uz oštećenja gastrointestinalnog trakta, Um i suradnici tražili su biomarkere GI oštećenja. Skupljali su urin tijekom pet sati nakon davanja vrlo visokih doza celekoksiba, indometacina odnosno ibuprofena. Multivarijatnom analizom podataka tražili su spektralni uzorak metabolita koji bi bio povezan upravo uz NSAID. NMR spektre klasterirali su prema kriterijima za oštećenje želudca. Rezultirajući metaboliti alantoina, taurina i dimetilamina biomarkeri su oštećenja želudca NSAID-om, pa mogu biti i biomarkeri za njegovo predviđanje (49). uzeti najrazličitije okolišne čimbenike, ponajprije dob djeteta. Primjena koncepta personalizirane medicine u području primjene analgetika kod djece u liječenju akutne i kronične boli još je udaljen i zasad nedostižan cilj. Manjak robusnosti i reproducibilnosti glavni su nedostatci u kliničkim studijama koje istražuju utjecaj farmakogenomike na područje kliničke primjene analgetika, a jedan od najvažnijih razloga je neodgovarajući dizajn ispitivanja, posebice u pogledu manjkavog broja ispitanika. Druge zapreke implementaciji farmakogenomskih testova u svakodnevnoj primjeni jesu etički, pravni i socijalni razlozi, manjak raspoloživih sredstava i manjak odgovarajućih kvalitetnih znanstvenih informacija (52). Nadamo se da će buduća istraživanja bazirana na novim spoznajama pridonijeti da se približimo primjeni koncepta personalizirane medicine na ovom području. INHIBITORI CIKLOOKSIGENAZE 2 Primjena ovih novijih skupina NSAID-a nikada nije zaživjela u dječjoj dobi pa su sporadična istraživanja vrijedna pažnje. Hullett i koautori određivali su farmakokinetske parametre iz plazme nakon intravenskog davanja 1 mg/kg parekoksiba, inhibitora ciklooksigenaze 2. Pokazali su jasno da je dob linearno povezana s klirensom parekoksiba i da sa svakom godinom života raste za 5%. Našli su sigmoidni odnos između dobi, klirensa i raspodjele parekoksibova metabolita valdekoksiba. Da bi sazrijevanje klirensa i raspodjele u djece doseglo 50% zrelosti u odnosu na odrasle, potrebno je da dijete dosegne 87 tjedana postmenstrualne dobi. Rabili su doze na bazi alometrije. Zaključuju da bi u djece do 2 godine bilo potrebno sniženje doze upravo zbog metaboličkog sazrijevanja djeteta (50). BIOINFORMATIKA I BIOSTATISTIKA U GENO- MICI, TRANSKRIPTOMICI I METABOLOMICI Eksponencijalna količina podataka koju generiraju moderne metode molekularne biologije i nove tehnike medicinske biokemije (HPLC, MS, NMR) može se u budućnosti rabiti samo uz razvijene specifične informatičke i statističke pakete, i za donošenje kliničkih odluka u terapiji pojedinca i za predviđanje sličnih situacija za buduće bolesnike (51). Osvrt na primjenu -omika u djece U kliničkoj praksi učinkovitost analgezije, i u odraslih i u djece, mora se objektivizirati nekom od izabranih i prilagođenih skala boli. Potrebno je izabrati pravi lijek, ordinirati ga na vrijeme, adekvatnim putem primjene i u ispravnoj dozi. Osim toga nužno je izbjeći nuspojave analgetika. Prema istraživanjima koja su uslijedila nakon završetka Projekta humanoga genoma nijedan od dva navedena cilja terapije boli lijekovima ne može se za pojedino dijete ispuniti doziranjem samo na temelju djetetova genoma. U obzir treba Medicus 2014;23(2):

49 Od genomike do metabolomike analgetika u djece 125 LITERATURA 1. Monte AA, Heard KJ, Vasiliou V. Prediction of drug response and safety in clinical practice. J Med Toxicol 2012;8: Spintge R, Loewy JV. At a Crossroads. Big Questions- Little Knowledge in Achievements, With Issues of Translation. Music and Medicine 2011;3: Coen M, Ruepp SU, Lindon JC i sur. Integrated application of transcriptomics and metabonomics yields new insight into the toxicity due to paracetamol in the mouse. J Pharm Biomed Anal. 2004;35: Clayton TA, Lindon JC, Cloarec O i sur. Pharmaco-metabonomic phenotyping and personalized drug treatment. Nature 2006;440: Neville KA, Becker ML, Goldman JL, Kearns GL. Developmental pharmacogenomics. Paediatr Anaesth 2011;21: Yang X, Zhang B, Molony C i sur. Systematic genetic and genomic analysis of cytochrome P450 enzyme activities in human liver. Genome Research 2010;20: Stamer UM, Zhang L, Stüber F. Personalized therapy in pain management: where do we stand? Pharmacogenomics 2010;11: Samer CF, Dayer P, Desmeules JA. How close are we to individual analgesic adjustment according to a patient s genotype? Personalized Med 2011;8: Rollason V, Samer C, Piguet V, Dayer P, Desmeules J. Pharmacogenetics of analgesics: toward the individualization of prescription. Pharmacogenomics 2008;9: Stamer UM, Lehnen K, Höthker F i sur. Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia. Pain 2003;105: Kirchheiner J, Keulen JT, Bauer S, Roots I, Brockmöller J. Effects of the CYP2D6 gene duplication on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tramadol. J Clin Psychopharmacol 2008;28: Samer CF, Desmeules JA, Dayer P. Individualizing analgesic prescription. Part II: pharmacogenetics of anti-inflammatory analgesics and co-analgesics. Pers Med 2006;3: Jakobović J. Specifičnosti farmakokinetike i farmakodinamike analgetika u djece. Paediatr Croat 2011;55: Brousseau DC, McCarver DG, Drendel AL, Divakaran K, Panepinto JA. The effect of CYP2D6 polymorphisms on the response to pain treatment for pediatric sickle cell pain crisis. J Pediatr 2007;150; Temesvári M, Kóbori L, Paulik J, Sárváry E, Belic A, Monostory K. Estimation of drug-metabolizing capacity by cytochrome P450 genotyping and expression. J Pharmacol Exp Ther 2012;341: Robinette SL, Holmes E, Nicholson JK, Dumas ME. Genetic determinants of metabolism in health and disease: from biochemical genetics to genome-wide associations. Genome Med 2012;4: Bictash M, Ebbels TM, Chan Q i sur. Opening up the Black Box : metabolic phenotyping and metabolome-wide association studies in epidemiology. J Clin Epidemiol 2010:63: Baraldi E, Carraro S, Giordano G, Reniero F, Perilongo G, Zacchello F. Metabolomics: moving towards personalized medicine. Ital J Pediatr 2009;35: Roux A, Lison D, Junot C, Heilier JF. Applications of liquid chromatography coupled to mass spectrometry-based metabolomics in clinical chemistry and toxicology: A review. Clin Biochem 2011;44: Wagner S, Scholz K, Sieber M, Kellert M, Voelkel W. Tools in metabonomics: An integrated validation approach for LC-MS metabolic profiling of mercapturic acids in human urine. Anal Chem 2007;79: Patti GJ, Yanes O, Shriver LP i sur. Metabolomics implicates altered sphingolipids in chronic pain of neuropathic origin. Nat Chem Biol 2012;8: Legg K. Metabolomics: Gaining insight into pain. Nat Rev Drug Discov 2012;11: Loo RL, Chan Q, Brown IJ i sur. A comparison of self-reported analgesic use and detection of urinary ibuprofen and acetaminophen metabolites by means of metabonomics: the INTERMAP Study. Am J Epidemiol 2012;175: Lindon JC, Holmes E, Nicholson JK. Metabonomics techniques and applications to pharmaceutical research & development. Pharmaceut Res 2006;23: Lindon JC, Nicholson JK, Holmes E i sur. Summary recommendations for standardization and reporting of metabolic analyses. Nat Biotechnol 2005;23: Holmes E, Wilson ID, Nicholson JK. Metabolic phenotyping in health and disease. Cell 2008;134: Westhoff M, Litterst P, Freitag L, Baumbach JI. Ion mobility spectrometry in the diagnosis of sarcoidosis: results of a feasibility study. J Physiol Pharmacol 2007;58 Suppl5: Vazquez ES. Personalized therapy: an interdisciplinary challenge. Pers Med 2004;1: Tzvetkov MV, Saadatmand AR, Lötsch J, Tegeder I, Stingl JC, Brockmöller J. Genetically polymorphic OCT1: another piece in the puzzle of the variable pharmacokinetics and pharmacodynamics of the opioidergic drug tramadol. Clin Pharmacol Ther 2011;90: Božina N. Uloga farmakogenetičkih varijacija u terapiji depresije. (disertacija). Zagreb, Hrvatska: Sveučilište u Zagrebu; 2005., str Sistonen J, Madadi P, Ross CJ i sur. Prediction of codeine toxicity in infants and their mothers using a novel combination of maternal genetic markers. Clin Pharmacol Ther 2012;91: Piccoli P, Carrieri M, Salamon F, Bartolucci GB, Manno M. Fenotipizzazione in vivo del CYP 2E1 una nuova metodica per il monitoraggio biologico nell esposizione occupazionale e sperimentale a benzene. Drug Safety Update 2010;3: Nagar S, Remmel RP. Uridine diphosphoglucuronosyltransferase pharmacogenetics and cancer. Oncogene 2006;25: Marinković N, Pašalić D, Gršković B, Ferenčak G, Honović L, Stavljenić Rukavina A. Genotype frequencies of UDP-glucuronosyltransferase 1A1 promoter gene polymorphism in the population of healthy Croatian pre-scholars. Coll Antropol 2008;32: Li J, Menard V, Benish RL, Jurevic RJ i sur. Worldwide variation in human drug-metabolism enzyme genes CYP2B6 and UGT2B7: implications for HIV/AIDS treatment. Summ Pharmacogenomics 2012;13: Dragovic S, Boerma JS, van Bergen L, Vermeulen NP, Commandeur JN. Role of human glutathione S-transferases in the inactivation of reactive metabolites of clozapine. Chem Res Toxicol 2010;23: Kumar BS, Chung BC, Kwon OS, Jung BH. Discovery of common urinary biomarkers for hepatotoxicity induced by carbon tetrachloride, Medicus 2014;23(2):

50 126 Jakobović J. acetaminophen and methotrexate by mass spectrometry-based metabolomics. J Appl Toxicol 2012;32: Fukuhara K, Ohno A, Ando Y, Yamoto T, Okuda H. A 1H NMR-based metabolomics approach for mechanistic insight into acetaminophen-induced hepatotoxicity. Drug Metab Pharmacokinet 2011;26: Sun J, Schnackenberg LK, Beger RD. Studies of acetaminophen and metabolite in urine and their correlations with toxicity using metabolomics. Drug Metab Lett 2009;3: Jian W, Yao M, Zhang D, Zhu M. Rapid detection and characterization of the in vitro and urinary N-acetyl-L-cysteine conjugates using quadrupole-linear ion trap mass spectrometry and polarity switching. Chem Res Toxicol 2009;22: Loo RL, Coen M, Ebbels T i sur. Metabolic profiling and population screening of analgesic usage in nuclear magnetic resonance spectroscopy-based large-scale epidemiologic studies. Anal Chem 2009;81: Winnike JH, Li Z, Wright FA, Macdonald JM, O Connell TM, Watkins PB. Use of pharmaco-metabonomics for early prediction of acetaminophen-induced hepatotoxicity in humans. Clin Pharmacol Ther 2010;88: Flores-Pérez C, Chávez-Pacheco JL, Ramírez-Mendiola B i sur. A reliable method of liquid chromatography for the quantification of acetaminophen and identification of its toxic metabolite N-acetyl-p-benzoquinoneimine for application in pediatric studies. Biomed Chromatogr 2011;25: Călinescu O, Badea IA, Vlădescu L, Meltzer V, Pincu E. HPLC separation of acetaminophen and its impurities using a mixed-mode reversed-phase/cation exchange stationary phase. J Chromatogr Sci 2012;50: Sun J, Schnackenberg LK, Holland RD i sur. Metabonomics evaluation of urine from rats given acute and chronic doses of acetaminophen using NMR and UPLC/MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2008;871: Schnackenberg LK, Chen M, Sun J i sur. Evaluations of the trans-sulfuration pathway in multiple liver toxicity studies. Toxicol Appl Pharmacol 2009;235: Preissner S, Kroll K, Dunkel M i sur. SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450 enzymes including a tool for analysis of CYPdrug interactions. Nucleic Acids Res 2010;38:D El-Haj B, Al-Amri A, Ali H. Gas chromatography mass spectrometry designation and prediction of metabolic dealkylation and hydroxylation reactions in xenobiotics exemplified by tramadol. J Anal Toxicol 2009;33: Um SY, Chung MW, Kim KB i sur. Pattern recognition analysis for the prediction of adverse effects by nonsteroidal anti-inflammatory drugs using 1H NMR-based metabolomics in rats. Anal Chem 2009;81: Hullett B, Salman S, O Halloran SJ, Peirce DB, Davies KM, Ilett KF. Development of a population pharmacokinetic model for parecoxib and its active metabolite valdecoxib after parenteral parecoxib administration in children. Anesthesiology 2012;116: Zaretzki J, Rydberg P, Bergeron C, Bennett KP, Olsen L, Breneman CM. RS- Predictor models augmented with SMARTCyp reactivities: robust metabolic regioselectivity predictions for nine CYP isozymes. J Chem Inf Model 2012;52: Cregg R, Russo G, Gubbay A, Branford R, Sato H. Pharmacogenetics of analgesic drugs. British Journal of Pain November 2013;7: ADRESA ZA DOPISIVANJE: Prim. dr. sc. Diana Butković, dr. med. Klinika za dječje bolesti Zagreb, Zagreb, Klaićeva 16 diana.butkovic1@gmail.com PRIMLJENO/RECEIVED: PRIHVAĆENO/ACCEPTED: Medicus 2014;23(2):

51 Klinički pristup liječenju boli / A Clinical Approach to the Treatment of Pain 127 Liječenje boli u djece Pain treatment in children DIANA BUTKOVIĆ Klinika za dječje bolesti Zagreb, Zagreb, Klaićeva 16 SAŽETAK Liječenje boli djece specifično je zbog anatomskih, fizioloških i psiholoških razlika koje postoje između djece i odraslih. I u dječjoj dobi razlikujemo akutnu i kroničnu, malignu i nemalignu, nocicepcijsku i neuropatsku bol. Intenzitet boli mjerimo skalama odgovarajućima za dob i kognitivni razvoj djeteta. Akutna bol u dječjoj dobi ima zaštitnu ulogu i lakše ju je prepoznati. Susrećemo je u hitnom prijmu, u poslijeoperacijskom tijeku, pri invazivnim dijagnostičkim i terapijskim postupcima. Kronična bol dječje dobi nemalignog je i malignog podrijetla; potonja je somatska, visceralna ili neuropatska, nastaje od progresije tumora, ali i od liječenja. Boli malignog podrijetla liječe se prema trostupanjskoj ljestvici SZO-a, uz titraciju, rotaciju i konverziju opioida. Kronična bol nemalignog podrijetla obuhvaća muskuloskeletnu bol, glavobolje, tenzijske ili migrenske i neuropatsku bol različitih uzroka. Bol u dječjoj dobi liječi se farmakološkim i nefarmakološkim metodama, na načelima preemptivne i multimodalne analgezije. KLJUČNE RIJEČI: djeca, bol, prepoznavanje, liječenje, akutna, kronična, neuropatska, preemptivno, multimodalno SUMMARY Differences in anatomy, physiology and psychology between children and adults make paediatric pain treatment specific. Acute and chronic pain, malignant and non-malignant chronic pain, nociceptive and neuropathic pain also occur in childhood. The intensity of pain is measured by using scales appropriate for a child s age and cognitive development. Acute pain in children has a protective function and its assessment is easy in emergency departments, and in postoperative, invasive diagnostic and therapeutic settings. The origin of chronic paediatric pain is both malignant and non-malignant; the latter has somatic, visceral and neuropathic components, originating from tumour progression and chemo- and irradiation therapy. Malignant pain is treated in line with the WHO s three-step model, with titration, rotation and conversion of opioids. Chronic non-malignant pain includes musculoskeletal pain, tension and migrainous headaches, and neuropathic pain of different origins. Pharmacological and non-pharmacological pain treatment in children is based on pre-emptive and multimodal principles of therapy. KEY WORDS: children, pain, assessment, treatment, acute, chronic, neuropathic, pre-emptive, multimodal po sebi. Dužim trajanjem boli nastaje prilagodba autonomnoga živčanog sustava, nema objektivnih pokazatelja boli, ali se ponašanje bolesnika mijenja. U dječjoj dobi javljaju se poremećaji spavanja i hranjenja, nezainteresiranost za igru i vršnjake. U kronifikaciju boli uključeni su patofiziološki mehanizmi periferne i centralne senzitizacije. Kronična bol može biti malignog podrijetla, često s neuropatskom komponentom te nemalignog kronične boli u djece zasigurno su rjeđe nego u odraslih, ali postoje, poput kronične glavobolje migrenske ili tenzijske, recidivirajućih boli u trbuhu, boli u kostima i zglobovima bilo imunosnog, reumatskog ili posttraumatskog podrijetla (1 3). Podaci o incidenciji akutne i kronične boli u djece su rijetki, jer su epidemiološka istraživanja u dječjoj dobi teška zbog razlika koje postoje u ispitivanim grupama od novorođenačke dobi do adolescenata, s obzirom na sazrijevanje, kognitivni, emocionalni, fizički i psihološki razvoj. Prema jednom istraživanju incidencija maligne boli u djece sa solidnim tumorima pri postavljanju dijagnoze iznosi 71,5%. Prema vrstama tumora incidencija boli u djece oboljele od abdomip Uvod Liječenje boli u djece specifično je zbog anatomskih i fizioloških razlika između djece i odraslih. Djetinjstvo je razdoblje izrazitog rasta i razvoja, gdje osim tjelesnog sazrijevanja dolazi do velikih promjena u kognitivnom i psihološkom razvoju, čemu treba posvetiti posebnu pozornost. Iako se smatra da su bolni kronični sindromi uglavnom vezani za odrasle, i u dječjoj dobi susrećemo se s različitim tipovima boli akutnom i kroničnom, malignog i nemalignog podrijetla, nocicepcijskom, somatskom i visceralnom te neuropatskom boli. I dok je akutnu bol (uzrokovanu traumom, upalnim procesima, različitim dijagnostičkim postupcima, operacijskim liječenjem) lako prepoznati i odmah djelovati, prepoznavanje i liječenje kronične boli u dječjoj je dobi kompliciranije. Akutna bol odgovor je na traumu ili upalu i ima zaštitnu ulogu važnu za preživljavanje. Praćena je hiperaktivnošću autonomnoga živčanog sustava, hormonalnim, metaboličkim i imunosnim odgovorom, lako se prepoznaje i liječi. Kroničnom boli smatra se bol koja traje duže vrijeme, nema zaštitnu ulogu važnu za preživljavanje, postaje bolest sama Medicus 2014;23(2):

52 128 Butković D. TABLICA 1. Razvoj dječjeg poimanja boli DOB ISKAZIVANJE BOLI 0 3 mjeseca života odgovor na bol čini se refleksnim, naizgled nema sjećanja na bol 3 6 mjeseci odgovor na bol praćen tugom i ljutnjom 6 18 mjeseci pokazuje strah od boli, lokalizira bol, rabi riječ buba mjeseca rabi riječ boli i nekognitivne načine pobjeđivanja boli (zagrljaj, ljuljanje) 2 3 godine opisuje bol i određuje vanjski uzrok ( injekcija ) 3 5 godina zna procijeniti jačinu boli, emocionalni odgovor (ljuto je, tužno) 5 7 godina precizno određuje intenzitet boli, može se koristiti tehnikama opuštanja TABLICA 2. Ljestvice za prepoznavanje akutne boli djece FIZIOLOŠKI PARAMETRI (kako tijelo djeteta reagira) PONAŠANJE (što dijete radi) kombinirani fiziološki pokazatelji i ponašanja SELF-REPORT (što dijete kaže) porast krvnog tlaka i pulsa, ubrzanje disanja, znojenje dlanova plač, grimase, dodirivanje ozljede, privlačenje nožica trbuhu RIPS; NIPS; CHIPPS; CHEOPS; FLACC; PPS OPS, COMFORT, CRIES FACES Wong-Baker i Bieri, OUCHER, Poker chip tool, VAS, numeričke skale, upitnici o boli nalnih tumora iznosi 64,6%, od mišićno-koštanih tumora 83,5%, a od tumora SŽS-a 67%. Incidencija boli prema tipovima boli pokazala je da incidencija somatske boli iznosi 47,2%, incidencija visceralne boli 12,2%, a incidencija neuropatske boli 5,2% (4, 5). Uzmemo li u obzir definiciju boli Međunarodnog udruženja za ispitivanje boli (IASP) (bol je subjektivno neugodno osjetilno i emocionalno iskustvo), jasno je da se doživljaj, osobitosti i intenzitet boli teško prenose drugima, što je najizrazitije u dječjoj dobi. Jer, da bi se bol opisala drugima, potrebne su znatne kognitivne sposobnosti, kao i sposobnost verbalizacije, koje su tek u razvoju u ranom djetinjstvu. Stoga je prvi problem u djece prepoznavanje boli, mjerenje intenziteta kvantifikacija, a opis kvalitativnih svojstava (tupa, mukla, probadajuća, poput struje, uboda noža, pritiska itd.) puno je zahtjevniji, potrebne su već razvijene kognitivne sposobnosti. Kvalitativna procjena boli djeteta obuhvaća lokalizaciju, širenje boli, trajanje boli, faktore koji pojačavaju i faktore koji ublažavaju bol te karakter boli opis svojstava boli (6, 7). Za mjerenje intenziteta akutne boli postoji mnogo skala, a za kroničnu bol u djece puno manje (npr. Douleur Enfant Gustave Roussy DEGR Scale) i komplicirane su za svakodnevnu uporabu. PREPOZNAVANJE BOLI U DJECE Iskazivanje boli različito je prema stupnju kognitivnog razvoja djeteta i razvoju govora te je važno bol u djeteta prepoznati da bi se mogla aktivno liječiti. Za procjenu uspješnosti liječenja boli potrebno je i određivanje intenziteta boli, s pomoću različitih ljestvica prilagođenih dobi djeteta. Dječje iskazivanje boli mijenja se s dobi (tablica 1.). Mnoge ljestvice procjene boli u djece temelje se na promjenama ponašanja djeteta i na promjenama u fiziološkim pokazateljima boli (jednodimenzionalne skale) te na njihovoj kombinaciji (multidimenzionalne). Najbolje je kad dijete sámo može procijeniti intenzitet boli te se u predškolskoj i školskoj dobi upotrebljavaju skale za samoprocjenu boli numeričke i vizualno-analogne (VAS) (8 10). Fiziološki pokazatelji boli jesu ubrzanje pulsa i disanja, znojenje, porast sistoličkoga krvnog tlaka, a promjene ponašanja najčešće plač, grimase, dodirivanje bolnog područja, odbijanje hrane, nespavanje (tablica 2.). Tako je CHEOPS (Children s Hospital of Eastern Ontario Pain Scale) nastala za poslijeoperacijsku bol djece od jedne do sedam godina života. Šest parametara ocjenjuje se od 0 do 3 boda: plač, izraz lica, verbalni izričaj, položaj tijela, dodirivanje rane, položaj nogu. FLACC (Face, Legs, Activity, Cry, Consolability) ljestvica je predviđena za djecu u dobi od 2 mjeseca do 7 godina, prvobitno zamišljena za mjerenje intenziteta poslijeoperacijske boli. Pet parametara boduje se od 0 do 2 boda izraz lica, položaj nožica, aktivnost, plač, utješljivost (tablica 3.). Medicus 2014;23(2):

53 Liječenje boli u djece IZRAZ LICA POLOŽAJ NOGU nema posebnog izražaja, neutralno ili smiješak normalan položaj, opuštene grimase nemirne, napete dršće bradica, stisnuta usta privučene trbuhu ili udaranje TABLICA 3. Skala ponašanja modificirana prema FLACC (Face, Legs, Activity, Crying, Consolability) PRILAGOĐENO PREMA MERKEL SI, VOEPEL-LEWIS T, SHAYEVITZ JR I SUR. THE FLACC. A BEHAVIOUR- AL SCALE FOR SCORING PAIN IN YOUNG CHILDREN. PEDIATR NURS 1997; AKTIVNOST mirno leži, lako se pokreće dijete je napeto, nemirno zgrčeno, tijelo u luku PLAČ ne plače, spava ili budno plače, stenje, povremeno se žali na bol stalno plače, vrišti, učestalo se žali na bol UTJEŠLJIVOST opušteno, zadovoljno može se utješiti dodirom, zagrljajem neutješno SLIKA 1. Vizualno-analogna skala (VAS) promijenjenim ponašanjem djeteta, nezainteresiranošću, dijete miruje, teže se koncentrira i ima teškoća s hranjenjem i spavanjem te se u procjeni boli treba osloniti na iskustvo roditelja koji najbolje poznaju svoje dijete. Nakon dobi od 4 do 5 godina dijete se može koristiti vizualno-analognom skalom (VAS) koja se sastoji od pet shematskih lica, od nasmiješenog do uplakanog, zatim intenziteta crvene boje (što je intenzivnija crvena boja, to je jača bol) i numeričke skale od 0 do 10 za školsku djecu (slika 1.) Najbolje je kada dijete sámo može procijeniti intenzitet boli; stoga se ljestvice za samoprocjenu boli uobičajeno rabe od 5 godina života djeteta kada kognitivni razvoj omogućava da ono razumije princip vizualno-analogne skale. Vizualno-analogna skala (VAS) sastoji se od horizontalne linije od 10 cm, razmaci od 1 cm označavaju intenzitet boli od 0 (bezbolno) do 10 (najjača bol koju dijete može zamisliti). Školska djeca koriste se numeričkim skalama od 0 do 10 ili od 0 do 100, a mogu i ispunjavati kompliciranije upitnike o boli, gdje se određuju ne samo intenzitet nego i kvaliteta, lokalizacija, širenje boli, raspoloženje djeteta kao što su McGill-Melzackov ili Pediatric Pain Questionnaire. Kroničnu bol teže je prepoznati jer se neki tipični znakovi akutne boli kao ubrzanje pulsa i disanja, porast krvnog tlaka, izraz lica, znojenje s vremenom gube. Očituje se samo Razvoj anatomskog supstrata provođenja boli počinje rano tijekom intrauterinog života; prvi se nociceptori pojavljuju u području usta i lica već u 7. tjednu trudnoće, a do 20. tjedna obuhvaćaju cijelo tijelo. Istodobno se razvijaju i funkcionalni refleksni krugovi kralježnične moždine. Viši moždani putovi obuhvaćaju spinotalamički put, koji se razvija oko 20. tjedna i postaje potpuno mijeliniziran do 29. tjedna te talamokortikalne putove, koji počinju urašćivati u somatosenzorni korteks između 22. i 26. tjedna trudnoće. To znači da su nakon 26. tjedna gestacije u fetusa razvijeni neuroanatomski putovi provođenja boli (tablica 4.). No, silazni inhibicijski putovi modulacije boli od kore velikog mozga do stražnjih rogova kralježnične moždine u novorođenčeta su nezreli i sazrijevaju do sredine dojenačke dobi. Inhibicijski putovi u kojima su medijatori glicin, noradrenalin i serotonin razvijaju se kasnije od ekscitacijskih s medijatorima glutamatom i tvari P. Može se zaključiti da je u novorođenčeta znatno veća osjetljivost na štetne podražaje i intenzitet boli, što je vidljivo i iz intenzivnog i generaliziranog odgovora na Medicus 2014;23(2):

54 130 Butković D. TABLICA 4. Razvoj anatomskog supstrata provođenja boli INTRAUTERINI RAZVOJ 7. tjedan gestacije RAZVOJ PUTOVA POVOĐENJA BOLI perioralno nociceptori; u 11. tjednu po ekstremitetima, 15. tjedan po trupu, do 20. tjedna obuhvaćaju cijelo tijelo tjedna gestacije neurotransmiteri i medijatori boli tjedna gestacije 20. tjedan gestacije vezanje perifernih aferentnih vlakana s neuronima kralježnične moždine, mijelinizacija nociceptori po cijelom tijelu spinotalamički put, mijelinizacija do 29. tjedna tjedna gestacije talamokortikalni putovi urašćuju u somatosenzorni korteks 28. tjedan 30. tjedan somatosenzorni evocirani potencijali, funkcionalnost puta od periferije do mozga u EEG-u se pojavljuju obrasci stanja budnosti i sna bol, popraćenog burnim hormonalnim i metaboličkim odgovorom (11). Bol je svjestan doživljaj, dok je nocicepcija neurofiziološki proces provođenja boli od periferije do kore velikog mozga. Kortikalni mehanizmi sazrijevaju u novorođenačkoj i ranoj dojenačkoj dobi. Impulsi izazvani bolnim podražajima obrađuju se u supkortikalnim strukturama, poput hipotalamo-hipofiznog sustava, bazalnih ganglija i moždanog debla koje su odgovorne za podsvjesno doživljavanje boli te autonomne hormonalne reakcije na bol. Bolni podražaji, iako na supkortikalnoj razini, mogu ostaviti duboke i trajne posljedice poput slabije motorike, poremećaja ponašanja, hiperaktivnosti, poremećaja pažnje i teškoća u učenju. Treba napomenuti da su u novorođenčadi i dojenčadi inhibitorni putovi nedovoljno razvijeni, tek sazrijevaju te su stoga mala djeca osjetljivija na bol i zbog plasticiteta mozga podložnija kronifikaciji boli. Prema neurofiziološkim mehanizmima bol se dijeli na nocicepcijsku i neuropatsku bol. Nocicepcijska bol obuhvaća somatsku i visceralnu bol. Somatska bol može biti površinska, kutana, oštra, dobro ograničena, koja se brzo prenosi A- -vlaknima ili duboka, somatska bol iz potpornih tkiva, koju sporije provode C-vlakna. Visceralna bol nastaje podražajem simpatički inerviranih unutrašnjih organa, može biti kontinuirana kod solidnih organa ili intermitentna, tipa kolika, zbog opstrukcije ili ishemije šupljih visceralnih organa. Visceralna bol slabo je lokalizirana, mukla, praćena autonomnim simptomima kao što su mučnina, povraćanje, bljedilo, oznojenost, hipotenzija. Specifičnost visceralne boli je takozvana odražena bol (referred pain) koja nastaje preklapanjem aferentnih vlakana iz visceralnih i somatskih dermatoma, najčešće C-vlakana u lamini I i lamini V stražnjih rogova kralježnične moždine. Aferentna vlakna prenose bolni podražaj od perifernih visceralnih receptora putem simpatičkih i parasimpatičkih vlakana (12). Neuropatska bol izazvana je lezijom ili disfunkcijom somatosenzornoga živčanog sustava. Mehanizmi koji izazivaju neuropatsku bol kombinacija su upalnih, ishemijskih, infiltrativnih i kompresijskih mehanizama. U dječjoj dobi povezuje se s malignom boli, ali može biti drugih uzroka, u obzir dolaze bolesti vezivnog tkiva, toksičnost lijekova, zračenja, infekcije, Guillain-Barréov sindrom, infarkti, ishemije, tumori, apscesi kralježnične moždine i mozga pa razlikujemo perifernu i centralnu neuropatsku bol (13). Neuropatska je bol praćena promijenjenim osjetom, disestezijama poput žarenja, pečenja, mravinjanja, paroksizmalna je poput struje, što manja djeca teško opisuju. Dijagnoza neuropatske boli u dječjoj dobi najčešće se postavlja na temelju kliničke slike, izraženih simptoma alodinije boli izazvane nebolnim podražajem i hiperalgezije pojačanog odgovora na bolni podražaj, a rjeđe invazivnim pretragama kojima se procjenjuje oštećenost živaca (EMNG elektromioneurografija, SSEP somatosenzorni evocirani potencijali, QST kvantitativno senzorno testiranje, MR magnetna rezonancija, PET pozitronska emisijska tomografija). MEHANIZMI KRONIFIKACIJE BOLI jesu periferna i centralna senzitizacija. Periferna senzitizacija sniženje je praga podražljivosti perifernih receptora nociceptora koji postaju osjetljivi na podražaje nižeg intenziteta zbog velike količine medijatora u okolini. Centralna senzitizacija pojačana je podražljivost WDR neurona (wide-dynamic range neuroni širokoga dinamičnog raspona) u stražnjim rogovima kralježnične moždine. Dugotrajni bolni podražaji dovode do fizioloških, ali i strukturnih promjena, pojačane ekspresije gena ranog odgovora, koji dovode do promjena u količini i tipu neuropeptida u postsinaptičkim stanicama te podupiru patološko širenje impulsa (14). Medicus 2014;23(2):

55 Liječenje boli u djece 131 Hormonalni, metabolički i imunosni odgovor na bol Hormonalni odgovor djeteta na bol postoji vrlo rano, već u novorođenačkoj dobi. Očituje se u porastu plazmatske koncentracije hormona stresa kao što su kortizol, katekolamini, antidiuretski hormon, aldosteron, glukagon i smanjenju lučenja inzulina. Taj hormonalni odgovor pokreće kaskadu metaboličkih reakcija poput glikogenolize, neoglukogeneze, lipolize, koje dovode do hiperglikemije i metaboličke acidoze. Neliječena akutna bol može izazvati metaboličke posljedice kao katabolizam, kardiovaskularne kao hipertenziju, tahikardiju, ishemiju miokarda, hiperkoagulabilnost, plućne posljedice zbog smanjenja ventilacije i stvaranja atelektaza, plućnu hipertenziju, zatim gastrointestinalnu disfunkciju, psihološki distres, nesanicu te naposljetku kronične boli zbog periferne i centralne senzitizacije. Imunosni odgovor na bol poznato je da trauma dovodi do supresije imunosnog odgovora, najviše djelujući na celularni imunitet, smanjujući aktivnost NK (natural killer) limfocita, koji su veliki granulirani citotoksični limfociti čija je funkcija uništavanje virusa, parazita i tumorskih stanica. Istodobno se povećava proizvodnja proinflamacijskih citokina IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF- koji imaju ulogu u nastanku neuropatske boli. Kronična bol u dječjoj dobi dijeli se prema nastanku na bol malignog i nemalignog podrijetla. Maligna je bol stanje kad tumorski proces izravno uzrokuje bol, pritiskom na susjedne strukture, direktnom invazijom na tkiva, infiltracijom živčanih spletova i neizravno lučenjem upalnih i drugih medijatora. Tumor proizvodi i secernira medijatore koji aktiviraju i senzitiziraju primarne polimodalne nociceptore. Nociceptori su podraženi molekulama iz oštećenih stanica, citokinima, prostaglandinima, protonima, vodikovim i kalijevim ionima kao u paraneoplastičkom sindromu i u sindromu lize tumora. Dugotrajnim podraživanjem javit će se mehanizmi periferne i centralne senzitizacije te bol postaje kronična. I samo liječenje malignih bolesti kirurškim zahvatima, kemoterapijom i radioterapijom može dovesti do oštećenja tkiva i razvitka neuropatske boli (15 17). Nemaligna kronična bol javlja se u djetinjstvu, smanjuje kvalitetu života djeteta, koje ne može izvršavati školske obveze i sudjelovati u izvanškolskim aktivnostima te se javlja i socijalna izoliranost djeteta. Najčešće su u pitanju glavobolje, migrenske ili tenzijske, zatim recidivirajuća bol u trbuhu te boli u zglobovima i kralježnici. Muskuloskeletna bol često se smatra bolima rasta kostiju, javlja se kasno navečer, noću, može probuditi dijete iz sna, bilateralna je, no treba provesti osnovnu dijagnostiku (rendgenogram) uz specijalistički pregled da bismo bili sigurni da nije posrijedi tumorska bolest. Glavobolje zahtijevaju opsežnu neuropedijatrijsku obradu (neurološki pregled, EEG, TCCD, CT i/ili MR mozga), liječe se medikamentima, a odličan uspjeh postižu nemedikamentne metode liječenja poput TENS-a i akupunkture. Recidivirajućim bolima u trbuhu često se ne nađe organski uzrok, mogući su funkcionalni poremećaji rada crijeva, a u adolescentica česte su boli u maloj zdjelici, koje nisu obvezatno povezane s hormonalnim promjenama. Kad govorimo o rekurentnim bolima u dječjoj dobi, najčešće mislimo na recidivne boli u trbuhu. Hrvatsko društvo za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu donijelo je dijagnostičke kriterije. Funkcionalni uzroci boli pojavljuju se u ¾ djece, to znači da nisu izazvani ni anatomskim abnormalnostima ni upalama, a ni oštećenjima tkiva. Prema Rimskim kriterijima III (18) u bolne funkcionalne poremećaje gastrointestinalnog sustava ubrajaju se funkcionalne dispepsije, sindrom iritabilnog crijeva, abdominalne migrene i sindrom funkcionalne abdominalne boli. Sinonim za funkcionalne boli često jesu psihogene boli. Terapija je u manjoj mjeri medikamentna, više psihološka, dijetetski režim prehrane, fizikalna terapija. Djeca nerijetko rješavaju emotivne probleme pretvarajući psihogenu bol u fizičku (bol u trbuhu, glavobolje). Funkcionalne boli u dječjoj dobi obuhvaćaju i glavobolje. Uobičajena je podjela glavobolja na primarne i sekundarne. Sekundarne imaju poznati uzrok, tumor, arteriovensku malformaciju, kontuziju, dok su primarne glavobolje funkcionalne, migrenske ili tenzijske. Postoje razlikovni kriteriji koji pomažu uvrštavanju ovih glavobolja dječje dobi u skupinu tenzijskih ili migrenskih. Tenzijske se često nazivaju i psihogenima. Liječenje obuhvaća razne psihološke metode, biofeedback, promjene prehrambenih navika, ritma spavanja. Akutna bol u djece povezana je s akutnim upalnim bolestima, traumom, kirurškim zahvatima, dijagnostičkim postupcima te se mora predvidjeti i liječiti posebice u hitnom prijmu, na pedijatrijskim i kirurškim odjelima i u Jedinici intenzivnog liječenja. Proceduralna bol česta je u dječjoj dobi i djeca se najviše boje baš nje. Za postavljanje dijagnoze bolesti potrebne su invazivne pretrage, od uzimanja uzoraka venske i arterijske krvi, aspirata i brisova, lumbalne punkcije, kateterizacija mjehura do biopsija tkiva. Ti se postupci mogu provoditi uz lokalnu anesteziju, analgosedaciju pa sve do opće anestezije. Iznimno je važno da liječnik upozna dijete i roditelje s postupkom koji će se provesti, jednostavnim i razumljivim rječnikom. Ne smije se umanjivati djetetov strah i bol i obećavati bezbolnost postupaka za koje znamo da su bolni. Uz analgeziju često je potrebna anksioliza i sedacija djeteta, a izbor sedativa i analgetika prilagođava se vrsti i trajanju zahvata, dobi djeteta i njegovu općem stanju. Kod liječenja boli u hitnom prijmu izbor analgetika i sedativa mora biti prilagođen intenzitetu boli, opsežnosti i tra- Medicus 2014;23(2):

56 132 Butković D. janju zahvata te daljnjem postupku s djetetom ide li dijete poslije primljene pomoći kući ili ostaje hospitalizirano. Zbog različitih bolnih dijagnostičkih i terapijskih postupaka u hitnom prijmu uz analgeziju treba često osigurati anksiolizu i sedaciju djeteta. Na svim mjestima gdje se provode analgezija i sedacija mora postojati obvezatni minimalni neinvazivni monitoring vitalnih funkcija, kao i oprema za resuscitaciju djece (19). Analgezija za kirurške zahvate temelji se na principima preemptivne i multimodalne analgezije. Preemptivno znači primijeniti analgetik prije početka zahvata, a multimodalno rabiti više analgetika koji djeluju na raznim mjestima na putu provođenja boli. Možda je bolja uporaba termina preventivna analgezija analgezija počinje prije, provodi se tijekom i nastavlja poslije kirurškog zahvata. Službe za liječenje akutne boli (APS Acute Pain Service) znatno poboljšavaju kvalitetu liječenja poslijeoperacijske boli, što je posebno važno na dječjim kirurškim odjelima. Postoji više modela organizacije APS-a čiji temelj čine anesteziolozi zbog poznavanja farmakologije analgetika, poznavanja putova provođenja boli te vještina kojima vladaju poput centralnih i perifernih živčanih blokova. Najviše je u uporabi švedski model organizacije APS-a autora N. Rawala (Nurse based, anesthesiologists supervised) temeljen na medicinskim sestrama koje obilaze kirurške odjele, provjeravaju uspješnost primijenjene analgezije, kod djece skalama primjerenima za dob i stupanj kognitivnog razvoja, prate nuspojave analgetika i moguće komplikacije te obavještavaju liječnika člana APS tima. Djelovanjem službe za liječenje poslijeoperacijske boli dokazane su manje poslijeoperacijske komplikacije, kardiovaskularne, respiratorne (atelektaze), GI (stresni ulkusi), endokrine i metaboličke (negativna bilanca dušika, intolerancija glukoze, edemi), poremećaj koagulacije, imunosni depresija RES-a te sprječavanje kronifikacije boli (20). Liječenje boli u jedinicama intenzivnog liječenja (JIL) obuhvaća poslijeoperacijsku ili posttraumatsku analgeziju te analgeziju za razne invazivne postupke, kao i za umjetnu ventilaciju, uz sedaciju. Analgezija u JIL-u najčešće je intravenska putem kontinuirane infuzije ili s pomoću PCA (patient controlled analgesia analgezija kojom upravlja sam bolesnik) perfuzora. Ostali oblici analgezije jesu epiduralna gdje se kontinuirano ili u bolusima primjenjuje mješavina lokalnog anestetika levobupivakaina i opioida, najčešće fentanila te s pomoću elastomerne pumpe i katetera koji se implantira u operacijski rez (ON-Q Pain buster) (21). Farmakološke specifičnosti analgetske terapije u djece Zbog nepoznavanja farmakokinetike i farmakodinamike lijekova u dječjoj dobi česte su pogreške u primjeni analgetika, koji se daju u preniskim dozama i prevelikim razmacima te često neodgovarajućim putem, na primjer intramuskularno. Djetinjstvo je period u kojem dolazi do maturacije organa, do sazrijevanja enzima, receptora, medijatora boli. Postoje razlike prema odraslima u anatomskim odnosima, u strukturi i fiziologiji pojedinih organa koji su važni za metabolizam i izlučivanje lijekova. Farmakokinetiku čine apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje lijeka. Velike su razlike u distribuciji lijeka u novorođenčeta, dojenčeta i većeg djeteta. Općenito treba zapamtiti da je volumen raspodjele lijeka veći nego kod odraslih. Na volumen raspodjele lijeka (Vd) utječu promjene u udjelu masnog tkiva, promjene u udjelu vode i njezine raspodjele, niža koncentracija proteina i njihov manji afinitet za vezanje lijeka te samim time viša koncentracija nevezanog lijeka u plazmi. Tako je pri rođenju razina serumskih albumina 75 80% vrijednosti u odraslih, dok razina alfa-1 kiseloga glikoproteina iznosi 50% koncentracije u odraslih. Za metabolizam lijekova važni su promjene u aktivnosti enzima povezane s dobi i genski polimorfizam. Kompleks enzima koji su uključeni u metabolizam lijekova sazrijeva različitom brzinom u djece. Mnogi lijekovi prolaze fazu I biotransformacije sistemom enzima citokrom p450. Važne genske porodice ovih izoenzima jesu CYP1, CYP2, CYP3 čiji enzimi maturiraju različitom brzinom kod djece, a postoji i individualna varijabilnost. Ontogenomika je nova znanost koja proučava razvoj ključnih tjelesnih enzima vezan uz kronološku dob djeteta; ti enzimi stvaraju varijabilnost u farmakokinetici i farmakodinamici. Ontogeneza enzima CYP3A4 (koji metabolizira paracetamol, kodein, diazepam) sazrijeva sporije od CYP2D6 (oksikodon, tramadol). Među čimbenicima koji utječu na individualni odgovor na lijekove jesu i varijacije gena (polimorfizam) koji kodira enzime uključene u metabolizam te mijenja koncentraciju lijekova. Genska predispozicija za analgetski odgovor u cijelosti je ispitana za oksikodon, čija metabolička konverzija s CYP2D6 pretvara oksikodon u aktivni metabolit. Prema CYP2D6 pacijenti se dijele u 4 fenotipa, s obzirom na kombinaciju alela u genotipu: slab metabolizator; srednji; ekstenzivni; ultrabrzi metabolizator te će takav biti i analgetski učinak oksikodona. Za eliminaciju lijekova glavni put izlučivanja razgradnih produkata jesu bubrezi. Od 1. do 5. mj. života brzina je glomerularne filtracije 20 40% vrijednosti odraslih, a s 8 mj. života djeteta jednaka kao kod odrasle osobe. Nocicepcijski su putovi u funkciji nakon rođenja, u djeteta se zbivaju strukturne i funkcionalne promjene na razini transmitera, u distribuciji receptora; sve utječe na bolni podražaj i na odgovor na analgetik, odnosno na farmakodinamiku analgetika. Farmakološko i nefarmakološko liječenje boli Za medikamentno liječenje boli u dječjoj dobi rabe se periferno i centralno djelujući analgetici, lokalni anestetici i Medicus 2014;23(2):

57 Liječenje boli u djece 133 adjuvantna terapija. Nakon procjene intenziteta boli primjenjuje se analgetik odgovarajuće jačine i trajanja djelovanja, i to pravim putem, u pravim razmacima i u pravoj dozi. Putove primjene analgetika najbolje je prilagoditi svakomu malom bolesniku pojedinačno. Najjednostavniji je peroralni put, analgetici su u obliku tableta, kapi, sirupa. U situacijama kada je peroralni put nemoguć, kao što je rani poslijeoperacijski tijek, najbolji je intravenski put zbog moguće titracije lijeka. Rektalni je put starijoj djeci neugodan, a resorpcija je nepouzdana. Supkutani je, kao i intramuskularni, bolan, a intramuskularni treba svakako izbjegavati zbog bolnosti i sporije apsorpcije lijeka posebno u traumatskim stanjima te zbog nemogućnosti titracije analgetika. Vrijeme primjene znači u pravilnim razmacima da se postigne efektivna koncentracija analgetika, a ne prema potrebi. Prava se doza određuje prema dobi i prema tjelesnoj masi djeteta (22). Za bol slabijeg intenziteta rabe se paracetamol i nesteroidni protuupalni lijekovi poput diklofenaka ili ibuprofena. Put primjene je peroralni i rektalni, rjeđe intravenski (23, 24). Paracetamol je analgetik i antipiretik u širokoj uporabi u pedijatrijskoj populaciji. Postoji u obliku ampula za intravensku primjenu, sirupa, tableta i supozitorija. Djeluje inhibirajući ciklooksigenazu u SŽS-u, ne izaziva inhibiciju agregacije trombocita i nema protuupalnog djelovanja. Antipiretički djeluje preko hipotalamičkoga termoregulacijskog centra. Doze ovise o putu primjene lijeka, tako pri peroralnoj primjeni doza iznosi mg/kg; pri rektalnoj primjeni 40 mg/kg svakih 6 8 sati, s ponovljenim dozama od 15 do 20 mg/kg do maksimalne doze od 90 mg/kg/dan, u novorođenčadi 60 mg/kg/dan. Nesteroidni protuupalni lijekovi imaju analgetsko, antipiretsko i protuupalno djelovanje. U dječjoj dobi najviše se rabe ibuprofen i diklofenak u obliku sirupa, tableta i supozitorija. Djeluju perifernom inhibicijom enzima ciklooksigenaze i koče sintezu prostaglandina, medijatora upale i boli. Moguće nuspojave nesteroidnih protuupalnih lijekova jesu disfunkcija trombocita, akutno bubrežno zatajenje i gastrointestinalno krvarenje. Ibuprofen postoji u obliku sirupa, tableta i supozitorija. Može se rabiti za preemptivnu analgeziju kao dio premedikacije te kao dio multimodalnog liječenja. Efektivna je doza ibuprofena od 5 do 10 mg/kg per os svakih 8 h, maksimalna je dnevna doza 40 mg/kg. Diklofenak u dječjoj dobi najviše se upotrebljava u obliku supozitorija, za poslijeoperacijsku analgeziju kada dijete ne može uzimati lijekove per os. Primjenjuje se preemptivno, prije kirurškog zahvata. Preporučena doza diklofenaka od 1 mg/kg ponavlja se svakih 8 h. Za bol srednjeg intenziteta najviše je u uporabi tramadol koji se proizvodi u obliku ampula za intravensku, intramuskularnu i supkutanu primjenu te kapsula, kapi i supozitorija. Otopina ima koncentraciju od 100 mg/ml, a čepići od 100 mg. Ne preporučuje se za djecu mlađu od godine dana. Tramadol je centralno djelujući analgetik, sa slabim vezanjem za opioidne μ-receptore i inhibitor je ponovnog prihvata noradrenalina i serotonina. Analgetsko djelovanje tramadola odgovara 1/10 djelovanja morfina, uz manje sedacije i respiratorne depresije. Česta je nuspojava mučnina te se primjenjuje u kombinaciji s antiemeticima (tablica 5.). Jaka bol liječi se opioidima peroralno ili intravenski, najbolje kontinuirano putem infuzije ili preko PCA pumpe. Opioidi postižu svoj analgetski učinak vezanjem za opioidne receptore u mozgu, moždanom deblu i leđnoj moždini. Izazivaju depresiju ventilacije ovisno o primijenjenoj dozi jer smanjuju osjetljivost respiratornog centra moždanog debla na hiperkarbiju i hipoksiju. Dijete na terapiji opioidima mora biti adekvatno monitorirano (22). Prije primjene opioida treba predvidjeti nuspojave kao što su opstipacija, svrbež kože, retencija mokraće, mučnina i povraćanje. Svrbež kože liječimo antihistaminicima, mučninu i povraćanje metoklopramidom i ondansetronom, opstipaciju laktulozom, retenciju urina kateterizacijom, depresiju disanja opioidnim antagonistima naloksonom i naltreksonom. Antagonist nalokson antagonizira sedativni, respiratornodepresivni i analgetski učinak opijata. Brzo se metabolizira i mora se primjenjivati intravenski jer peroralnu primjenu slijedi brza ekstrakcija prvog prolaza lijeka kroz jetru. S morfinom se uspoređuju djelovanja opioida metadona, fentanila, alfentanila, sufentanila i ostalih. U akutnoj boli morfin treba titrirati pazeći na cirkulirajući volumen jer zbog periferne vazodilatacije i zadržavanja krvi u venama morfin može dovesti do hipotenzije. Doza je morfina 0,1 do 0,15 mg/kg iv., uz titraciju i polaganu primjenu tijekom nekoliko minuta. Infuzijom se primjenjuje u dozi od 0,01 do 0,04 mg/kg/h. Opioidi se najčešće rabe u liječenju maligne boli, gdje se osim kratkodjelujućeg i dugodjelujućeg morfina upotrebljavaju transdermalni pripravci fentanila i buprenorfina. S pomoću titracije kratkodjelujućim morfinom izračuna se potrebna dnevna doza dugodjelujućega koji se primjenjuje peroralno svakih 12 h. Zahvaljujući transdermalnim pripravcima koji djeluju tri ili četiri dana omogućena je veća mobilnost malih pacijenata te lakši boravak kod kuće. Liječenje maligne boli djece uobičajeno je prema trostupanjskoj analgetičkoj ljestvici Svjetske zdravstvene organizacije, gdje su na prvoj stubi periferno djelujući analgetici, na drugoj tramadol i kodein, na trećoj opioidi za jaku bol, uz adjuvantnu terapiju. U posljednje se vrijeme sve više upotrebljava termin analgetski lift kojim se odmah prelazi na treću stubu, ako to stanje bolesnika i intenzitet boli zahtijevaju. Pri primjeni opioida važna je titracija, rotacija mijenjanje puta primjene radi smanjenja toksičnih nuspojava i razvoja tolerancije, zatim konverzija zamjena jednog opioida drugime kad moramo dobro poznavati ekvianalgetske doze Medicus 2014;23(2):

58 134 Butković D. TABLICA 5. ANALGETICI za primjenu u djece ANALGETIK Doza (mg/kg) Put primjene 20 mg/kg, zatim 15 mg/kg peroralni svaka 4 h paracetamol 40 mg/kg, zatim 20 mg/kg 7,5 mg/kg novorođenčad i dojenčad, 15 mg/kg veća djeca rektalni svakih 6 8 h intravenski ibuprofen 5 10 mg/kg peroralni svakih 6 8 h, rektalni diklofenak 0,5 1,5 mg/kg peroralni, rektalni svakih 8 h tramadol 1 2 mg/kg 0,2 0,4 mg/kg/h peroralni, rektalni, intravenski, infuzija kodein 0,5 1 mg/kg peroralni svaka 4 h 0,1 0,2 mg/kg intravenski morfin 0,01 0,04 mg/kg/h infuzija 0,2 0,5 mg/kg peroralni svaka 4 h fentanil 1 3 μg/kg intravenski alfentanil 5 10 μg/kg intravenski opioida (tablica 6.). Kod pojave tolerancije na opioid treba uzeti u obzir mogućnost progresije bolesti. Adjuvantna terapija rabi se na svakoj stubi primjene analgetika, čine je najčešće benzodiazepini (midazolam, diazepam), antiepileptici (gabapentin, karbamazepin), kortikosteroidi (prednison, deksametazon) te antidepresivi. U liječenju boli djece, akutne u poslijeoperacijskom tijeku, ali i kronične sve je više u uporabi regionalna analgezija. Ta analgezija (anestezija) dijeli se na subarahnoidalnu (spinalnu), epiduralnu, periferne blokove živaca, lokalnu i intravensku regionalnu (IVRA). Specifičnost dječje dobi kombinacija je plitke opće anestezije i regionalne, na primjer kaudalnog bloka, epiduralne kateterske analgezije te regionalnih blokova perifernih živaca i živčanih spletova. Naime, za postavljanje bloka potrebna je suradnja djeteta, imobilnost, što je nemoguće postići u manje djece. No, dok se prije govorilo o opasnostima od dviju vrsta anestezije opće i regionalne, sad se sve više govori o prednostima, posebice otkad se većina postupaka radi pod ultrazvučnom kontrolom. Primjena UZ-a pri blokadi perifernih živaca ili živčanih spletova smanjuje mogućnost komplikacija, oštećenje živaca ili intravaskularnu primjenu lokalnog anestetika, a omogućuje točnu lokalizaciju igle te primjenu nižih doza u neposrednu blizinu živca koji želimo blokirati. Kaudalni blok je tehnika koja se jednostavno izvodi u plitkoj općoj anesteziji ili sedaciji, primjerena je za operacije do razine pupka i osigurava poslijeoperacijsku analgeziju u trajanju od nekoliko sati. Lumbalna i torakalna epiduralna analgezija primjerene su za velike abdominalne i torakalne operacije, postavlja se kateter na koji se tijekom 72 h poslije operacije primjenjuju lokalni anestetik i opioidni analgetik te se postiže odlična poslijeoperacijska analgezija. Prednosti su smanjen stresni odgovor na operaciju, manja respiratorna depresija postoperativno, bolja respiratorna funkcija kod torakalnih i velikih abdominalnih operacija, manje mučnine i brža uspostava peristaltike, brži oporavak, manja učestalost plućnih komplikacija, manja učestalost duboke venske tromboze, smanjena učestalost kronične boli, smanjena učestalost fantomske boli i neuropatske boli zbog preemptivne primjene lokalnog anestetika (25, 26). Tehnika blokiranja perifernih živaca i živčanih spletova danas se sve više primjenjuje i u djece, za liječenje boli uzrokovane traumom, kirurškim zahvatom, za poslijeoperacijsku analgeziju i liječenje kroničnih boli (tablica 7.). Periferni nervni blokovi praktički su bez komplikacija, posebice ako se izvode pod ultrazvučnom kontrolom. Najčešće su komplikacije neuspostavljanje bloka, infekcija, ozljeda perifernog živca, toksičnost lokalnog anestetika. Anatomija živaca u djece (malen promjer živaca, malena udaljenost između Medicus 2014;23(2):

59 Liječenje boli u djece 135 TABLICA 6. Ekvianalgetske doze opioida ANALGETIK Doza TRAMADOL per os 100 mg 200 mg 400 mg MORFIN per os im., iv. 20 mg 40 mg 15 mg 80 mg 30 mg 120 mg 40 mg 160 mg 50 mg FENTANIL naljepak od 12; 25; 50; 100 μg/h BUPRENORFIN naljepak od 35; 52,5 i 70 μg/h OKSIKODON per os od 10, 20, 40, 80 mg 25 μg/h 37,5 μg/h 50 μg/h 8,75 μg/h 17,5 μg/h 35 μg/h 52,5 μg/h 70 μg/h 10 mg 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg METADON per os 20 mg KODEIN per os 240 mg Ranvierovih čvorova) omogućava uporabu velikih volumena i niskih koncentracija lokalnih anestetika. Lokalni anestetici mogu se primjenjivati topikalno, za infiltraciju i putem perifernih i centralnih neuroaksijalnih blokova. Za kontrolu proceduralne boli primjenjuju se lokalni anestetici koji djeluju topikalno na intaktnu kožu poput kreme EMLA i lidokainskoga gela za zahvate na sluznicama. Krema EMLA eutektična je mješavina lokalnih anestetika: 2,5%-tnog prilokaina i 2,5%-tnog lidokaina, koja djeluje kroz intaktnu kožu, treba je primijeniti 40 do 60 min prije zahvata, najbolje s okluzivnim zavojem. Rabi se za manje kirurške zahvate, postavljanje venskog puta, lumbalnu punkciju. U novorođenčadi se zbog nezrelosti jetrenih enzima, primjene na relativno većoj površini kože i/ili duljeg izlaganja prilokainu može razviti methemoglobinemija. Novi lokalni anestetici poput ropivakaina i levobupivakaina obećavaju manju kardiotoksičnost i toksičnost za SŽS te manju motornu blokadu. Levobupivakain je S-enantiomer racemne forme bupivakaina; slična mu je potencija kao kod bupivakaina, ali je manje toksičan. On je zbog svojega dugotrajnog učinka najčešće u uporabi u dječjoj anesteziji jer osigurava dugotrajnu poslijeoperacijsku analgeziju. Učinak nastupa za minuta i traje do 8 h. Najviša dopuštena doza je 2 2,5 mg/kg. Predoziranje ili nehotična intravenska aplikacija lokalnih anestetika dovode do kardijalnih aritmija i konvulzija, zato obvezatno mora postojati oprema za reanimaciju na mjestima gdje se primjenjuje lokalna anestezija. Nefarmakološke metode liječenja boli Nefarmakološke metode liječenja boli obuhvaćaju psihološke metode, komplementarne metode kao što su akupunktura i laser te neinvazivne stimulacijske metode poput TENS-a. Psihološke metode pripreme djeteta na bolni dijagnostički ili terapijski zahvat Da bi se smanjila tjeskoba djeteta prije operacije ili bolnoga dijagnostičkog postupka, dijete treba pripremiti ovisno o njegovoj dobi i kognitivnom razvoju. Važno je obavještavanje o bolnom postupku jednostavnim i razumljivim riječima, što smanjuje tjeskobu djeteta (i roditelja). Zatim se rabe postupci skretanja pažnje djeteta pričanjem priča, pjevanjem, igranjem omiljenom igračkom te buđenja mašte uz pomoć muzike, videoigrica i kompjutorskih igrica. Postupci opuštanja, relaksacije s pomoću dubokog disanja, puhanja mjehurića sapunice, opuštanja pojedinih mišićnih grupa. Kod veće djece i ponovljenih bolnih zahvata kao što je, npr., tijekom liječenja od malignih bolesti, moguće je naučiti dijete metodama autogenog treninga i biofeedbacka. TENS (transkutana elektroneurostimulacija) jest primjena slabih električnih impulsa preko elektroda na koži koje se Medicus 2014;23(2):

60 136 Butković D. TABLICA 7. Periferni blokovi živaca i živčanih spletova PERIFERNI NERVNI BLOKOVI Gornji ekstremiteti: interskalenski, supraklavikularni, infraklavikularni, aksilarni, blok n. radijalisa, medijanusa, ulnarisa, digitalni blok Donji ekstremiteti: psoas kompartment blok, blok fascije ilijake, femoralni, blok n. kutaneusa fem. lateralis, n. opturatorijusa, n. ishijadikusa, poplitealni blok, blok n. safenusa Trup: Glava i vrat: paravertebralni, interkostalni, TAP blok, blok ilioingvinalnog i iliohipogastričnog živca, blok ovojnice rektusa, penilni blok supraorbitalni, infraorbitalni, cervikalni (površni i duboki), okcipitalni, bulbarni blok postavljaju na bolna mjesta, na okidačke (trigger) točke i na akupunkturne točke. Pri primjeni se moraju osjetiti ugodne parestezije poput mravinjanja. Mehanizam djelovanja TENS-a jest stimulacija A-ß-vlakana iz mehanoreceptora niskog praga podražljivosti koji preko interneurona zaustavljaju bolne impulse iz nemijeliniziranih C-vlakana u stražnjim rogovima kralježnične moždine (prema teoriji vrata Melzacka i Walla). Aktiviraju se i silazni inhibicijski putovi, endogeni opioidi, a i neopioidi (GABA) mogu biti involvirani u analgeziju induciranu TENS-om. Indikacije za primjenu TENS-a jesu reumatske boli (tendinitisi, RA, osteoartritisi, fibromialgija), fantomska bol, neuralgije, glavobolje tenzijskog tipa. Za uporabu biostimulativnog lasera male jakosti, Ga-Al-As, s kontinuiranim i pulsnim načinom rada indikacije su muskuloskeletne boli, posttraumatske, reumatske, izvanzglobne boli poput tendinitisa, epikondilitisa. Laser treba primjenjivati najmanjom snagom i najkraće vrijeme da se postigne željeni analgetski učinak, uz obvezatnu zaštitu očiju. Mehanizam djelovanja lasera je hiperpolarizacija membrane živčane stanice, s pomoću selektivnog zatvaranja Na + kanalića, stimulacija enzimskih procesa u stanici, pojačava se produkcija antiinflamatornih tvari, vazodilatacija, protuupalno i antiedemsko djelovanje. AKUPUNKTURA je dio tradicionalne kineske medicine, koja se primjenjuje više od 3000 godina. Bazira se na konceptu jedinstva suprotnosti Yina i Yanga i životne energije Qi koja teče kroz 14 meridijana. Meridijani su s više od 360 akupunkturnih točaka povezani s površinom tijela te preko tih točaka s pomoću iglica, lasera, struje, moksibustije djelujemo na meridijane i protok energije. Postoje centralne, periferne te bolne ah-shi točke. Zapadna medicina objašnjava djelovanje akupunkture antinocicepcijskim mehanizmima u kralježničnoj moždini te silaznim inhibicijskim putovima na supraspinalnoj razini koji zaustavljaju ulaz bolnih impulsa u supstanciju gelatinozu. Medijatori uključeni u akupunkturnu analgeziju jesu beta-endorfini i serotonin. MR studije su pokazale aktivaciju periakveduktalne sive tvari kod primjene akupunkture. Indikacije za primjenu su glavobolje, migrenske i tenzijske, fibromialgije, mišićno-koštane boli, neuropatske, neuralgije (27). ZAKLJUČAK Liječenje boli djece specifično je zbog anatomskih, fizioloških i psiholoških razlika koje postoje između djece i odraslih. Da bismo bol u dječjoj dobi mogli uspješno liječiti, treba je prepoznati i kvantificirati. Znajući da u dječjoj dobi postoje akutna i kronična, maligna i nemaligna, nocicepcijska i neuropatska bol, uzimajući u obzir principe preventivne i multimodalne analgezije, koji uz farmakološke metode rabe i nefarmakološke postupke poput psihološkog liječenja boli, liječenje boli u dječjoj dobi mora biti uspješno. Jer, neodgovarajuće liječenje boli u tom vulnerabilnom periodu sazrijevanja može ostaviti dugoročne posljedice u psihofizičkom razvoju djeteta. Medicus 2014;23(2):

61 Liječenje boli u djece 137 LITERATURA 1. Schechter N, Berde C, Yaster M (ur.). Pain in Infants, Children and Adolescents, 2. izd. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, Goldschneider KR, Mancuso TJ, Berde CB. Pain and its management in children. U: Bonica s Management of Pain. 3. izd. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Turk DC, Okifuji A. Pain terms and taxonomies of pain. U: Loeser JD, Butler SH, Chapman CR, Turk DC i sur. (ur.). Bonica s Management of Pain. 3. izd. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001; Kogler Majerić V, Fingler M, Butković D. Klasifikacija i epidemiologija boli u: M. Jukić, V. Majerić Kogler, M. Fingler. Bol uzroci i liječenje. Medicinska naklada Zagreb, Butković D. Učestalost i osobitosti boli djece sa solidnim malignim tumorima (disertacija), Zagreb, Hrvatska: Sveučilište u Zagrebu; American Academy of Pediatrics, Committee on Psychosocial Aspects of Child and Family Health, American Pain Society, Task Force on Pain in Infants, Children and Adolescents. The assessment and management of acute pain in infants, children and adolescents. Pediatrics 2001;108: Franck LS, Greenberg CS, Stevens B. Pain assessment in infants and children. Ped Clin North Am 2000; 47: Blount RC, Loiselle LA. Behavioural assessment of paediatric pain. Pain Res Manag 2009;14: Merkel SI, Voepel-Lewis T, Shayevitz JR, Malviya S. The FLA- CC. A behavioural scale for scoring postoperative pain in young children. Pediatr Nurs 1997;23: Bijur PE, Silver W, Gallagher EJ. Reliability of the visual analog scale for measurement of acute pain. Acad Emerg Med 2001;8: Loizzo A, Loizzo S, Capasso A. Neurobiology of pain in children; an overview. Open Biochem J 2009;3: Cervero F, Laird JMA. Visceral pain. The Lancet 1999;353: Ingelmo PM, Fumagalli R. Neuropathic pain in children. Minerva Anesthesiol 2004;70: Shipton EA, Tait B. Flagging the pain: preventing the burden of chronic pain by identifying and treating risk factors in acute pain. Eur J Anaesthesiol 2005;22: Bruera ED, Portenoy RK (ur). Cancer pain: Assessment and Management. 2. izd. New York: Cambridge University Press; Collins JJ, Berde CB. Cancer pain in children. U: Bruera ED, Portenoy RK (ur). Cancer pain: Assessment and Management. 2. izd. Cambridge University Press, 2009; Collins JJ, Weisman SJ. Management of Pain in Childhood Cancer. U: Schechter N, Berde C, Yaster M, ur. Pain in Infants, Children and Adolescents, 2. izd., Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2003; Rasquin A, Di Lorenzo C, Forbes D i sur. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology 2006;130: Butković D. Liječenje boli. U J. Meštrović i suradnici: Hitna stanja u pedijatriji. Medicinska naklada Zagreb, 2011., str Rawal N. Organization, function and implementation of acute pain service. Anesthesiol Clin North America 2005;23: Ong CKS, Lirk P, Seymour RA, Jenkins BJ. The efficacy of preemptive analgesia for acute postoperative pain management: a meta-analysis. Anesth Analg 2005;100: Zempsky WT, Schechter NL. What s new in the management of pain in children. Pediatr Rev 2003;24: Berde CB, Sethna NF. Analgesics for the treatment of pain in children. N Engl J Med 2002,347: McDonald AJ, Cooper MG. Patient-controlled analgesia: an appropriate method of pain control in children. Paediatr Drugs 2001;3: Brown TC, Eyres RL, McDougall RJ. Local and regional anaesthesia in children. Br J Anaesth 1999;83: Ivani G. Paediatric Regional Anaesthesia. Firenze: Società Editrice Europea Ferković M, Topalović M. Akupunktura. Zagreb, Školska knjiga ADRESA ZA DOPISIVANJE: Prim. dr. sc. Diana Butković, dr. med. Zavod za anesteziologiju, reanimatologiju i intenzivno liječenje Klinika za dječje bolesti Zagreb Zagreb, Klaićeva 16 diana.butkovic1@gmail.com PRIMLJENO/RECEIVED: PRIHVAĆENO/ACCEPTED: Medicus 2014;23(2):

62

63 Klinički pristup liječenju boli / A Clinical Approach to the Treatment of Pain 139 Neuropatska bol Neuropathic Pain ANTE BARADA KB Merkur, Zagreb, Dugi dol 4a SAŽETAK Neuropatska bol neugodan je osjetni i emocionalni doživljaj uzrokovan oštećenjem ili bolešću somatosenzornog dijela živčanog sustava. Procjenjuje se da 7 8% stanovnika Europe pati od neuropatske boli. Klasični primjeri takve boli jesu bolna dijabetička polineuropatija, postherpetička neuralgija, trigeminalna neuralgija, radikularna bol, bol nakon moždanog udara, bol zbog ozljede leđne moždine te postkirurška bol. Neuropatska bol odraz je patološkog zbivanja u živčanom sustavu, koje ima za posljedicu niz različitih patofizioloških mehanizama u nastanku boli. Bol se javlja spontano, osobito u mirovanju, a doživljava kao pečenje, žarenje, sijevajuća ili oštra ubodna bol. Neuropatska je bol evocirana dodirom (mehanička alodinija) ili promjenom temperature (termička alodinija). Bol remeti san, izaziva tjeskobu i potištenost te smanjuje kvalitetu života bolesnika. U liječenju bolesnika s neuropatskom boli postoje dva cilja. Prvi je postavljanje ispravne dijagnoze i liječenje osnovne bolesti. Drugi je cilj definirati bolni sindrom i provesti simptomatsko liječenje boli. U liječenju neuropatske boli smjernice EFNS-a preporučju antiepileptike (gabapentin, pregabalin), tricikličke antidepresive i SNRI (duloksetin, venlafaksin) kao lijekove prvog izbora. Druga linija liječenja uključuje opioide. Topički lidokain može biti lijek izbora kod bolesnika s mehaničkom alodinijom. Kombinirana terapija može se primijeniti u slučajevima kada se monoterapija pokaže neučinkovitom, a trebali bi se kombinirati lijekovi s međusobno dopunjujućim mehanizmima djelovanja. Transkutana električna živčana stimulacija (engl. transcutaneous electrical nerve stimulation TENS) ima dokazani analgetski učinak i uz redovitu kineziterapiju znatno pridonosi poboljšanju funkcionalnog stanja bolesnika. Psihoterapijska potpora važna je u liječenju kronične boli. Dijagnostika i liječenje neuropatske boli zahtijevaju interdisciplinarni i multimodalni pristup. KLJUČNE RIJEČI: neuropatska bol, alodinija, hiperalgezija, individualni pristup, multimodalno liječenje SUMMARY Neuropathic pain is an unpleasant sensory and emotional experience caused by a lesion or a disease of the somatosensory nervous system. It is estimated to affect as much as 7-8% of the general population in Europe. Classic examples include painful diabetic polyneuropathy, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, and central poststroke and spinal cord injury pain, although traumatic/postsurgical neuropathies and painful radiculopathies represent common conditions in the general population. Neuropathic pain is a reflection of a pathologic event in the nervous system that results in a series of pathophysiological mechanisms involved in the onset of pain. It occurs spontaneously, particularly at rest, and is experienced as a burning, shooting or sharp stabbing pain. It is provoked by touch (mechanical allodynia) or temperature change (thermal allodynia). The pain interferes with sleep and provokes anxiety and depression, reducing a patient s quality of life. There are two goals in neuropathic pain treatment: firstly, establish a correct diagnosis and treat primary disease, and secondly, define painful syndrome and treat pain symptomatically. The EFNS guidelines for the treatment of neuropathic pain recommend the use of antiepileptic drugs (gabapentin, pregabalin), tricyclic antidepressants and SNRIs (duloxetine, venlafaxine) as drugs of first choice. Second-line treatment includes opioids. Topical lidocaine may be a drug of choice in patients with mechanical allodynia. Combined therapy can be used if monotherapy proves unsuccessful, and drugs with mutually supplementary mechanisms of action should be used. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) has a proven analgesic effect and, along with regular kinesitherapy, significantly contributes to the improvement of a patient s functional state. Psychotherapeutic support is important in the treatment of chronic pain. Diagnostics and treatment of neuropathic pain require an interdisciplinary and multimodal approach. KEY WORDS: neuropathic pain, allodynia, hyperalgesia, individual approach, multimodal treatment p Uvod Prema definiciji Svjetske udruge za izučavanje boli (IASP) neuropatska je bol neugodan osjetni i emocionalni doživljaj uzrokovan oštećenjem ili bolešću somatosenzornog dijela živčanog sustava (1). Procjenjuje se da 7 8% stanovnika Europe ima neuropatsku bol (2, 3). Neuropatska bol klasificira se kao centralna ili periferna prema lokalizaciji oštećenja ili bolesti (tablica 1.). Klasični primjeri neuropatske boli jesu bolna dijabetička polineuropatija, postherpetička neuralgija, trigeminalna neuralgija, radikularna bol, bol nakon moždanog udara, bol zbog ozljede leđne moždine te postkirurška bol (2). Prema trajanju neuropatska je bol akutna (do mjesec dana), subakutna (do 3 mjeseca) i kronična (duža od 3 mjeseca). Procjenjuje se da oko 35% bolesnika s kroničnim bolnim sindromima pati od neuropatske boli (3). Mnogi kronični bolni sindromi karakterizirani su kombinacijom nociceptivne i neuropatske boli (križobolja s radikularnom boli, karpalni sindrom, maligna bol). Distinkcija tih dviju vrsta boli presudno je važna u dijagnostičkom i terapijskom smislu (4). U tom pogledu prvi je korak poznavanje patofizioloških mehanizama u generiranju boli. Međutim, složenosti problema pridonosi činjenica Medicus 2014;23(2):

64 140 Barada A. TABLICA 1. Najčešće bolesti i oštećenja s neuropatskom boli PERIFERNA NEUROPATSKA BOL CENTRALNA NEUROPATSKA BOL Bolna dijabetička polineuropatija Postherpetička neuralgija Trigeminalna neuralgija Radikulopatija Paraneoplastičke neuropatije Polineuropatija kod kemoterapije Postiradijacijska pleksopatija Kompresivne neuropatije Posttraumatske neuralgije Fantomska bol Upalna demijelinizacijska poliradikuloneuropatija Alkoholna polineuropatija Kompleksni regionalni bolni sindrom Senzorna neuropatiija kod infekcije HIV-om Bol nakon moždanog udara Multipla skleroza Parkinsonova bolest Postiradijacijska mijelopatija Bol nakon ozljede leđne moždine Postishemička mijelopatija Kompresivna mijelopatija kod spinalne stenoze Siringomijelija da se kod pojedinog bolesnika obično ne radi samo o jednome patofiziološkome mehanizmu, već o kompleksnim interakcijama više različitih patofizioloških mehanizama. Patofiziološki mehanizmi neuropatske boli Periferna senzitizacija nastaje sniženjem praga podražaja nociceptora pod utjecajem neuropeptida. Oštećena C-vlakna ektopičnim izbijanjem generiraju akcijske potencijale koji se šire do perifernih živčanih završetaka gdje dovode do otpuštanja neuropeptida, što ima za posljedicu tzv. neurogenu upalu i senzitizaciju nociceptora. Na perifernu senzitizaciju nociceptora treba misliti u slučajevima hiperalgezije, mehaničke alodinije ili termalne alodinije (4). Ektopična neuronska izbijanja zasnivaju se na patološkoj podražljivosti natrijskih kanalića koji se nalaze u membrani živčanih stanica. U oštećenim vlaknima dolazi do promjena koje se reflektiraju pojavom većeg broja natrijskih kanalića. Ti su novonastali kanalići prepodražljivi, što dovodi do toga da se akcijski potencijal može stvoriti i spontano, bez odgovarajućega fiziološkog podražaja ili kao rezultat podražaja koji u normalnim okolnostima ne bi doveo do znatne promjene potencijala stanične membrane. Smatra se da su ektopična izbijanja dominantan patofiziološki mehanizam simptoma neuropatske boli koja se doživljava kao paroksizmalna, a opisuje kao bol poput električnog udara ili sličnim terminima. Može se reći da su ektopična izbijanja sigurno dokazana kod oštećenja perifernih živaca (5), no misli se da je to važan mehanizam nastanka boli i kod patoloških promjena u središnjem živčanom sustavu. Centralna senzitizacija i reorganizacija nastaju zbog patoloških promjena u stražnjim rogovima leđne moždine, kao i na višim razinama središnjega živčanog sustava. Centralna senzitizacija uvjetovana je mnogim, vrlo složenim patofiziološkim mehanizmima. Nastaje facilitacijom boli zbog amplifikacije nociceptivnih impulsa ili njihove spontane pojave. U novijim prikazima naglasak se često stavlja na ulogu NMDA receptora (6) i patološku reorganizaciju u području stražnjih rogova leđne moždine (7). Descendentna dezinhibicija podrazumijeva nedostatnu endogenu inhibiciju nociceptivnog prijenosa ili njegovo patološko pojačanje. Kad se govori o descendentnom sustavu za kontrolu boli, obično se najprije pomišlja na descendentne antinociceptivne utjecaje koji djeluju na razini stražnjih rogova leđne moždine putem serotoninergičkog i noradrenergičkog prijenosa te o interakciji tog sustava s GABA-ergičnim i opioidnim interneuronima (6). Budući da se na svaki od neurotransmitora može farmakološki utjecati u smislu potenciranja njegova fiziološkog učinka, to čini teorijsku osnovu za terapiju neuropatske, ali i nociceptivne boli. U razmatranjima patofiziologije neuropatske boli naglasak se obično stavlja na mehanizme koji pridonose nastanku tog tipa boli (slika 1.). Međutim, mehanizmi nastanka boli uvijek su u interakciji s mehanizmima koji osjet boli mogu modulirati, pa rezultat modulacije boli može biti njezino ublažavanje ili pojačavanje. Simptomi i klinički znakovi neuropatske boli U neuropatskoj boli javlja se mnogo senzornih simptoma. Neuropatska bol spontana je bol (bolni simptomi nisu izazvani podražajem), bolesnici je doživljavaju poput žarenja, sijevajuće boli, udara struje ili uboda igle. Neuropatska je bol i evocirana bol (izazvana podražajem, senzornom preosjetljivošću). Evocirana bol uključuje mehaničku preosjetljivost (mehanička alodinija) i preosjetljivost na vrućinu i hladnoću (termička alodinija). Gotovo uvijek postoji područje abnormalnog osjeta, Medicus 2014;23(2):

65 Neuropatska bol 141 SLIKA 1. Temeljni patofiziološki mehanizmi neuropatske boli PATOFIZIOLOŠKI MEHANIZMI NEUROPATSKE BOLI 1. Periferna senzitizacija 2. Ektopična izbijanja 3. Reorganizacija Aß-vlakana 4. Centralna senzitizacija 5. Centralna dezinhibicija a bolesnik osjeća najjaču bol u području senzornog deficita, što je važna dijagnostička pojava. U tom pogledu važni klinički znakovi jesu alodinija i hiperalgezija (4, 8-12). Alodinija označava bolnu reakciju na nenociceptivni neškodljivi podražaj, kod koje čak i nježno doticanje kože može uzrokovati snažnu bol. Hiperalgezija je povećana bolna osjetljivost na nociceptivni podražaj. Još jedno važno evocirano svojstvo neuropatske boli čini sumacija, a označava postupno pogoršavanje boli izazvano polaganom ponavljanom stimulacijom uz lagano škodljivi podražaj, primjerice bockanje. Premda ovi simptomi i znakovi nisu univerzalno prisutni kod neuropatske boli niti služe kao apsolutni dijagnostički pokazatelj neuropatske boli, u njihovoj je prisutnosti njezina dijagnoza vjerojatna. Neuropatska je bol izrazitija u mirovanju, intenzitetom i učestalošću remeti spavanje, umanjuje radnu energiju, narušava cjelokupnu kvalitetu života. Zbog patnje bolesnika javljaju se reaktivna tjeskoba i depresija, svojstvene kroničnoj neuropatskoj boli (neuropatska bol koja traje duže od 3 mjeseca). Time se zatvara krug kronične neuropatske boli, poremećaja spavanja, tjeskobe i depresije u kojem jedno potencira drugo. Klinička ekspresija oštećenja živaca može biti slična kod različitih bolesti, no isto tako pojedina bolest može imati više različitih jasno definiranih neuropatskih oštećenja, što ovisi o proširenosti, intenzitetu, naravi i trajanju neuralne lezije. Pri pregledu bolesnika s neuropatskom boli postoje dva cilja. Prvi je procjena mogućih etioloških čimbenika, postavljanje ispravne dijagnoze i liječenje osnovne bolesti. Drugi je cilj razmotriti bolni sindrom per se i provesti simptomatsko liječenje boli. Dijagnostika neuropatske boli Dijagnostički je izazov identificirati ključne komponente bolnog sindroma, patofiziološke mehanizme u pozadini i procijeniti njihov utjecaj. Uz detaljnu povijest bolesti i neurostatus (osjet, MTR, GMS) preporučuje se uporaba upitnika o boli i ciljana neurofiziološka obrada (11, 12). Upitnici o boli (LANSS, DN4, pain Detect) vrlo su korisni u probiru neuropatske komponente boli (8-10). Ciljana neurofiziološka obrada neuropatske boli u svakodnevnoj kliničkoj praksi obuhvaća elektroneurografiju i kvantitativno senzorno testiranje. Elektroneurografija je temeljna pretraga kojom se analizira funkcija debelih mijeliniziranih neurona (Aα i Aβ). Pri elektroneurografiji električno se podražuje periferni živac, što izaziva akcijski potencijal. Usporenja senzornih brzina provodljivosti upućuju na distribuciju i stupanj demijelinizacije, a snižene visine amplituda evociranih neuralnih odgovora na aksonalnu leziju. Kvantitativno senzorno testiranje (QST) temelji se na analizi ispitanikova subjektivnog doživljaja standardiziranih i kvantificiranih podražaja različitih vrsta osjeta (vibracije, topline, hladnoće, boli prouzročene vrućinom). Posebna je važnost ove metode u analizi funkcije tankih C-vlakana (13). Liječenje neuropatske boli U liječenju neuropatske boli farmakoterapija je zlatni standard. Smjernice EFNS-a preporučuju antiepileptike (gabapentin, pregabalin), tricikličke antidepresive i SNRI (duloksetin, venlafaksin) kao lijekove prvog izbora. Druga linija liječenja uključuje opioide (tablica 2.). Topički lidokain lijek je izbora kod bolesnika s mehaničkom alodinijom zbog postherpetičke neuralgije (14, 15). Primijenjen lokalno u obliku 5%-tnoga lidokainskog medicinskog flastera, djeluje supresijom natrijevih kanala na membrani perifernih živaca uz dodatnu mehaničku zaštitu. Sagledavajući sveukupno zdravstveno stanje bolesnika, nastojimo odabranim lijekom postići željeni učinak postupno povisujući dnevnu dozu lijeka. Prilikom izbora prvog lijeka u liječenju neuropatske boli potrebno je uzeti u obzir njegovu učinkovitost Medicus 2014;23(2):

66 142 Barada A. TABLICA 2. Lijekovi učinkoviti u liječenju neuropatske boli prema smjernicama EFNS-a Lijekovi učinkoviti u liječenju neuropatske boli Početna doza (mg) i interval Standardna doza (maksimalna doza) (mg/d) Primjedba gabapentin dan dan dan Sedacija, omaglica, edem, malo interakcija. Porast tjelesne težine kod viših doza pregabalin dan dan Sedacija, omaglica, edem, malo interakcija. Brz početak djelovanja. Porast tjelesne težine kod viših doza TCA amitriptilin maprotilin (150) Cave: AV-blok, glaukom, otežano mokrenje, hipotenzija. Porast tjelesne težine SNRI venlafaksin duloksetin 37, (375) 60 (120) Mučnina, povraćanje tramadol titracija ( ) Mučnina, hipotenzija oksikodon titracija (10-99) Kumulacija kod renalne insuficijencije, Cave: alkohol lamotrigin 25 povisivati svaki 2. tjedan titracija ( ) Omaglica, mučnina, glavobolja, umor, alergijski osip SLIKA 2. Mehanizam djelovanja lijekova učinkovitih u liječenju neuropatske boli PRINCIPI INTERAKCIJA LIJEKOVA U SUPRESIJI NEUROPATSKE BOLI 1. Redukcija periferne ekscitacije (lidokain, kapsaicin, lamotrigin, karbamazepin) 2. Redukcija presinaptičkog otpuštanja neurotransmitora (pregabalin, gabapentin, opioidi) 3. Redukcija postsinaptičke ekscitacije (ketamin, opioidi) 4. Pojačanje descendentne inhibicije (SNRI, TCA, opioidi) SNRI = inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina TCA = triciklički antidepresivi Medicus 2014;23(2):

67 Neuropatska bol 143 i sigurnost te komorbiditet i kvalitetu života bolesnika. Kombinirana terapija može se primijeniti u slučajevima kada se monoterapija pokaže neučinkovitom, a trebali bi se kombinirati lijekovi s međusobno dopunjujućim mehanizmima djelovanja (slika 2.). Transkutana električna živčana stimulacija (TENS) ima dokazani analgetski učinak. Ne ulazeći u fiziološke pojedinosti, možemo reći da podraživanje osjetilnih mehanoreceptora dovodi do potiskivanja boli. Taj je mehanizam najbolje poznat kao control gate theory. Misli se da analogni mehanizmi pridonose suzbijanju boli i kod primjene spinalne elektrostimulacije (16). Uz navedeno redovita kineziterapija znatno pridonosi poboljšanju funkcionalnog stanja bolesnika. Psihoterapijska je potpora vrlo važna u liječenju kronične neuropatske boli. Liječenje kronične neuropatske boli zahtijeva interdisciplinarni i multimodalni pristup. ZAKLJUČAK Neuropatska bol odražava patološko stanje somatosenzornoga perifernog i/ili centralnog dijela živčanog sustava uzrokovano nizom različitih bolesti i oštećenja. Vrlo je često neprepoznata i neadekvatno liječena i kao takva nanosi patnju bolesnicima i narušava im kvalitetu života. Tragajući za izvorom boli, tražimo odgovore o etiologiji (osnovnoj bolesti) i mogućim patofiziološkim mehanizmima u generiranju bolnih stanja. Učinkovitost u liječenju podrazumijeva istodobno liječenje osnovne bolesti i boli kao takve. Samo liječenje boli zahtijeva što jasniju distinkciju pojedinih vrsta boli i liječenje prema medicini utemeljenoj na dokazima. Terapijski je pristup uvijek individualan, sadržajno multimodalan i interdisciplinaran. LITERATURA 1. Jensen TS, Baron R, Haanpää M i sur. A new definition of neuropathic pain. Pain 2011;152: Torrance N, Smith BH, Bennett MI, Lee AJ. The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey. J Pain 2006;7: Bouhassira D, Lantéri-Minet M, Attal N i sur. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in general population. Pain 2008;136: Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, patophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010;9: Matzner O, Devor M. Hyperexcitability at sites of nerve injury depends on voltage-sensitive Na+ channels. J Neurophysiol 1994;72: Terman WG, Bonica JJ. Spinal mechanisms and their modulation. U: Loeser JD, ur. Bonica s management of pain. Lippincott Williams-Wilkins 2001; Woolf CJ, Thompson SW. The induction and maintenance of central sensitization is dependent on NMDA receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain 1991;44: Bennett M. The LANSS Pain Scale: the Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs. Pain 2001;92: Bouhassira D, Attal N, Alchaar H i sur. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 2005;114: Freynhagen R, Baron R, Gockel U, Tölle TR. Pain DETECT: a new screening questionnaire to identify neuropathic components in patients with back pain. Curr Med Res Opin 2006;22: Bennett MI, Attal N, Backonja MM i sur. Using screening tools to identify neuropathic pain. Pain 2007;127: Cruccu G, Sommer C, Anand P i sur. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment: revised Eur J Neurol 2010;17: Rolke R, Baron R, Maier C i sur. Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): Standardized protocol and reference values. Pain 2006;123: Attal N, Cruccu G, Haanpää M i sur. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006;13: Attal N, Cruccu G, Baron R i sur. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010;17:1113 e Cruccu G, Aziz TZ, Garcia-Larrea L i sur. EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 2007;14: ADRESA ZA DOPISIVANJE: Prim. dr. sc. Ante Barada, dr. med. specijalist neurolog KB Merkur, Zagreb ante.barada@idb.hr PRIMLJENO/RECEIVED: PRIHVAĆENO/ACCEPTED: Medicus 2014;23(2):

68

69 Klinički pristup liječenju boli / A Clinical Approach to the Treatment of Pain 145 Uloga ljekarnika u terapiji i liječenju Parkinsonove bolesti The Role of Pharmacist in the Treatment and Management of Parkinson s Disease DANIJELA JONJIĆ Hrvatska ljekarnička komora Zagreb, Martićeva 27/III SAŽETAK Liječenje Parkinsonove bolesti složeno je i doživotno. Za uspješnost liječenja potrebna je kontinuirana i otvorena suradnja između bolesnika i svih članova zdravstvenog tima, posebno liječnika i ljekarnika. Sadržaj ovog pregleda nastao je uvidom u dostupnu literaturu i brojna istraživanja, a cilj je pružiti ljekarnicima najnovije informacije o liječenju i terapiji Parkinsonove bolesti, prednostima i nedostacima pojedine skupine lijekova, mogućnostima prepoznavanja neželjenih učinaka i ispravnog doziranja lijekova. Poseban naglasak daje se na prepoznavanje odgovornosti i uloge ljekarnika u liječenju Parkinsonove bolesti koja se sastoji od ranog prepoznavanja simptoma, praćenja djelotvornosti terapije i bolesnikove suradljivosti, edukacije bolesnika o očekivanim nuspojavama lijekova, razgovora s bolesnikom o terapiji i praćenja liječenja. Dodatno, cilj je potaknuti ljekarnike na aktivnije sudjelovanje u rješavanju problema u liječenju koje bi moglo znatno utjecati na poboljšanje zdravlja i kvalitetu života osoba koje boluju od Parkinsonove bolesti. KLJUČNE RIJEČI: edukacija, ljekarnici, ljekarnička skrb, nuspojave, Parkinsonova bolest SUMMARY Treatment of Parkinson s disease is complex and lifelong. Successful treatment requires a continuous and open collaboration between a patient and all members of the health care team, particularly physicians and pharmacists. This material was created by reviewing the available literature and numerous studies, and its goal is to provide pharmacists with the latest information on treatment and therapy of Parkinson s disease, advantages and disadvantages of certain groups of drugs, identification of adverse drug effects, and on the correct dosage of medications. Special emphasis is placed on identifying the responsibilities and roles of pharmacists in the treatment of Parkinson s disease, which consists of the early recognition of symptoms, monitoring the effectiveness of therapy and patient compliance, patient education about expected adverse drug effects, conversation with patients about their treatment and follow-up. In addition, the aim is to encourage pharmacists to take a more active role in solving problems in the treatment, which could significantly contribute to improving the health and the quality of life of people suffering from Parkinson s disease. KEY WORDS: education, pharmacists, pharmaceutical care, adverse drug effects, Parkinson s disease p UVOD Definicija Parkinsonova je bolest (PB) sporo progresivni neurodegenerativni poremećaj koji karakteriziraju tremor u mirovanju, mišićna rigidnost (ukočenost mišića ruku, nogu i vrata), bradikinezija (sporost i siromaštvo pokreta) i posturalna nestabilnost (nestabilnost u održavanju položaja tijela). Bolest je prvi put opisana godine u radu Jamesa Parkinsona po kojem je i dobila ime (1, 2). Epidemiologija PB je, uz Alzheimerovu bolest, jedan od najučestalijih neurodegenerativnih poremećaja u svijetu. Zahvaća oko 1% populacije starije od 65 godina te 0,4% populacije starije od 40 godina (1). Prevalencija i incidencija PB-a u neprestanom su porastu sa starenjem populacije (3). Incidencija iznosi oko 10 slučajeva na stanovnika u općoj populaciji u godini dana te oko 50 slučajeva na stanovnika u godini dana kod osoba starijih od 50 godina (1). Prema podacima sa Svjetskog dana obilježavanja PB-a iz godine u Hrvatskoj je registrirano između i osoba oboljelih od PB-a (4). Simptomi se prvi put obično pojavljuju između 50. i 65. godine, no najčešće se javljaju u 60-im godinama života. U polovice bolesnika bolest se javlja nakon 60. godine, a u manje od 10% slučajeva PB se javlja prije 40. godine života. Bolest se može javiti u djetinjstvu ili adolescenciji, iako rijetko (takozvani juvenilni parkinsonizam) (1, 5). Medicus 2014;23(2):

70 146 Jonjić D. Patofiziologija U PB-u dolazi do propadanja neurona bogatih melatoninom koji proizvode dopamin u supstanciji nigri, što dovodi do depigmentacije supstancije nigre i smanjenja slanja dopaminergičkih impulsa iz supstancije nigre u strijatum. Supstancija nigra i strijatum dio su bazalnih ganglija koji čine takozvani ekstrapiramidni sustav, dio središnjega živčanog sustava odgovoran za kontrolu motoričkih pokreta. Prijenos signala unutar ekstrapiramidnog sustava događa se putem specifičnih neurotransmitera. Gubitak neurona koji stvaraju dopamin dovodi do sniženja razine dopamina te neravnoteže u koncentraciji ostalih neurotransmitera, što je dio patofiziologije nastanka PB-a. Do pojave simptoma PB-a dolazi nakon što propadne 60 do 70% spomenutih dopaminergičkih neurona u supstanciji nigri. Karakteristični neuropatološki nalaz osoba koje pate od PB-a jest prisutnost Lewyjevih tjelešaca. To su koncentrične, eozinofilne citoplazmatske inkluzije koje su sastavljene uglavnom od alfa-sinukleina smještene u neuronima. Smanjen broj dopaminergičkih neurona, depigmentacija pars compacta supstancije nigre i prisutnost Lewyjevih tjelešaca dokazi su koji upućuju na PB (2, 6, 7). Podjela i etiologija Postoji nekoliko vrsta Parkinsonova sindroma ili parkinsonizma, a osnovna je podjela na primarni i sekundarni parkinsonizam (7). Primarni parkinsonizam javlja se u oko 95% slučajeva kao posljedica idiopatskog ili tipičnog PB-a. Uzročnik je u pravilu nepoznat, a gubitak neurona nastaje složenom interakcijom genskih čimbenika i čimbenika okoliša. Geni koji se povezuju s PB-om, alfa-sinuklein i parkin, predmet su istraživanja u liječenju i dijagnozi PB-a. Čimbenik okoliša koji se povezuje s pojavom PB-a jest izlaganje određenim toksičnim tvarima iz okoliša (uporaba ili izloženost herbicidima i pesticidima) i/ili slobodnim radikalima. Prema hipotezi o važnosti oksidacijskog stresa u nastanku PB-a, metabolizmom dopamina stvaraju se slobodni radikali koji mogu imati važnu ulogu u razaranju dopaminergičkih neurona. Sekundarni parkinsonizam javlja se kod manjeg broja oboljelih, poznatog je uzroka i uglavnom izlječiv. Može se javiti kao posljedica: - uporabe određenih lijekova, točnije dopaminskih antagonista poput fenotiazina (npr. klorpromazin, perifenazin), butirofenona (npr. haloperidol), reserpina, antiemetika itd. - otrovanja kemikalijama ili toksinima poput ugljičnog monoksida, teških metala (mangana, žive) te MPTP-a (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidroperidina) čiji se metabolit rabi u proizvodnji herbicida - zaraznih bolesti poput virusnog encefalitisa i sifilisa - drugih uzročnika, primjerice ateroskleroze, degenerativnih bolesti središnjega živčanog sustava ili metaboličkog poremećaja poput Wilsonove bolesti. Idiopatski PB najčešći je uzročnik parkinsonizma, no simptomi parkinsonizma mogu biti izraženi i kod drugih bolesti, kao primjerice kod nasljednih degenerativnih poremećaja (Wilsonova bolest) ili neuroloških poremećaja (multipla sistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija itd.). U tim slučajevima radi se o Parkinson plus sindromima odnosno atipičnom parkinsonizmu (1, 2, 7). Znakovi i simptomi Parkinsonizam je klinički sindrom koji se odnosi na skup ovih motoričkih simptoma i znakova: bradikinezije, tremora u mirovanju, posturalne nestabilnosti, savijena držanja tijela te fenomena zamrzavanja (čini se kao da su stopala bolesnika pri hodu zalijepljena za pod). Uz bradikineziju još najmanje dva od navedenih simptoma moraju biti prisutna kako bi se postavila dijagnoza parkinsonizma (8). U idiopatskom PB-u simptomi parkinsonizma javljaju se postupno i podmuklo, a s vremenom se klinička slika pogoršava. Obično je u početku zahvaćena jedna strana tijela, a poslije simptomi bivaju izraženi i na drugoj strani. Postoji nekoliko karakterističnih motoričkih simptoma ove bolesti (6, 7): Tremor je obično prvi simptom na koji se bolesnici žale. Najviše dolazi do izražaja u mirovanju, smanjuje se pri pokretanju, a odsutan je u snu. Najčešće zahvaća šake i prste ruku, frekvencije je od 4 do 8 Hz i tada tremor podsjeća na brojenje novca ili valjanje pilula (nekada su ljekarnici izrađivali pilule rukama pa odatle naziv). Mišićna rigidnost, odnosno ukočenost udova prisutna je kod gotovo svih bolesnika, a obilježena je povišenim mišićnim tonusom (prekomjerno i kontinuirano stezanje mišića) koji izaziva krutost i otpor pri izvođenju pasivnog pokreta. Ova pojava, takozvana rigidnost zupčanika, nastaje kao posljedica djelovanja tremora i ukočenosti mišića i lako se detektira klinički, pri pasivnom pomicanju udova. Akinezija ili bradikinezija najviše utječe na kvalitetu života osoba koje pate od PB-a jer zahvaća izvođenje uobičajenih, svakodnevnih pokreta. Akinezija je karakterizirana teškoćom u započinjanju pokreta, a bradikinezija je usporenje u izvođenju uobičajenih voljnih pokreta poput stajanja, hodanja, hranjenja, pisanja i govora (spori pokret). Crte bolesnikova lica su mekane, izraz lica je fiksiran s malo mimike i bez emotivnog izražaja, opisan kao maska, a usne poluotvorene uz čestu salivaciju. Rukopis je izmijenjen, slova su u početku velika, a onda sve manja tako da postaju jedva čitljiva (mikrografija). Govor može biti monoton, tih i slabo artikuliran. Bolesnici s vremenom imaju sve više teškoća u izvođenju finih pokreta kod oblačenja (zakopčavanje gumba), hranjenja (rezanje hrane u tanjuru, prinošenje žlice ustima) te kod održavanja osobne higijene (pranje zubi, umivanje, brijanje itd.). Medicus 2014;23(2):

71 Uloga ljekarnika u terapiji i liječenju Parkinsonove bolesti 147 Posturalna nestabilnost odnosi se na nestabilnost u stojećem položaju. Hod je nesiguran, bolesnik hoda sitnim koracima vukući noge po podu, što se čini kao da su stopala zalijepljena za pod bez normalnih sukretnji kao što je njihanje rukama pri hodanju. Hod može biti iznenadno ubrzan radi izbjegavanja pada prema naprijed ili natrag kojemu su bolesnici skloni zbog pomaka težišta tijela koji se javlja kao rezultat gubitka posturalnih refleksa (festinacija). Karakterističan položaj tijela je ukočen, pognut prema naprijed, s glavom savijenom prema prsima i ramenima povijenima prema naprijed (anteropulzija). Osim motoričkih simptoma u osoba koje pate od PB-a razvijaju se i neki drugi nemotorički simptomi bolesti kao što su simptomi disfunkcije autonomnoga živčanog sustava poput slabljenja ili gubitka osjeta njuha, pojačanog izlučivanja žlijezda lojnica, pojačane salivacije, opstipacije, oklijevanja u uriniranju, ortostatske hipotenzije, erektilne disfunkcije kod muškaraca. Također se mogu razviti i psihijatrijski poremećaji poput anksioznosti, poremećaja spavanja, depresija. Ovi simptomi mogu se pojaviti mnogo prije pojave motoričkih simptoma. Demencija zahvaća oko 50% bolesnika i obično se javlja u kasnijim fazama bolesti, kao i kognitivni poremećaji te poremećaji ponašanja. Ovi simptomi mogu biti pogoršani zbog uzimanja lijekova (6). Dijagnoza Pri postavljanju dijagnoze PB-a potrebno je napraviti više pregleda u duljem razdoblju pri čemu se prate simptomi i rabe razni testovi uključujući detaljan neurološki pregled, kompletni fizikalni pregled, uzimanje anamneze i procjenu genskog rizika (2, 7). Suvremene slikovne molekularne metode koje nisu dio rutinske obrade služe za ranu dijagnozu u cilju sprječavanja dodatnog oštećenja neurona i za praćenje terapijske učinkovitosti liječenja. Primjerice, pozitronska emisijska tomografija (PET) rabi se u utvrđivanju stupnja oštećenja neurona u područjima supstancije nigre i bazalnih ganglija. Također, jednofotonska emisijska kompjutorizirana tomografija (SPECT) može pomoći u razlikovanju sindroma parkinsonizma i neparkinsonizma, posebice esencijalnog tremora koji se katkad zamjenjuje s tremorom u mirovanju. Ostali dijagnostički alati koji se rabe u dijagnozi PB-a jesu transkranijalni ultrazvuk, ispitivanje deficita osjeta njuha i prisutnost oligometričnog alfa-sinukleina u krvi bolesnika (7). PB se obično dijagnosticira na temelju razvoja simptoma. Motorički simptomi koji jasno upućuju na PB obično su očiti tek nakon što se izgubi više od 70% dopaminergičkih neurona u supstanciji nigri. Međutim, postoje simptomi poput rapidnih pokreta očiju, živih i nasilnih snova, disfunkcije osjetila njuha, koji se pojavljuju rano, i to 10 ili više godina prije negoli motorički simptomi postanu izraženi. Rano se također mogu javiti opće boli, mučnina, nemir, parestezija, unutarnji tremor i depresija. S obzirom na to da su ovi simptomi općeniti, mogu biti lako previđeni i tumačeni kao posljedica neke druge bolesti, psihijatrijskog poremećaja ili iznimnog stresa. Radi toga je važno pratiti simptome dulje vrijeme i ne postavljati dijagnozu pri prvom pregledu. Ljekarnici mogu pomoći liječnicima u donošenju odluke pri postavljanju dijagnoze te u određivanju radi li se o simptomima vezanim uz PB ili neko drugo stanje. Jedan od načina je dokumentiranje bolesnikove anamneze i važnih promjena u motoričkim funkcijama (7, 9). U osoba mlađih od 40 godina sa simptomima parkinsonizma važno je isključiti Wilsonovu bolest. Kod mlađih osoba oboljelih od Huntingtonove bolesti također se katkad javljaju simptomi parkinsonizma. Iako se ti simptomi povremeno javljaju u Alzheimerovoj bolesti, ipak ih prevladavaju kognitivni poremećaji i poremećaji u ponašanju. Kod demencije s Lewyjevim tjelešcima parkinsonizam se javlja zajedno s ranom pojavom halucinacija i smetnja u ponašanju. Rani razvoj poremećaja ravnoteže i padovi upućuju na progresivnu supranuklearnu paralizu, dok rana inkontinencija, ortostatska hipotenzija i disartrija upućuju na multiplu sustavnu atrofiju (2). Suradnja liječnika i ljekarnika posebno je važna kod kroničnih bolesnika; oni često posjećuju istu ljekarnu radi uzimanja lijekova za neka druga stanja, a ti lijekovi mogu izazvati simptome koji maskiraju PB. Ljekarnici trebaju biti oprezni kada pristupaju bolesnicima koji možda pate od PB-a jer bolesnik može osjećati sram kada ga ispituju o nepravilnostima hoda ili držanja (7). Određivanje učinkovitosti terapije PB-a i praćenja razvoja bolesti Radi određivanja učinkovitosti terapije PB-a i praćenja razvoja bolesti rabi se jedinstvena ocjenska ljestvica za PB (engl. Unified Parkinson Disease Rating Scale UPDRS) (tablica 1.) koja se sastoji od ovoga: I. liječničke procjene mentalne aktivnosti, ponašanja i raspoloženja bolesnika II. bolesnikove samoprocjene sposobnosti izvršavanja svakodnevnih aktivnosti koje uključuju govor, gutanje, pisanje, sposobnost rezanja hrane, oblačenje, održavanje higijene, učestalost salivacije i padova, okretanje u krevetu i hodanje III. procjene motoričkih simptoma koju obavlja liječnik specijalist. Procjenjuje se bolesnikov govor, tremor u mirovanju, izrazi lica i pokretljivost, akcijski ili posturalni tremor ruku, rigidnost, pokreti ruku, okretnost u pokretima nogu, lakoća ustajanja sa stolice, držanje, održanje ravnoteže pri stajanju, hod i bradikinezija. Svaka navedena stavka procjenjuje se na skali od nula do 4 gdje 0 znači normalnu izvedbu, a 4 teško narušenu izvedbu (7). Schwab-Englandova ADL ljestvica označava stupanj bolesnikove sposobnosti izvršavanja dnevnih aktivnosti u obli- Medicus 2014;23(2):

72 148 Jonjić D. ku brzine i neovisnosti njihova izvršavanja izražen u postotku (10). Vrednuje se ovako: 100% potpuna neovisnost sve aktivnosti provode se s lakoćom, bez sporosti ili oštećenja 90% potpuna neovisnost sve aktivnosti provode se s nešto teškoća, bez sporosti ili oštećenja. Može biti potrebno dvostruko više vremena da se dovrši određena aktivnost 80% neovisnost u provođenju većine aktivnosti. Potrebno dvostruko više vremena da se dovrši određena aktivnost. Svijest o teškoćama i usporavanje 70% neovisnost nepotpuna. Aktivnosti se obavljaju s više teškoća, katkad je potrebno tri do četiri puta više vremena. Velik dio dana odlazi na obavljanje osnovnih aktivnosti 60% manja ovisnost. Aktivnosti se mogu provesti, ali vrlo sporo i uz mnogo truda i napora. Neke se radnje više ne mogu provesti 50% veća ovisnost. Potrebna pomoć u provođenju polovice aktivnosti koje se provode s teškoćom 40% pretežna ovisnost. Većina aktivnosti može se izvoditi, ali vrlo malo njih može se izvoditi samostalno 30% uz napor se katkad aktivnosti započinju samostalno, ali je potrebno mnogo pomoći 20% potpuna ovisnost. Mogu se provoditi određene radnje uz pomoć, ali nijedna samostalno. Težak stupanj invalidnosti 10% potpuna ovisnost i nemoć 0% otkazivanje vegetativnih funkcija gutanja, funkcije mokraćnog mjehura i crijeva. Vezanost za krevet. Ljekarnici bi trebali poznavati stadije PB-a kako bi mogli pratiti razvoj bolesti i učinkovitost terapije. PB se sporo razvija duži niz godina i faze brzog napredovanja bolesti mogu se izmjenjivati s fazama sporog napredovanja. U većini slučajeva u periodu od 7 do 10 godina razvije se neki oblik invalidnosti (onesposobljenosti), a katkad je ta invalidnost u blagom stupnju dulja od 20 godina. Danas je zbog postojanja odgovarajuće terapije očekivano trajanje života osoba s PB-om gotovo jednako očekivanom trajanju života ostalog dijela populacije (6). Liječenje U liječenju PB-a primjenjuju se nefarmakološke mjere poput neurorehabilitacije, odgovarajuće prehrane te farmakoterapija i neurokirurški zahvati (7). Nefarmakološke mjere Tjelesna aktivnost važan je dio liječenja premda ne pomaže u rješavanju simptoma PB-a. Neurorehabilitacija koja obuhvaća redovitu tjelovježbu, fizikalnu terapiju, istezanje i aktivnosti koje pridonose jačanju tijela bolesnika, može imati pozitivan učinak na njegovu pokretljivost i raspoloženje. TABLICA 1. Modificirana Hoehn-Yahrova ljestvica za procjenu stadija PB-a (6) Stadij Prehrana Simptomi 0 nema znakova bolesti 1 jednostrana bolest 1,5 jednostrana bolest sa zahvaćanjem osi tijela 2 obostrana bolest, bez oštećenja ravnoteže 2,5 blaga obostrana bolest, s popravkom na testu povlačenja 3 blaga do umjerena obostrana bolest; treba pomoć da se spriječi pad na testu povlačenja; fizički/ tjelesno neovisan 4 teška onesposobljenost, još može hodati ili stajati bez pomoći 5 vezan za invalidska kolica ili krevet ako nema pomoć Osobe koje boluju od PB-a pod povećanim su rizikom od gubitka tjelesne mase i smanjenja mišićne mase. Posebno je važan dovoljan unos vlakana i tekućine koji može spriječiti konstipaciju koja je česta nuspojava primjene lijekova za liječenje PB-a. Dodaci prehrani koji sadržavaju kalcij pomažu u održavanju postojeće strukture kostiju. Potrebno je izbjegavati prekomjerno uzimanje hrane bogate bjelančevinama u naprednim fazama bolesti. Brojni su literaturni podaci o postojanju patofiziološke uloge antioksidansa kao neuroprotektivnih tvari i njihovoj funkciji u smanjenju razvoja PB-a. To su tvari poput -tokoferola, vitamina, kreatina i koenzima Q 10 koji se ponašaju kao hvatači slobodnih radikala te se preporučuje njihova primjena u liječenju PB-a, premda učinkovitost tih tvari nije sigurno dokazana (7). Bolesnike treba uputiti na odgovarajuću literaturu, web-stranice (npr. i društva (npr. Hrvatska udruga bolesnika s Parkinsonovom bolesti i drugim poremećajima pokreta) kako bi se mogli informirati o PB-u, dobiti savjet i potporu u liječenju te se povezati s osobama oboljelim od istog ili sličnog stanja. Terapija lijekovima Terapija lijekovima kod PB-a može biti simptomatska i neuroprotektivna. Farmakoterapijom se ne uklanja uzrok bolesti, već se pomaže u kontroli simptoma i usporava daljnja progresija bolesti (7). U liječenju PB-a primjenjuju se ovi lijekovi (ATK šifra N04 lijekovi za liječenje PB-a): Medicus 2014;23(2):

73 Uloga ljekarnika u terapiji i liječenju Parkinsonove bolesti 149 dopaminski prekursor (levodopa) antikolinergici (biperiden, triheksifenidil) agonisti dopaminergičkih receptora (ergotski derivat bromokriptin te neergotski derivati pramipeksol, ropinirol i rotigotin) inhibitori MAO-B (selegilin i rasagilin) inhibitori COMT enzima (tolkapon, entakapon) amantadin. Neuroprotektivnim liječenjem MAO-B inhibitorima i agonistima dopaminergičkih receptora koji se ponašaju kao hvatači slobodnih radikala smanjuje se oksidacijski stres do čijeg povećanja dolazi u ranim fazama bolesti, premda učinkovita neuroprotekcija tih lijekova nije sigurno dokazana. Opća načela terapije: liječenje se započinje levodopom kod bolesnika starijih od 65 godina, a kod mlađih bolesnika agonistima dopaminergičkih receptora liječenje se obično započinje monoterapijom, a u kasnijim stadijima bolesti većina bolesnika uzima različite kombinacije antiparkinsonika ako bolesnik ne reagira na lijek iz jedne skupine, treba biti primijenjen lijek iz druge skupine terapiju treba započeti niskim dozama lijeka, a zatim ih prilagođavati ovisno o odgovoru bolesnika koji je vidljiv obično nekoliko dana nakon početka terapije ako se dodaje drugi lijek u terapiju, doza prvog lijeka obično treba biti snižena kako bi se minimalizirali neželjeni učinci terapija nikada ne smije biti prekinuta naglo jer dovodi do pogoršanja simptoma (7). 1. Dopaminski prekursori LEVODOPA je najučinkovitiji lijek i okosnica liječenja PB-a. Najviše pomaže u rješavanju bradikinezije i mišićne rigidnosti. Bolesnici odmah osjećaju olakšanje, oni u blažem stupnju bolesti mogu se vratiti u normalan život, a bolesnici vezani za krevet mogu prohodati (7, 11). Nakon otkrića levodopa se davala samostalno, no danas se rabi u kombinaciji s perifernim inhibitorom dopa dekarboksilaze (karbidopa, benzerazid). Periferni inhibitor dopa dekarboksilaze sprječava perifernu konverziju levodope u dopamin čime se smanjuju nuspojave poput mučnine, povraćanja, crvenila lica, srčane aritmije i posturalne hipotenzije. Levodopa je u početku vrlo učinkovita, no dugotrajnom uporabom (više od pet godina) njezini se terapijski učinci smanjuju uz razvoj neželjenih učinaka poput motoričkih oscilacija, diskinezije (neželjenih pokreta) i psihičkih poremećaja. Levodopa je važna u dijagnostici PB-a. Osoba koja boluje od PB-a odmah će reagirati povoljno na levodopu i po tome se PB razlikuje od drugih, PB-u sličnih stanja. Levodopa je prvi izbor u liječenju PB-a kod osoba starijih od 65 godina, a kod mlađih bolesnika prvi su izbor dopaminergički agonisti. Mehanizam djelovanja. Levodopa je dopaminski prekursor koji prolazi kroz hematoencefalnu barijeru, ulazi u bazalne ganglije u mozgu gdje se konvertira u dopamin s pomoću enzima dopa dekarboksilaze čime se povisuje razina dopamina u središnjem živčanom sustavu. Dopamin ne može prijeći hematoencefalnu barijeru pa se zato daje dopaminski prekursor. Način primjene i doziranje. Levodopa je dostupna u dvije kombinacije s perifernim inhibitorom dopa dekarboksilaze: levodopa + karbidopa (tableta s trenutačnim oslobađanjem 250 mg/25 mg te u obliku intestinalnog gela u omjeru 20 mg/ml + 5 mg/ml) levodopa + benzerazid (tableta s trenutačnim oslobađanjem 25 mg/125 mg). Levodopa i karbidopa također se nalaze u nekoliko kombinacija s entakaponom (12, 14). Liječenje se započinje niskom dozom levodope, 50 do 200 mg 3 4 puta na dan, koju je potrebno postupno povisivati. Najčešće se daje 600 do 1000 mg levodope na dan u podijeljenim dozama, a katkad i do 2000 mg na dan. Preparati levodope s produljenim oslobađanjem otprilike su 30% manje bioraspoloživi od standardnih preparata levodope, međutim, takvi preparati levodope nisu dostupni u Republici Hrvatskoj. Liječenje je individualno, doza se postupno prilagođava dok se ne postigne zadovoljavajući terapijski učinak. Ako se u liječenje dodaje drugi antiparkinsonik, potrebno je prilagoditi dozu lijeka (12). Prehrana bogata bjelančevinama može interferirati s apsorpcijom levodope u gastrointestinalnom traktu pa je potreban oprez posebno kod osoba u uznapredovaloj fazi bolesti. Mjere opreza i praćenje učinaka. Levodopa je kontraindicirana kod bolesnika s glaukomom uskog kuta, kod teške psihoze te kod istodobne primjene MAO inhibitora (osim MAO-B selektivnih inhibitora s kojima se može kombinirati). Levodopa može aktivirati maligni melanom u bolesnika sa sumnjivim nedijagnosticiranim lezijama na koži ili povijesti melanoma te je kontraindicirana u tim slučajevima (7). Nuspojave. Kod kratkotrajne primjene levodopa izaziva mučninu i povraćanje, posturalnu hipotenziju, sedaciju i nemir. Posturalna ili ortostatska hipotenzija (pretjerano sniženje krvnog tlaka kada osoba ustane) povećava se istodobnim davanjem lijekova za sniženje krvnog tlaka. Ljekarnici trebaju posebno pratiti bolesnike koji uz PB boluju i od hipertenzije, upoznavanjem bolesnika sa simptomima naglog pada tlaka i važnosti redovitog mjerenja (7, 9). Dugotrajna primjena levodope dovodi do pojave nevoljnih pokreta (diskinezije), motoričkih oscilacija i psihičkih poremećaja (7, 11, 13). Diskinezija se tipično prezentira kao nevoljni oralno-facijalni pokreti, stvaranje grimasa ili grčevitih pokreta trupa i udova te se javlja u 40% bolesnika koji Medicus 2014;23(2):

74 150 Jonjić D. uzimaju levodopu duže od 4 do 6 godina. Smanjuje se ili nestaje sa sniženjem doze levodope. Simptomi PB-a mogu se vratiti snižavanjem doze te je klinička odluka liječnika i odabir bolesnika da li nastaviti s propisanim režimom ili tolerirati nuspojave. Diskinezija se može razviti već i nakon 6 mjeseci uzimanja terapije, što može biti frustrirajuće za bolesnike koji su dotad imali normalne kretnje. Bolesnici kod kojih se PB razvio u ranijim godinama, između 20. i 40. godine života, imaju veću vjerojatnost razvoja diskinezije nego bolesnici kod kojih se bolest prvi put javlja nakon 60. godine. Primjer motoričke oscilacije koja se javlja nakon dugotrajne primjene levodope jest takozvani on-off učinak koji opisuje oscilacije u odgovoru i nagli preokret u pokretljivosti od stanja bez simptoma do stanja sa svim simptomima parkinsonizma u roku od nekoliko minuta. On-off učinak vezan je uz razinu levodope u organizmu pa sniženje doze levodope i dodavanje drugog lijeka može biti korisno. Obično se dodaje entakapon, dopaminergički agonist, amantadin ili selegilin kako bi se korigirao ovaj neželjeni učinak. Drugi neželjeni učinak koji se javlja nakon dugotrajne primjene levodope jest slabljenje djelovanja lijeka prije uzimanja sljedeće doze, takozvani end-dose ili wearing-off učinak. U njegovu rješavanju može pomoći preparat levodope s produljenim oslobađanjem i dodavanje entakapona, dopaminergičkog agonista, amantadina i selegilina. Što se tiče psihičkih poremećaja, dugotrajna uporaba levodope može izazvati halucinacije, paranoju te poremećaj kontrole impulsa i kompulzivna ponašanja poput hiperseksualnosti, sklonosti kockanju i psihozama. Zbog navedenih nuspojava propisivanje levodope često se odgađa što je dulje moguće, započinjući liječenje lijekovima iz drugih skupina, najčešće agonistima dopaminergičkih receptora, pogotovo kod bolesnika mlađih od 65 godina. Klinički važne interakcije. Antacidi uzrokuju brzu i cjelovitu intestinalnu apsorpciju levodope smanjenjem vremena gastričkog pražnjenja. Hidantoin smanjuje učinkovitost levodope. Metionin pojačava kliničke znakove PB-a. Metoklopramid povećava bioraspoloživost levodope te kao blokator dopamina može pojačati simptome parkinsonizma. Reakcija preosjetljivosti može se javiti kod istodobne primjene MAO inhibitora s levodopom, stoga je važno prekinuti terapiju najmanje dva tjedna prije uvođenja levodope. Istodobna primjena papaverina može smanjiti terapijski učinak levodope. Triciklički antidepresivi smanjuju apsorpciju levodope, a mogu se javiti i reakcije preosjetljivosti. U kombinaciji s antihipertenzivima povećan je rizik od nastanka posturalne hipotenzije (7). 2. Antikolinergici Antikolinergici su prvi lijekovi koji su se rabili u liječenju PB-a, a danas se daju biperiden i triheksifenidil, ponajprije radi smirivanja tremora. Mogu se davati kao monoterapija ili kao dodatak terapiji levodopom u ranim fazama bolesti (7, 13). Biperiden je dostupan u obliku tableta 50 x 2 mg i otopine za injekciju 5 mg/ml (12, 14). Mehanizam djelovanja. Antikolinergici blokiraju ekscitirajući kolinergički učinak u bazalnim ganglijima. Učinkovitiji su u liječenju tremora i rigidnosti od levodope, a manje su učinkoviti u liječenju bradikinezije i posturalne nestabilnosti. Cilj je terapije sniziti razinu i djelovanje acetilkolina, neurotransmitera koji je povišen kad je razina dopamina snižena i čijim sniženjem dolazi do smanjenja simptoma (7, 13). Primjena lijekova i doziranje. Liječenje odraslih osoba biperidenom započinje dozom od 1 mg (pola tablete) dva puta na dan, koja se postupno povisuje do 2 mg (1 tablete) tri puta na dan te se nekoliko dana održava na toj razini. Zatim dozu opet treba povisivati dok ne dođe do dodatnog poboljšanja simptoma. Potom se doza opet snižava do najniže moguće razine kojom se na zadovoljavajući način suzbijaju simptomi bolesti. Najbolje je uzimati lijek uz jelo kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave (12). Mjere opreza i praćenje učinaka. Antikolinergici se trebaju davati uz oprez i u pravilu ih treba izbjegavati kod bolesnika sa zastojem u gastrointestinalnom ili mokraćno-spolnom sustavu, glaukomom uskog kuta i kod srčanih bolesti. Važno je obavijestiti liječnika ako dođe do ubrzanja srčanog ritma ili pojave boli u očima. Alkohol i druge depresore središnjega živčanog sustava treba uzimati uz oprez (7). Nuspojave. Periferni antikolinergički učinci izazivaju nuspojave poput osjećaja suhih usta (može pomoći uzimanje tvrdih bombona), smanjenog znojenja (što rezultira manjom tolerancijom na toplinu), urinarne retencije, konstipacije, povišenog intraokularnog tlaka te mučnine. Zbog bolesnikove smanjene tolerancije na toplinu antikolinergici se trebaju rabiti uz oprez tijekom ljetnih mjeseci. Od nuspojava u središnjem živčanom sustavu koje su učestalije kod starijih bolesnika antikolinergici izazivaju vrtoglavicu, delirij, dezorijentaciju, anksioznost, agitaciju, halucinacije i slabljenje pamćenja. Moguća je pojava ortostatske hipotenzije. Zbog opasnosti od pada i razvoja glaukoma koje mogu izazvati navedene nuspojave, a javljaju se češće kod starijih osoba, propisivanje antikolinergika ograničeno je samo kod mlađih osoba (7, 11, 12). Klinički važne interakcije. Nuspojave antikolinergika mogu biti pojačane istodobnim uzimanjem drugih lijekova s antikolinergičkom aktivnosti kao što su antihistaminici, antidepresivi i fenotiazini. Antikolinergici povisuju razinu digoksina u krvi. Kada se uzimaju zajedno s haloperidolom, može doći do pojačanja shizofrenih simptoma, sniženja razine haloperidola i pojačanja tarditivne diskinezije (nuspojava dugotrajne primjene antipsihotika karakterizirana nevoljnim pokretima posebno lica, usana, jezika). Kada se uzimaju zajedno s fenotiazinima, učinak fenotiazina može se smanjiti, a antikolinergički učinak povećati (7). Medicus 2014;23(2):

75 Uloga ljekarnika u terapiji i liječenju Parkinsonove bolesti Agonisti dopaminergičkih receptora Agonisti dopaminergičkih receptora izravno stimuliraju dopaminergičke receptore, imaju dulji poluživot od levodope i zbog toga manje izazivaju motoričke oscilacije (nevoljne pokrete i on-off učinak) nego levodopa. Rabe se kao monoterapija ili kao dodatak terapiji levodopom, a mogu se primijeniti u kombinaciji s amantadinom i antikolinergicima. Učinkovitiji su u liječenju bradikinezije, rigidnosti i poremećaja hoda nego u liječenju tremora (7, 11, 13). Dostupni agonisti dopaminergičkih receptora jesu: bromokriptin (ergotski alkaloid), pramipeksol, ropinirol i rotigotin (noviji neergotski agonisti). Ako se rabe u početnoj terapiji u kombinaciji s niskim dozama levodope, može se odgoditi pojava motoričkih oscilacija. Mogu imati izravni antioksidativni učinak. Za razliku od levodope ne metaboliziraju se oksidativnim putem i ne stvaraju metabolite koji su slobodni radikali. Potrebno im je više vremena da dosegnu učinkovitu dozu. Obično je potrebno uvesti levodopu nakon određenog vremena za kontrolu simptoma. Pramipeksol i ropinirol često se rabe kao početna terapija umjesto levodope kod mlađih bolesnika zbog svoga boljeg sigurnosnog profila. Česte nuspojave agonista dopaminergičkih receptora jesu mučnina, halucinacije, povraćanje, ortostatska hipotenzija, dnevna pospanost. Od ostalih nuspojava važna je plućna fibroza koju izazivaju samo neergotski agonisti, npr. bromokriptin, a ne javlja se kod novijih preparata pa se bolesnicima koji uzimaju visoke doze bromokriptina preporučuje godišnji pregled funkcije pluća (9). Novi dopaminergički neergotski agonisti uzrokuju ortostatsku hipotenziju, poremećaje spavanja, periferne edeme, konstipaciju, mučninu, diskineziju i smetenost. Obavezni su praćenje i edukacija bolesnika o prepoznavanju znakova ortostatske hipotenzije i sprječavanja pada (9). Bromokriptin Mehanizam djelovanja. Bromokriptin se najčešće daje u kombinaciji s levodopom kada je odgovor na levodopu narušen te kod osoba kod kojih se javljaju motoričke oscilacije pri primjeni levodope (7). Način primjene. Dostupan je u obliku tableta s trenutačnim oslobađanjem 30 x 2,5 mg. Liječenje kod odraslih osoba započinje se s 1,25 mg bromokriptina na dan, primijenjenog uvečer. Dnevna se doza zatim svakog tjedna povisuje za 1,25 mg na dan, podijeljena u dva ili tri obroka. Dozu treba prilagođavati dok se ne postigne najniža djelotvorna doza za pojedinog bolesnika. Ako se za 6 do 8 tjedana ne postigne zadovoljavajući terapijski učinak, dnevna se doza može povisiti za 2,5 mg/dan svakog tjedna. Ako se tijekom prilagođavanja doze jave nuspojave, dozu treba sniziti i zadržati barem tjedan dana na toj razini pa tek onda opet povisiti. Ako se daje u kombinaciji s levodopom bolesnicima koji imaju motoričke oscilacije, potrebno je prije uvođenja bromokriptina sniziti dozu levodope. Kod nekih bolesnika liječenje levodopom može se potpuno ukinuti (12). Mjere opreza i praćenje učinaka. Bromokriptin može uzrokovati fenomen prve doze koji dovodi do iznenadnog kolapsa pa se treba uzimati uz poseban oprez kod bolesnika koji su doživjeli infarkt miokarda ili aritmije. Na početku terapije može izazivati vrtoglavicu i gubitak svijesti pa bolesnici trebaju biti oprezni kod upravljanja motornim vozilima ili strojevima. Bolesnici koji uzimaju bromokriptin imaju znatno više epizoda prematurnih atrijskih kontrakcija i sinusnih tahikardija (7). Nuspojave. Opisane su u općem dijelu o agonistima dopaminergičkih receptora. Klinički važne interakcije. Bromokriptin je inhibitor i supstrat enzima CYP3A4 te je potreban oprez pri istodobnoj primjeni lijekova koji su također inhibitori/supstrati tog enzima poput azolskih antimikotika, inhibitora HIV proteaza itd. Kombinacija antihipertenziva i bromokriptina može izazvati sniženje krvnog tlaka. Dopaminergički antagonisti povećavaju terapijski učinak bromokriptina (7, 12). Neergotski agonisti dopaminergičkih receptora Pramipeksol Mehanizam djelovanja. Pramipeksol stimulira dopaminergičke D 2 -receptore za koje se veže. Ponaša se kao hvatač slobodnih radikala i antioksidans. Također ima antidepresivni učinak kod srednje jake depresije (7). Način primjene i doziranje. Dostupan je u obliku tableta s trenutačnim oslobađanjem u dozama od 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg i 1,1 mg te u obliku tableta s produljenim oslobađanjem od 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg te 3,15 mg u različitim pakiranjima (12). Liječenje se započinje dozom od 0,088 mg tri puta na dan ili jednom tabletom s produljenim oslobađanjem u dozi od 0,26 mg na dan. Dozu valja povisivati svakih 5 do 7 dana dok se ne postigne zadovoljavajući terapijski učinak. Maksimalna dnevna doza standardnog preparata jest tri tablete od 1,1 mg na dan ili jedna tableta s produljenim djelovanjem od 3,15 mg na dan (12). Kada je u kombinaciji s levodopom, treba razmotriti sniženje doze levodope u pravilu 27% od početne doze. Dozu treba titrirati polako kako bi došlo do ravnoteže između djelotvornosti terapije i nuspojava, kao što su diskinezija, halucinacije, pospanost i suha usta. Može se uzimati s hranom kako bi se smanjila pojava mučnine. Prilagodba doze potrebna je kod bolesnika s poremećajima u bubrežnoj funkciji. Slabo se metabolizira, odnosno više od 90% doze izlučuje se nepromijenjeno u urinu (12). Mjere opreza i učinak. Nagli prekid liječenja može dovesti do razvoja malignoga neuroleptičkog sindroma. Stoga je potrebno postupno snižavati dozu pramipeksola za 0,75 mg na dan sve dok se ukupna dnevna doza ne snizi na 0,75 mg (12). Sniženje doze je nužno kod bolesnika iznad 65 godina i kod Medicus 2014;23(2):

76 152 Jonjić D. bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Liječenje pramipeksolom može dovesti do poremećaja kontrole impulsa i kompulzivnog ponašanja, primjerice kompulzivnog kockanja, hiperseksualnosti i pojačane želje za hranom o čemu treba razgovarati s bolesnikom i njegovom obitelji (7). Klinički važne interakcije. Cimetidin smanjuje bubrežni klirens pramipeksola za 34% pa je potreban oprez kod istodobne primjene s lijekovima koji se izlučuju putem bubrega kao što su cimetidin i amantadin. U tim slučajevima potrebno je sniziti dozu pramipeksola. Kada se daje u kombinaciji s levodopom, potrebno je sniziti dozu levodope za približno 27% (7, 12). Ropinirol Mehanizam djelovanja sličan je kao kod pramipeksola. Način primjene i doziranje. Dostupan je u obliku tableta s trenutačnim oslobađanjem u dozama od 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg; u obliku tableta s produljenim oslobađanjem u dozama od 2 mg, 4 mg, 8 mg te u obliku transdermalnih flastera u dozama od 1 mg/24 sata, 2 mg/24 sata, 3 mg/24 sata, 4 mg/24 sata, 6 mg/24 sata i 8 mg/24 sata (12, 14). Početna doza ropinirol tableta s trenutačnim oslobađanjem jest 0,25 mg 3 puta na dan, tijekom prvog tjedna. Zatim se doza može povisivati u tjednim intervalima za 0,25 mg 3 puta na dan. Terapijski se odgovor obično postiže u dozi od 3 do 9 mg/dan, dok u bolesnika kod kojih se ropinirol primjenjuje kao dodatna terapija doza može biti i viša. Kod istodobne primjene levodope doza levodope može se sniziti za približno 20% (12). Početna doza ropinirol tableta s produljenim oslobađanjem jest 2 mg na dan tijekom prvog tjedna te se tijekom drugog tjedna povisuje na 4 mg na dan. Bolesnike treba održavati na najnižoj mogućoj dozi kojom se postiže kontrola simptoma. Terapija se ne smije prekidati naglo, nego postupno tijekom sedam dana. Treba smanjiti učestalost primjene s tri puta na dva puta na dan tijekom četiri dana, a zatim na jedanput na dan za preostali dio tjedna. Kada se uzima u kombinaciji s levodopom, treba razmotriti sniženje doze levodope. Može se uzimati s hranom kako bi se smanjila pojava mučnine (12). Mjere opreza i praćenje. Može se javiti sinkopa (iznenadan i najčešće kratkotrajan gubitak svijesti). Bradikardija je zamijećena kod bolesnika koji su liječeni ropinirolom. Većina slučajeva javlja se unutar prva 4 tjedna terapije i obično je povezana s nedavnim povišenjem doze. Stoga je potreban oprez kod istodobne primjene ropinirola s antihipertenzivima i antiaritmicima. Nuspojave. Gore opisane. Klinički važne interakcije. S obzirom na to da se ropinirol metabolizira putem citokromskog P450 enzima, potrebno je prilagoditi dozu ropinirola kod istodobne primjene supstrata (npr. teofilin) ili inhibitora ovog sustava (npr. ciprofloksacin, fluvoksamin, cimetidin). Povišenje koncentracije ropinirola u plazmi zabilježeno je kod istodobne primjene visokih doza estrogena budući da estrogen smanjuje klirens ropinirola za oko 36%. Stoga je potrebno prilagoditi dozu ropinirola pri uvođenju ili prekidu hormonske terapije. ROTIGOTIN se rjeđe rabi, dostupan je preko centraliziranog postupka davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet u zemljama EU-a u obliku transdermalnih flastera. Svaki flaster oslobađa 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg rotigotina u 24 sata. Jednako kao ropinirol metabolizira se putem citokromskog P450 enzima te stupa u iste interakcije (12). 4. MAO inhibitori MAO inhibitori selegilin i rasagilin indicirani su u ranim fazama bolesti i kao dodatak terapiji levodopom kod osoba kod kojih dolazi do pogoršanja stanja (7, 11). Mehanizam djelovanja. Selegilin i rasagilin selektivni su, ireverzibilni inhibitori monoaminooksidaze tipa B (MAO-B), koji sprječavaju razgradnju dopamina u mozgu. Najčešće se rabe u kombinaciji s levodopom kod bolesnika koji doživljavaju wearing-off fenomen na način da se skraćuje off vrijeme i snižava potrebna doza levodope/karbidope za 10 do 30%. Selektivnost selegilina za MAO tipa B smanjuje se s povišenjem doze i većina će bolesnika doživjeti nuspojave selegilina u dozama višim od 30 do 40 mg na dan. Oba se lijeka daju kao monoterapija u liječenju PB-a ili dodatak liječenju levodopom. Mogu znatno poboljšati kvalitetu bolesnikova života poboljšanjem njegove pokretljivosti (7). Način primjene i doziranje. Selegilin je dostupan u obliku tableta s trenutačnim oslobađanjem od 50 x 5 mg. Uobičajena je doza 10 mg na dan i uzima se jednokratno ujutro ili podijeljeno u dvije doze, jedna ujutro, a druga u rano poslijepodne. U slučaju kombiniranja s levodopom potrebno je sniziti dozu levodope za približno 30%. Prekoračenje doze od 10 mg/dan može povećati rizik od gubitka MAO selektivnosti. Selegilin stvara aktivne metabolite n-desmetilselegilin i amfetamin (12). Rasagilin je dostupan u obliku tableta rasagilin-mesilata u dozi od 28 x 1 mg. Daje se u dozi od 1 mg na dan i nema znatnijeg povećanja učinkovitosti s povišenjem doze. Sličan je selegilinu po svim svojstvima osim što je 5 do 10 puta potentniji, ima veću oralnu apsorpciju i ne stvara metabolite koji su derivati amfetamina (7). Mjere opreza i praćenje. Selegilin u dozama iznad 10 mg/ dan može izazvati hipertenzivnu krizu. Također, selegilin može pojačati nuspojave terapije levodopom, stoga je potrebno sniženje doze levodope za 10 do 30%. Prema novijim preporukama Američke agencije za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration) rasagilin se može rabiti neovisno o sadržaju tiramina u hrani, tako da nije potrebno ograničenje unosa hrane koja sadržava ti- Medicus 2014;23(2):

77 Uloga ljekarnika u terapiji i liječenju Parkinsonove bolesti 153 ramin poput sira i vina. Također se istodobno mogu rabiti simpatomimetici (npr. efedrin, pseudoefedrin) i može se sigurno provoditi lokalna anestezija sa simpatomimetičkim vazokonstriktorima (13). Nuspojave. Od važnijih nuspojava selegilina mogu se javiti smetnje u središnjem živčanom sustavu poput vrtoglavice, glavobolje, nesanice, hipotenzije te smetnja u gastrointestinalnom sustavu poput mučnine i boli u abdomenu, gubitka tjelesne težine, smanjenja apetita i disfagije (otežanoga gutanja). Rasagilin ne izaziva dopaminergičke nuspojave poput mučnine, hipotenzije i pospanosti, a izaziva nespecifične nuspojave kao što su opća slabost organizma, boli u zglobovima simptomi slični gripi. Klinički važne interakcije. Inhibitori MAO-B ne smiju se primjenjivati zajedno s meperidinom, opioidima, selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, simpatomimeticima, tricikličkim antidepresivima, neselektivnim MAO inhibitorima, dekstrometorfanom i gospinom travom. Istodobna primjena MAO-B inhibitora i navedenih tvari može izazvati serotoninski sindrom, stanje koje je opasno za život s brojnim simptomima sličnim PB-u poput tremora, grčevitih pokreta, rigidnosti. S obzirom na to da istodobna primjena selegilina i fluvoksetina može dovesti do smrtnog ishoda, prije davanja početne doze selegilina vrlo je važno pričekati da prođe najmanje 5 tjedana od uzimanja posljednje doze fluvoksetina (7). 5. COMT inhibitori Inhibitori enzima COMT (kateholamin-o-metil transferaze) djeluju na periferni i središnji metabolizam kateholamina, uključujući levodopu. U liječenju PB-a rabe se tolkapon i entakapon kao nadopuna terapiji levodopom kada se učinak levodope počinje smanjivati. Dodatak COMT inhibitora rezultira udvostručenjem poluvremena eliminacije i povećanjem oralne bioraspoloživosti levodope s 40 na 50%, što produljuje njezin terapijski učinak (7, 11, 13). Tolkapon Mehanizam djelovanja. Tolkapon je selektivni i reverzibilni inhibitor COMT periferno i centralno. Način primjene i doziranje. Dostupan je centraliziranim postupkom davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet u zemljama EU-a. Početna je doza od 100 do 200 mg tri puta na dan. Uobičajena je dnevna doza od 200 mg tri puta na dan (12). Ako se poboljšanje ne javi nakon tri tjedna terapije, treba je prekinuti zbog mogućeg zatajenja rada jetre. Nagli prekid terapije ili naglo sniženje doze može dovesti do pojave vrućice i teške rigidnosti slične onoj koja se javlja kod neuroleptičkoga malignog sindroma. Mjere opreza i praćenje. Zabilježeni su slučajevi fatalnog zatajenja jetre. Ljekarnici mogu savjetovati bolesnicima kako da sami prate simptome koji upućuju na razvoj zatajenja jetre poput stolice obojene kao glina, žutice, mučnine, gubitka apetita ili letargije. Također, važno je pratiti funkciju jetrenih enzima (AST i ALT) svaka dva tjedna tijekom prvih godinu dana, svaka 4 tjedna tijekom sljedećih 6 mjeseci i nakon toga svakih 8 tjedana. Nuspojave. Mogu se javiti dispepsija, abdominalni grčevi, blaga parestezija nogu, obojenje urina koje je bezopasno i na koje ljekarnik treba upozoriti bolesnike. Budući da tolkapon povećava bioraspoloživost levodope, može se javiti ortostatska hipotenzija. Dijareja se obično javlja unutar 6 do 12 tjedana nakon početne primjene, ali se može javiti i prije. Obično nestaje nakon prestanka uzimanja terapije. Katkad se javljaju halucinacije uz nesanicu i snažno sanjarenje, što obično nestaje sniženjem doze levodope. Tolkapon može potencirati dopaminergičke nuspojave levodope i uzrokovati ili pogoršati diskineziju. Sniženjem doze levodope može doći do nestanka simptoma. Zabilježeni su rijetki slučajevi rabdomiolize. Klinički važne interakcije. Potreban je oprez kod istodobne primjene tolkapona s lijekovima koji se metaboliziraju preko COMT sustava poput metildope, dobutamina, apomorfina. Tolkapon ima afinitet prema CYP 450 2C9 izoenzimu slično kao varfarin pa se kod istodobne primjene s varfarinom koagulacijski parametri moraju redovito kontrolirati. MAO i COMT dva su glavna enzimatska sustava uključena u metabolizam kateholamina. Kombinacija tolkapona s neselektivnim MAO inhibitorom rezultirat će inhibicijom puta odgovornog za normalni metabolizam kateholamina pa se izbjegava njihova istodobna primjena. Međutim, tolkapon se može primjenjivati istodobno sa selektivnim MAO-B inhibitorom, kao što je selegilin, u preporučenoj dozi koja je niža ili jednaka 10 mg/dan (7, 13). Entakapon Za razliku od tolkapona entakapon samo periferno inhibira COMT enzim. Indiciran je kao dodatak terapiji levodopom kod osoba kod kojih se javlja tzv. end-off dose/wearing-off učinak jer produljuje trajanje perioda bez simptoma (on-time) i smanjuje trajanje perioda u kojem se javljaju simptomi (off-time) (7). Način primjene i doziranje. Dostupan je u obliku tableta obloženih filmom s trenutačnim oslobađanjem u više kombinacija: levodopa (125 mg) + karbidopa (31,25 mg) + entakapon (200 mg) levodopa (100 mg) + karbidopa (25 mg) + entakapon (200 mg) levodopa (150 mg) + karbidopa (37,5 mg) + entakapon (200 mg) levodopa (200 mg) + karbidopa (50 mg) + entakapon (200 mg) levodopa (50 mg) + karbidopa (12,5 mg) + entakapon (200 mg) levodopa (75 mg) + karbidopa (18,75 mg) + entakapon (200 mg) Nagli prestanak uzimanja može dovesti do znakova i simp- Medicus 2014;23(2):

78 154 Jonjić D. toma PB-a koji zahtijevaju hitnu intervenciju poput vrućice ili smetenosti, simptoma sličnih neuroleptičkomu malignom sindromu (12, 14). Mjere opreza i praćenje. Entakapon se ne smije primjenjivati zajedno s MAO inhibitorima i lijekovima koji se metaboliziraju preko COMT sustava kao što su izoprenalin, epinefrin, dopamin jer može doći do ubrzanog rada srca, aritmija i znatnog povišenja krvnog tlaka. Trebaju ga uzimati uz oprez osobe koje imaju poremećen rad jetre. Primijećeno je da bolesnici na terapiji entakaponom imaju povećan rizik od razvoja kardiovaskularnih poremećaja poput infarkta miokarda i povećan rizik od razvoja raka prostate (7, 13). Klinički važne interakcije. Mogu stupiti u interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem citokromatskog P450 enzima pa je potreban oprez u tim kombinacijama. Soli željeza i digoksin smanjuju bioraspoloživost levodope/karbidope/ entakapona. Entakapon može obojiti urin, znoj ili slinu, što nema kliničke važnosti i na što valja upozoriti bolesnika (7, 13). Ostali lijekovi u liječenju PB-a Amantadin Mehanizam djelovanja. Amantadin je N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonist koji je u dvije trećine bolesnika učinkovit u terapiji ranog i blagog parkinsonizma. Može se primjenjivati samostalno ili u kombinaciji s levodopom pojačavajući njezine učinke te smanjujući diskineziju koja se javlja u kasnijim fazama bolesti. Mehanizam djelovanja nije poznat, ali se pretpostavlja da ima antikolinergičke učinke (smanjuje tremor, rigidnost i bradikineziju) te dopaminomimetička svojstva (povećanje sinteze i oslobađanja dopamina). Terapijski učinci amantadina mogu se zapaziti unutar prvih nekoliko tjedana terapije. Način primjene i doziranje. Prije početka liječenja amantadinom te tijekom prvog i trećeg tjedna liječenja potrebno je snimati EKG. Dostupan je u obliku tableta s trenutačnim oslobađanjem u dozi od 100 mg. Početna je doza amantadina 100 mg/dan prva 4 do 7 dana. Nakon toga se doza može povisiti na 200 do 300 mg kao doza održavanja, s tim da je maksimalna dnevna doza 400 mg (12). Mjere opreza i praćenje. Amantadin je kontraindiciran kod teškoga srčanog zatajenja, AV bloka 2. i 3. stupnja, produljenog QT intervala, vidljivih U-valova, kod snižene razine kalija ili magnezija u krvi. Trebaju ga uzimati uz oprez bolesnici koji pate od bubrežnih bolesti, hipertrofije prostate, glaukoma zatvorenog kuta, čestih promjena mentalnog statusa i u tim je slučajevima nužno prilagoditi dozu amantadina (12). Tolerancija na amantadin obično se javlja unutar 6 do 12 mjeseci i u tom slučaju treba dodati lijek iz druge skupine ili povisiti dozu. Nuspojave. Bolesnika treba upoznati s mogućim nuspojavama poput psihičkih smetnja, kognitivnih poremećaja i smetenosti. Bolesnici mogu oboljeti od kongestivne srčane bolesti pa je nužno periodično mjerenje i praćenje krvnog tlaka kod bolesnika s infarktom miokarda ili aritmijama. Često se javljaju edemi, crvenilo i promjene na koži donjih udova koje nestaju s prestankom uzimanja amantadina. Klinički važne interakcije. Kontraindicirano je istodobno uzimanje amantadina i lijekova koji dovode do produljenja QT vala poput nekih makrolidnih antibiotika, tricikličkih i tetracikličkih antidepresiva, određenih antihistaminika, antipsihotika, antiaritmika skupine I A i još nekih lijekova s tim svojstvom. Amantadin povećava antikolinergički učinak antikolinergika, stoga pri istodobnoj primjeni dozu antikolinergika treba sniziti. Diuretik hidroklorotiazid s triamterenom smanjuje urinarno izlučivanje amantadina, što dovodi do povišenja njegove koncentracije u plazmi (7, 11, 13). Liječenje popratnih simptoma PB-a U liječenju popratnih simptoma PB-a rabe se: triciklički antidepresivi za liječenje depresije ß-blokatori (posebno propranolol), benzodiazepini i primidon za liječenje tremora antihistaminici (difenhidramin-hidroklorid) za liječenje srednje jakog tremora. No, zbog nuspojava koje izaziva u središnjem živčanom sustavu treba se rabiti uz oprez kod starijih osoba. U kasnijim fazama PB-a razvijaju se ovi simptomi i spomenuti lijekovi pomažu u njihovu uklanjanju: urinarna urgencija oksibutinin urinarna retencija apomorfin konstipacija vlakna, polietilen glikoli tenezmi klonazepam, apomorfin hipersalivacija antihistaminik, antikolinergik disfagija tekuća levodopa krize preznojavanja ß-blokatori, antikolinergici dnevna pospanost selegilin noćne more amitriptilin, klonazepam napadaji panike i depresije tekuća levodopa, amitriptilin ortostatska hipotenzija domperidon, dezmopresin disfonija sniženje doze levodope, terapija govora boli amitriptilin, fluvoksamin (7). U odmaklim fazama bolesti često se javlja demencija, odnosno gubitak pamćenja, koja nastaje zbog gubitka živčanih stanica u mozgu odgovornih za pamćenje i donošenje odluka. Inhibitori acetilkolinesteraze pomažu u liječenju demencije nastale razvojem PB-a, ali ljekarnik treba biti svjestan brojnih kontraindikacija i mjera opreza pri primjeni ovih lijekova (9). Neurokirurško liječenje Neurokirurško liječenje primjenjuje se kod bolesnika koji ne reagiraju odgovarajuće na terapiju lijekovima. Nekad se provodila Medicus 2014;23(2):

79 Uloga ljekarnika u terapiji i liječenju Parkinsonove bolesti 155 palidotomija (stereotaksična ablacija dijelova globusa palidusa u mozgu) koja je dovodila do znatnog poboljšanja vezanog uz off stanje, no postojao je rizik od hemoragije, ozljeda mozga, a spomenuto poboljšanje uglavnom je nestajalo nakon kraćeg vremena pa se danas više ne primjenjuje. Danas se uglavnom provodi visokofrekventna električna stimulacija nucleusa subthalamicusa s pomoću elektroda koje se ugrađuju u mozak. Transplantacija fetalnih dopaminergičkih stanica još je u fazi ispitivanja (7, 11). ULOGA LJEKARNIKA U LIJEČENJU I TERAPIJI PB-a Budući da je PB kronična bolest, osobe koje boluju od PB-a do kraja života uzimaju lijekove i često su u kontaktu s liječnicima i ljekarnicima. Studije iz drugih zemalja pokazale su da je uloga ljekarnika u liječenju ove bolesti važna posebno u području rješavanja problema koji su vezani uz terapiju antiparkinsonicima (15-20). Farmaceutska grupacija Europske unije (PGEU), organizacija koja zastupa ljekarničku profesiju na području Europske unije, u svojim izjavama naglašava i promovira važnost uloge ljekarnika u promociji zdravog starenja i liječenja bolesti koje zahvaćaju stariju populaciju. Posebno naglašavaju važnost provjere ustrajnosti u liječenju bolesti kao što je PB, budući da starije osobe zbog problema s pamćenjem, motorikom i vidom češće imaju teškoće u razumijevanju terapijskih režima, u vađenju lijeka iz blistera ili bočice te pri čitanju uputa o lijeku (21). Na Malti je godine provedena studija kojom se testirala intervencija koju su provodili ljekarnici u bolnici (17). Intervencija se sastojala od izrade plana ljekarničke skrbi, izrade letaka i razgovora s oboljelima od PB-a i njihovim skrbnicima o bolesti i liječenju. Cilj studije bio je utvrditi kakva je ustrajnost bolesnika u liječenju PB-a, procijeniti kvalitetu bolesnikova života i utvrditi važnost uloge ljekarnika. Rezultati su pokazali da je uloga ljekarnika bila veoma važna i korisna za osobe koje boluju od PB-a i njihove skrbnike. Primjerice, razgovor s ljekarnikom o promjenama ponašanja (poremećaji kontrole impulsa) koje se javljaju kao nuspojava dopaminergičkih agonista ocijenjen je od bolesnika kao vrlo koristan i vrijedan. Udruga za potporu osobama koje su oboljele od PB-a iz Velike Britanije, Parkinson s UK, izdala je brošuru o ulozi bolničkih odnosno kliničkih farmaceuta u liječenju PB-a (20). Naglašava se važnost sudjelovanja farmaceuta u multidisciplinarnome bolničkom timu u liječenju PB-a. Primjerice, uočena je važnost sudjelovanja ljekarnika u liječničkim vizitama radi kontrole terapijskog režima propisanog bolesnicima pri prijmu u bolnicu, provjere dostupnosti propisanih lijekova, mogućnosti primjene lijeka na vrijeme i kontrole nuspojava propisanih lijekova. Jednako kao u studiji s Malte opisuje se važna uloga ljekarnika u povećanju svjesnosti bolesnika i njihovih skrbnika o rješavanju nuspojava dopaminergičkih agonista (manjak kontrole impulsa i kompulzivno ponašanje) savjetovanjem o sniženju doze dopaminergičkog agonista i započinjanjem psihoterapije. Ljekarnici trebaju imati na umu da se uz PB često javljaju i druge bolesti te da pojedini lijekovi za liječenje drugih bolesti mogu stupiti u interakciju s antiparkinsonicima. Stoga terapijski režim treba biti individualiziran i odgovor bolesnika na terapiju treba biti stalno praćen kako bi se izbjegle nuspojave. Aktivnosti ljekarnika u sklopu pružanja skrbi oboljelima od PB-a jesu: surađivati i biti potpora liječnicima u postavljanju dijagnoze PB-a pružanjem informacija o simptomima koji mogu pomoći u razlikovanju simptoma parkinsonizma kao posljedice postojeće bolesti i simptoma parkinsonizma uzrokovanih PB-om poznavanjem simptoma PB-a ljekarnicima treba biti jasno je li propisani terapijski režim djelotvoran ili ga treba mijenjati te o tome razgovarati s bolesnikom i liječnikom. Posebno valja pratiti motoričke simptome poput bolesnikova držanja i pokreta savjetovati bolesnike o tome kako da sami prate simptome i na taj način sami steknu uvid u djelotvornost terapije. O svakoj promjeni simptoma potrebno je otvoreno razgovarati s bolesnikom ili njegovim skrbnikom izrada plana ljekarničke skrbi koji omogućuje prepoznavanje mogućih problema u liječenju i praćenje provođenja dogovorenih mjera, što je posebno važno za osobe koje istodobno uzimaju više različitih lijekova za liječenje drugih bolesti pri izdavanju lijeka provjeravati nuspojave i interakcije propisanih lijekova i sa sigurnošću utvrditi da je svaka promjena doza postupna razgovarati s bolesnikom ili njegovim skrbnikom o čestim nuspojavama levodope i dopaminergičkih agonista (mučnini, ortostatskoj hipotenziji i pospanosti) jer su u mnogim slučajevima one razlog naglog prekida terapije. Također, u razgovoru savjetovati bolesnike na koji način mogu olakšati neželjene terapijske učinke obavijestiti bolesnika da se nuspojava lijeka, pa makar ona bila i poznata, mora prijaviti liječniku ili ljekarniku pri svakom posjetu provjeriti postoje li problemi s gutanjem lijeka i je li bolesniku problem otvaranje pakiranja lijeka te po potrebi poduzeti odgovarajuće mjere obavijestiti bolesnika u kojem vremenu valja očekivati djelotvornost terapije. Učinci levodope mogu biti vidljivi brzo, nakon nekoliko doza ili dana, ali mogu biti vidljivi i za nekoliko tjedana ili čak mjeseci. Dopaminergičkim agonistima treba čak i dulje pa terapijski učinci postaju vidljivi obično za nekoliko ili čak i do 12 tjedana. Ako bolesnik nije upoznat s vremenom kada lijek postaje djelotvoran, često samoinicijativno prekida uzimanje terapije smatrajući je neučinkovitom upoznati bolesnika sa simptomima i opasnostima koje nastaju naglim prestankom uzimanja terapije i na taj način spriječiti takvu aktivnost. Medicus 2014;23(2):

80 156 Jonjić D. U budućnosti će se možda nešto više znati o uzrocima PB-a, no do tada liječenje se temelji na olakšavanju simptoma i poboljšanju kvalitete života bolesnika. Ljekarnici su najdostupniji zdravstveni radnici i njihova je uloga u liječenju PB-a nezaobilazna i važna. Kako bi mogli pružati odgovornu skrb, važno je obnavljati svoja znanja i biti u tijeku s najnovijim spoznajama o liječenju i terapiji PB-a (15-20). Prikazi bolesnika SLUČAJ 1. Opis slučaja: 52-godišnja gospođa dolazi u ljekarnu po svoju redovitu terapiju pramipeksolom, tablete s trenutačnim oslobađanjem od 0,7 mg koje uzima tri puta na dan. Žali se da odnedavno osjeća slabost u tijelu, drhtanje tijela i omaglicu, što joj se čini kao nagli pad tlaka ili šećera u krvi te traži savjet ljekarnika u vezi s rješavanjem ove tegobe. Terapija koju gospođa trenutačno primjenjuje uz pramipeksol: progesteron u obliku tableta od 100 mg 2 puta na dan tijekom posljednja dva tjedna menstrualnog ciklusa vitamin D 1000 i. j. na dan 1000 mg kalcija na dan (u obliku tableta kalcijeva citrata) multivitaminski preparat šumeći pripravak (ne može se sjetiti naziva) acetilsalicilna kiselina u obliku tableta od 100 mg jedanput na dan estradiol 0,01%-tna krema za rodnicu, aplikacija jedanput uvečer. PB je gospođi dijagnosticiran prije 4 mjeseca i od tada uzima pramipeksol. Zbog menopauzalnih tegoba istodobno uzima hormonsku nadomjesnu terapiju, a radi sprječavanja duboke venske tromboze uzima acetilsalicilnu kiselinu. Ljekarnik dodatno saznaje kako gospođa misli da joj primijenjena terapija pramipeksolom uzrokuje ove simptome te da razmišlja o prestanku uzimanja lijeka. Utvrđeno je nekoliko problema: 1. mogućnost naglog pogoršanja stanja koje nastaje prestankom uzimanja pramipeksola 2. nuspojave primijenjene terapije 3. moguće predoziranje kalcijem i vitaminom D. Ljekarničke intervencije vezane uz navedene probleme: Vrlo je važno objasniti da se terapija pramipeksolom ne smije naglo prekidati jer to dovodi do razvoja malignoga neurolepičkog sindroma, potencijalno smrtonosnog sindroma koji, između ostaloga, karakterizira jaka rigidnost mišića uz vrućicu i pojavu plućnih infiltrata. Također treba educirati gospođu o najučestalijim nuspojavama primjene pramipeksola (hipotenzija, omaglica, mučnina, živi snovi, diskinezija). Moguće je da su simptomi koje gospođa opisuje vezani uz primijenjenu terapiju pramipeksolom i da bi sniženje doze lijeka moglo smanjiti ili ukloniti spomenute tegobe. Radi toga je potrebno uputiti gospođu liječniku. Potrebno je objasniti da se mogući pad zbog ortostatske hipotenzije može spriječiti polaganim ustajanjem i pridržavanjem pri svakom ustajanju. Gospođu treba informirati da su dopuštene kombinacije lijekova koje primjenjuje te da nisu zabilježeni slučajevi međusobnih neželjenih interakcija. Potrebno je preporučiti prestanak uzimanja multivitaminskog preparata s obzirom na to da su dnevne potrebe za kalcijem i vitaminom D već zadovoljene u pojedinačnim preparatima i da dodatni unos nije potreban. Praćenje: Provjeriti kod sljedećeg posjeta je li gospođa razgovarala s liječnikom i je li došlo do poboljšanja stanja i nestanka simptoma. SLUČAJ 2. Opis slučaja: Prije 8 mjeseci 62-godišnjem gospodinu dijagnosticiran je PB i od tada uzima kombinaciju levodopa 250 mg/karbidopa 25 mg u obliku tableta jedanput na dan. Na posljednjem pregledu liječnik mu je napomenuo da bi trebao izbjegavati hranu bogatu bjelančevinama budući da smanjuje učinak levodope. Gospodin je pretražujući internet saznao da postoje različita mišljenja i teorije, od toga da osoba treba potpuno prekinuti unos, smanjiti unos odnosno ograničiti unos hrane bogate bjelančevinama. Zanima ga mišljenje ljekarnika. Također je pretraživanjem interneta pronašao blog preko kojeg se reklamira određeni biljni pripravak za liječenje PB-a. Gospodin se čini zainteresiranim za nabavu tog pripravka i pita može li se naručiti u ljekarni. Utvrđeno je nekoliko problema: 1. nedoumica oko uzimanja hrane bogate bjelančevinama s propisanom terapijom 2. nerazumijevanje oko moguće opasnosti koju donosi uzimanje sumnjiva pripravka. Ljekarničke intervencije: Potrebno je objasniti da hrana bogata bjelančevinama može interferirati s prijenosom levodope u središnji živčani sustav smanjenjem njezine apsorpcije, što može dovesti do smanjenja njezine učinkovitosti. Stoga simptomi PB-a mogu biti više ili manje izraženi ovisno o količini unesene hrane koja je bogata bjelančevinama. Kod osoba koje primjenjuju levodopu važno je izbjegavati sve vrste proteinskih dijeta, dok unos bjelančevina u hrani ne treba biti ukinut, već uravnotežen. Preporučuje se uzimati hranu bogatu bjelančevinama (kao što su sve vrste mesa, riba, jaja, mliječni proizvodi) dva sata prije odnosno dva sata nakon uzimanja levodope/karbidope. Medicus 2014;23(2):

81 Uloga ljekarnika u terapiji i liječenju Parkinsonove bolesti 157 Vezano za biljni pripravak, za koji je gospodin zainteresiran, potrebno je objasniti da se takav i slični pripravci trebaju strogo izbjegavati. Naime, ljekarnik doznaje da spomenuti oglas navodi brojna magična svojstva pripravka, ali ne sadržava podatke o sastavu i nazivu proizvođača pripravka ili odgovorne osobe, a kao kontakt se navodi samo broj mobilnog telefona privatne osobe. Mnogi pripravci koji se prodaju na isti način, on-line i telefonskim naručivanjem od privatnih osoba i bez podataka o proizvođaču i sastavu proizvoda, mogu biti izuzetno štetni za zdravlje i dovesti do pogoršanja simptoma i općeg statusa bolesnika. Potrebno je razgovarati s bolesnikom o razlozima zbog kojih razmišlja o spomenutom pripravku, postoje li neki problemi i teškoće s terapijom koju uzima i na koji im način pristupiti. LITERATURA 1. Trkanjec Z. Parkinsonova bolest uvod, etiologija i patologija; Dostupno na: Datum pristupa: Kasper DL, Braunwald E, Hauser S, Longo D, Jameson JL, Fauci AS. Harrison s Principles of Internal Medicine. 16. izdanje. McGraw-Hill Medical; 2005, str Relja M. Parkinsonova bolest etiologija, dijagnostika i liječenje. Medix 2004;10/52: Ministarstvo zdravlja. Svjetski dan Parkinsonove bolesti 11. travnja Dostupno na: Datum pristupa: Bene R, Antić S, Budišić M i sur. Parkinson s Disease. Acta Clin Croat 2009;48: Trkanjec Z. Parkinsonova bolest patofiziologija i klinička slika. Dostupno na: Datum pristupa: Shargel L, Mutnick AH, Souney PF, Swanson LN. Comprehensive Pharmacy Review for NAPLEX. 8. izdanje. Lippincott Williams & Wilkins; 2013, str Babić T, Mahović D. Parkinson s Disease Challenges in New Drug Development. Coll Antropol 2008;4: Carden MJ. The Role of Pharmacists in Treating & Managing Parkinson s Disease. Accreditation Council for Pharmacy Education; European Parkinson s Disease Association. Schwab and England Activities of Daily Living. Dostupno na: Datum pristupa: Trkanjec Z. Liječenje Parkinsonove bolesti. Dostupno na: plivamed.net/aktualno/clanak/8440/lijecenje-parkinsonove-bolesti. html. Datum pristupa: Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode. Baza lijekova. Sažetak opisa svojstava lijekova za liječenje Parkinsonove bolesti (ATK N04). Dostupno na: Datum pristupa: Grimes DA. Parkinson s Disease. U: Gray J, ur. Therapeutic Choices. Canadian Pharmacists Association; 2011, str Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje. Osnovna i dopunska lista HZZO. Dostupno na: Datum pristupa: Herkes D, Mynors G. Community Pharmacy Parkinson s Pilot. European Parkinson s Disease Association Journal 2006;7: Chen JJ. The Pharmacist s Perspective on Treatment of Early-Stage Parkinson s Disease. Medscape Education Neurology & Neurosurgery; Dostupno na: Datum pristupa: Shueb A. Pharmacist intervention in the management of Parkinson s disease: Evaluating the pharmacist s intervention at a movement disorders outpatient clinic. Eur J Hosp Pharm doi: /ejhpharm Poon LH, Lee AJ, Chiao TB, Kang GA, Heath S, Glass GA. Pharmacist s role in a Parkinson s Disease and movement disorders clinic. Am J Health Syst Pharm 2012; 69: Wick JY. Treating Parkinson s Disease: The Pharmacist s Role. Pharmacy Times Dostupno na: issue/2010/march2010/featureparkinsons0310. Datum pristupa: Parkinson s UK. Parkinson s: Key information for hospital pharmacists; Dostupno na: Datum pristupa: Pharmaceutical Group of European Union. Active and Healthy Ageing. Dostupno na: Datum pristupa: ADRESA ZA DOPISIVANJE: Danijela Jonjić, mag. pharm., MPH Hrvatska ljekarnička komora Martićeva 27/III Zagreb djonjic0102@gmail.com PRIMLJENO/RECEIVED: PRIHVAĆENO/ACCEPTED: Medicus 2014;23(2):

82

83

84